CN1308608A - 甲硫氨酸氨肽酶－2的取代β－氨基酸的抑制剂 - Google Patents

甲硫氨酸氨肽酶－2的取代β－氨基酸的抑制剂 Download PDF

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CN1308608A
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R·A·克赖格
J·肯金
M·卡韦
L·L·林奇
J·帕特尔
G·S·舍帕尔德
王结义
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    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Abstract

一类取代的β－氨基酸是有效的2型甲硫氨酸氨肽酶(MetAP2)的抑制剂,因此可用于抑制血管发生和其发展依赖于血管发生的疾病,如糖尿病性视网膜病、肿瘤生长和炎症。本发明公开含有该化合物的药用化合物以及抑制甲硫氨酸氨肽酶－2和血管发生的方法。

Description

甲硫氨酸氨肽酶-2的取代β-氨基酸抑制剂
发明领域
本发明涉及具有生物活性的有机化合物、含有该化合物的组合物以及治疗的医学方法。更具体地讲，本发明涉及一类取代的β-氨基酸及其药学上可接受的盐、含有该化合物的药用组合物以及治疗由血管发生引起的或随血管发生而产生的病理症状的方法。
发明背景
血管发生是形成新血管所经的基本过程，它对多种正常机体活动(如繁殖、发育和伤口修复)是必需的。虽然未完全清楚该过程，但是认为其涉及到刺激和抑制内皮细胞、毛细血管的初级细胞的生长的分子的复杂相互作用。在正常情况下，这些分子似乎可持续在数周或某些情况下数十年的时间内保持休眠状态(即无毛细血管生长)的微血管系统。但是，当必要时(如在伤口修复期间)，这些相同的细胞能进行快速增殖并可在5日内更新。(Folkman,J.和Shing,Y.,TheJournal of Biological Chemistry,267:10931-10934(1987),和Folkman,J.和Klagsbrun,M.,Science,235:442-447(1987))。
虽然在正常情况下，血管发生是一种高度调节的过程，但是许多疾病(称为“血管生成疾病”)是由持续的不受调节的血管发生引起的。除非另有说明，不受调节的血管发生可直接引起某种疾病或者加剧(exascerbate)存在的病理症状。例如，眼部新血管形成是视觉缺失的最常见的原因，并且它支配大约20种眼病。在某些存在的症状中，如关节炎，新形成的毛细血管可侵入关节中并破坏软骨。在糖尿病中，视网膜中新形成的毛细血管侵入玻璃体、出血并引起视觉缺失。固体肿瘤的生长和转移也与血管发生有关(Folkman,J.,CancerResearch,46:467-473(1986),Folkman,J.,Journal of the NationalCancer Institute,82:4-6(1989))。例如，已发现增大超过2mm的肿瘤一定得到其本身血管的补充，因而诱发新毛细血管的生长。一旦新毛细血管被包嵌入该肿瘤中，它们即为肿瘤细胞进入循环并转移到较远的位置，如肝脏、肺或骨处提供了途径(Weidner,N.等，The NewEngland Journal of Medicine,324:1-8(1991))。
由于在肿瘤形成和转移中以及在其它疾病如关节炎、炎症、老年黄斑变性和糖尿病性视网膜病中新血管形成起着关键作用，寻找可用于临床抑制血管发生的药物一直是当前较活跃的研究课题。
D.Ingber等，在Nature,348:555-557中报导烟曲霉素(一种天然真菌产物)及其合成的类似物O-(氯乙酰基氨基甲酰基)烟曲霉醇，也称为AGM-1470或TNP-470，是有效的血管发生抑制剂，TNP-470作用比其天然的前体强50多倍。
Ny Sin等，在Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:6099-6103(1997)以及Eric C.Griffith等，Chemistry and Biology,4(6):461-471(1997)中报导AGM-1470和卵假散囊素(一种从真菌Pseudorotium ocalis分离出的sequiterpene)都能与一般的双功能蛋白质(2型甲硫氨酸氨肽酶，MetAP2)结合，因此可以得出结论MetAP2在内皮细胞增殖中起着关键作用，并可作为开发新型抗血管发生药物的有希望的靶。
J.Abe等，在Cancer Research,54:3407-3412(1994)中报导烟曲霉素及其衍生物TNP-470可通过抑制晚期G1期中内皮细胞循环来有效抑制新血管形成。
因此，文献已确立了在MetAP2的抑制和内皮细胞增殖与新血管形成的结果抑制之间的不规则联系。所以有必要发现能有效抑制MetAP2的新药来阻止血管发生或新血管形成，并可用于治疗依靠新血管形成而发展的疾病，如关节炎、炎症、眼黄斑变性、糖尿病性视网膜病和肿瘤生长。本发明化合物是新型结构的、MetAP2的可逆性抑制剂，其显示出更好的药物性质，与目前所知的不可逆性抑制剂(如烟曲霉素和TNP-470)相比，它减弱了副作用。
发明概述
在本发明的主要实施方案中，提供具有抑制甲硫氨酸氨肽酶2型(MetAP2或MetAP2-2)活性的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中小的数字代表化合物中的手性中心；m是1-3；R1选自：
(1)氢，
(2)烷基，
(3)醛基，
(4)链烷酰基，其中该链烷酰基可任选被羟基取代，和
(5)-(CH2)nCO2R4，其中n是0-6，R4选自：
(a)氢，
(b)烷基，
(c)环烷基，
(d)(环烷基)烷基，
(e)芳基，和
(f)芳基烷基，
其中(c)和(d)可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基
  取代：
  (ⅰ)烷基，
  (ⅱ)烷氧基，和
  (ⅲ)芳基，
其中(e)和(f)可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取
  代：
  (ⅰ)烷基，
  (ⅱ)链烷酰基，
  (ⅲ)烷氧基，
  (ⅳ)-CO2R4’，其中R4’选自：
      (a)氢，
      (b)烷基，
      (c)环烷基，
      (d)(环烷基)烷基，
      (e)芳基，和
      (f)芳基烷基，
  (ⅴ)链烷酰氧基，
  (ⅵ)醛基，
  (ⅶ)环烷基，
  (ⅷ)环烯基，
  (ⅸ)卤代，
  (ⅹ)硝基，
  (ⅹⅰ)全氟烷基，
  (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
  (ⅹⅲ)芳磺酰基烷基，
  (ⅹⅳ)芳酰基烷氧基羰基烷基，
  (ⅹⅴ)-NR6R6’，其中R6和R6’独立选自：
        (1’)氢，
        (2’)任选被烷氧基取代的烷基，
        (3’)芳基，
        (4’)芳基烷基，和
        (5’)氮的保护基，
    (ⅹⅵ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，以及
    (ⅹⅶ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上；
R2选自
(1)烷基，
(2)环烷基，
(3)(环烷基)烷基，
(4)-C(H)(SR15)(SR15’)，其中R15和R15’是烷基，或者R15和R15’与其
  相连的硫一起是1,3-二硫戊环或1,3-二噻烷环，
(5)芳基，
6)芳基烷基，和
(7)-SR5，其中R5选自：
  (a)烷基，
  (b)环烷基，
  (c)(环烷基)烷基，和
  (d)苄基，其中该苄基可任选被1、2或3个独立选自以下的
     取代基取代：
     (ⅰ)烷基，
     (ⅱ)链烷酰基，
     (ⅲ)烷氧基，
     (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
     (ⅴ)链烷酰氧基，
     (ⅵ)醛基，
     (ⅶ)环烷基，
     (ⅷ)环烯基，
     (ⅸ)卤代，
    (ⅹ)硝基，
    (ⅹⅰ)全氟烷基，
    (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
    (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，以及
    (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上；R3选自：
(1)任选被羧基保护基封端的氨基酰基，
(2)-N(R6)(CH2)pR7，其中p是0-6，R6定义同上，R7选自：
  (a)氢，
  (b)烷基，其中该烷基可任选被1、2、3或4个独立选自以
    下的取代基取代：
    (ⅰ)氧代，
    (ⅱ)硫代，
    (ⅲ)烷氧基，
    (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
    (ⅴ)链烷酰氧基，
    (ⅵ)醛基，
    (ⅶ)环烷基，
    (ⅷ)环烯基，
    (ⅸ)卤代，
    (ⅹ)硝基，
    (ⅹⅰ)全氟烷基，
    (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
    (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅵ)芳基，
    (ⅹⅶ)羟基，和
    (ⅹⅷ)杂环，
  (c)环烷基，其中该芳基可任选被1、2或3个独立选自以下
    的取代基取代：
    (ⅰ)烷基，
    (ⅱ)卤代，
    (ⅲ)氧代，和
    (ⅳ)芳基，
  (d)芳基，其中该芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的
    取代基取代：
    (ⅰ)烷基，
    (ⅱ)链烷酰基，
    (ⅲ)烷氧基，
    (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
    (ⅴ)链烷酰氧基，
    (ⅵ)醛基，
    (ⅶ)环烷基，
    (ⅷ)环烯基，
    (ⅸ)卤代，
    (ⅹ)硝基，
    (ⅹⅰ)全氟烷基，
    (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
    (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅵ)芳氧基，
    (ⅹⅶ)芳烷氧基，
    (ⅹⅵ)芳基，
    (ⅹⅶ)羟基，和
    (ⅹⅷ)杂环，
  (e)-CO2R4，其中R4定义同上，
  (f)-CONR6R8，其中R6定义同上，R8选自：
    (ⅰ)氢，
    (ⅱ)烷基，
    (ⅲ)芳基，和
    (ⅳ)杂环，
    其中(ⅱ)-(ⅳ)可任选被1、2或3个独立选自以下的基团
      取代：
      (1’)烷基，
      (2’)链烷酰基，
      (3’)烷氧基，
      (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，
      (5’)链烷酰氧基，
      (6’)醛基，
      (7’)环烷基，
      (8’)环烯基，
      (9’)卤代，
      (10’)硝基，
      (11’)全氟烷基，
      (12’)全氟烷氧基，
      (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (16’)芳氧基，
      (17’)芳烷氧基，
      (18’)芳基，
      (19’)羟基，和
      (20’)杂环，
  (g)杂环，其中该杂环可任选被1、2或3个独立选自以下的
    基团取代：
    (ⅰ)烷基，
    (ⅱ)链烷酰基，
    (ⅲ)烷氧基，
    (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
    (ⅴ)链烷酰氧基，
    (ⅵ)醛基，
    (ⅶ)环烷基，
    (ⅷ)环烯基，
    (ⅸ)卤代，
    (ⅹ)硝基，
    (ⅹⅰ)全氟烷基，
    (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
    (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
    (ⅹⅵ)芳氧基，
    (ⅹⅶ)芳烷氧基，
    (ⅹⅷ)芳基，
    (ⅹⅸ)羟基，和
    (ⅹⅸ)杂环，
  (h)-NR6R8，其中R6和R8定义同上，以及
  (i)-N(R6)SO2R12，其中R6定义同上，R12选自：
    (ⅰ)烷基，
    (ⅱ)芳基，
    (ⅲ)芳基烷基，
    (ⅳ)杂环，和
    (ⅴ)(杂环)烷基，
    其中(ⅱ)-(ⅴ)可任选被1、2或3个独立选自以下的基团取
      代：
      (1’)烷基，
      (2’)链烷酰基，
      (3’)烷氧基，
      (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，
      (5’)链烷酰氧基，
      (6’)醛基，
      (7’)环烷基，
      (8’)环烯基，
      (9’)卤代，
      (10’)硝基，
      (11’)全氟烷基，
      (12’)全氟烷氧基，
      (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (16’)芳氧基，
      (17’)芳烷氧基，
      (18’)芳基，
      (19’)羟基，和
      (20’)杂环，(3)-O(CH2)pR7，其中p和R7定义同上，以及(4)-NR20R21，其中R20和R21与其相连的氮原子一起是3-7元环，
该环中任选含有1或2个双键，并且任选含有选自以下的部
分：
(a)氧，
(b)氮，和
(c)-S(O)x-，其中x是0-2，
    其中由R20和R21所形成的环可任选被1、2或3个独立
      选自以下的基团取代，
      (1’)烷基，
      (2’)链烷酰基，
      (3’)烷氧基，
      (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，
      (5’)链烷酰氧基，
      (6’)醛基，
      (7’)环烷基，
      (8’)环烯基，
      (9’)卤代，
      (10’)硝基，
      (11’)全氟烷基，
      (12’)全氟烷氧基，
      (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
      (16’)芳氧基，
      (17’)芳烷氧基，
      (18’)芳基，
      (19’)羟基，和
      (20’)杂环；X是羟基或巯基；以及Y是氢；或者X和Y与其相连的碳原子一起形成羰基或硫代羰基。
本发明的另一实施方案提供药用组合物，它包括式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药并结合药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明提供抑制被认定需要此种治疗的哺乳动物血管发生的方法，它包括给予该哺乳动物药学上可接受的量的式Ⅰ的化合物。详尽说明术语定义
本说明书和所附的权利要求书中，以下术语具有所解释的意义。
本文中所用术语“链烷酰基”指通过羰基与母体分子相连的烷基。本发明的链烷酰基可任选被取代。
本文中所用术语“链烷酰氧基”指通过氧原子与母体分子相连的链烷酰基。本发明的链烷酰氧基可任选被取代。
本文中所用术语“烷基”指通过从一个直或支链的1-12个碳原子的饱和烃中除去一个氢原子形成的基团。代表性烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。本发明的烷基可任选被取代。
本文中所用术语“烷氧基”指通过氧原子与母体分子相连的如上定义的低级烷基，包括，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。本发明的烷氧基可任选被取代。
本文中所用术语“氨基酰基”指源于天然或非天然存在的氨基酸的基团。代表性的氨基酰基包括外消旋、δ或L构型的甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、甲硫氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、苯丙氨酰基、高苯丙氨酰基和O-甲酪氨酰基。
本文中所用术语“芳基”指具有1或2个芳环的单或双环碳环系统。芳基的实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、2,3-二氢化茚基和茚基。本发明的双环芳基通过该基团的饱和或不饱和的部分与母体分子相连。本发明的芳基可任选被取代。
本文中所用术语“芳基烷氧基”指通过烷氧基与母体分子相连的如上定义的芳基。本发明的芳基烷氧基可任选被取代。
本文中所用术语“芳基烷基”指通过烷基与母体分子相连的如上定义的芳基。本发明的芳基烷基可任选被取代。
本文中所用术语“芳氧基”指通过氧原子与母体分子相连的如上定义的芳基。本发明的芳氧基可任选被取代。
本文中所用术语“芳酰基”指通过羰基与母体分子相连的如上定义的芳基。本发明的芳酰基可任选被取代。
本文中所用术语“芳酰氧基”指通过氧原子与母体分子相连的如上定义的芳酰基。本发明的芳酰氧基可任选被取代。
本文中所用术语“芳酰氧基烷基”指通过烷基与母体分子相连的如上定义的芳酰氧基。本发明的芳酰氧基烷基可任选被取代。
本文中所用术语“芳酰氧基烷基羰基”指通过羰基与母体分子相连的如上定义的芳酰氧基。本发明的芳酰氧基烷基羰基可任选被取代。
本文中所用术语“芳酰氧基烷基羰基烷基”指通过烷基与母体分子相连的如上定义的芳酰氧基烷基羰基。本发明的芳酰氧基烷基羰基烷基可任选被取代。
本文中所用术语“芳磺酰基”指通过-SO2-与母体分子相连的如上定义的芳基。本发明的芳磺酰基可任选被取代。
本文中所用术语“芳磺酰基烷基”指通过烷基与母体分子相连的如上定义的芳磺酰基。本发明的芳磺酰基烷基可任选被取代。
本文中所用术语“苄基”指通过甲基与母体分子相连的如上定义的苯基。本发明的苄基可任选被取代。
本文中所用术语“醛基”指-CHO。
本文中所用术语“羰基”指-C(O)-。
本文中所用术语“羧基”指-CO2H。
本文中所用术语“环烷基”指从饱和单环或双环烃中除去一个氢原子得到的基团，包括，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基等。本发明的环烷基可任选被取代。
本文中所用术语“(环烷基)烷基”指通过如上定义的烷基与母体分子相连的如上定义的环烷基，包括，如代表性基团环丙基甲基、环戊基乙基、2-甲基-3-环戊基丁基、环己基甲基等。本发明的(环烷基)烷基可任选被取代。
本文中所用术语“环烯基”指具有至少一个碳-碳双键的4-12个碳原子的一价环烃或双环烃。本发明的环烯基可任选被取代。
本文中所用术语“卤代”指-F、-Cl、-Br或-I。
本文中所用术语“杂环”指任何含有1-3个独立选自1、2或3个氮、1个氧和1个氮以及1个硫和1个氮的杂原子的5-、6-或7-元饱和环，其中该氮和硫杂原子可任选被氧化，且该氮杂原子可任选被季铵化。本文中所用术语“杂环”还包括在环中具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元芳环，并且还包括这些5-、6-或7-元杂芳环的苯并稠合类似物。本发明代表性的杂环包括吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、1,2,3-噁二唑基、噻吩基、三唑基、1,3,4-噻二唑基和四唑基等。
本文中所用术语“杂环”还包括下式化合物：其中Y*选自-C(O)-和-(C(R30)(R31)v-，其中R30和R31独立选自氢和烷基，v是1、2或3，Z*选自-CH2-、-O-、-CH2S(O)t、-CH2O-、-CH2NR35-和-NR35-，其中在各种情况下，R35选自氢和烷基。
本文中所用术语“杂环”还包括双环或三环环系，其中任何以上所提的杂芳环都可与1或2个独立选自芳环、环烷基环、环烯基环和另一个单环杂芳环的环稠合。这些杂芳基包括苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、肉啉基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、中氮茚基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，并且这些杂芳基可通过与其稠合的杂芳基或芳基、环烷基或环烯基与母体分子相连。本发明的杂环基可任选被取代。
本文中所用术语“羟基”指-OH。
本文中所用术语“硝基”指-NO2。
本文中所用术语“氮-保护基”指在合成过程中用于保护氨基以免发生不良副反应的基团。常用的氮-保护基见Greene,“ProtectiveGroups In Organic Synthesis”(John Wiley & Sons,New York(1991))中公开的内容。常用的N-保护基包括(a)酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基和4-硝基苯甲酰基，(b)磺酰基，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基，(c)形成氨基甲酸酯的基团，如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基和苯基硫代羰基，(d)芳基烷基，如苄基、三苯基甲基和苄氧基甲基，以及(e)甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的氮-保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本文中所用术语“氧代”指(=O)。
本文中所用术语“全氟烷氧基”指通过氧原子与母体分子相连的全氟烷基。
本文中所用术语“全氟烷基”指烷基中所有氢原子都被氟原子取代的烷基。
本文中所用术语“苯基”指从苯环中除去一个氢原子形成的基团。本发明的苯基可任选被取代。
术语“前药”指在体内能迅速转化成母体式Ⅰ化合物的化合物，例如通过在血中水解。T.Higuchi和V.Stella在“Prodrugs as NovelDelivery Systems”,.A.C.S.专题论文集14卷，美国化学会(1975)中对前药概念提供了全面的解释。用作含有羧基化合物的前药的酯的实例可见Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application,由E.B.Roche编辑，Pergamon Press(1987)的第14-21页。
术语“前药酯基”指任何在生理条件下可水解形成酯的基团。前药酯基的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2,3-二氢化茚基和甲氧基甲基以及其它本领域所知的基团。
术语“药学上可接受的酯”指在体内能水解的酯，包括在人体内能容易地裂解放出母体化合物或其盐的那些酯。适当的酯基包括，如那些源于药学上可接受的脂族羧酸，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的酯，其中每个烷基或链烯基部分优选具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文中所用术语“巯基”指-SH。
本文中所用术语“硫代羰基”指-C(S)-。
本文中所用术语“硫代”指=S。
如以上化学结构通式Ⅰ中所示，本发明化合物具有至少1个由数字“1”标示的手性中心。当Y是氢时，在通式中该化合物还具有至少另一个由数字“2”标示的手性中心。当该化合物在以上任一位置具有“R”、“S”或“R,S”手性时，本发明化合物优选为在标示“1”的位置上手性是R而在标示“2”的位置上手性是S的化合物。“R”和“S”立体化学标志符按照R.S.Cahn等，Angewandt Chemie,Int.Ed.EngL,5:385-415(1966)中所述的规定。
具有该优选(位置1)R和(位置2)S立体化学的非对映体可通过审慎地选择光学纯的原料、不对称合成法而合成或者通过本领域熟悉的方法(例如通过反相HPLC技术)由非对映体混合物中分离得到。
当具有对应于以上所给的通式Ⅰ结构的化合物在本发明本范围之内时，优选的化合物亚类是结构式Ⅰ化合物所定义的，其中R2是-SR5，其中R5是低级烷基，最优选甲基或乙基。
本发明另一优选的化合物亚类是式Ⅰ化合物，其中R2是环烷基，优选环己基。
本发明另一优选的化合物亚类是式Ⅰ化合物，其中m是1而R2是低级烷基，优选正丙基。
本发明另一优选的化合物亚类是式Ⅰ化合物，其中X是羟基或巯基，Y是氢，特别优选X是羟基。
本发明另一优选的化合物亚类是以上结构式Ⅰ定义的化合物，其中X和Y与其所连的碳原子一起形成羰基或硫代羰基，特别优选羰基。
本发明化合物的一优选亚类由结构式Ⅰ定义，其中R3是源于天然氨基酸的氨基酰基，其中该氨基酰基N-端的氮原子与该母体分子的直接相邻的羰基相连，而该氨基酰基的C-端或羧基官能团可任选并优选被羧基保护基封端。
羧基保护基是有机化学领域人员非常熟悉的，在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Kohn Wiley & Sons,Inc.,New York 1991第5章，第224-276页中有较详细说明，该内容结合到本发明中作为参考。这些羧基保护基包括酯，如取代的甲酯、取代的乙酯、取代的苄基酯、甲硅烷基酯、噁唑、2-烷基-1,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1,3-dioxalanes、原酸酯和酰胺，如N,N-二烷基酰胺、吡咯烷基酰胺、哌啶基酰胺、5,6-二氢哌啶基酰胺、邻硝基酰苯胺和酰肼，如N-苯基酰肼和N,N’-二烷基酰肼。
本发明范围内各化合物的具体实例包括(但不限于)以下化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：(2RS,3S,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3S,1’S)-N-((1-乙基甲酰胺基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙基甲酰胺基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-苯丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-磺酰胺基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(2-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(苄酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-庚酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酸，(2RS,3R)-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯乙基)-5-(甲硫烷基(sulfanyl))戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-5-(乙硫基)(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-乙酰胺基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(3-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-N-甲基-5-(甲硫烷基)-N-苯乙基戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-(2-羟基)-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲酰胺基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-甲基-N-((乙氧基羰基甲基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-羟甲基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基甲氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苄硫基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-羟基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’S)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’S)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-苄氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-(4-乙氧基羰基-2-(1’-氨基乙基)噻唑)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(一丹酰尸胺基(cadaveno))-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-甲基-5-硝基咪唑-乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺di，(2RS,3R)-N-(5-硝基吡啶基-2-氨基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺di，(2RS,3R)-N-(5-甲氧基色胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-O-甲基-多巴胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-氨基甲基苯并咪唑基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-甲基-5-硝基咪唑基-乙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-硝基吡啶基氨基乙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(异哌啶甲酸乙酯)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-吡咯烷基丙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-甲氧基色胺)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(3-O-甲氧基多巴胺)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-苯并咪唑甲基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-苯基-吡唑-3)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-羟基-5-硝基-1)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-溴代噻唑-2)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(4-硝基-2-羟基苯基-1)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(1-乙基吡唑)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(异哌啶甲酸乙酯)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(3-咪唑基丙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-羧基-2-(1’-氨基)乙基噻唑，(2RS,3R,2’S)-2-((3-(乙酰胺基)-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)丙酸乙酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-苄氧基羰基氨基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-β-丙氨酸苄基酯(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-一丹酰尸胺酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-(4-甲苯磺酰基)氨基丁基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-(4-甲苯磺酰胺基乙基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-氨基丁基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-氨基乙基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)氨基)丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-(((3,4-二甲氧基苯基)磺酰基)氨基)丁基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(4-(((4-(乙酰胺基)苯基)磺酰基)氨基)丁基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-((2-萘基磺酰基)氨基)丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-磺酰胺苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环己基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸2-((苯磺酰基)甲基)苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环丙基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-叔丁基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-甲氧基羰基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-三氟甲基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸-(4-(甲基)苯乙酸苯甲酰甲基酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苄基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-呋喃甲基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R,1’RS)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,2-二甲基丙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-苯基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-苯丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)环己基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,5-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-乙基己基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)乙酸丁酯，(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-癸基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-((1R,4S)双环(2.2.1)庚-2-基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-氟苄基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(四氢-2-呋喃甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-(4-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-1-哌啶甲酸乙酯，(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)乙酸叔丁酯，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-苯丙酸甲酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)己酸甲酯，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1 