KR20180043810A - Ntrk에 관련된 장애 치료용으로 유용한 화합물 및 조성물 - Google Patents

Ntrk에 관련된 장애 치료용으로 유용한 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR20180043810A
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스티븐 마크 웬글로스키
나타샤 브르즈만스
챈드라세카 브이. 미두투루
네일 비풀코
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블루프린트 메디신즈 코포레이션
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Abstract

본발명은 야생형 NTRK 및 그의 내성 돌연변이에 대해 활성인 NTRK의 저해제에 관한 것이다.

Description

NTRK에 관련된 장애 치료용으로 유용한 화합물 및 조성물
우선권의 주장
본 출원은 2015년 8월 26일에 출원된 U.S.S.N. 62/210,264에 대해 우선권을 주장하고, 이는 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
신경영양 티로신 수용체 키나제 (NTRK) 1, 2 및 3는 세포 증식 및 생존에 수반된 다중 다운스트림 경로를 활성화시키는 수용체 티로신 키나제 (RTKs)이다. 이들 RTKs을 엔코드하는 유전자의 이상 염색체 전좌로부터 발생하는 다양한 유전적 융합이 높은 및 낮은 등급 신경교종, 담관암종, 유두갑상선암종, 대장암 및 비-소세포 폐암을 포함하는 다중 암의 원인으로 암시된다. 키나제 융합 배경에 대한 유전체학 분석으로 두경 편평상피 세포 암종, 췌장 선암, 육종 및 흑색종을 포함하는 다수의 부가적 암 유형에서 NTRK 융합을 확인하였고, 이에 의해 다중 종양학 징후를 치료하기 위한 이들 키나제의 저해제의 이용에 대한 추가의 치료적 근거를 제공하였다.
특정의 암의 근본 원인으로서의 NTRK 융합의 확인으로 NTRK 융합 단백질을 수확하는 종양을 치료하기 위한 몇 가지 NTRK 키나제 저해제의 발견 및 임상적 개발이 촉발되었다. 초기 임상적 데이터는 특정의 인간 암에 걸린 환자에게 유용성을 제공함에 있어서 이 접근법의 실행가능성을 뒷받침한다. 그러나, 궁극적으로 임상적 활성의 명백한 징후에도 불구하고, 대부분의 환자의 암은 키나제 저해제에 대해 내성이 생기고 이에 의해 질환의 재발 및 진행이 유발된다. 고유 돌연변이를 통한 키나제 재활성화는 빈번한 내성 매카니즘이다. 내성이 생길 때, 환자의 치료 옵션은 매우 제한적이다. 따라서 NTRK, 그리고 그의 내성 돌연변이를 저해하는 화합물에 대한 필요가 있다.
본발명의 요약
본발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 및 약제학적 조성물을 특징으로 하고, 여기서:
Figure pct00001
식 (I)
링 A 및 B는 각각 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L1 및 L2은 결합, -C(O)-, -N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬렌은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 R1은 수소, 히드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 티오알킬, 알콕실, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환되고, 또는 2 R1은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb은 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 알콕실, 시클로알킬 및 헤테로시클릴의 각각은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5; 및
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
여기서 개시된 임의의 화합물은, 여기서 개시된 임의의 상기 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 또 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
도 1은 본발명의 다양한 예시적 화합물의 구조, 그리고 그의 NMR 피크 및 LC-MS에 의해 결정된 질량을 도시한다.
정의
여기서 사용된, 용어 "환자," "대상," "개체," 및 "호스트"는 이상 NTRK 발현 (즉, NTRK를 통한 신호 전달에 의해 유발된 증가된 NTRK 활성) 또는 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 장애에 걸린 또는 걸렸다고 의심되는 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다.