S)-1-(2-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1R)-1-(2-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1S)-1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-氟丙酸乙酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-(叔丁基)苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-硝基苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸3-硝基苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-(三氟甲基)苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸3-(三氟甲氧基)苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-苯氧基苯基)丁酰胺，(((2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)(2,5-二甲氧基苄基)氯鎓(chloronium)，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,6-二氯苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3-氟苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-苯氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-碘-2-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-苯胺基-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(5-(乙酰胺基)-2-甲氧基苯基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基二苯并(b,d)呋喃-3-基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,5-二乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-苯氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-苯乙基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R0-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(1-金刚烷基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-金刚烷基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-环庚基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(环己基甲基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N,4-二环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-环戊基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-环丁基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,5-二甲基己基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基己基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-异丙氧基丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-异丁氧基丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(4-吗啉基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,4-二甲基戊基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-甲基-N-(1-萘甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-甲基-N-((1S)-1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基(1,1’-联苯)-3-基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-6-基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-(苄氧基)苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3-乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-(2-氟苯基)-1-甲基乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1,1,3,3-四甲基丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,3-二甲基丁基)-2-羟基丁酰胺，4-(((2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基-3-噻吩甲酸甲酯，(2RS,3R)-N-(1-(1-金刚烷基)乙基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-((S)-(-)-(1-萘基)乙基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-萘甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-(三氟甲基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(6-氯-3-吡啶基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,4-二-甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基-2-萘基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-噻吩基甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-丁基-4-环己基-2-羟基-N-甲基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-(2,6-二甲基-4-吗啉基)-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N,N-双(甲氧基甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-[3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-1-(1-azepanyl)-4-环己基-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-1-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-N-苄基-N-丁基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基]-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-N-[(2-氯-2,3,5-环己三烯-1-基)甲基]-4-环己基-2-羟基-N-甲基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-4-环己基-2-羟基-N-甲基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苄基)-N-乙基-2-羟基丁酰胺，3-[[(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基](苄基)-氨基]丙酸乙酯，以及(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-1-(1-哌啶基)-1-丁酮。
                        生物学试验
用下列试验评估本发明化合物抑制甲硫氨酸氨肽酶2的能力。
按照R.L.Kendal等，J.Biol.Chem.,267(29):20667-20673(1992)和Xuan Li等，Biochem.And Biophys Res Comm.,227:152-159(1996)先前所述方法，该内容结合到本发明中作为参考，将重组甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP2)用杆状病毒系统表达作分泌性蛋白质，并从昆虫细胞培养上清液中纯化。
在96孔微量滴定板中进行MetAP2酶活性和MetAP2抑制试验。将要测定MetAP2抑制作用的化合物以10mM浓度溶解于二甲亚砜中，再用试验缓冲液(50nM HEPES,pH 7.4,100mM NaCl)稀释10倍。向该滴定板的每个孔中加入10微升每个要测定抑制作用的化合物的溶液，每个化合物试验三份。将加入10mL试验缓冲液的孔中得到的结果认定为酶活性的0抑制，而加入10mM烟曲霉素(SigmaChemical Co.,St.Louis,MO,USA,Catalog No.F-6771)的缓冲液的孔中得到的结果认定为酶活性的100％抑制。
将由84μL试验缓冲液、1μL的L-氨基酸氧化酶(Sigma CatalogNo.A-9378，约11mg/mL)、1μL辣根过氧化物酶(Sigma Catalog No.P-8451，溶于试验缓冲液中，浓度10mg/mL)、1μL三肽Met-Ala-Ser(Bachem，溶于试验缓冲液中，浓度50mM)、1μL邻联二茴香胺(SigmaCatalog No.D-1954，用水新配制的溶液，浓度10mg/mL)和终浓度为4μg/mL的MetAP2组成的每孔共90μL混合液快速混合，然后加入到含有试验或对照化合物的每孔中。用自动平板读数器(MolecularDevices,CA,USA)，在450nm处，在20分钟期间内，每20秒测定吸收度。用所计算的每孔mOD/min中的Vmax代表MetAP2活性。绘制剩余MetAP2活性对抑制浓度的曲线来获得每种抑制剂的IC50。试验结果见表1。
                表1
本发明代表性化合物对MetAP2活性的抑制作用实施例      IC50(μM)    实施例   IC50(μM)1             11.         126          13.2             47.         127          28.3             10.         128          14.4             2.4         129          27.5             2.6         130          4.36             3.0         131          0.997             2.0         132          4.18             2.3         133          0.279     2.3    134    3.110    3.6    135    3.211    2.6    136    1.812    0.86   137    8.413    1.1    138    1.614    0.72   139    1.715    0.72   140    2.216    0.78   141    3.717    1.4    142    0.4018    0.15   143    0.8719    1.6    144    2.120    5.8    145    1.221    14.    146    1.522    3.4    147    1.023    1.3    148    0.5224    1.0    149    0.9325    1.9    150    3.126    4.7    151    0.4327    1.7    152    2.428    100    153    0.3729    100    154    1.930    1.1    155    0.5231    100    156    3.932    1.4    157    1.633    2.5    158    2.834    3.1    159    1.535    0.11   160    0.9036    0.14   161    0.6237    16.    162    1.238    100    163    0.4839    5.1    164    0.6540    81     165    0.2641    .09    166    0.5942    2.8    167    3.343    6.8    168    1.544    13     169    3.345    5.2    170    1.046    1.1    171    0.9547    1.5    172    5.048    1.5    173    0.5849    2.2    174    1.550    3.7    175    2.151    5.0    176    3.452    6.1    177    2.053    1.8    178    11.54    2.6    179    4.955    2.7    180    2.056    12.    181    9.857    3.1    182    8.058    3.5    183    8.759    1.5    184    0.4360    18.    185    1.861    13.    186    1.162    7.6    187    1.263    20    188    1.664    19    189    1.565    5.6   190    1.366    10.   191    2.567    13.   192    1.268    3.8   193    2.569    5.3   194    1.470    5.4   195    1.371    12.   196    0.8272    9.2   197    0.5873    6.8   198    0.8474    30.   199    1.075    9.4   200    1.576    100   201    0.7177    3.3   202    8.378    1.8   203    4.979    0.10  204    3.880    1.3   205    2.581    1.8    206    10.82    38.2   207    4.183    26.    208    2.784    3.3    209    14.85    3.2    210    2.386    1.7    211    2.487    2.7    212    1.788    2.2    213    2.689    6.6    214    2.890    2.3    215    1.391    2.3    216    1.892    14     217    1.893    5.4    218    0.4694    0.91   219    1.895    5.2    220    5.596    2.9    221    5.497    3.0    222    0.2098    0.58   223    0.8899     35      224    0.43100    5.9     225    0.35101    0.31    226    0.97102    13      227    0.88103    100     228    0.93104    28      229    1.2105    19.     230    34.106    100     231    2.5107    1.2     232    100108    0.63    233    2.7109    1.7     235    0.97110    1.0     236    1.9111    8.2     237    5.1112    1.5     238    2.7113    5.5     239    4.2114    20.     240    0.76115    1.5     241    0.96116    0.67    242    1.6117    0.87   243    1.1118    16.    244    1.5119    8.9    245    1.2120    1.1    246    0.39121    2.6    247    0.57122    2.8    248    1.0123    2.7    249    0.41124    7.0125    0.45
                    药用组合物
本发明的药用组合物包括治疗上有效量的本发明化合物并结合一或多种药学上可接受的载体。此处所用术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或制剂的辅助剂。某些可用作药学上可接受的载体的物质的实例是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；制麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒性相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和香味剂，根据制剂人员的判断，还可在组合物中加入防腐剂和抗氧剂。可将本发明的药用组合物通过口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉末剂、软膏或滴剂给药)、颊内或口腔或鼻腔喷雾等途径给予人或其它动物。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅助剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
根据本领域所知的技术，用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂，可制成注射剂，如无菌注射水溶性或油溶性混悬液。该无菌注射制剂还可以是溶于无毒性、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，如1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂是水、Ringer氏溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油类常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油类，包括合成的一-或二甘油酯。另外，可将脂肪酸(如油酸)用于注射制剂中。可将该注射剂通过以下方式灭菌，例如通过细菌截留过滤器过滤，或者通过在使用前加入可溶于或分散于无菌水或其它无菌注射用介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。为延长药效，通常减慢该药物从皮下或肌内注射的吸收是较理想的。它可通过应用水溶性差的晶体或无定型物质的液体悬浮液来实现。其后，该药物的吸收速率依据溶解率而定，而溶解率又依据晶体的大小和晶型决定。另外，非肠道给药的药物剂型的延缓吸收可通过将该药物溶于或悬浮于油类溶媒中实现。可注射的储存库剂型可通过将该药物在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成微囊物质来制备。依据药物与聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存库型注射剂还可通过将该药物埋嵌在可与机体组织相容的质脂体或微乳中制备。直肠或阴道内给药的组合物优选栓剂，它通过将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合制备，这些赋形剂或载体室温下是固体，但在体温下是液体，从而在直肠或阴道内融化并释放出活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将该活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如单硬脂酸十六烷基酯和甘油酯，h)吸附剂，如高岭土和皂土，以及i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂中，该剂型还可包括缓冲剂。类似类型的固体组合物还可用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂，如用作赋形剂的乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣物和壳如肠溶衣以及其它药物制剂领域熟知的包衣物制备。它们任选含有遮光剂，并且还可以是只在或优选在胃肠道某一部分，任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡类。
类似类型的固体组合物还可用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂，如用作赋形剂的乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。
还可用以上所提的一或多种赋形剂将该活性化合物制成微囊形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣物和壳如肠溶衣、控制释放包衣以及其它药物制剂领域熟知的包衣物制备。在这些固体剂型中，可将该活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除惰性稀释剂外，这些固体剂型还可包括作为正常用途的添加物，如压片润滑剂和其它压片辅助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂中，该剂型还可包括缓冲剂。它们任选含有遮光剂，并且还可以是只在或优选在胃肠道某一部分，任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡类。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳油剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将该活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或所需的缓冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂、眼用软膏剂、粉末剂和溶液剂也包括在本发明范围之内。
除本发明活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳油剂和凝胶剂还可包括赋形剂，如动物或植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明活性化合物外，粉末剂和喷雾剂还可包括赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包括常用的抛射剂，如氯氟-烃。
经皮贴剂具有给机体提供可控制传递化合物的附加优点。该剂型可通过将该化合物溶于或分散于适当的介质中制备。还可用吸收增强剂来增加该化合物经过皮肤的通量。该速率可通过提供速率控制膜或通过将该化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
                    临床给药
根据本发明的治疗方法，可通过以达到要求效果所需的量和次数，给予患者治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防患者(如人或低等哺乳动物)由不良血管发生所引起的疾病。本发明化合物的“治疗有效量”是指以适于任何治疗的合理的利益/风险比，抑制血管发生的足够量的化合物。但是，要清楚的是，本发明化合物和组合物的每日用药方案将由主治医生在正确医疗判断范围之内作出决定。任何特定患者的特定治疗有效量水平将根据多种因素而定，包括所治疗的疾病和该疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；该患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用该特定化合物的排泄速率；治疗的时间；与该特定化合物结合使用或同时使用的药物；以及医学领域所熟知的因素。但是，医疗者所用的熟知技术是给患者采用“剂量滴定法”，即，开始给予低于需要获得所要求效果的剂量，然后逐渐增加剂量直至获得所要求的治疗效果。
每日以单剂量或分剂量给予人体或其它哺乳动物本发明化合物的总日剂量为，如每kg体重0.01-50mg，或者更常用0.11-25mg的剂量范围。单剂量组合物可包含该剂量或者其多个亚剂量组成每日剂量。一般地，本发明的治疗方案包括每日以单剂量或多剂量给予需要此种治疗的患者约1-500mg本发明的化合物。
合成通法
如合成方案1中所示，用作合成本发明化合物的起始原料3-氨基-2-羟基-羧酸，可用适当取代的α-氨基酸通过转化成对应的氨基醛、形成对应的羟腈，然后水解而制得。如用氨基甲酸叔丁基酯保护游离氨基，接着与适当的胺、氨基酸衍生物或醇偶合，然后脱保护即可得到该目标化合物。该偶合反应的另一反应物可由市售获得或者用所知的化学转化制备。可用有机化学领域技术人员熟知的标准方法，接着将该3-氨基-2-羟基化合物转化成本发明化合物，通过以下实施例进行说明。
                        方案1
Figure A9980786800881
结合以下实施例更好地说明本发明的化合物和方法，该实施例仅供说明之用，并不限定本发明的范围。
                        实施例1
(2RS,3S,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰
                        胺盐酸盐
                        实施例1A
在0℃下，将N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸(12.47g,50mmol)和REDAL(50mmol)的干燥甲苯(125mL)溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将该混合液用Rochelle盐水溶液处理，再用乙醚提取。将该提取液顺序用盐水和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到无色糖浆状物(9.05g)。
                        实施例1B
在室温下，将实施例1A产物(9.05g,38.5mmol)、三氧化硫吡啶复合物(30.64g,192.5mmol)和三乙胺(26.8mL,192.5mmol)的DMSO(30mL)溶液搅拌30分钟，冷却至0℃，然后顺次用水(20mL)和饱和的KHSO4水溶液(120mL)处理，再用乙酸乙酯提取。将该提取液顺次用饱和的KHSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到无色糖浆状物(9.00g)。
                        实施例1C
在5℃下，将实施例1B产物(9.00g,38.5mmol)和亚硫酸氢钠(3.80g,36.6mmol)的水(200mL)溶液搅拌72小时，温热至室温，然后用氰化钾(2.51g,38.6mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液处理4小时。将分离的乙酸乙酯层顺次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到无色糖浆状物，将其溶于二氧六环(75mL)和12N HCl(75mL)中，然后加热回流16小时。将该混合液真空浓缩，再溶解于水(8mL)和丙酮(300mL)中，再用1NNaOH调节pH至5.5，然后过滤收集所得到的固体，干燥得到5.81g固体物质。MS(ESI+Q1MS)m/e 180:(M+H)+,202(M+Na)+；(ESI-Q1MS)m/e:178(M-H)-；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.25(d,0.5H),4.14(d,0.5H),3.78(m,0.5H),3.66(m,0.5H),2.65(m,2H),2.13(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.93(m,2H)。
                        实施例1D
在45℃下，将实施例1C产物(5.81g，32.4mmol)、BOC-ON(9.58g,38.9mmol)和三乙胺(6.77mL，48.6mmol)的水(70mL)和二氧六环(70mL)溶液搅拌5小时，用乙酸乙酯和10％的KHSO4水溶液稀释，再用乙酸乙酯提取。将该提取液顺次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到(2RS,3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-(甲硫基)戊酸(4.05g)。MS(ESI+Q1MS)m/e 280:(M+H)+,302(M+Na)+,581(2M+Na)+；(ESI-Q1MS)m/e 278:(M-H)-。
                        实施例1E
室温下，将实施例1D产物(2.79g,10mmol)、L-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.84g,12mmol)、EDCI(2.30g,12mmol)、HOBT(1.84g,12mmol)和NMM(1.32mL,12mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液搅拌16小时，蒸发至干，再溶于乙酸乙酯中，然后顺次用NaHCO3水溶液、盐水、10％的KHSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。该残留物经硅胶快速层析纯化，用50％乙酸乙酯/甲苯洗脱得到所设计的化合物(2.74g)。MS(ESI+Q1MS)m/e 379(M+H)+,396(M+Na)+,279(M+H-BOC)+。
实施例1F
室温下，将实施例1E产物(0.40g,1.1mmol)在氯化氢饱和的二氧六环(8mL)溶液中搅拌1小时，蒸发至干，再混溶于乙醚中，然后浓缩，真空干燥得到标题化合物(0.24g)。MS(ESI+Q1MS)m/e 279(M+H)+,557(2M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,0.6H),8.43(d,0.4H),8.14(br,1H),7.97(br,1H),6.63(d,0.6H),6.51(d,0.4H),4.05-4.38(m,5H),2.42-2.67(m,2H),2.04(s,1.8H),2.01(s,1.2H),1.65-1.96(m,2H),1.35(d,0.6H),1.33(d,1.2H),1.17-1.23(dt,1.8H).
                        实施例2
(2RS,3S,1’S)-N-((1-乙基甲酰胺基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊
                       酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例1D的产物和丙氨酸乙酰胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 278(M+H)+,300(M+Na)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.28-4.52(m,2H),3.83-3.88(m,0.5H),3.72-3.78(m,0.5H),3.22(q,2H),2.52-2.73(m,2H),1.83-2.17(m,5H),1.41(d,3H),1.11(t,1.5H),1.10(t,1.5H)。
                        实施例3
(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙基甲酰胺基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊
                       酰胺盐酸盐
                        实施例3A
按照实施例1A-1D的方法，处理N-(叔丁氧基羰基)-D-甲硫氨酸得到(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-(甲硫基)戊酸。
                        实施例3B
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和L-丙氨酸乙酰胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1 MS)m/e 278(M+H)+,300(M+Na)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.27-4.52(m,2H),3.85-3.92(m,0.5H),3.74-3.81(m,0.5H),3.17-3.26(m,2H),2.52-2.74(m,2H),1.85-2.17(m,5H),1.42(d,3H),1.12(t,3H)。
                        实施例4(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰
                        胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和L-丙氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 279(M+H)+,301(M+Na)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.37-4.53(m,2H),4.24(q,2H),3.86-3.93(m,0.4H),3.73-3.78(m,0.6H),2.53-2.77(m,2H),1.89-2.17(m,5H),1.48(d,3H),1.28(t,3H)。
                        实施例5
(2RS,3R)-N-(2-苯乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-2-苯乙烷得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 283(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(m,1H),7.80(m,2H),7.30(m,2H),7.21(m,3H),6.50(m,1H),4.09(m,1H),3.40(m,3H),2.79(m,2H),2.53(m,2H),2.04(s,3H),1.68(m,2H)。
                        实施例6
 (2RS,3R)-N-(3-苯丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-3-苯丙烷得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 297(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(m,1H),7.82(m,2H),7.28(m,5H),6.54(d,0.6H),6.47(d,0.4H),4.09(m,1H),3.40(m,2H),2.68(m,2H),2.57(m,2H),2.05(s,1.8H),1.98(s,1.2H),1.68(m,2H)。
                        实施例7
(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-4-苯丁烷得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 311(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(m,1H),7.82(m,2H),7.22(m,5H),6.45(m,1H),4.09(m,1H),3.39(m,1H),3.15(m,2H),2.56(m,4H),2.03(s,3H),1.80(m,2H),1.51(m,4H)。
                        实施例8(2RS,3R)-N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺
                        盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙烷得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 313(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(m,1H),7.87(bds,2H),7.12(s,2H),6.86(d,2H),6.5(m,1H),4.1(m,1H),3.72(s,3H),3.30(m,2H),2.70(m,2H),2.54(m,2H),2.05(s,3H),1.78(m,2H)。
                        实施例9(2RS,3R)-N-(2-(4-磺酰胺基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰
                       胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-2-(4-磺酰胺基苯基)乙烷得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 362(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(m,1H),7.84(m,2H),7.75(d,2H),7.42(d,2H),7.32(s,2H),6.52(d,1H),4.09(m,1H),3.70(m,1H),3.45(m,1H),2.86(m,2H),2.58(m,2H),2.04(s,3H),1.67(m,2H)。
                        实施例10(2RS,3R)-N-(2-(2-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺二盐
                          酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-2-(2-吡啶基)乙烷得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 284(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(m,1H),8.38(m,2H),8.10(m,1H),7.90(m,2H),7.78(m,2H),4.09(m,1H),3.70(m,2H),3.57(m,2H),3.49(m,2H),2.57(m,1 H),2.04(s,3H),1.80(m,2H)。
                        实施例11(2RS,3R)-N-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺
                         盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-2-(4-苯氧基苯基)乙烷得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 375(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(m,1H),7.69(m,2H),7.39(m,2H),7.23(m,2H),7.13(m,1H),6.98(m,4H),6.50(m,1H),4.09(m,1H),3.38(m,3H),2.75(m,2H),2.56(m,2H),2.04(s,3H),1.74(m,2H)。
                        实施例12(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰
                        胺盐酸盐
                        实施例12A
按照实施例1A-1D的方法，处理N-(叔丁氧基羰基)-D-乙硫氨酸得到(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5-(乙硫基)戊酸。
                       实施例12B
按照实施例2的方法，处理实施例12A的产物和L-丙氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 293(M+H)+,585(2M+H)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.37-4.53(m,2H),4.24(q,2H),3.87-3.92(m,0.4H),3.73-3.79(m,0.6H),2.68-2.82(m,2H),2.52-2.65(m,2H),1.91-2.16(m,2H),1.47(d,3H),1.20-1.30(m,6H)。
                        实施例13
(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例12A的产物和1-氨基-4-苯基丁烷得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 325(M+H)+,347(M+Na)+,649(2M+H)+,671(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.31(m,5H),6.77(br,1H),5.22(br.d.,0.6H),5.01(br.d.,0.4H),4.23(d,0.4H),4.12(d,0.6H),3.94(br.m,1H),3.24-3.36(m,2H),2.46-2.68(m,6H),1.94-2.16(m,2H),1.47-1.62(m,4H),1.19-1.28(m,3H)。
                        实施例14(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例12A的产物和3-氨基-丙酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 293(M+H)+；315(M+Na)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.45(d,0.4H),4.31(d,0.6H),4.17(q,2H),3.81-3.87(m,0.4H),3.67-3.77(m,0.6H),3.44-3.63(m,2H),2.52-2.74(m,6H),1.75-2.12(m,2H),1.19-1.28(m,6H)。
                        实施例15(2RS,3R)-N-(3-(苄酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例12A的产物和3-氨基-丙酸苄基酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 355(M+H)+,377(M+Na)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(br.m,5H),5.18(s,2H),4.41(d,0.4H),4.21(d,0.6H),3.46-3.87(m,3H),2.43-2.72(m,6H),1.70-2.03(m,2H),1.16-1.26(m,3H)。
                        实施例16(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例12A的产物和4-氨基-丁酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 307(M+H)+,325(M+Na)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.46(d,0.4H),4.32(d,0.6H),4.17(q,2H),3.83-3.88(m,0.4H),3.71-3.80(m,0.6H),3.20-3.41(m,2H),2.58-2.79(m,2H),2.52-2.55(m,2H),2.44(t,2H),1.81-2.13(m,4H),1.20-1.29(m,6H)。
                        实施例17(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-庚酰胺盐酸盐
                       实施例17A
按照实施例1A-1D的方法，处理N-(叔丁氧基羰基)-D-正亮氨酸得到(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-庚酸。
                       实施例17B
按照实施例1E的方法，处理实施例17A的产物和L-丙氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 295(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(m,1H),7.89(m,1H),7.74(m,1H),6.48(m,1H),4.13(m,1H),4.08(m,3H),3.60(m,1H),1.34(m,9H),1.19(m,3H),0.88(m,3H)。
                       实施例18
(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酸
按照实施例1A-1C的方法，处理N-(叔丁氧基羰基)-D-甲硫氨酸得到(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酸。MS(APCI)m/e 180(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(bs,2H),3.64(d,1H),3.50(m,1H),3.30(m,2H),2.58(m,2H),2.03(s,3H)。
                      实施例19
(2RS,3R)-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)
                       戊酰胺
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-2-(4-吡啶基)乙烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 284(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(m,2H),8.32(m,1H),8.10(m,1H),7.90(m,1H),7.84(m,2H),4.22(m,1H),4.08(m,1H),3.49(m,2H),3.04(m,2H),2.55(m,2H),2.04(s,3H),1.75(m,2H)。
                      实施例20
(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺
                       盐酸盐
                      实施例20A
按照实施例1A-1D的方法，处理N-(叔丁氧基羰基)-D-苯丙氨酸得到(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸。
                      实施例20B
按照实施例2的方法，处理实施例20A的产物和3-氨基-丙酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 295(M+H)+,317(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.19-1.26(m,3H),2.49-2.58(m,2H),2.80-3.10(m,2H),3.41-3.53(m,2H),3.78-3.85(m,1H),4.03(d,0.6H),4.07-4.16(m,2H),4.27(d,0.4H),7.25-7.40(m,5H)；3.10-3.19(m,1H),4.02(d,1H),4.29(m,1H),7.10-7.27(m,5H)。
                      实施例21
(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺
                       盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例20A的产物和4-氨基-丁酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 309(M+H)+,325(M+NH4)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.23(dt,3H),1.75-1.87(m,2H),2.32-2.38(m,2H),2.82-3.38(m),3.79-3.86(m,1H),4.05-4.15(m,3H),4.28(d,0.3H),7.25-7.40(m,5H)。
                      实施例22
(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例20A的产物和4-苯基丁胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 327(M+H)+,653(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.47-1.69(m,4H),265(t,2H),2.80-3.39(m),3.75-3.84(m,1H),4.03(d,0.7H),4.29(d,0.3H),7.08-7.39(m,10H)。
                        实施例23(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺
                         盐酸盐
                        实施例23A
按照实施例1A-1D的方法，处理N-(叔丁氧基羰基)-D-环己基丙氨酸得到(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-环己基丁酸。
                        实施例23B
按照实施例1E的方法，处理实施例23A的产物和L-丙氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 301(M+H)+,601(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ0.90-1.82(m,19H，包括1.27,t,3H；1.45,d,3H),3.57-3.65(m,3H),4.15-4.23(m,3H),4.45(q,2H)。
                        实施例24
(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例23A的产物和3-氨基-丙酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 301(M+H)+,323(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ0.93-1.84(m,16H，包括1.26,t,3H),2.55-2.61(m,2H),3.47-3.54(m,2H),4.11-4.24(m,3H)。
                        实施例25(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法,处理实施例23A的产物和4-氨基-丁酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 335(M+Na-H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ0.82-1.88(m,18H，包括1.25,t,3H),2.34-2.39(m,2H),3.18-3.38(m，被MeOH峰遮盖)，3.57-3.67(m,2H),4.08-4.25(m,3H)。
                        实施例26(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺盐
                          酸盐
按照实施例1E的方法，处理实施例20A的产物和L-丙氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 295(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.25(,dt,3H),1.44(d,3H),2.83-3.17(m,2H),3.76-3.83(m,1H),4.08-4.21(m,3H),4.35-4.47(m,1H),7.25-7.40(m,5H)。
                        实施例27(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯乙基)-5-(甲硫烷基)戊酰胺盐酸
                           盐
按照实施例2的方法，处理实施例23A的产物和1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 313(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(m,1H),7.82(m,2H),7.12(d,2H),6.86(d,2H),6.53(d,1H),4.08(m,1H),3.72(s,3H),3.38(m,2H),2.70(m,2H),2.54(m,2H),2.04(s,3H),1.75(m,2H)。
                      实施例28(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺
按照实施例1E的方法，处理实施例12A的产物和4-苯基丁胺得到该标题化合物。MS(APCI-Q1MS)m/e 459(M+2NH4-H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.16-1.25(dt,3H),1.39(s,0.4×9H),1.43(s,0.6×9H),1.52-1.84(m,6H),2.43-2.55(m,3H),3.14-3.26(m,1H),3.99(brd,0.6H),4.09(brd,0.4H),7.10-7.27(m,5H)。
                      实施例29
(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-乙酰胺基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺
在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使实施例13的产物和乙酸酐反应，然后经硅胶柱层析纯化，用1％甲醇的氯仿液洗脱得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 367(M+H)+,389(M+Na)+,733(2M+H)+,755(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.23(t,3H),1.48-1.68(m,4H),1.73-1.93(m,5H，包括1.87,s,3H),2.49-2.57(m,4H),2.63(t,2H),3.10-3.19(m,1H),4.02(d,1H),4.29(m,1H),7.10-7.27(m,5H)。
                      实施例30
(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和4-苯基丁胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 333(M+H)+,665(2M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14-7.30(m,5H),5.04(br.,0.7H),4.82(br.d.,0.3H),4.17(br,0.3H),4.04(br.d,0.7H),3.86(br.m,1H),3.22-3.36(m,2H),2.63(t,2H),0.80-1.83(m,19H)。
                      实施例31(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺
                       盐酸盐
在四氢呋喃中，在三乙胺存在下，使实施例13的产物和氯甲酸甲酯反应，然后经硅胶柱层析纯化，用0.5-0.75％甲醇的氯仿液洗脱得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 383(M+H)+,400(M+NH4)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16-7.30(m,5H),6.73(br.d,1H),5.18和5.35(都是br.d.，共1H)，4.25(br.d.,0.3H),4.14(d,0.7H),3.97-4.07(m,1H),3.59和3.67(都是s，共3H),3.23-3.37(m,2H),2.45-2.68(m,6H),1.90-2.12(m,2H),1.52-1.71(m,6H),1.25(dt,3H)。
                      实施例32
(2RS,3R)-N-(2-(3-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)
                       戊酰胺
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-氨基-2-(3-吡啶基)乙烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 284(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(m,1H),8.38(m,2H),8.10(m,1H),7.90(m,2H),7.78(m,2H),4.09(m,1H),3.70(m,2H),3.57(m,2H),3.49(m,2H),2.57(m,1H),2.04(s,3H),1.80(m,2H)。
                      实施例33
(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-N-甲基-5-(甲硫烷基)-N-苯乙基戊酰胺
                       盐酸盐
按照实施例2的方法，处理实施例3A的产物和1-(N-甲氨基)-2-苯乙烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 297(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(m,1H),7.76(m,2H),7.37(m,5H),6.38(m,1H),4.42(m,1H),4.23(s,3H),3.70(m,4H),3.49(m,3H),3.05(m,1H),2.92(m,1H),2.04(m,3H)。
                      实施例34
(2RS,3R,1’S)-N-((2-羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺
                       盐酸盐
按照实施例12B的方法得到中间体产物叔丁氧基羰基衍生物。用在甲醇-水中的1N氢氧化锂皂化得到N-被保护的羧酸衍生物，然后按照实施例1F中所述的相同方法处理得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 265(M+H)+,287(M+Na)+,529(2M+H)+,551(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ2.75-2.50(m,4H),2.12-1.90(m,2H),1.40(d,3H),1.24(dt,3H)。
                      实施例35(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰
                      胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例12A的产物和α-氨基异丁酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 307(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.26-4.14(m,3H),3.77-3.53(m,4H),2.77-2.55(m,4H),2.14-1.84(m,2H),1.54-1.51(m,6H),1.29-1.22(m,6H)。
                      实施例36(2RS,3R,1’S)-N-((1-(2-羟基)-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)
                    戊酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例12A的产物和L-丝氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 309(M+H)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.67-4.63(m,1H),4.57(d,0.3H),4.44(d,0.7H),4.24-4.15(m,2H),4.06-3.87(3H),3.76-3.84(m,1H),2.52-2.83(m,4H),2.18-1.93(m,2H),1.32-1.20(m,6H)。
                      实施例37(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰
                         胺
按照实施例1E的方法，处理实施例12A的产物和4-苯基丁胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 439(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.15(m,5H),7.03(t,1H),3.34-3.26(m,2H),2.73-2.47(m,6H),1.98-1.85(m,2H),1.73-1.53(m,6H),1.46(s,9H),1.28-1.21(m,3H)。
                      实施例38
(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲酰胺基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺
在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使实施例13的产物和甲酸-乙酸酐反应，然后经硅胶纯化，用2％甲醇的氯仿液洗脱得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 353(M+H)+,375(M+Na)+,727(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.26-7.11(m,5H),4.44-4.38(m,1H),4.05(d,0.7H),4.00(d,0.3H),3.27-3.12(m,2H),2.63-2.49(m,4H),1.93-1.30(m,8H),1.26-1.20(m,3H)。
                      实施例39(2RS,3R)-N-甲基-N-((乙氧基羰基甲基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰
                      胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例12A的产物和肌氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 293(M+H)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.22-4.27(m,1H),3.76(s,3H),3.24-2.98(m,2H),2.83-2.54(m,6H),2.23-1.92(m,4H),1.31-1.19(m,6H)。
                      实施例40(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-羟甲基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺
                       盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例13的产物和羟基乙酸得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 383(M+H)+,405(M+Na)+,787(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.01(br.t,1H),7.68(d,1H),7.26-7.13(m,5H),4.43-4.32(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.78-3.65(m,1H),3.26-3.15(m,2H),3.24-2.98(m,2H),2.64-2.48(m,6H),1.97-1.49(m,6H),1.22(t,3H)。
                      实施例41(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺
                       盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例12A的产物和D-丙氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 293(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.55-4.15(m,4H),3.76-3.67(m,2H),2.75-2.51(m,4H),2.05-2.17(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.45(t,3H),1.31-1.22(m,6H)。
                      实施例42(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺
                       盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和D-丙氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 301(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.54-4.42(m,1H),4.28-4.16(m,2H),3.76-3.57(m,2H),1.82-0.83(m,19H)。
                      实施例43(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁
                     酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和α-氨基丁酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 315(M+H)+,629(2M+H)+,1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.23-4.09(m,3H),3.76-3.57(m,1H),1.82-0.82(m,22H)。
                      实施例44(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基甲氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰
                      胺盐酸盐
在氢化钠存在下，在二甲亚砜中使实施例13的产物与溴乙酸甲酯反应，然后按照实施例1E的方法处理得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 397(M+H)+,419(M+Na)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.31-7.16(m,5H),6.53(br,1H),4.35-4.25(m,1H),3.85-3.71(m,4H),3.33-3.25(m,2H),2.68-2.48(m,6H),1.97-1.49(m,6H),1.22(t,3H),1.99-1.50(m,8H),1.28-1.19(m,3H)。
                      实施例45(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苄硫基)丁酰胺
                       盐酸盐
                     实施例45A
按照实施例1A-1B的方法，处理N-(叔丁氧基羰基)-S-苄基-D-半胱氨酸制备N-(叔丁氧基羰基)-S-苄基-D-半胱氨醛。
                     实施例45B
将实施例286491.1A产物(3.56g,12.1mmol)混悬于冰冷却的水(70mL)中，加入亚硫酸氢钠(1.26g,12.1mmol)，然后在0℃下搅拌1.5小时，再在冰箱中放置过夜。加入乙酸乙酯(70mL)和氰化钾(0.79g,12.1mmol)，剧烈搅拌4小时。将分离的乙酸乙酯层顺次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到无色糖浆状物，得到3.40g固体物质。
                     实施例45C
将实施例45B产物(3.40g)溶于50mL冰浴中的甲醇中，向该反应混合液中通入氯化氢气体直至饱和。然后在0℃下搅拌3小时，室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干，向该残留物中加入20mL水。向该混合液中加入10％碳酸氢钠以调节pH超过9，将该油状物用乙酸乙酯(50mL×2)提取。将合并的乙酸乙酯层用10％碳酸氢钠(2X)、盐水(3X)洗涤，用无水硫酸钠快速干燥。蒸发除去乙酸乙酯得到1.77g深棕色油状物。
按照实施例1D的方法处理，经硅胶柱层析纯化，用12.5％丙酮的己烷液洗脱得到0.12g的(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苄硫基-丁酸甲酯。
                    实施例45D
在甲醇-水中，将实施例45C产物用1N-氢氧化锂处理得到其游离的羧酸衍生物，按照实施例1E方法，与L-丙氨酸乙酯偶合，再根据实施例1F中所述的方法进行脱保护得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 341(M+H)+,363(M+Na)+,681(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.38-7.22(m,5H),4.51-4.38(m,2H),4.23-4.05(m,2H),3.76-3.56(m,4H),2.86-2.77(m,1H),2.72-2.61(m,1H),1.46-1.38(m,3H),1.32-1.16(m,3H)。
                     实施例46(2RS,3R,1’S)-N-((2-羟基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)
                   丁酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和L-丝氨酸乙酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 317(M+H)+,633(2M+H)+,1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.45-4.55(m,1H),4.26-4.18(m,3H),4.00-3.87(m,2H),3.69-3.63(m,1H),0.94-1.83(m,16H，包括1.29t,3H)。
                      实施例47(2RS,3R,1’S)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺盐
                        酸盐
                    实施例47A
将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨醇(438mg,2.5mmol)溶于5mL冰浴中的二氯甲烷中，加入乙酰氯(0.294mL,3.75mmol)，接着加入三乙胺(0.7mL,5mmol)。然后在0℃下反应1小时，再在室温下反应2日。将该混合液用25mL乙酸乙酯稀释，再将该有机层用10％碳酸氢钠(3x)、盐水(2x)洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后蒸发至干得到380mg的N-(叔丁氧基羰基)-O-乙酰基-L-丙氨醇。
                    实施例47B
按照实施例1F的方法，处理实施例47A产物(380mg)得到0.26g其对应的盐。根据实施例1E中所述的方法，将该盐(0.26g,1.69mmol)与实施例23A的产物(509mg,1.69mmol)偶合，经硅胶柱纯化，用15％丙酮的己烷液洗脱得到0.35g的N-(叔丁氧基羰基)衍生物。按实施例1F方法处理所得到的产物(0.35g)得到标题化合物(290mg)。MS(ESI+Q1MS)m/e 301(M+H)+,601(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.26-3.97(m,4H),3.74-3.56(m,2H),2.05,2.03(2.05,s，主峰，2.03s，小峰，共3H),1.83-0.94(m,16H)。
                     实施例48(2RS,3R,2’S)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺盐
                       酸盐
按照实施例47A的方法，但用丙酰氯代替乙酰氯，制得N-(叔丁氧基羰基)-O-丙酰基-L-丙氨醇。接着按实施例47B中所述的方法，得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 315(M+H)+,629(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.25-3.97(m,4H),3.74-3.56(m,2H),2.40-2.32(m,2H),1.83-0.94(m,19H)。
                    实施例49(2RS,3R,2’S)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例47A的方法，但用苯甲酰氯代替乙酰氯，制得N-(叔丁氧基羰基)-O-苯甲酰基-L-丙氨醇。接着按实施例47B中所述的方法，得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 363(M+H)+,725(2M+H)+,747(2M+Na)+,1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.07-8.02(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.52-7.45(m,2H),4.44-4.07(m,4H),3.60-3.54(m,1H),1.78-0.82(m,16H)。