그러한 질환 또는 장애를 "치료" 및 "치료하는"은 상기 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 경감을 지칭한다. 이들 용어는, 병태 가령 암과 관련하여 사용된 때, 다음 중 하나 이상을 지칭한다: 암 성장 저해, 중량 또는 부피상 암 수축 유발, 환자 예상 생존 시간 연장, 종양 성장 저해, 종양 질량 감소, 전이성 병소의 크기 또는 수 감소, 새로운 전이성 병소의 발생 저해, 생존 연장, 진행-없는 생존 연장, 진행까지의 시간 연장, 및/또는 삶의 질 향상.
용어 "저해"는 병태 또는 질환 가령 암과 관련하여 사용된 때, 질환 또는 병태의 증상의 빈도 감소, 또는 온셋 지연을 지칭한다. 따라서, 암 방지는, 예를 들면, 비치료된 대조 집단에 대비해 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출가능한 암의 성장의 수 감소, 및/또는 비치료된 대조 집단 대비 치료된 집단에서, 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 상당한 양 만큼 검출가능한 암의 성장 출현의 지연을 포함한다.
용어 "치료적 효과"는 본발명의 화합물 또는 조성물 투여에 의해 유발된 동물, 특히 포유동물, 및 더욱 특히 인간에서의 유익한 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 구절 "치료적으로-효과적인 양"은 합리적인 이익/위험 비에서 NTRK 과발현 또는 이상 NTRK 생물학적 활성에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하기에 효과적인 본발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 그러한 물질의 치료적으로 효과적인 양은 치료되는 대상 및 질환 상태, 대상의 체중 및 나이, 질환 상태의 경중도, 투여 등 방식에 따라서 다르고, 이는 본 업계에서의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
여기서 사용된, "내성 발병"은 약물이 처음으로 환자에게 투여된 때, 종양 부피 감소, 새로운 병소 수 감소, 또는 질환 진행을 판단하기 위해 의사가 사용하는 다른 수단에 의해 측정된 때 환자의 증상이 향상되지만; 그러나, 그러한 증상이 향상을 중단하거나, 또는 심지어 어떤 지점에서 악화하는 것을 의미한다. 그 때, 환자는 그 약물에 내성이 생겼다고 말한다.
"지방족 기"는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 기를 의미하고 포화 및 불포화 기, 가령 알킬 기, 알케닐 기, 및 알키닐 기를 포함한다.
"알킬렌"은 알킬 기의 2가 라디칼, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, 및 CH2CH2CH2-를 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 의미한다.
"알콕실" 또는 "알콕시"는 그에 부착된 산소 라디칼을 가지는 알킬 기를 의미한다. 대표적 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 알콕실을 지칭하고, 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알콕실 모이어티 (예를 들어, 퍼플루오로알콕시)를 포함한다.
"알킬"은 포화 직쇄 또는 분지 탄화수소의 1가 라디칼, 가령, 여기서 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, 및 C1-C6 알킬로 각각 지칭된1-12, 1-10, 또는 1-6 탄소 원자의 직쇄 또는 분지 기를 지칭한다. 예시적 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다.
"알케닐렌"은 두 개의 연결점을 가지는 알케닐 기를 지칭한다. 예를 들면, "에테닐렌"은 기 -CH=CH-을 나타낸다. 알케닐렌 기는 또한 비치환된 형태 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다.
"알키닐"은 2-12 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 것을 특징으로 하는 직쇄 또는 분지 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐 기의 예시는, 비제한적으로, 에티닐, 프로파길, 및 3-헥시닐을 포함한다. 삼중 결합 탄소 중 하나는 임의로 알키닐 치환기의 부착점일 수 있다.
"알키닐렌"은 두 개의 연결점을 가지는 알키닐을 지칭한다. 예를 들면, "에티닐렌"은 기 -C≡C-을 나타낸다. 알키닐렌 기는 또한 비치환된 형태 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다.
"히드록시알킬렌" 또는 "히드록시알킬"은 알킬렌 또는 알킬 수소 원자가 히드록실 기에 의해 대체된 알킬렌 또는 알킬 모이어티를 지칭한다. 히드록시알킬렌 또는 히드록시알킬은 하나 초과의 수소 원자가 히드록실 기에 의해 대체된 기를 포함한다.