                    实施例50(2RS,3R,2’R)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例47A的方法，但用N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨醇并用苯甲酰氯代替乙酰氯，制得N-(叔丁氧基羰基)-O-苯甲酰基-D-丙氨醇。接着按实施例47B中所述的方法，得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 363(M+H)+,725(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.07-8.02(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.53-7.44(m,2H),4.43-4.12(m,4H),3.62-3.48(m,1H),1.74-0.82(m,16H)。
                    实施例51(2RS,3R,2’R)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基4-环己基)丁酰胺盐
                      酸盐
按照实施例47A的方法，但用N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨醇并用丙酰氯代替乙酰氯，制得N-(叔丁氧基羰基)-O-丙酰基-D-丙氨醇。接着按实施例47B中所述的方法，得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 315(M+H)+,629(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.23-4.00(m,4H),3.62-3.53(m,1H),2.43-2.32(m,2H),1.82-0.94(m,19H)。
                    实施例52(2RS,3R,2’R)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺盐
                      酸盐
按照实施例47A的方法，但用N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨醇代替N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨醇，制得N-(叔丁氧基羰基)-O-乙酰基-D-丙氨醇。接着按实施例47B中所述的方法，得到标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 301(M+H)+,601(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.25-3.99(m,4H),3.74-3.54(m,2H),2.06,2.04(2.04s，主峰，2.06s，小峰，共3H)，1.83-0.82(m,16H)。
                    实施例53(2RS,3R,1’S)-N-((1-苄氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和L-丙氨酸苄基酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 363(M+H)+,725(2M+H)+,1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.38-7.32(m,5H),5.21-5.17(m,2H),4.57-4.48(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.63-3.56(m,1H),1.82-0.87(m,16H)。
                    实施例54(2RS,3R,1’S)-N-(4-乙氧基羰基-2-(1’-氨基乙基)噻唑)-3-氨基-2-羟基-4-
              环己基)丁酰胺盐酸盐
                   实施例54A
将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰胺(3.76g,20mmol)混悬于70mL冰浴中的二氯甲烷中，加入三乙氧鎓六氟磷酸盐(4.97g,20mmol)。然后在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌过夜。将二氯甲烷层用水(2x)、10％碳酸氢钠(2x)、水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥。然后蒸发至干，在高真空下干燥得到2.72g亚氨基醚。MS(ESI+Q1MS)m/e 217(M+H)+,433(2M+H)+,455(2M+Na)+。
                    实施例54B
将实施例54A产物(2.72g,12.6mmol)溶于40mL乙醇中，加入L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(2.57g,13.86mmol)。室温下搅拌2日。蒸发除去乙醇，残留物直接经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷液洗脱得到2.91g纯品噻唑啉(thizoline)类似物。MS(ESI+Q1MS)m/e 303(M+H)+,325(M+Na)+。
                    实施例54C
向装有实施例54B产物(604mg,2mmol)的50mL圆底烧瓶中加入溴化亚铜(Ⅰ)(316mg,1.1mmol)和无水乙酸铜(Ⅱ)(0.40g,2.2mmol)。将该烧瓶重复用氩气排空，通过注射器加入15mL苯。在60℃下搅拌中，用15分钟时间小心加入过苯甲酸叔丁基酯，然后温和回流4小时。将该粗产物直接经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷液洗脱得到390mg纯品噻唑衍生物。按照实施例1F中所述的方法，处理所得到的产物(320mg)，然后根据实施例1E的方法与实施例23A的产物偶合得到该标题化合物的N-(叔丁氧基羰基)衍生物(220mg)。
                    实施例54D
按照实施例1F的方法，处理实施例54C产物(60mg)得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 384(M+H)+,767(2M+H)+,1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.38,8.34(8.34s，主峰，8.38s，小峰，都是1H)，5.51-5.27(m,1H),4.43-4.23(m,4H),3.71-3.57(m,1H),1.70(d,3H),1.86-0.88(m,19H，包括1.37t,3H)。
                    实施例55
(2RS,3R)-N-(一丹酰基尸胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)
                 丁酰胺二盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和一丹酰基尸胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 519(M+H)+，1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.90(d,1H),8.58(d,1H),8.36(d,1H),8.06(d,1H),7.87(q,2H),4.23(d,0.3H),4.12(d,0.7H),3.72-3.44(m,8H),3.23-2.97(m,2H),2.87(t,2H),1.81-0.77(m,19H)。
                    实施例56(2RS,3R)-N-(2-甲基-5-硝基咪唑-乙基)-3-基-2-羟基-4-环己基)丁酰
                    胺二盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和1-(2-氨基乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 354(M+H)+,707(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.63(mn,1H),8.52,8.50(都是s，共1H)，4.75-4.56(m,2H),4.11(d,0.4H),4.00(d,0.6H),3.96-3-72(m,2H),3.63-3.53(m,2H),2.72(s,3H),1.82-0.77(m,13H)。
                    实施例57(2RS,3R)-N-(5-硝基吡啶基-2-氨基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰
                   胺二盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和2-(2-氨基乙氨基)-5-硝基-吡啶得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 366(M+H)+,731(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.94(br.d,1H),8.41(br,1H),7.90(d,1H),7.77(d,1H),7.61-7.49(m,2H),6.98(br,1H),4.28(d,0.4H),4.18(d,0.6H),3.96-3.72(m,2H),3.77-3.42(m,6H),2.72(s,3H),1.80-0.77(m,13H)。
                    实施例58(2RS,3R)-N-(5-甲氧基色胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺二盐酸
                       盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和5-甲氧基色胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 374(M+H)+,747(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.91(m,1H),7.78(d,1H),7.63-7.52(m,2H),7.25-7.06(m,1H),4.24(d,0.3H),4.13(d,0.7H),3.93-3.82(m,4H，包括3.84,s,3H),3.75-3.44(m,4H),3.00-2.87(m,2H),1.76-0.66(m,13H)。
                    实施例59(2RS,3R)-N-(3-O-甲基-多巴胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和3-O-甲基多巴胺盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 351(M+H)+,701(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.90-7.74(m,1H),7.60-7.46(m,1H),6.84-6.65(m,3H),4.21(d,0.3H),4.10(d,0.7H),3.85(s,3H),3.62-3.34(m,4H),2.75(t,2H),1.82-0.76(m,13H)。
                    实施例60(2RS,3R)-N-(2-氨基甲基苯并咪唑基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐单水合物得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 331(M+H)+,661(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.92-7.47(m,5H),4.46(d,0.3H),4.39(d,0.7H),3.77-3.56(m,2H),1.84-0.83(m,13H)。
                    实施例61((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-甲基-5-硝基咪
              唑基-乙基)酰胺盐酸盐
                    实施例61A
按实施例1E的方法，处理实施例23A产物和L-丙氨酸苄基酯盐酸盐得到N-(叔丁氧基羰基)衍生物(3.80g)，在0.3g作为催化剂的10％钯碳存在下，在50mL乙醇中将该衍生物氢化3.5小时。将该混合液通过硅藻土545，然后蒸发至干得到(2RS,3R)N-[(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸(3.16g)。
                    实施例61B
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和1-(2-氨基乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 425(M+H)+,849(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.58,8.56(都是s，共1H)，4.73-4.57(m,2H),4.26-4.17(m,2H),3.84-3.56(m,4H),2.77(s,3H),1.85-0.82(m,16H，包括1.34,d)。
                    实施例62((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-硝基吡啶基氨
              基乙基)酰胺二盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和2-(2-氨基乙氨基)-5-硝基-吡啶得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 437(M+H)+,873(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.94-8.37(br.m,1H),7.92-7.75(m,1H),7.62-7.50(m,1H),4.37-4.17(m,3H),3.78-3.50(m,5H),1.85-0.80(m,16H)。
                    实施例63((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(异哌啶甲酸乙酯)
                   酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和异哌啶甲酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 412(M+H)+,823(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.41-3.93(m,4H),3.76-3.57(m,3H),3.00-2.82(m,1H),2.72-2.53(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.85-0.80(m,23H)。
                    实施例64((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-吡咯烷基丙基)
                   酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 397(M+H)+,793(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.38-4.24(m,2H),3.74-3.56(m,2H),3.52-3.43(m,2H),3.27-3.08(m,2H),2.41(t,2H),2.12-2.00(m,2H),1.84-1.70(m,8H),1.53-0.91(m,10H，包括1.42,d,3H)。
                    实施例65((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-甲氧基色胺)
                   酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和5-甲氧基色胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 455(M+H)+,889(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.38-4.24(m,2H),3.74-3.56(m,2H),3.52-3.43(m,2H),3.27-3.08(m,2H),2.41(t,2H),2.12-2.00(m,2H),1.84-1.70(m,8H),1.53-0.91(m,10H，包括1.42,d,3H)。
                    实施例66((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(3-O-甲氧基多巴
                  胺)酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和3-O-甲氧基多巴胺盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 422(M+H)+,843(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.80-6.63(m,4H),4.38-4.16(m,2H),3.84(s,3H),3.67-3.56(m,1H),3.44-3.35(m,2H),2.72(t,2H),1.85-0.82(m,16H，包括1.34,d,3H)。
                    实施例67((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-苯并咪唑甲基)
                   酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和(2-氨基乙基)苯并咪唑二盐酸盐单水合物得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 402(M+H)+,803(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.90-7.46(m,5H),4.54-4.44(m,1H),4.24(d,0.7H),3.75-3.48(m,2H),1.80-0.83(m,16H，包括1.50,d,3H)。
                    实施例68((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-苯基-吡唑-3)
                   酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和3-氨基-5-苯基吡唑得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 414(M+H)+,827(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.92-7.46(m,5H),6.80(br.,1H),4.64-4.56(m,1H),4.33(d,0.3H),4.24(d,0.7H),3.75-3.56(m,2H),1.84-0.93(m,16H)。
                    实施例69((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-羟基-5-硝基-1)
                   酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和2-氨基-4-硝基苯酚得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 409(M+H)+,817(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.03-8.96(m,1H),7.98-7.77(m,2H),7.47-7.60(m,1H),4.55-4.65(m,1H),4.33(d,0.3H),4.23(d,0.7H),3.75-3-55(m,2H),1.84-0.69(m,16H)。
                    实施例70((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-溴噻唑-2)酰胺
                     盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和2-氨基-5-溴噻唑氢溴酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 433(M+H)+,867(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.42(s,1H),4.65-4.57(m,1H),4.31(d,0.3H),4.20(d,0.7H),3.76-3.49(m,2H),1.84-0.76(m,16H)。
                    实施例71((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(4-硝基-2-羟基苯
                 基-1)酰胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和2-氨基-5-硝基苯酚得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 409(M+H)+,817(2M+H)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ8.08-7.98(m,1H),7.85-7.68(m,2H),4.68-4.57(m,1H),3.76-3.49(m,2H),1.88-0.80(m,16H)。
                    实施例72((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(1-乙基吡唑)酰
                    胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例61A的产物和5-氨基-1-乙基吡唑得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 366(M+H)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ7.74-7.70(br.,1H),7.55(br.,1H),4.52-3.98(m,4H),3.71-3.62(m,1H),1.76-0.86(m,19H)。
                    实施例73
((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(异哌啶甲酸乙酯)酰胺
                     盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和异哌啶甲酸乙酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 341(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.14(q,2H),3.73-3.48(m,2H),0.83-1.93(m,20H)。
                    实施例74((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(3-咪唑基丙基)酰胺二盐酸
                       盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和1-(3-氨基丙基)咪唑得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 309(M+H)+,617(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.04(s,1H),7.73(s,1H),7.60(s,1H),4.35-4.21(m,3H),3.42-3.16(m,2H),2.18-2.07(m,2H),0.82-1.83(m,15H)。
                    实施例75((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-羧基-2-(1’-氨基)乙基噻
                    唑盐酸盐
在甲醇中，将实施例54C产物(0.2g,0.414mmol)用1N-氢氧化锂(0.5mL,0.5mmol)处理3小时。向该混合液中加入8mL水，蒸发除去甲醇。将水层用乙酸乙酯洗涤，加入10％硫酸氢钾酸化。用乙酸乙酯(15mL×2)提取产物，将该乙酸乙酯层用盐水(2x)洗涤，经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到160mg，按实施例1F的方法处理得到该标题化合物(120mg)。MS(ESI+Q1MS)m/e 356(M+H)+,378(M+Na)+,711(2M+H)+,733(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ8.20(s,1H),5.40-5.29(m,1H),4.34(d,0.3H),4.27(d,0.7H),3.69-3.53(m,2H),1.72-0.73(m,16H)。
                    实施例76(2RS,3R,2’S)-2-((3-(乙酰胺基)-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)丙酸乙酯
在0℃下,将实施例23产物(0.050g,0.15mmol)、二异丙基乙胺(0.055mL,0.31mmol)和乙酰氯(0.012mL,0.16mmol)的二氯甲烷溶液搅拌2小时，顺次用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 343(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.81(m,1H),7.32(m,2H),5.92(d,1H),4.30(m,1H),4.11(m,4H),3.95(m,1H),3.73(m,2H),3.38(m,1H),1.78(s,3H),1.63(6H),1.32(m,2H),1.23(m,9H),0.89(m,1H)。
                    实施例77(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-苄氧基羰基氨基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和N-苄氧基羰基-1,4-二氨基丁烷盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 406(M+H)+,428(M+Na)+,811(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.39-7.27(m,5H),5.06(s,2H),4.23(d,0.3H),4.14(d,0.7H),3.73-3.56(m,2H),3.27-3.08(m,4H),1.84-0.80(m,17H)。
                    实施例78(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-β-丙氨酸苄酯盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A的产物和N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 378(M+H)+,400(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.39-7.27(m,5H),5.07(s,2H),4.22(d,0.3H),4.14(d,0.7H),3.76-3.56(m,2H),3.45-3.15(m,4H被MeOH峰遮盖)，1.84-0.91(m,13H)。
                    实施例79
(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-一丹酰基尸胺酰胺
                    二盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例12A的产物和一丹酰基尸胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 511(M+H)+,533(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.87(d,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.02(d,1H),7.88-7.82(m,2H),4.26(d,0.4H),4.18(d,0.6H),3.70-3.56(m,2H),3.43(s,6H),3.22-2.98(m,2H),2.87(t,2H),2.73-2.63(m,2H),2.59-2.46(m,2H),2.12-1.78(m,3H),1.50-1.34(m,4H),1.29-1.18(m,4H)。
                    实施例80(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-(4-甲苯磺酰基)氨基丁基)
                   酰胺盐酸盐
                    实施例80A
按照实施例77的方法，将实施例23A的产物和N-苄氧基羰基-1,4-二氨基丁烷盐酸盐按实施例1E方法偶合得到均被保护的化合物。在30mg的10％钯碳存在下，在10mL乙醇中，将该产物(260mg)氢化3小时。按实施例61A中所述的相同方法处理得到200mg。MS(ESI+Q1MS)m/e 372(M+H)+。
                    实施例80B
将实施例80A的产物(92.8mg,0.25mmol)溶于5mL冰浴中的二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.048mL,0.275mmol)和对甲苯磺酰氯(47.7mg,0.25mmol)。在0℃下反应3小时，再在室温下反应过夜。除去二氯甲烷，残留物经硅胶柱层析纯化，用15-30％丙酮的己烷液洗脱。按照实施例1F方法处理所得到的产物得到该标题化合物(70mg)。MS(ESI+Q1MS)m/e 426(M+H)+,448(M+Na)+,533(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.73(d,2H),7.37(d,2H),4.22(d,0.4H),4.13(d,0.6H),3.74-3.56(m,2H),3.25-3.07(m,1H),2.84(t,2H),2.43(s,3H),1.84-0.81(m,17H)。
                    实施例81(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-4-甲苯磺酰胺基乙基)酰
                    胺盐酸盐
                    实施例81A
按照实施例77方法，将实施例23A的产物和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐按实施例1E方法偶合得到被保护的化合物。在20mg的10％钯碳存在下，在10mL乙醇中，将该产物(220mg)氢化3小时。按实施例61A中所述的相同方法处理得到130mg。MS(ESI+Q1MS)m/e 344(M+H)+。
                    实施例81B
按照实施例80B的方法，处理实施例81A产物(42.8mg,0.125mmol)和对甲苯磺酰氯(23.8mg,0.125mmol)得到该标题化合物(20mg)。MS(ESI+Q1MS)m/e 426(M+H)+,448(M+Na)+,533(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.73(d,2H),7.38(d,2H),4.23(d,0.4H),4.15(d,0.6H),3.76-3.56(m,2H),3.25-3.07(m,1H),3.02-2.93(m,2H),2.84(t,2H),2.43(s,3H),1.84-0.92(m,13H)。
                    实施例82(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-氨基丁基)酰胺二盐酸盐
按照实施例1F的方法，处理实施例80A产物(100mg)得到该标题化合物(70mg)。MS(ESI+Q1MS)m/e 272(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.28(d,0.4H),4.16(d,0.6H),3.77-3.56(m,2H),3.46-3.14(m,2H，被MeOH峰遮盖)，2.96(t,2H),1.84-0.80(m,17H)。
                    实施例83(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-氨基乙基)酰胺二盐酸盐
按照实施例1F的方法，处理实施例81A产物(60mg)得到该标题化合物(45mg)。MS(ESI+Q1MS)m/e 244(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.33(d,0.2H),4.24(d,0.8H),3.75-3.56(m,3H),3.48-3.38(m,1H),3.18-3.03(m,2H),1.84-0.92(m,13H)。
                    实施例84(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)
             氨基)丁基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例80B的方法，处理实施例81A产物和间-(三氟甲基)苯磺酰氯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 480(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d4)δ8.08(m,4H),7.86(m,2H),7.73(m,1H),6.41(d,1H),3.99(m,1H),3.70(m,2H),3.49(m,1H),3.06(m,2H),2.76(m,2H),1.64(m,4H),1.40(m,5H),1.15(m,3H),0.84(m,3H)。
                    实施例85(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-(((3,4-二甲氧基苯基)磺酰基)氨基)丁
             基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例80B的方法，处理实施例81A产物和3,4-二甲氧基苯磺酰氯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 472(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(m,1H),7.92(m,1H),7.73(m,1H),7.44(m,1H),7.42(m,1H),7.12(m,1H),6.42(m,1H),3.98(m,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.70(m,2H),3.49(m,1H),3.08(m,2H),2.67(m,2H),1.65(m,4H),1.40(m,5H),1.18(m,3H),0.84(m,3H)。
                    实施例86(2RS,3R)-N-(4-(((4-(乙酰胺基)苯基)磺酰基)氨基)丁基)-3-氨基-4-环己
              基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例80B的方法，处理实施例81A产物和4-乙酰胺基苯磺酰氯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 469(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(m,4H),7.41(m,1H),5.93(d,1H),3.79(m,3H),3.04(m,2H),2.73(s,3H),2.68(m,1H),2.09(s,3H),1.60(m,2H),1.24(m,4H),1.13(m,5H),0.85(m,3H)。
                      实施例87(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-((2-萘基磺酰基)氨基)丁基)丁
                     酰胺盐酸盐
按照实施例80B的方法，处理实施例81A产物和2-萘基磺酰氯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 462(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.15(m,2H),8.04(m,2H),7.82(m,1H),7.70(m,4H),6.41(m,1H),3.99(m,1H),3.69(m,2H),3.50(m,1H),3.04(m,2H),2.77(m,2H),1.64(m,4H),1.42(5H),1.14(m,3H),0.85(m,3H)。
                      实施例88(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-磺酰胺苄基酯
                       盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A产物和4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 384(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.20(d),4.10(d),3.75-3.56(m,3H),3.85-3.37(m,2H),2.93(t,2H),1.8-0.91(m,15H)。
                      实施例89
(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A产物和氨基异丁酸苄基酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 377(M+H)+,753(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.39-7.30(m,5H),5.17(s,2H),4.22(d,0.3H),4.08(d,0.7H),3.76-3.46(m,2H),1.81-0.74(m,19H)。
                    实施例90(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环己基酯盐酸盐
                    实施例90A
将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(0.945g,5mmol)溶于10mL甲醇中，加入2mL水，然后通过加入20％碳酸铯将pH调节至7.0。将该混合液蒸发至干，再从5mL N,N-二甲基甲酰胺中蒸发2次，然后混悬于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中。
加入环己基溴(0.677mL,5.5mmol)，在室温下搅拌过夜。将该混合液用40mL乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水(2x)、10％碳酸氢钠(2x)、盐水(2x)洗涤，经无水硫酸镁干燥。然后蒸发至干得到0.97g的N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸环己基酯。按实施例1F处理得到L-丙氨酸环己基酯盐酸盐(0.68g)。
                    实施例90B
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A产物和实施例90A产物得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 355(M+H)+,709(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.46-4.35(m,1H),4.28(d,0.3H),4.17(d,0.7H),3.78-3.56(m,2H),0.74-1.81(m,27H，包括1.45d,3H)。
                    实施例91(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸2-((苯磺酰基)甲
                 基)苄基酯盐酸盐
按照实施例90A的方法，但用1-溴甲基-2-[(苯磺酰基)甲基]苯代替环己基溴，接着按照实施例1F方法得到所要求的标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 517(M+H)+,539(M+Na)+,1033(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.75-7.68(m,3H),7.62-7.53(m,2H),7.46-7.32(m,2H),7.27-7.18(m,1H),7.06-6.98(m,1H),5.22-5.18(m,2H),4.69-4.66(m,2H),4.54-4-44(m,1H),4.27(d,0.3H),4.16(d,0.7H),3.76-3.54(m,2H),1.83-0.74(m,16H)。
                    实施例92
(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环丙基酯
                    盐酸盐
按照实施例90A的方法，但用环丙基溴代替环己基溴，接着按照实施例1F方法得到所要求的标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 315(M+H)+,629(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ5.06-4.97(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.17(d,0.7H),3.63-3.57(m,1H),1.84-0.90(m,20H)。
                    实施例93(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-叔丁基苄基酯
                     盐酸盐
按照实施例90A的方法，但用4-叔丁基苄基溴代替环己基溴，接着按照实施例1F方法得到所要求的标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 419(M+H)+,837(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.42-7.28(m,4H),5.15(s,2H),4.56-4.47(m,1H),4.28(d,0.3H),4.16(d,0.7H),3.74-3.55(m,2H),1.84-0.90(m,25H，包括1.32 s,9H和1.45 d,3H)。
                    实施例94(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-甲氧基羰基苄
                   基酯盐酸盐
按照实施例90A的方法，但用4-甲氧基羰基苄基溴代替环己基溴，接着按照实施例1F方法得到所要求的标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 421(M+H)+,841(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.04-7.46(m,4H),5.26(s,2H),4.62-4.51(m,1H),4.29(d,0.3H),4.16(d,0.7H),3.90(s,3H),3.75-3.55(m,2H),0.66-1.79(m,16H)。
                    实施例95(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-三氟甲基苄基
                    酯盐酸盐
按照实施例90A的方法，但用4-三氟甲基苄基溴代替环己基溴，接着按照实施例1F方法得到所要求的标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 431(M+H)+,861(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.70-7.56(m,4H),5.27(s,2H),4.62-4.52(m,1H),4.31(d,0.3H),4.16(d,0.7H),3.76-3.56(m,2H),1.81-0.66(m,16H)。
                    实施例96(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸-(4-(甲基)苯乙酸
               苯甲酰甲基酯)盐酸盐
按照实施例294115.1A的方法，但用4-(溴甲基)苯乙酸苯甲酰甲基酯代替环己基溴，接着按照实施例1F方法得到所要求的标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 539(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.96-7.32(m,9H),5.46-5.17(m,4H),4.59-4.48(m,1H),4.28(d,0.3H),4.16(d,0.7H),3.84(s,2H),3.76-3.54(m,2H),1.80-0.75(m,16H)。
                    实施例97
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苄基)-2-羟基丁酰胺
                    盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,4-二氯苯甲胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 359(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.47(d,1H),7.39(d,1H),7.30(dd,1H),4.54(q,2H),4.13(d,1H),3.49(m,1H),3.0(br s,1H),0.82-1.80(m,13H)。
                     实施例98
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 307(M+H)+,329(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.37(t,1H),7.23(dd,1H),7.16(m,1H),6.72(m,1H),4.24(d,1H),3.79(s,3H),3.66(m,1H),0.80-1.85(m,13H)。
                    实施例99(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-4-甲基戊酸甲
                    酯盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和L-亮氨酸甲酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 329(M+H)+,351(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.50(m,1H),4.10(d,1H),3.73(s,3H),3.39(m,1H),1.21-1.81(m,13H),0.9-1.0(m,9H)。
                    实施例100
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-呋喃甲基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和糠基胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 281(M+H)+,303(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.42(m,1H),6.35(m,1H),6.28(d,1H),4.47(q,2H),4.13(d,1H),3.51(m,1H),0.90-1.80(m,13H)。
                    实施例101(2RS,3R,1’RS)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-(1-萘基)乙基)丁酰胺盐
                      酸盐
将实施例23A产物(2.4g,8.64mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中得到48ml(溶液A)。将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT-1.92g,13.2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU-4.8g,13.4mmol)和二异丙基乙胺(2.4ml,13.4mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中使成48ml(溶液B)。将溶液A等量分配在48个独立的反应器中。然后将溶液B等份加入到这些相同的反应器中。室温下将该反应器振摇10分钟。向每个反应器中加入1-(1-萘基)乙胺(0.04ml,0.275mmol)，将该混合液振摇约75小时。向该反应物中加入二氯甲烷(5ml)和水(5ml)，振摇。除去水层，将该反应器置于液相提取器中，用1N盐酸洗涤2次，用水洗涤1次，最后用2N碳酸钠洗涤2次。除去残留的水，浓缩溶剂至干。将该残留物溶于二氯甲烷(1ml)中，置于固相提取器中，在1g硅胶柱中，用13％乙酸乙酯的己烷液洗脱。收集适当的部分，干燥。残留物溶于4M盐酸的二氧六环溶液(1ml)中裂解保护基。1小时后，浓缩溶剂至干。用分批处理法一次处理48种胺。根据HPLC纯度，所述物质直接提供或在提供前经制备HPLC纯化。MS(ESI+Q1MS)m/e 355(M+H)+,377(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.16(m,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.44-7.63(m,4H),5.90(q,1H),4.08(dd,1H),3.48(m,1H),2.98(brs,1H),0.85-1.91(m,17H)。
                    实施例102(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基)丁酰
                    胺盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例23A产物和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 326(M+H)+,651(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.24(d,0.4H),4.15(d,0.6H),3.54-3.41(m,2H),3.27-3.15(m,2H),2.44-2.34(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.86-0.72(m,19H)。
                    实施例103
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,2-二甲基丙基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1,2-二甲基丙胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 271(M+H)+,293(M+Na)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.28(d,1H),3.74(m,1H),1.05-1.80(m,13H),0.88-0.94(m,11H)。
                    实施例104
(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸盐酸盐
按照实施例1F的方法，处理实施例61A产物得到该标题化合物。MS(ESI-Q1MS)m/e 271(M-H)+,307(M+Na-H)+,543(2M-H)+,565(2M+Na-H)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ4.28-4.47(m,2H),3.86-3.62(m,2H),1.75-0.78(m,16H)。
                    实施例105(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯盐酸盐
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例20A产物和L-丙氨酸苄基酯得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 357(M+H)+,713(2M+H)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ7.39-7.17(m,10H),5.16(s,2H),4.53-4.43(m,1H),4.35(d,0.3H),4.07(d,0.7H),3.82-3.63(m,2H),3.12-2.76(m,2H),1.45(d,3H)。
                    实施例106
(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸盐酸盐
                    实施例106A
按实施例1E方法，处理实施例20A产物和L-丙氨酸苄基酯得到(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯。在20mg的10％钯碳存在下，在20mL异丙醇中，将0.5g以上产物氢化得到(2RS,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸(0.4g)。
                    实施例106B
按照实施例1F的方法，处理实施例106.1A产物得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 267(M+H)+,289(M+Na)+,533(2M+H)+,555(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,D2O)δ7.46-7.27(m,5H),4.52-4.13(m,2H),4.03-3.85(m,2H),3.19-2.88(m,2H),1.45-1.38(dt,3H)。
                    实施例107
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-苯基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 277(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.64(m,2H),7.35(m,2H),7.14(m,1H),4.22(d,1H),3.61(m,1H),0.91-1.85(m,13H)。
                    实施例108(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-(2-氯苯基)乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 339(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.2-7.4(m,4H),4.04(d,1H),3.00(m,1H),0.9-1.81(m,13H)。
                    实施例109
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-苯丙基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-苯基-1-丙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 319(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.12-7.3(m,5H),4.1(d,1H),3.25(m,1H),2.65(m,6H),0.90-1.90(m,13H)。
                    实施例110(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1,2,3,4-四氢-1-萘胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 3661(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.15(m,4H),5.12(m,1H),4.14(m,1H),3.58(m,1H),2.81(m,2H),2.05(m,1H),0.90-1.90(m,16H)。
                    实施例111(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)环己基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-氨基-4-(1,1-二甲基乙基)环己烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 339(M+H)+,677.3(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.03(d,1H),3.62(m,1H),3.49(m,1H),0.90-2.00(m,22H),0.89(m,9H)。
                    实施例112
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,5-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,4-二氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 345(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.74(d,2H),7.20(t,1H),4.23(d,1H),3.58(m,1H),0.92-1.85(m,13H)。
                    实施例113(2RS,3R)-3-氨基4-环己基-N-(2-乙基己基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-乙基己胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 313(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.03(dd,1H),3.13(m,1H),0.89-1.85(m,29H)。
                    实施例114
(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)乙酸丁酯
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和甘氨酸正丁基酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 315(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.16(m,2H),4.02(m,1H),3.50(m,1H),0.90-1.85(m,19H),0.95(t,3H)。
                    实施例115(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-4-环己基-2-羟基
                  丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和胡椒基胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 335(M+H)+,669(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.80(m,2H),5.92(s,1H),4.32(q,2H),4.11(d,1H),3.50(m,1H),0.85-1.80(m,13H)。
                    实施例116(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,4-二甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 673(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.09(d,1H),6.63(d,1H),6.51(dd,1H),4.27(d,1H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),3.67(m,1H),0.95-1.87(m,13H)。
                    实施例117(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丁
                    酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 375(M+H)+,748(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.55(m,1H),7.47(t,1H),6.85(m,1H),4.10(d,1H),3.45(m,1H),0.80-1.75(m,13H)。
                    实施例118
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-癸基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和十一烷基胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 681(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ3.85(d,1H),3.22(m,2H),3.13(m,1H),0.85-1.85(m,32H)。
                    实施例119(2RS,3R)-3-氨基-N-((1R,4S)双环(2.2.1)庚-2-基)-4-环己基-2-羟基丁酰
                       胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-氨基-降冰片烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 295(M+H)+,589(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.05(t,1H),3.66(m,1H),3.51(m,1H),2.30(brs,1H),2.22(m,1H),0.90-1.80(m,21H)。
                    实施例120
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-氟苄基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-氟苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 309(M+H)+,616(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.32(m,2H),7.11(m,2H),4.5(q,2H),4.14(d,1H),3.52(m,1H),0.87-1.80(m,13H)。
                    实施例121(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-(三氟甲基)-4-氟苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 377(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.64(m,2H),7.29(t,1H),4.45(q,2H),4.12(d,1H),3.49(m,1H),0.80-1.80(m,13H)。
                    实施例122(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-氟-a-甲基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 645(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.36(m,2H),7.04(t,2H),5.06(m,1H),4.05(d,1H),3.47(m,1H),0.80-1.85(m,17H)。
                    实施例123(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(四氢-2-呋喃甲基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和四氢糠基胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 285(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.07(m,1H),3.88(m,1H),3.75(m,1H),3.48(m,1H),1.92(m,1H),0.90-1.85(m,19H)。
                    实施例124(2RS,3R)-(4-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-1-哌啶甲酸乙酯盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 356(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.1(q,2H),4.05(t,1H),3.91(m,1H),3.48(m,1H),2.94(m,2H),1.26-1.90(m,17H),1.25(t,3H),0.95(m,2H)。
                    实施例125(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-4-环己基-2-羟基丁酰
                    胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,4-亚甲基二氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 321(M+H)+,640(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.32(d,1H),7.00(dd,1H),6.77(dd,1H),5.94(s,2H),4.25(d,1H),3.68(m,1H),0.90-1.85(m,13H)。
                    实施例126
(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)乙酸叔丁酯
                    盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和甘氨酸叔丁基酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 315(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.10(d,1H),3.91(q,2H),3.45(m,1H),1.48(s,9H),0.90-1.85(m,13H)。
                    实施例127(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-苯丙酸甲酯盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和苯丙氨酸甲酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 363(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.23(m,5H),4.74(m,1H),4.17(d,1H),3.73(s,3H),3.47(m,1H),3.01-3.25(m,2H),0.70-1.78(m,13H)。
                    实施例128(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-甲基戊酸甲
                    酯盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和L-异亮氨酸甲酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 657(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.41(m,2H),4.33(d,1H),4.17(m,1H),3.95(s,3H),3.73(d,2H),0.90-1.78(m,22H)。
                    实施例129(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氧基)己酸甲酯盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和L-正亮氨酸甲酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 657(2M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.44(m,1H),4.13(d,1H),3.74(s,3H),3.45(m,1H),0.90-1.82(m,22H)。
                    实施例130(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和L-缬氨酸甲酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 315(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.36(d,2H),4.05(d,1H),3.72(s,3H),2.20(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.87-1.84(m,13H)。
                    实施例131
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1S)-1-(2-萘基)乙基)
                     丁酰胺
按照实施例24的方法，处理实施例23A产物和(S)-1-氨基-1-(2-萘基)乙烷得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 355(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,1H),7.88(m,2H),7.78(m,3H),7.54(dd,1H),7.48(m,2H),6.46(d,1H),5.13(m,1H),4.02(m,1H),3.28(m,1H),1.58(m,2H),1.52(d,3H),1.38-1.06(m,9H),0.77(m,1H),0.63(m,1H)；C22H30N2O2S·HCl分析计算值：C:67.59；H,7.99；N,7.17。实测值：C:67.42；H,8.03；N,7.08。
                    实施例132
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1R)-1-(2-萘基)乙基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例24的方法，处理实施例23A产物和(R)-1-氨基-1-(2-萘基)乙烷得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 355(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,1H),7.83(m,5H),7.56(dd,1H),7.48(m,2H),6.49(d,1H),5.13(m,1H),4.09(t,1H),3.28(m,1H),1.58(m,2H),1.50(d,3H),1.38-1.06(m,9H),0.77(m,1H),0.63(m,1H)。
                    实施例133
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1S)-1-(1-萘基)乙基)丁酸胺盐酸
                       盐
按照实施例24的方法，处理实施例23A产物和(S)-1-氨基-1-(1-萘基)乙烷得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 355(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,1H),8.13(d,1H),7.94(dd,1H),7.81(m,3H),7.60(d,1H),7.52(m,2H),6.47(d,1H),5.77(m,1H),3.99(t,1H),3.23(m,1H),1.61(m,2H),1.57(d,3H),1.38-1.11(m,9H),0.78-0.60(m,2H)；C22H30N2O2S·HCl分析计算值：C,67.59；H,7.99；N,7.17。实测值：C:67.25；H,7.92；N,6.96。
                    实施例134(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例24的方法，处理实施例23A产物和(R)-1-氨基-1-(1-萘基)乙烷得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 355(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,1H),8.14(d,1H),7.94(dd,1H),7.82(d,1H),7.79(bds,2H),7.60(d,1H),7.52(m,2H),6.43(d,1H),5.76(m,1H),4.11(t,1H,J=5Hz),3.23(m,1H),1.61(m,2H),1.53(d,3H),1.38-1.11(m,9H),0.81(m,1H),0.63(m,1H)；C22H30N2O2S·HCl·0.33H2O分析计算值：C,66.58；H,8.04；N,7.06。实测值：C:66.46；H,8.07；N,6.81。
                    实施例135(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-氟丙酸乙酯
                    三氟乙酸盐
                    实施例135A
按照实施例1D方法，处理HB-氟-DL-丙氨酸得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 208(M+H)+
                    实施例135B
按照实施例137A方法，处理实施例135A的产物得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 236(M+H)+
                    实施例135C
按照实施例1F方法，处理实施例135B产物得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 136(M+H)+
                    实施例135D
按照实施例1E方法，处理实施例23A的产物和实施例135C的产物得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 419(M+H)+
                    实施例135E
室温下，将实施例137D(0.27g,0.62mmol)的含有三氟乙酸(2mL)的二氯甲烷(3mL)溶液搅拌3小时，蒸发至干，混悬于乙醚中，然后浓缩，真空干燥得到该标题化合物(0.24g)。MS(APCI+)m/e 336(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(m,2H),6.43(m,1H),6.18(m,2H),5.84(m,1H),4.26(m,1H),4.13(m,3H),3.38(m,1H),1.67(m,8H),1.28(m,1H),1.19(m,3H),1.10(m,2H)。
                    实施例136(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)丁酰胺
                    三氟乙酸盐
                    实施例136A
按照实施例1A方法，处理N-(苄氧基羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 282(M+H)+
                    实施例136B
按照实施例106.1A方法，处理实施例136A产物得到该标题化合物。MS(APCI+)m/e 311(M+H)+
                    实施例136C
按照实施例1E和136B的方法，处理实施例23A产物和实施例136B产物得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 275(M+H)+ 1H NMR(300MHz,D2O)δ7.64(m,2H),6.49(m,1H),4.70(m,1H),4.04(m,2H),H),3.78(m,2H),3.42(m,2H),3.35(m,2H),1.64(m,4H),1.41(m,3H),1.22(m,3H),0.89(m,1H)。
                    实施例137(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-
            (叔丁基)苄基酯三氟乙酸盐
                    实施例137A
在0℃下，将N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(0.54g,2.1mmol)和DCC(0.47g,2.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液搅拌15分钟，用对叔丁基苯甲醇(0.33g,2.0mmol)和催化的DMAP处理，搅拌16小时。将该溶液蒸发至干，残留物经硅胶快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/甲苯洗脱得到所设计的化合物(0.49g)。MS(APCI+)m/e 311(M+H)+
                    实施例137B
按照实施例1F、1E和135B的方法，处理实施例137A产物得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 435(M+H)+ 1H NMR(300MHz,D2O)δ7.72(m,2H),7.41(m,3H),7.28(m,1H),5.40(s,2H),5.14(m,2H),4.89(m,1H),4.70(m,2H),4.12(m,1H),3.76(m,1H),1.64(m,6H),1.42(m,2H),1.28(s,9H),1.14(m,1H),0.84(m,2H)。
                    实施例138(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-
              硝基苄基酯三氟乙酸盐
                    实施例138A
按照实施例137A的方法，处理N-BOC-O-(叔丁基)-L-丝氨酸和4-硝基苯甲醇得到该标题化合物。
                    实施例138B
按照实施例138B的方法，处理实施例23A产物和实施例138产物得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 424(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(m,1H),8.23(d,2H),7.67(m,1H),7.63(d,2H),5.32(s,2H),4.93(m,1H),4.76(m,2H),4.48(m,1H),4.13(m,1H),3.78(m,2H),1.62(m,6H),1.40(m,2H),1.18(m,3H)。
                    实施例139(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸3-
              硝基苄基酯三氟乙酸盐
按照实施例137A和137B的方法，处理N-BOC-O-(叔丁基)-L-丝氨酸和3-硝基苯甲醇得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 424(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(m,1H),8.24(m,1H),7.86(m,1H),7.70(m,2H),5.32(m,2H),4.91(m,1H),4.74(m,2H),4.13(m,1H),3.32(m,2H),1.63(m,6H),1.40(m,2H),1.15(m,2H),0.80(m,1H)。
                    实施例140(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-
            (三氟甲基)苄基酯三氟乙酸盐
按照实施例137A和137B的方法，处理N-BOC-O-(叔丁基)-L-丝氨酸和4-(三氟甲基)苯甲醇得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 447(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(m,1H),7.74(m,3H),7.58(m,1H),5.28(s,2H),4.91(m,1H),4.48(m,1H),4.23(m,2H),4.21(m,1H),3.83(m,2H),1.65(m,6H),1.40(m,2H),1.18(m,2H),0.79(m,1H)。
                    实施例141(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸3-
          (三氟甲氧基)苄基酯三氟乙酸盐
按照实施例137A和137B的方法，处理N-BOC-O-(叔丁基)-L-丝氨酸和3-(三氟甲氧基)苯甲醇得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 463(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(m,1H),7.73(m,2H),7.50(m,1H),7.37(m,3H),5.24(m,2H),4.90(m,1H),4.83(m,2H),4.11(m,1H),4.05(m,1H),3.99(m,2H),1.62(m,6H),1.40(m,2H),1.15(m,2H),0.82(m,1H)。
                    实施例142
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟苯乙基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-氟苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 323(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(m,2H),7.00(m,2H),4.10(d,1H),3.60(m,2H),3.40(m,2H),2.85(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例143
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苯基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和对甲苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 291(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.52(d,2H),7.16(d,2H),4.28(d,1H),3.65(m,1H),2.31(s,3H),0.92-1.86(m,13H)。
                    实施例144
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟苯基)-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-氟苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 295(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.65(q,2H),7.07(t,2H),4.29(d,1H),3.74(m,1H),0.92-1.88(m,13H)。
                    实施例145
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和对甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 307(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.54(d,2H),6.90(d,2H),4.29(d,1H),3.80(s,3H),3.67(m,1H),0.92-1.88(m,13H)。
                    实施例146
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和邻甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 307(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.28(dd,1H),7.03-7.15(m,2H),6.94(td,1H),4.34(d,1H),3.91(s,3H),3.77(m,1H),0.96-1.89(m,13H)。
                    实施例147
(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 311(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.67(d,2H),7.33(d,2H),4.30(d,2H),3.74(m,1H),0.92-1.86(m,13H)。
                    实施例148
(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 311(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.87(t,1H),7.15(qd,1H),7.32(t,1H),7.14(qd,1H),4.31(d,1H),3.73(m,1H),0.93-1.87(m,13H)。
                    实施例149
(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 311(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.33(dd,1H),7.48(dd,1H),7.34(dt,1H),7.16(dt,1H),4.40(d,1H),3.80(m,1H),2.69(s,1H),0.96-1.88(m,13H)。
                    实施例150
(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-叔丁基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 333(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.57(d,2H),7.54(d,2H),4.28(d,1H),3.72(m,1H),1.33(s,9H),0.92-1.88(m,13H)。
                    实施例151
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-(三氟甲基)苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 345(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.16(s,1H),7.86(d,1H),7.54(t,1H),7.43(d,1H),4.33(d,1H),3.77(m,1H),0.98-1.87(m,13H)。
                    实施例152
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-(三氟甲基)苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 345(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.89(d,2H),7.64(d,2H),4.34(d,1H),3.74(m,1H),0.95-1.87(m,13H)。