"방향족 링 시스템"은 업계에서 인식되어 있고 적어도 하나의 링이 방향족인 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 링 시스템을 지칭한다.
"아릴"은 방향족 링 시스템의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적 아릴 기는 완전히 방향족인 링 시스템, 가령 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐, 및 방향족 탄소 링이 하나 이상의 비-방향족 탄소 링에 융합된 링 시스템, 가령 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 또는 테트라하이드로나프틸, 등을 포함한다.
"아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아랄킬은 하나 초과의 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아랄킬"의 예시는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈히드릴, 및 트리틸 기를 포함한다.
"아릴옥시"는 -O-(아릴)를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 여기서 정의된 바와 같다.
"할로"는 임의의 할로겐의 라디칼, 예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 기 또는 그의 조합으로 치환된 알킬 및 알콕실 구조를 지칭한다. 예를 들면, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕실 기를 각각 포함한다. "할로알킬렌"은 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 2가 알킬, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-를 지칭하고, 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알킬 모이어티를 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소가 아닌 원자 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인 또는 그의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 가지는 임의로 치환된 알킬을 지칭한다. 수치 범위가 주어질 수 있고, 예를 들어 C1-C6 헤테로알킬, 이는 사슬 내 탄소 수를 지칭하고, 이는 이 예시에서 1 내지 6 탄소 원자를 포함한다. 예를 들면, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C3" 헤테로알킬로 지칭된다. 분자 나머지에 대한 연결은 헤테로알킬 사슬 내 헤테로원자 또는 탄소를 통할 수 있다. "헤테로알킬렌"은 2가의 임의로 치환된 알킬을 지칭하고, 이는 탄소가 아닌 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인 또는 그의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 가진다.
"카보시클릭 링 시스템"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 링 시스템을 지칭하고, 여기서 각각의 링은 완전히 포화 또는 링이 방향족이 아닌 하나 이상의 불포화 단위를 함유한다.
"카보시클릴"은 카보시클릭 링 시스템의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적 카보시클릴 기는 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 및 시클로알케닐 기 (예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐, 등)를 포함한다.
"시클로알킬"은 3 내지 12 탄소를 가지는 시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭, 또는 폴리시클릭 비-방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 임의의 치환가능한 링 원자를 치환시킬 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 치환기에 의해). 시클로알킬 기는 융합된 또는 스피로 링을 함유할 수 있다. 융합된 링은 공통 탄소 원자를 공유하는 링이다. 시클로알킬 모이어티의 예시는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 아다만틸, 및 노르보르닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 바이시클로[3.1.0]헥사닐이다.
"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 및 알킬이 여기서 개시된 바와 같은 -(시클로알킬)-알킬 라디칼을 지칭한다. "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 기를 통해 부모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로방향족 링 시스템"은 업계에서 인식되어 있고 적어도 하나의 링이 방향족이면서 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)를 포함하고; 다른 링이 헤테로시클릴 (아래에 정의된 바와 같은)이 아닌 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 링 시스템을 지칭한다. 특정의 경우, 방향족이면서 헤테로원자를 포함하는 링은 그러한 링 내에 1, 2, 3, 또는 4 링 헤테로원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 헤테로방향족 링 시스템의1가 라디칼을 지칭한다. 대표적 헤테로아릴 기는 (i) 각각의 링이 헤테로원자를 포함하고 방향족인 링 시스템, 예를 들어, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐; (ii) 각각의 링이 방향족 또는 카보시클릴, 적어도 하나의 방향족 링이 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 링이 탄화수소 링인 링 시스템 즉 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 및 (iii) 각각의 링이 방향족 또는 카보시클릴이고, 적어도 하나의 방향족 링이 또 다른 방향족 링과 브리지헤드 헤테로원자를 공유하는 링 시스템, 예를 들어, 4H-퀴놀리지닐을 포함한다.