                    实施例153
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,4-二氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 345(M)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.04(d,1H),7.55(dd,1H),7.47(d,1H),4.32(d,1H),3.75(m,1H),0.92-1.83(m,13H)。
                    实施例154
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,4-二氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 345(M)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.32(d,1H),7.55(d,1H),7.37(dd,1H),4.40(d,1H),3.66(m,1H),0.95-1.87(m,13H)。
                    实施例155
(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-溴苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 356(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.62(d,2H),7.47(d,2H),4.30(d,1H),3.73(m,1H),0.92-1.85(m,13H)。
                    实施例156
(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-叔丁基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 347(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.35(d,2H),7.24(d,2H),4.39(q,2H),4.16(d,1H),3.58(m,1H),1.39(s,9H),0.87-1.80(m,13H)。
                    实施例157(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-(三氟甲基)苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 359(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.64(s,1H),7.57(m,3H),4.50(q,2H),4.20(d,1H),3.58(m,1H),0.82-1.80(m,13H)。
                    实施例158
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-(三氟甲基)苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 359(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.63(d,2H),7.51(d,2H),4.50(q,2H),4.20(d,1H),3.62(m,1H),0.86-1.80(m,13H)。
                    实施例159
(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氯苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 325(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.40(m,2H),7.27(m,2H),4.55(q,2H),4.22(d,1H),3.61(m,1H),0.88-1.81(m,13H)。
                    实施例160(2RS,3R)-3-氨基4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丁酰胺盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲氧基-5-硝基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 352(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.30(d,0.5H),8.10(m,1H),7.25(d,1H),4.40(d,1H),4.08(s,3H),3.82(m,1H),3.75(m,1H),3.65(m,1H),3.58(m,1H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),1.05(m,2H)。
                    实施例161(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,5-二甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 337(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.92(d,2H),6.60(t,1H),4.28(d,1H),3.78(s,6H),3.73(m,1H),3.65(m,1H),3.58(m,1H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),1.00(m,2H)。
                    实施例162
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-苯氧基苯基)丁酰胺
                    盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-苯氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 369(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.40(m,5H),7.10(m,4H),6.75(m,1H),4.28(d,1H),3.72(m,1H),3.66(m,2H),3.58(m,1H),1.75(m,5H),1.50(m,2H),1.30(m,4H),1.00(m,2H)。
                    实施例163(((2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)(2,5-二甲氧基苄基)氯
                     鎓盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,5-二甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 365(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.42(d,2H),6.35(t,1H),4.11(d,1H),3.75(s,6H),3.65(m,1H),3.55(m,2H),3.40(m,1H),2.78(t,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例164
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苯乙基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,4-二氯苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 373(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.45(d,1H),7.30(m,2H),4.00(d,1H),3.60(m,2H),3.45(m,2H),3.00(m,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例165
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,6-二氯苯乙基)-2-羟基丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,6-二氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 373(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.38(d,2H),7.20(t,1H),4.10(d,1H),3.60(m,3H),3.40(m,1H),3.25(m,2H),1.75(m,7H),1.45(m,2H),1.30(m,2H),1.00(m,2H)。
                    实施例166
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3-氟苯乙基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氟苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 323(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.30(m,1H),7.00(m,3H),4.10(d,1H),3.65(m,1H),3.58(m,2H),3.40(m,1H),2.85(t,2H),1.75(m,5H),1.60(m,2H),1.45(m,2H),1.28(m,2H),0.95(m,2H)。
                    实施例167
(2RS,3R)-3-氨基-N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,4-二苄氧基苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 517(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.45(t,5H),7.35(m,5H),6.95(m,2H),8.78(d,1H),5.10(d,4H),4.10(d,1H),3.65(m,1H),3.55(m,2H),3.40(m,1H),2.75(m,2H),1.75(m,5H),1.60(m,2H),1.40(m,4H),0.90(m,2H)。
                    实施例168
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-苯氧基苯乙基)丁酰胺
                    盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-苯氧基苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 397(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.35(t,2H),7.25(d,2H),7.08(t,1H),6.95(t,4H),4.12(d,1H),3.65(m,4H),2.85(m,2H),1.75(m,5H),1.50(m,6H),0.95(m,2H)。
                    实施例169(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-(三氟甲氧基)苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 361(M+H)+ 1H NMR(300Mz,MeOH-d4)δ8.34(dd,1H),7.38(dt,2H),7.26(dt,1H),4.39(d,1H),3.78(m,1H),0.94-1.86(m,13H)。
                    实施例170(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)丁酰胺盐酸
                        盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-(三氟甲氧基)苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 361(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.85(s,1H),7.57(qd,1H),7.43(t,1H),7.05(td,1H),4.33(d,1H),3.76(m,1H),0.91-1.87(m,13H)。
                    实施例171
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲基苯基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和邻甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 291(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.68(dd,1H),7.22(dq,2H),7.13(dq,1H),4.37(d,1H),3.74(m,1H),2.30(s,3H),0.94-1.88(m,13H)。
                    实施例172
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,6-二甲基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 305(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.14(s,3H),4.38(d,1H),3.61(m,1H),2.24(s,6H),0.89-1.89(m,13H)。
                    实施例173
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-碘-2-甲基苯基)丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲基-4-碘苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 416(M)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.16(d,1H),7.47(dd,1H),7.03(d,1H),4.38(d,1H),3.74(m,1H),2.25(s,3H),0.91-1.86(m,13H)。
                    实施例174(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-苯胺基-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
                    盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-氨基-2-甲氧基-4-(N-苯胺基)苯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 398(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.05(d,1H),7.24(t,2H),7.10(d,2H),6.88(m,1H),6.78(d,1H),6.70(dd,1H),4.32(d,1H),3.76(s,3H),3.74(m,1H),0.85-1.89(m,13H)。
                    实施例175
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-乙氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 321(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.30(dd,1H),7.09(dt,1H),7.03(t,1H),6.93(dt,1H),4.34(d,1H),4.14(q,2H),3.79(m,1H),1.45(t,3H),0.92-1.88(m,13H)。
                    实施例176(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰
                    胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲氧基-4-氯-5-甲苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 355(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.24(s,1H),7.05(s,1H),4.34(d,1H),3.89(s,3H),3.78(m,1H),2.30(s,3H),0.94-1.89(m,13H)。
                    实施例177(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺
                    盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,5-二甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 337(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.00(d,1H),6.95(d,1H),6.67(dd,1H),4.34(d,1H),3.86(s,3H),3.79(m,1H),3.75(s,3H),0.94-1.86(m,13H)。
                    实施例178(2RS,3R)-N-(5-(乙酰胺基)-2-甲氨基苯基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁
                   酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-氨基-2-甲氧基-4-(N-乙酰胺基)苯得到该标题化合物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.00(d,1H),7.54(d,1H),7.44(dt,1H),7.42(td,1H),4.48(d,1H),4.41(d,1H),4.06(s,3H),3.83(m,1H),3.15(s,3H),0.89-1.88(m,13H)。
                    实施例179(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基二苯并(b,d)呋喃-3-基)
                  丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氨基-2-甲氧基二苯并呋喃得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 397(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.67(s,1H),7.98(qd,1H),7.69(s,1H),7.54(q,1H),7.43(qd,1H),7.43(dt,1H),4.41(d,1H),4.06(s,3H),3.84(m,1H),0.98-1.90(m,13H)。
                    实施例180(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,4-二甲氧基-5-氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 371(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.29(s,1H),6.80(s,1H),4.33(d,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.74(m,1H),0.82-1.88(m,13H)。
                    实施例181
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,5-二乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,5-二乙氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 365(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.00(d,1H),6.92(d,1H),6.63(dd,1H),4.34(d,1H),4.09(q,2H),4.01(q,2H),3.81(m,1H),1.42(t,3H),1.36(t,3H),0.93-1.89(m,13H)。
                    实施例182(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰
                    胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和32-甲氧基-5-叔丁基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 363(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.42(d,1H),7.15(dd,1H),6.95(d,1H),4.34(d,1H),3.89(s,3H),3.76(m,1H),1.30(s,9H),0.93-1.89(m,13H)。
                    实施例183
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-苯氧基苯基)丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-苯氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 369(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.35(dd,1H),7.37(m,2H),7.14(m,3H),7.02(m,2H),6.92(d,1H),4.31(d,1H),3.71(m,1H),0.89-1.81(m,13H)。
                    实施例184(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲基-5-硝基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 336(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.77(d,1H),8.00(dd,1H),7.50(d,1H),4.44(d,1H),3.79(m,1H),3.19(d,1H),3.06(d,1H),2.42(s,3H),0.82-1.88(m,13H)。
                    实施例185
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-苯氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 369(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.63(d,2H),7.34(t,2H),7.09(t,1H),6.96(d,3H),4.20(d,1H),3.58(m,1H),0.93-1.91(m,13H)。
                    实施例186
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-甲氧基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 321(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(d,2H),6.87(d,2H),4.35(q,2H),4.15(d,1H),3.77(s,3H),3.57(m,1H),0.85-1.78(m,13H)。
                    实施例187(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-甲基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 305(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.20(d,2H),7.12(d,2H),4.38(q,2H),4.11(d,1H),3.53(m,1H),2.30(s,3H),0.86-1.80(m,13H)。
                    实施例188
(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氯苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 325(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.34(s,1H),7.26(m,3H),4.41(q,2H),4.17(d,1H),3.55(m,1H),0.87-1.80(m,13H)。
                    实施例189
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苄基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲氧基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 321(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.22(t,1H),6.88(m,2H),6.80(m,1H),4.38(q,2H),3.99(d,1H),3.77(s,3H),0.82-1.80(m,13H)。
                    实施例190
(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-溴苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 371(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.40(d,2H),7.25(d,2H),4.45(d,1H),4.37(d,1H),4.02(d,1H),3.35(m,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例191(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲基苄基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 305(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(m,4H),4.90(d,1H),4.30(d,1H),4.12(d,1H),3.55(m,2H),2.35(s,3H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例192
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-苯乙基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 305(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(m,5H),4.00(d,1H),3.50(m,4H),285(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例193
(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-氯苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 325(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.32(s,4H),4.40(q,2H),4.18(d,1H),3.59(m,1H),0.87-1.80(m,13H)。
                    实施例194
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苯乙基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲基苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 319(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.10(s,4H),4.05(d,1H),3.50(m,4H),2.80(t,2H),2.30(s,3H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例195
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯乙基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-甲氧基苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 335(M+H)+,669(2M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.15(d,2H),6.80(d,2H),4.05(d,1H),3.75(s,3H),3.50(m,2H),3.40(m,2H),2.78(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例196
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲氧基苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 335(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.15(d,2H),6.85(d,2H),4.05(d,1H),3.75(d,3H),3.45(m,4H),2.78(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(,2H)。
                    实施例197(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基苯乙基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲氧基苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 335(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.19(m,2H),6.90(m,2H),4.05(d,1H),3.85(s,3H),3.45(m,4H),2.85(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例198(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-氯苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 339(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(m,4H),3.92(d,1H),3.48(m,4H),2.82(t,2H),1.71(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例199(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氯苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 339(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(m,4H),4.05(d,1H),3.55(m,2H),3.45(m,2H),2.85(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例200(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-三氟甲基苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 373(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.55(m,4H),4.05(d,1H),3.6(m,2H),3.45(m,2H),2.95(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例201
(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-溴苯乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 385(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.41(d,2H),7.16(d,2H),3.90(d,1H),3.50(m,4H),2.80(t,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例202
(2RS,3R)-N-(1-金刚烷基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-金刚烷胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 335(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ3.95(d,1H),3.45(M,2H),2.09(s,10H),1.75(s,10H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例203(2RS,3R)-N-(2-金刚烷基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-金刚烷胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 335(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.15(d,1H),4.00(s,1H),3.55(m,2H),1.80(m,19H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例204
(2RS,3R)-3-氨基-N-环庚基-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和环庚胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 297(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.00(d,1H),3.90(m,1H),3.41(m,2H),1.50(m,23H),0.90(m,2H)。
                    实施例205(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(环己基甲基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和环己基甲胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 297(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.02(d,1H),3.40(m,2H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),1.50(m,24H)。
                    实施例206
(2RS,3R)-3-氨基-N,4-二环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和环己胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 283(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.05(d,1H),3.70(m,1H),3.45(m,2H),1.50(m,21H),0.90(m,2H)。
                    实施例207
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-环戊基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和环戊胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 269(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.15(m,1H),3.95(d,1H),3.35(m,2H),1.50(m,19H),0.90(m,2H)。
                    实施例208
(2RS,3R)-3-氨基-N-环丁基-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和环丁胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 255(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.35(m,1H),4.00(d,1H),3.45(m,1H),2.30(m,2H),2.05(m,2H),1.75(m,7H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例209
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)丁酰胺盐酸
                        盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-苯基-2-氨基丙烷得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 333(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.40(m,5H),4.10(d,1H),3.90(m,1H),3.75(m,1H),3.68(m,1H),3.55(m,2H),3.65(m,2H),1.75(m,7H),1.45(m,2H),1.20(m,5H),0.90(m,2H)。
                    实施例210(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙
                 基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 387(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.50(m,4H),4.25(m,2H),4.10(d,1H),4.00(d,1H),3.50(m,2H),3.00(m,1H),2.90(m,2H),1.75(m,5H),1.30(m,9H),0.90(m,2H)。
                    实施例211
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,5-二甲基己基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1,5-二甲基己基胺得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 313(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.10(m,1H),3.95(m,1H),3.55(m,2H),1.75(m,7H),1.25(m,7H),1.00(m,2H),0.80(m,6H)。
                    实施例212(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基己基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-甲基己基胺得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 299(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.10(d,1H),3.95(m,1H),3.55(m,2H),1.75(m,8H),1.45(m,2H),1.35(m,8H),1.15(m,4H),0.80(m,5H)。
                    实施例213
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-异丙氧基丙基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-异丙氧基丙胺得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 301(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.15(d,1H),3.60(m,2H),3.55(m,4H),1.75(m,6H),1.40(m,8H),1.15(d,6H),1.00(m,2H)。
                    实施例214
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-异丁氧基丙基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-异丁氧基丙胺得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 315(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.15(d,1H),3.62(m,1H),3.50(t,2H),3.40(m,1H),3.20(d,2H),1.80(m,9H),1.45(m,2H),1.30(m,3H),0.90(m,10H)。
                    实施例215(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(4-吗啉基)苯基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-吗啉基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 362(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.85(d,2H),7.60(d,2H),4.32(d,1H),4.05(t,4H),3.75(m,2H),3.65(m,2H),3.58(m,4H),1.50(m,11H),1.00(m,2H)。
                    实施例216
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,3-二苯基丙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 395(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.30(m,8H),7.15(m,2H),4.10(d,1H),4.00(t,1H),3.55(m,2H),3.25(m,1H),3.15(m,1H),2.30(q,2H),1.75(m,7H),1.45(m,2H),1.25(m,2H),0.90(m,2H)。
                    实施例217
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,4-二甲基戊基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1,4-二甲基戊胺得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 299(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.10(m,1H),3.80(m,1H),3.55(m,1H),1.75(m,6H),1.50(m,5H),1.20(m,8H),0.90(m,8H)。
                    实施例218
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-甲基-N-(1-萘甲基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例24的方法，处理实施例23A产物和N-甲基-N-(1-萘基)甲胺得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 355(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,3H),7.68(d,1H),7.52(m,3H),6.51(m,1H),5.08(dd,1.2H),4.96(dd,0.8H),4.45(m,0.6H),4.20(m,0.4H),3.03(s,1.8H),2.98(s,1.2H),1.80(m,1H),1.63(m,3H),1.43(m,2H),1.31(m,2H),1.17(m,4H),0.81(m,2H)。C22H30N2O2S·HCl·0.5C2H8O分析计算值：C:66.27；H,8.11；N,6.44。实测值：C:65.96；H,7.82；N,6.31。
                    实施例219(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-甲基-N-((1S)-1-(1-萘基)乙基)丁
                    酰胺盐酸盐
按照实施例24的方法，处理实施例23A产物和(S)-N-甲基-N-1-(1-萘基)乙胺得到该标题化合物。MS(ESI)m/e 369(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,3H),7.68(d,1H),7.52(m,3H),6.43(m,1H),4.20(t,1H),2.59(s,3H),1.80(m,1H),1.63(m,3H),1.53(d,3H),1.43(m,2H),1.31(m,2H),1.17(m,4H),0.81(m,2H)。C23H32N2O2S·HCl·0.75 H2O分析计算值：C:66.01；H,8.31；N,6.69。实测值：C:66.25；H,8.09；N,6.31。
                    实施例220(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丁
                    酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 375(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.70(d,1H),7.44(dd,1H),7.20(d,1H),4.35(d,1H),4.00(s,3H),3.72(m,1H),0.92-1.86(m,13H)。
                    实施例221(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基(1,1’-联苯)-3-基)丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲氧基-5-苯基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 383(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.60(d,2H),7.40(t,4H),7.15(m,1H),7.05(d,1H),4.25(d,1H),3.95(s,3H),3.55(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例222(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-6-基)-2-羟基
                  丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,4-亚乙基二氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 335(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(s,1H),7.00(d,1H),6.80(d,1H),4.25(m,5H),3.70(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),1.00(m,2H)。
                    实施例223
(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-(苄氧基)苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-苄氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 383(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.20(m,6H),6.90(d,1H),6.40(m,2H),5.05(d,2H),4.30(d,1H),3.70(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),1.00(m,2H)。
                    实施例224
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3-乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-乙氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 321(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.40(d,1H),7.20(m,2H),6.70(d,1H),4.25(d,1H),4.00(q,2H),3.70(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),1.05(m,2H)。
                    实施例225(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰胺盐酸
                        盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,4,5-三甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 367(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.10(s,2H),4.30(d,1H),3.80(m,11H),1.80(m,5H),1.50(m,2H),1.30(m,4H),1.00(m,2H)。
                    实施例226(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-(2-氟苯基)-1-甲基乙基)-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3(2-氟苯基)-2-氨基丙烷得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 337(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.60(m,1H),7.30(m,2H),7.10(m,1H),4.10(m,1H),2.80(m,2H),1.80(m,6H),1.40(m,1H),1.10(m,8H),0.80(m,2H)。
                    实施例227(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基乙基)-2-羟基丁
                   酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 351(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.20(m,2H),7.05(m,2H),3.60(d,1H),3.00(s,2H),1.65(m,5H),1.40(m,2H),1.20(m,10H),0.80(m,2H)。
                    实施例228(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-羟基丁酰胺盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-氨基-1,2-二氢化茚得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 317(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.95(m,1H),7.20(m,3H),5.30(m,1H),3.75(d,1H),3.00(m,2H),2.80(m,2H),2.38(m,1H),1.95(m,1H),1.70(m,5H),1.20(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例229(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)丁酰胺盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和反式-2-苯基环丙基胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 317(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.25(t,2H),7.15(m,3H),4.12(d,1H),3.55(m,2H),2.95(m,1H),2.15(m,1H),1.75(m,7H),1.45(m,2H),1.25(m,4H),1.00(m,2H)。
                    实施例230(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1,1,3,3-四甲基丁基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和叔辛基胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 313(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.60(d,1H),2.95(m,1H),1.75(m,7H),1.35(s,6H),1.20(m,6H),0.98(s,9H),0.80(m,2H)。
                    实施例231
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1.3-二甲基丁基)-2-羟基丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1,3-二甲基丁胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 285(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.70(m,1H),2.95(m,1H),1.80(m,8H),1.40(m,2H),1.20(m,4H),1.05(d,3H),0.85(m,8H)。
                    实施例2324-(((2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基-3-噻吩甲酸甲酯盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氨基噻吩-4-甲酸甲酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 341(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.40(s,1H),8.10(s,1H),3.95(d,1H),3.80(s,3H),3.10(m,1H),1.70(m,5H),1.20(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例233(2RS,3R)-N-(1-(1-金刚烷基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-(1-金刚烷基)乙胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 363(M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.75(d,1H),3.50(m,2H),2.90(m,2H),1.95(s,2H),1.65(m,10H),1.45(m,8H),1.20(m,5H),0.95(d,3H),0.80(m,2H)。
                    实施例234(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-((S)-(-)-(1-萘基)乙基)酰胺
按照实施例1E和1F的方法，处理实施例12A产物和(S)-(-)-(1-萘基)乙胺得到该标题化合物。MS(ESI+Q1MS)m/e 347(M+H)+,693(2M+H)+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75-7.47(m,7H),6.55(br,1H),4.82-4.75(m,1H),4.15(d,1H),3.60-3.33(br.m,3H),2.68-2.34(m,3.6H),2.18(q,0.4H),1.87-1.68(m,2H),1.58-1.53(m,3H),1.13(t,0.6H),0.98(t,0.4H)。
                    实施例235
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-萘甲基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和1-萘基甲胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 341(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.15(d,1H),7.85(q,2H),7.50(m,4H),4.90(m,2H),4.15(d,1H),3.50(m,2H),1.70(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例236
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-三氟甲氧基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 375(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.40(t,1H),7.30(d,1H),7.22(s,1H),7.19(d,1H),4.55(d,1H),4.40(d,1H),4.15(d,1H),3.50(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),0.95(m,2H)。
                    实施例237(2RS,3R)-3-氨基-N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐
                      酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 427(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.95(s,2H),7.85(s,1H),4.65(d,1H),4.50(d,1H),4.10(d,1H),3.40(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),0.90(m,2H)。
                    实施例238
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-(三氟甲基)苄基)丁酰胺
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-三氟甲基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 359(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.70(d,1H),7.58(m,2H),7.45(t,1H),4.75(d,1H),4.55(d,1H),4.19(d,1H),3.55(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),0.95(m,2H)。
                    实施例239(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-三氟甲氧基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e375(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.45(d,2H),7.22(d,2H),4.50(d,1H),4.38(d,1H),4.10(d,1H),3.45(m,2H),1.75(m,5H),1.40(m,6H),0.95(m,2H)。
                    实施例240
(2RS,3R)-3-氨基-N-(6-氯-3-吡啶基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
                     盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-氨基-6-氯吡啶得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 312(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.70(s,1H),8.20(d,1H),7.40(d,1H),4.30(d,1H),3.80(m,2H),1.80(m,6H),1.50(m,2H),1.30(m,3H),1.00(m,2H)。
                    实施例241
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-氨基-6-甲基吡啶得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 292(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.05(d,2H),7.30(m,1H),4.45(d,1H),3.70(m,2H),2.60(s,3H),1.80(m,5H),1.40(m,6H),1.00(m,2H)。
                    实施例242(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺盐酸
                       盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲氧基-5-氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 341(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.39(d,1H),7.11(dd,1H),7.02(d,1H),4.36(d,1H),3.82(s,3H),3.79(m,1H),0.98-1.88(m,13H)。
                    实施例243(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)丁酰胺盐
                       酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-甲氧基-5-甲基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 321(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.13(s,1H),6.92(s,2H),4.33(d,1H),3.89(s,3H),3.78(m,1H),2.28(s,3H),0.92-1.88(m,13H)。
                    实施例244(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,5-二甲氧基-4-氯苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 370(M)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.23(s,1H),7.09(s,1H),4.36(d,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.79(m,1H),0.97-1.88(m,13H)。
                    实施例245(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2,3-二甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 337(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.93(d,1H),7.04(t,1H),6.83(d,1H),4.35(d,1H),3.88(m,6H),3.79(m,1H),0.94-1.88(m,13H)。
                    实施例246(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3,4-二甲氧基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 337(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.39(d,1H),7.14(dd,1H),6.91(d,1H),4.27(d,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.72(m,1H),0.95-1.86(m,13H)。
                    实施例247(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰胺盐
                       酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和3-甲氧基-4-甲基苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 321(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.35(s,1H),7.06(d,2H),4.28(d,1H),3.82(s,3H),3.72(m,1H),2.14(s,3H),0.91-1.86(m,13H)。
                    实施例248
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基-2-萘基)丁酰胺
                      盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和4-甲氧基-2-萘胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 357(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.13(dd,1H),7.82(d,1H),7.73(d,1H),7.47(m,1H),7.38(m,1H),7.24(d,1H),4.35(d,1H),4.02(s,3H),3.77(m,1H),0.95-1.88(m,13H).
                    实施例249
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-噻吩甲基)丁酰胺盐酸盐
按照实施例101的方法，处理实施例23A产物和2-(氨甲基)噻吩得到该标题化合物。MS(ARCI)m/e 297(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.29(dd,1H),7.02(dd,1H),6.95(dd,1H),4.59(q,2H),4.15(d,1H),3.58(m,1H),0.82-1.80(m,13H)。
                    实施例250
(2RS,3R)-3-氨基-N-丁基-4-环己基-2-羟基-N-甲基丁酰胺
将实施例23A产物(2.4g,8.64mmol)溶于无水二氯甲烷中得到24ml(溶液A)。将1-羟基苯并三唑水合物(HOBT-0.96g,7.78mmol)和4-(二甲氨基)-吡啶(DMAP-0.096g，催化剂)溶于2∶1的二氯甲烷：N,N-二甲基甲酰胺中使成48ml(溶液B)。将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI-2.30g,12.96mmol)溶于无水二氯甲烷中使成48ml(溶液C)。将溶液A等分到48个单独的反应器中。然后将溶液B和溶液C分别等份加入到这些相同的反应器中。室温下将该反应器振摇15分钟。向每个反应器中加入N-甲基丁胺(0.022ml,0.27mmol)，将该混合液振摇约20小时。向该反应物中加入二氯甲烷(2.5ml)，振摇。将该反应器置于液相提取器中，用1M亚硫酸氢钠洗涤2次，用水洗涤1次，最后用2N碳酸氢钠洗涤2次。除去残留的水，浓缩溶剂至干。将该残留物溶于4M盐酸的二氧六环(1ml)溶液中以裂解保护基。1小时后，浓缩溶剂至干。用分批处理法一次处理48种胺。基于HPLC纯度，所述物质直接提供或在提供前经制备HPLC纯化。MS(APCI)m/e 271(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.45(t,1H),3.45(m,3H),3.14(s,2H),2.95(s,1H),1.7(m,5H),1.4(m,4H),0.95(m,6H)。
                    实施例251(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-(2,6-二甲基-4-吗啉基)-2-羟基-1-丁酮
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和2,6-二甲基吗啉得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 299(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.4(m,2H),3.95(m,1H),3.55(m,3H),2.85(m,1H),2.4(m,1H),1.7(m,5H),1.5(m,3H),1.2(m,9H),0.95(m,2H)。
                    实施例252
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N,N-双(甲氧基甲基)丁酰胺
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和双(2-甲氧基乙基)胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 317(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.65(d,1H),3.9(m,1H),3.55(m,9H),3.35(m,6H),1.7(m,5H),1.4(m,6H),0.95(m,2H)。
                    实施例253(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-[3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-2-羟基-1-丁酮
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和1,2,3,4-四氢异喹啉得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 317(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.2(m,4H),4.7(m,2H),4.55(d,1H),3.8(m,2H),3.5(m,1H),2.95(m,2H),1.7(m,5H),1.4(m,6H),0.95(m,2H)。
                    实施例254
(2RS,3R)-3-氨基-1-(1-氮杂卓基)-4-环己基-2-羟基-1-丁酮
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和六亚甲基亚胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 283(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.45(d,1H),3.65(m,2H),3.55(m,3H),1.6-1.8(m,13H),0.95-1.5(m,8H)。
                    实施例255(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-1-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]-
                      1-丁酮
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 343(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.35(m,5H),6.15(m,1H),4.45(dd,1H),4.25(m,2H),3.85(m,2H),3.55(m,1H),2.6(m,2H),1.7(m,5H),0.95-1.5(m,8H)。
                    实施例256
(2RS,3R)-3-氨基-N-苄基-N-丁基-4-环己基-2-羟基丁酰胺
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和正丁基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 347(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.4(m,5H),4.7(m,2H),4.4(dd,1H),3.5(m,2H),3.25(m,1H),2.1-1.7(m,15H),0.92(m,5H)。
                    实施例257(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基]-2-羟基-1-丁
                        酮
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和顺-2,6-二甲基吗啉得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 299(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.5(dd,1H),4.35(m,1H),3.95(m,1H),3.55(m,1H),2.9(m,1H),2.4(m,lH),1.5-1.7(m,8H),0.95-1.3(m,11H)。
                    实施例258(2RS,3R)-3-氨基-N-[(2-氯-2,3,5-环己三烯-1-基)甲基]-4-环己基-2-羟基
                 -N-甲基丁酰胺
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和2-氯-N-甲基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 339(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.35(m,4H),4.75(m,2H),4.4-4.55(dd,1H),3.5(m,1H),3.14(s,2H),2.99(s,1H),1.7(m,5H),0.95-1.5(m,8H)。
                    实施例259(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-4-环己基-2-羟基-
                  N-甲基丁酰胺
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和N-乙基-3,4-(亚甲二氧基)苯胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 349(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.9(d,1H),6.83(d,1H),6.78(dd,1H),6.04(d,2H),4.19(d,1H),3.9(m,1,3.5(m,1H),3.25(m,1H),1.65(m,5H),1.4(m,2H),1.0-1.25(m,7H),0.8(m,2H)。
                    实施例260
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苄基)-N-乙基-2-羟基
                      丁酰胺
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和2,4-二氯-N-乙基苄胺得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 387(M+H)+ 1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.29-7.52(m,3H),4.65(m,2H),4.3-4.5(dd,1H),3.55(m,2H),3.45(m,1H),1.7(m,5H),1.5(m,2H),1.1-1.4(m,7H),0.95(m,2H)。
                    实施例2613-[[(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基](苄基)-氨基]丙酸乙酯
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和N-苄基-3-氨基丙酸乙酯得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 391(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.3(m,5H),4.7(m,3H),4.1(m,2H),3.4(m,1H),2.6(m,2H),1.7(m,5H),1.15-1.5(m,9H),0.95(m,2H)。
                    实施例262
(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-1-(1-哌啶基)-1-丁酮
按照实施例250的方法，处理实施例23A产物和哌啶得到该标题化合物。MS(APCI)m/e 269(M+H)+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.45(d,1H),3.7(m,2H),3.5(m,3H),1.7(m,9H),1.5(m,4H),1.3(m,4H),1.0(m,2H)。
                    实施例263(2RS,3R,5’S)-N-[4-(N-苯基脲基乙酰基(hydantoyl))丁基]-3-氨基-2-羟
            基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐步骤(a)
将叔丁醇钾(112mg)加入到N(ε)(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(300mg)和异氰酸苯酯(110mL)的5mL四氢呋喃溶液中。室温下，将该混合液搅拌1天。加入类似量的叔丁醇钾，然后将得到的混合液于65-70℃下加热1小时。除去溶剂，向该残留物中加入乙酸乙酯，顺次用盐水、10％KHSO4、盐水、10％NaHCO3和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂后，将产生残留物用4N-HCl的二氧六环液处理1小时，再蒸发至干。步骤(b)
按以上实施例2中所述方法，使实施例12的步骤(a)产物与本实施例的步骤(a)产物反应得到该标题化合物。
                    实施例264(2RS,3R,5’R)-N-[4-(N-苯基脲基乙酰基)丁基]-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫
                 基)戊酰胺盐酸盐
用N(ε)(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸甲酯盐酸盐和异氰酸苯酯，采用实施例263的方法制备以上所示的立体异构体。
                    实施例265(2RS,3R4’R)-N-[4-(N-(2,4-二甲氧基苯基)脲基乙酰基)丙基]-3-氨基-2-
           羟基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐
用N(ε)(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐和异氰酸2,4-二甲氧基苯酯，采用实施例263的方法制备以上所示的化合物。
                    实施例266(2RS,3R,5’S)-N-[4-(N-(4-三氟甲氧基苯基)脲基乙酰基)丁基]-3-氨基-2-
           羟基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐
用N(ε)(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐和异氰酸4-三氟甲氧基苯基苯酯，采用实施例28的方法制备以上所示的化合物。
                    实施例267(2RS,3R,5’S,8’S)-N-[4-(3-甲基-2,5-二氧代哌嗪-2-基)丁基]-3-氨基-2-羟
             基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸盐步骤(a)
根据本领域熟知的标准肽合成方法，合成L-丙氨酰基-N’-苄氧基羰基赖氨酸甲酯盐酸盐。将得到的二肽酯(250mg)溶解于甲苯(20mL)中，加入三乙胺，将该混合液密封于试管中，加热至140℃ 12小时。除去溶剂，将产物溶于乙酸乙酯(30mL)中，顺次用盐水、10％KHSO4和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂后，根据本领域所知的标准技术，将得到的产物脱保护。步骤(b)
按以上实施例2中所述方法，处理实施例12的步骤(a)产物与以上步骤(a)产物得到该标题化合物。
利用实施例32的方法并用带有不同侧链的氨基酸，可以根据以上实施例中详述的方法，合成许多取代的二酮基哌嗪，并可包括到本发明化合物中。
                    实施例268(2RS,3R)-N-[4-(苯二甲酰亚氨基)丁基]-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰
                     胺盐酸盐步骤(a)
将单-N-(叔丁氧基羰基)-1,4-二氨基丁烷(190mg)和邻苯二甲酸酐(150mg)溶于5mL甲苯中，在油浴(117-120℃)中温和回流，直至所有的起始原料都消耗掉。将该反应混合液用15mL的乙酸乙酯稀释，将有机层顺次用盐水、10％KHSO4、盐水、10％NaHCO3和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物，用4N-HCl的二氧六环液处理1小时。除去溶剂，溶于乙醚，蒸发2次以除去HCl，干燥。步骤(b)
按以上实施例2中所述方法，处理实施例3的步骤(a)产物与以上步骤(a)产物得到该标题化合物。
利用实施例268步骤(a)中详述的方法，可以合成一系列N-(氨基烷基)邻苯二甲酰亚胺，并可包括到本发明化合物中。这些N-(氨基烷基)邻苯二甲酰亚胺的实例包括其中q是1-6(包括1和6)，A可以是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基或羧基的化合物。
                    实施例269(2RS,3R)-N-(2-噻吩-2-基乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺盐酸
                       盐
按以上实施例2中所述方法，处理实施例12的步骤(a)产物和2-(2-氨基乙基)噻吩得到该标题化合物。
                    实施例270
(2RS,3R)-(N-甲基-N-丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺
                     盐酸盐
按以上实施例2中所述方法，处理实施例12的步骤(a)产物和N-甲基正丙基胺得到该标题化合物。
按相同的方法，根据实施例35中详述的方法，可将烷基胺和二烷基胺(其中两个烷基相同或不同)转化成本发明化合物。
                    实施例271(2RS,3R)-N-[2-(g-氨基丁内酰胺基)乙基]-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊
                      酰胺
按以上实施例2中所述方法，处理实施例12的步骤(a)产物和1-氨基-2-[g-氨基丁内酰胺基]乙烷得到该标题化合物。
按类似的方法，根据以上所给实施例中详述的方法，可将氨基烷基内酰胺包括在本发明化合物中。
                    实施例272(2RS,3S,1’S)-N-[(1-羧基)乙基]-3-氨基-2-硫代-5-(甲硫基)戊酰胺盐酸
                       盐
将0℃下实施例1E(0.40g,1.1mmol)的3mL含有50％摩尔过量的三乙胺的二氯甲烷溶液用甲磺酰氯(0.1mL,1.31mmol)处理。待反应完成后，将该混合液用盐水、10％KHSO4洗涤，经MgSO4干燥。在0℃、通氮气并在1N-NaOH存在下，向甲磺酸酯(0.45mmol)的5mL的THF溶液中加入对甲氧基苄基硫醇(0.104g,0.675mmol)。室温下再搅拌30分钟后，该产物经硅胶柱层析纯化，用10％乙酸乙酯的甲苯液洗脱。
将得到的对甲氧基苄基硫醇衍生物(0.4mmol)溶解于3mL甲醇中。加入2N-NaOH调节pH在12左右。按通法处理该反应物，将该产物用4N-HCl的二氧六环液处理1.5小时得到该标题化合物。
                    实施例273(2RS,3S,1’S)-N-[(1-乙氧基羰基)乙基]-3-氨基-2-氧代-5-(甲硫基)戊酰
                    胺盐酸盐
将实施例1E(0.40g,1.1mmol)用氯铬酸吡啶鎓(710mg,3.3mmol)的5mL二氯甲烷溶液氧化，直至起始原料消耗完毕。将所得到的二酮经硅胶柱层析纯化。按实施例1步骤(f)中所述的方法，处理所得到的产物得到该标题化合物。

Claims (18)

1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A9980786800021
其中小的数字代表化合物中的手性中心；m是1-3；R1选自：
(1)氢，
(2)烷基，
(3)醛基，
(4)链烷酰基，其中该链烷酰基可任选被羟基取代，和
(5)-(CH2)nCO2R4，其中n是0-6，R4选自：
    (a)氢，
    (b)烷基，
    (c)环烷基，
    (d)(环烷基)烷基，
    (e)芳基，和
    (f)芳基烷基，
    其中(c)和(d)可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取
      代：
      (ⅰ)烷基，
      (ⅱ)烷氧基，和
      (ⅲ)芳基，
    其中(e)和(f)可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取
      代：
      (ⅰ)烷基，
      (ⅱ)链烷酰基，
      (ⅲ)烷氧基，
      (ⅳ)-CO2R4’，其中R4’选自：
          (a)氢，
          (b)烷基，
          (c)环烷基，
          (d)(环烷基)烷基，
          (e)芳基，和
          (f)芳基烷基，
      (ⅴ)链烷酰氧基，
      (ⅵ)醛基，
      (ⅶ)环烷基，
      (ⅷ)环烯基，
      (ⅸ)卤代，
      (ⅹ)硝基，
      (ⅹⅰ)全氟烷基，
      (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
      (ⅹⅲ)芳磺酰基烷基，
      (ⅹⅳ)芳酰基烷氧基羰基烷基，