"헤테로시클릭 링 시스템"은 적어도 하나의 링이 포화 또는 부분적으로 불포화되고 (그러나 방향족이 아님) 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭, 바이시클릭 및 폴리시클릭 링 시스템을 지칭한다. 헤테로시클릭 링 시스템은 안정한 구조를 생성하고 임의의 링 원자가 임의로 치환될 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 헤테로시클릭 링 시스템의1가 라디칼을 지칭한다. 대표적 헤테로시클릴은 (i) 모든 링이 비-방향족이고 적어도 하나의 링이 헤테로원자를 포함하는 링 시스템, 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐; (ii) 적어도 하나의 링이 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 링이 방향족 탄소 링인 링 시스템, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 및 (iii) 적어도 하나의 링이 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 링이 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 링 시스템, 예를 들어, 3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c]피리딘, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"시아노"는-CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는-NO2를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.
"히드록시알킬렌"은 하나 이상의 수소 원자가 히드록시에 의해 대체되고, 모든 수소가 히드록시에 의해 대체된 알킬 모이어티를 포함하는 2가 알킬, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-를 지칭한다.
"치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하든지 아니든지, 지칭된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 각각의 치환가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서의 하나 초과의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 때, 치환기는 각각의 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본발명 하에서 고려되는 치환기 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 유발하는 것이다. 여기서 사용된 용어 "안정한"은 그의 제조, 검출, 및, 특정의 구체예에서, 그의 회수, 정제, 및 여기서 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건으로 처리될 때 상당히 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
여기서 사용된, 각각의 표현, 예를 들어, 알킬, m, n, 등의 정의는, 임의의 구조 내에서 한 번 이상 나올 때, 동일 구조 내 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적으로 의도된다.
본발명의 특정의 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본발명은, 본발명의 범위 내에 속하는, cis- 및 trans-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 그의 다른 혼합물을 포함하는 모든 그러한 화합물을 포함한다. 부가적 비대칭 탄소 원자는 치환기 가령 알킬 기 내에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체, 그리고 그의 혼합물은, 본발명 내에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들면, 본발명의 화합물의 특정의 거울상 이성질체가 바람직하면, 이는 비대칭 합성, 또는 카이랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 여기서 결과로서 얻어진 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 기는 분해되어 순수한 소정의 거울상 이성질체를 제공한다. 택일적으로, 분자가 염기성 관능 기, 가령 아미노, 또는 산성 관능 기, 가령 카복실을 함유하는 경우, 적절한 광학적으로-활성인 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염이 형성되고, 이후 본업계에서 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해, 따라서 형성된 부분입체이성질체의 분해가 행해지고, 순수한 거울상 이성질체를 연이어 회수한다.
달리 나타내지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학의 특정 없이 구조에 의해 지칭 또는 도시되고 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 때, 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 그리고 그의 거울상 이성질체 혼합물을 나타낸다고 이해된다.
조성물의 "거울상 이성질체 과량" 또는 "% 거울상 이성질체 과량"은 아래에 나타낸 식을 사용하여 계산될 수 있다. 아래에 나타낸 예시에서 조성물은 90%의 한 거울상 이성질체, 예를 들어, S 거울상 이성질체, 및 10%의 다른 거울상 이성질체, 즉, R 거울상 이성질체를 함유한다.
ee = (90-10)/100 = 80%.
따라서, 90%의 한 거울상 이성질체 및 10%의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상 이성질체 과량을 가진다고 말한다.
여기서 기술된 화합물 또는 조성물은 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 또는 99%의 상기 화합물의 한 형태, 예를 들어, S-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과량을 함유할 수 있다. 달리 말하면 그러한 화합물 또는 조성물은 R 거울상 이성질체보다 S 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과량을 함유한다.