      (ⅹⅴ)-NR6R6’，其中R6和R6’独立选自：
            (1’)氢，
            (2’)任选被烷氧基取代的烷基，
            (3’)芳基，
            (4’)芳基烷基，和
            (5’)氮的保护基，
        (ⅹⅵ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，以及
        (ⅹⅶ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上；R2选自：
(1)烷基，
(2)环烷基，
(3)(环烷基)烷基，
(4)-C(H)(SR15)(SR15’)，其中R15和R15’是烷基，或者R15和R15’与其
    相连的硫一起是1,3-二硫戊环或1,3-二噻烷环，
(5)芳基，
(6)芳基烷基，和
(7)-SR5，其中R5选自：
    (a)烷基，
    (b)环烷基，
    (c)(环烷基)烷基，和
    (d)苄基，其中该苄基可任选被1、2或3个独立选自以下的
        取代基取代：
        (ⅰ)烷基，
        (ⅱ)链烷酰基，
        (ⅲ)烷氧基，
        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
        (ⅴ)链烷酰氧基，
        (ⅵ)醛基，
        (ⅶ)环烷基，
        (ⅷ)环烯基，
        (ⅸ)卤代，
        (ⅹ)硝基，
        (ⅹⅰ)全氟烷基，
        (ⅶ)全氟烷氧基，
        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，以及
        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上；R3选自：
(1)任选被羧基保护基封端的氨基酰基，
(2)-N(R6)(CH2)pR7，其中p是0-6，R6定义同上，R7选自：
    (a)氢，
    (b)烷基，其中该烷基可任选被1、2、3或4个独立选自以下
        的取代基取代：
        (ⅰ)氧代，
        (ⅱ)硫代，
        (ⅲ)烷氧基，
        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
        (ⅴ)链烷酰氧基，
        (ⅵ)醛基，
        (ⅶ)环烷基，
        (ⅷ)环烯基，
        (ⅸ)卤代，
        (ⅹ)硝基，
        (ⅹⅰ)全氟烷基，
        (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅵ)芳基，
        (ⅹⅶ)羟基，和
        (ⅹⅷ)杂环，
    (c)环烷基，其中该芳基可任选被1、2或3个独立选自以下
        的取代基取代：
        (ⅰ)烷基，
        (ⅱ)卤代，
        (ⅲ)氧代，和
        (ⅳ)芳基，
    (d)芳基，其中该芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的
        取代基取代：
        (ⅰ)烷基，
        (ⅱ)链烷酰基，
        (ⅲ)烷氧基，
        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
        (ⅴ)链烷酰氧基，
        (ⅵ)醛基，
        (ⅶ)环烷基，
        (ⅷ)环烯基，
        (ⅸ)卤代，
        (ⅹ)硝基，
        (ⅹⅰ)全氟烷基，
        (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅵ)芳氧基，
        (ⅹⅶ)芳烷氧基，
        (ⅹⅵ)芳基，
        (ⅹⅶ)羟基，和
        (ⅹⅷ)杂环，
    (e)-CO2R4，其中R4定义同上，
    (f)-CONR6R8，其中R6定义同上，R8选自：
        (ⅰ)氢，
        (ⅱ)烷基，
        (ⅲ)芳基，和
        (ⅳ)杂环，
        其中(ⅱ)(ⅳ)可任选被1、2或3个独立选自以下的基团取
          代：
          (1’)烷基，
          (2’)链烷酰基，
          (3’)烷氧基，
          (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，
          (5’)链烷酰氧基，
          (6’)醛基，
          (7’)环烷基，
          (8’)环烯基，
          (9’)卤代，
          (10’)硝基，
          (11’)全氟烷基，
          (12’)全氟烷氧基，
          (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
          (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
          (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
          (16’)芳氧基，
          (17’)芳烷氧基，
          (18’)芳基，
          (19’)羟基，和
          (20’)杂环，
    (g)杂环，其中该杂环可任选被1、2或3个独立选自以下的        基团取代：
        (ⅰ)烷基，
        (ⅱ)链烷酰基，
        (ⅲ)烷氧基，
        (ⅳ)-CO2R4，其中R4定义同上，
        (ⅴ)链烷酰氧基，
        (ⅵ)醛基，
        (ⅶ)环烷基，
        (ⅷ)环烯基，
        (ⅸ)卤代，
        (ⅹ)硝基，
        (ⅹⅰ)全氟烷基，
        (ⅹⅱ)全氟烷氧基，
        (ⅹⅲ)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅳ)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅴ)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (ⅹⅵ)芳氧基，
        (ⅹⅶ)芳烷氧基，
        (ⅹⅷ)芳基，
        (ⅹⅸ)羟基，和
        (ⅹⅹ)杂环，
    (h)-NR6R8，其中R6和R8定义同上，以及
    (i)-N(R6)SO2R12，其中R6定义同上，R12选自：
        (ⅰ)烷基，
        (ⅱ)芳基，
        (ⅲ)芳基烷基，
        (ⅳ)杂环，和
        (ⅴ)(杂环)烷基，
    其中(ⅱ)-(ⅴ)可任选被1、2或3个独立选自以下的基团取
        代：
        (1’)烷基，
        (2’)链烷酰基，
        (3’)烷氧基，
        (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，
        (5’)链烷酰氧基，
        (6’)醛基，
        (7’)环烷基，
        (8’)环烯基，
        (9’)卤代，
        (10’)硝基，
        (11’)全氟烷基，
        (12’)全氟烷氧基，
        (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
        (16’)芳氧基，
        (17’)芳烷氧基，
        (18’)芳基，
        (19’)羟基，和
        (20’)杂环，(3)-O(CH2)pR7，其中p和R7定义同上，以及(4)-NR20R21，其中R20和R21与其相连的氮原子一起是3-7元环，该
环中任选含有1或2个双键，并且任选含有选自以下的部分：
(a)氧，
(b)氮，和
(c)-S(O)x-，其中x是0-2，
      其中由R20和R21所形成的环可任选被1、2或3个独立选
          自以下的基团取代：
          (1’)烷基，
          (2’)链烷酰基，
          (3’)烷氧基，
          (4’)-CO2R4，其中R4定义同上，
          (5’)链烷酰氧基，
          (6’)醛基，
          (7’)环烷基，
          (8’)环烯基，
          (9’)卤代，
          (10’)硝基，
          (11’)全氟烷基，
          (12’)全氟烷氧基，
          (13’)-NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
          (14’)-SO2NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
          (15’)-C(O)NR6R6’，其中R6和R6’定义同上，
          (16’)芳氧基，
          (17’)芳烷氧基，
          (18’)芳基，
          (19’)羟基，和
          (20’)杂环；X是羟基或巯基；以及Y是氢；或者X和Y与其相连的碳原子一起形成羰基或硫代羰基。
2．根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中Y是氢而X是羟基。
3．根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中标示为“2”的手性中心处的立体化学是S构型。
4．根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中标示为“1”的手性中心处的立体化学是R构型。
5．根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R2是-SR5。
6．根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，选自：(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙基甲酰胺基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-苯丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-磺酰胺基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(2-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(苄酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-庚酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酸，(2RS,3R)-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯乙基)-5-(甲硫烷基(sulfanyl))戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-乙酰胺基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(3-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基--N-甲基-5-(甲硫烷基)-N-苯乙基戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-(2-羟基)-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲酰胺基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-甲基-N-((乙氧基羰基甲基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-羟甲基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基甲氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,l’S)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苄硫基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-一丹酰尸胺酰胺，以及(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-((S)-(-)-(1-萘基)乙基)酰胺。
7．根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R2是芳基。
8．根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，选自：(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸。
9．根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R2是环烷基。
10．根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，选自：(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-羟基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’S)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’S)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’R)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-苄氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((4-乙氧基羰基-2-(1’-氨基乙基)噻唑)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(一丹酰尸胺基(cadaveno))-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-甲基-5-硝基咪唑-乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(5-硝基吡啶基-2-氨基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(5-甲氧基色胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-O-甲基-多巴胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-氨基甲基苯并咪唑基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-甲基-5-硝基咪唑基-乙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-硝基吡啶基氨基乙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(异哌啶甲酸乙酯)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-吡咯烷基丙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-甲氧基色胺)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(3-O-甲氧基多巴胺)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-苯并咪唑甲基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-苯基-吡唑-3)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-羟基-5-硝基-1)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-溴噻唑-2)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(4-硝基-2-羟基苯基-1)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(1-乙基吡唑)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(异哌啶甲酸乙酯)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(3-咪唑基丙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-羧基-2-(1’-氨基)乙基噻唑，(2RS,3R,2’S)-2-((3-(乙酰胺基)-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)丙酸乙酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-苄氧基羰基氨基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-β-丙氨酸苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-(4-甲苯磺酰基)氨基丁基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-4-甲苯磺酰胺基乙基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-氨基丁基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-氨基乙基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)氨基)丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-(((3,4-二甲氧基苯基)磺酰基)氨基)丁基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(4-(((4-(乙酰胺基)苯基)磺酰基)氨基)丁基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-((2-萘基磺酰基)氨基)丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-磺酰胺苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环己基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸2-((苯磺酰基)甲-基)苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环丙基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-叔丁基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-甲氧基羰基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-三氟甲基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸-(4-(甲基)苯乙酸苯甲酰甲基酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苄基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-呋喃甲基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R,1’RS)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,2-二甲基丙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-苯基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-苯丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)环己基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,5-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-乙基己基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)乙酸丁酯，(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-癸基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-((1R,4S)双环(2.2.1)庚-2-基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-氟苄基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(四氢-2-呋喃甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-(4-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-1-哌啶甲酸乙酯，(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)乙酸叔丁酯，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-苯丙酸甲酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)己酸甲酯，(2RS,3R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1 S)-1-(2-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1R)-1-(2-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1 S)-1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-氟丙酸乙酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-(叔丁基)苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-硝基苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸3-硝基苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸4-(三氟甲基)苄基酯，(2RS,3R,2’S)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-羟基丙酸3-(三氟甲氧基)苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-氟苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-(叔丁基)苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-苯氧基苯基)丁酰胺，(((2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)(2,5-二甲氧基苄基)氯鎓(chloronium)，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,6-二氯苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3-氟苯乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-苯氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-碘-2-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-苯胺基-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(5-(乙酰胺基)-2-甲氧基苯基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基二苯并(b,d)呋喃-3-基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,5-二乙基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-苯氧基苯基)丁酰胺(2RS，3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲基苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-苯乙基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲基苯乙基)丁酰胺(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-溴苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(1-金刚烷基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-金刚烷基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-环庚基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(环己基甲基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N,4-二环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-环戊基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-环丁基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,5-二甲基己基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-甲基己基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-异丙氧基丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-异丁氧基丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(4-吗啉基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,4-二甲基戊基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-甲基-N-(1-萘甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-甲基-N-((1S)-1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基(1,1’-联苯)-3-基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-6-基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3-(苄氧基)苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3-乙氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-(2-氟苯基)-1-甲基乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基乙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1,1,3,3-四甲基丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,3-二甲基丁基)-2-羟基丁酰胺，4-(((2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-3-噻吩甲酸甲酯，(2RS,3R)-N-(1-(1-金刚烷基)乙基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-萘甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-(三氟甲基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(6-氯-3-吡啶基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,3-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-甲氧基-2-萘基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(2-噻吩基甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-丁基-4-环己基-2-羟基-N-甲基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-(2,6-二甲基-4-吗啉基)-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N,N-双(甲氧基甲基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-[3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-1-(1-azepanyl)-4-环己基-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-1-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-N-苄基-N-丁基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-1-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基]-2-羟基-1-丁酮，(2RS,3R)-3-氨基-N-[(2-氯-2,3,5-环己三烯-1-基)甲基]-4-环己基-2-羟基-N-甲基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-4-环己基-2-羟基-N-甲基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苄基)-N-乙基-2-羟基丁酰胺，3-[[(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基](苄基)-氨基]丙酸乙酯，以及(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-1-(1-吡啶基)-1-丁酮。
11．根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R2是烷基。
12．根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，它是：(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基庚酰胺。
13．根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中标示为“1”的手性中心处的立体化学是S构型。
14．根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R2是-SR5。
15．根据权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，选自：
(2RS,3S,1’S)-N-[(1-乙氧基羰基)乙基]-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺和
(2RS,3S,1’S)-N-[(1-乙基甲酰胺基)乙基]-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺。
16．药用组合物，它包括根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药并结合药学上可接受的载体。
17．抑制被认定需要此种治疗的哺乳动物血管发生的方法，它包括给予该哺乳动物药学上可接受的量的权利要求1的化合物。
18．化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，选自：(2RS,3S,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3S,1’S)-N-((1-乙基甲酰胺基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙基甲酰胺基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-苯丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-磺酰胺基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(2-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(苄酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-庚酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酸，(2RS,3R)-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(4-苯丁基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(乙酯基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-(乙酯基)丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基-丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基)乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-N-(4-甲氧基苯乙基)-5-(甲硫烷基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-苯丁基)-3-乙酰胺基-2-羟基-5-(乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-(2-(3-吡啶基)乙基)-3-氨基-2-羟基-5-(甲硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-N-甲基-5-(甲硫烷基)-N-苯乙基戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-(2-羟基)-1-乙氧基羧乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲酰胺基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-甲基-N-((乙氧基羰基甲基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-羟甲基羰基氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’R)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((1-甲基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-((苯丁酰基)-3-甲氧基羰基甲氨基-2-羟基-4-乙硫基)戊酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-苄硫基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-羟基-1-乙氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’S)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’S)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-苯甲酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-丙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-N-((2-乙酰氧基丙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-((1-苄氧基羰基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R,1’S)-N-(4-乙氧基羰基-2-(1’-氨基乙基)噻唑)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(一丹酰尸胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-甲基-5-硝基咪唑-乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺di，(2RS,3R)-N-(5-硝基吡啶基-2-氨基乙基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺di，(2RS,3R)-N-(5-甲氧基色胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(3-O-甲基-多巴胺基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，(2RS,3R)-N-(2-氨基甲基苯并咪唑基)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-甲基-5-硝基咪唑基-乙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-硝基吡啶基氨基乙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(异哌啶甲酸乙酯)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-吡咯烷基丙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-甲氧基色胺)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(3-O-甲氧基多巴胺)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-苯并咪唑甲基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-苯基-吡唑-3)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(2-羟基-5-硝基-1)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(5-溴代噻唑-2)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(4-硝基-2-羟基苯基-1)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酰-(1-乙基吡唑)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(异哌啶甲酸乙酯)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(3-咪唑基丙基)酰胺，((2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-羧基-2-(1’-氨基)乙基噻唑，(2RS,3R,2’S)-2-((3-(乙酰胺基)-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)丙酸乙酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-苄氧基羰基氨基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-β-丙氨酸苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-一丹酰尸胺酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-(4-甲苯磺酰基)氨基丁基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-4-甲苯磺酰胺基乙基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(4-氨基丁基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-(2-氨基乙基)酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-(((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)氨基)丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(4-(((3,4-二甲氧基苯基)磺酰基)氨基)丁基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-N-(4-(((4-(乙酰胺基)苯基)磺酰基)氨基)丁基)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(4-((2-萘基磺酰基)氨基)丁基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-磺酰胺苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环己基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸2-((苯磺酰基)甲基)苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸环丙基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-叔丁基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-甲氧基羰基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸4-三氟甲基苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸-(4-(甲基)苯乙酸苯甲酰甲基酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2,4-二氯苄基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)丁酰胺，(2RS,3R,2’R)-2-((3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(2-呋喃甲基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R,1’RS)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(1-(1-萘基)乙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基)丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-N-(1,2-二甲基丙基)-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸苄基酯，(2RS,3R)-3-氨基-2-羟基-4-环己基)丁酰基-L-丙氨酸，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-苯基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-N-(2-氯苯乙基)-4-环己基-2-羟基丁酰胺，(2RS,3R)-3-氨基-4-环己基-2-羟基-N-(3-苯丙基)丁酰胺，(2RS,3R)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