여기서 기술된 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 원자 동위원소의 비자연적 부분을 또한 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 방사활성 동위원소, 가령 예를 들면 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-13 (13C), 또는 탄소-14 (14C)로 방사표지될 수 있다. 여기서 개시된 화합물의 모든 동위원소적 변형체는, 방사활성이든지 아니든지, 본발명의 범위 내에 포함된다고 의도된다. 또한, 여기서 기술된 화합물의 모든 호변체 형태는 본발명의 범위 내라고 의도된다.
상기 화합물은 유리 염기 또는 염으로서 유용할 수 있다. 대표적 염은 하이드로브로마이드, 염산염, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들면, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci . 66:1-19 참조.)
화합물
본발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상 이성질체, 호변체, 또는 동위원소적으로 표지된 형태, 또는 임의의 상기한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 하고, 여기서:
Figure pct00002
식 (I)
링 A 및 B는 각각 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L1 및 L2은 결합, -C(O)-, -N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬렌은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 R1은 수소, 히드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 티오알킬, 알콕실, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환되고, 또는 2 R1은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb은 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 알콕실, 시클로알킬 및 헤테로시클릴의 각각은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5; 및
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구체예에서, 링 A는 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 링 A는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 링이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일부 구체예에서, 링 A는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, 링 A는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, 링 A는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 피롤리디닐이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로알케닐 링이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로펜테닐이다.
일부 구체예에서, 링 B는 아릴이다. 일부 구체예에서, 링 B는 페닐이다. 일부 구체예에서, 링 B는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 링 B는 피리딜이다. 일부 구체예에서, 링 B는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐이다.
일부 구체예에서, L1은 결합, -C(O)-, 또는 -N(R1)-; L2은 -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)- 또는 -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, L1은 -NH-이고 L2은 -C(O)-NH-CH(CH2OH)-*, -C(O)-N(CH3)-CH2-*, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-*, -C(O)N(CH2CH3)CH2-*, -C(O)NHCH(CH3)-*, -C(O)N(CD3)CH2-*, -C(O)NHCH(CF3)-*, 및
Figure pct00003
이고, 여기서 "*"은 링 B에 결합된 L2의 부분을 나타낸다. 일부 구체예에서, L1은 -NH-, L2은 -C(O)-이고 링 B는 피롤리디닐이다. 일부 구체예에서, L1은 -NH-, L2은 -C(O)-이고 링 B는 피롤리딘-1-일이다.
일부 구체예에서, 각각의 R1은 수소 및 0-5 개의 Rb로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R1은 수소 및 -CH3로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, 및 -N(R1)S(O)2R1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴의 각각 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 RA은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, -C(O)-N(R1)(R1), -C(O)OR1, -S(O)2R1, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RA는 부가적으로 및 독립적으로 -CN, 옥세타닐, 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택되고, 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 C3-C6 시클로알킬 링을 형성한다. 일부 구체예에서 각각의 RA은 히드록실, 플루오로, 옥세탄-3-일, -CHF2, -CH2CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택되고; 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 시클로프로필을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 RB은 할로, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RB는 부가적으로 옥소로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐이고 적어도 하나의 RB는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐이고 적어도 하나의 RB는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐이고 적어도 하나의 RB는
2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 2-메톡시-3,5-디플루오로페닐, 2-메톡시-5-플루오로피리딘-3-일, 2-트리플루오로메톡시-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 5-플루오로피리딘-3-일, 및 페닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐이고 하나의 부가적 RB는, 존재한다면, 플루오로이다.
일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐이 아니고, 각각의 RB은 클로로, 플루오로, 옥소, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -OCF3, 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양상에서, 본발명은 식 (Ia)의 화합물:
Figure pct00004
(Ia), 또는 그의 입체이성질체, 거울상 이성질체, 호변체, 또는 동위원소적으로 표지된 형태, 또는 임의의 상기한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 하고, 여기서:
링 A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
L1는 결합, -C(O)-, -N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬렌은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 R1은 수소, 히드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 티오알킬, 알콕실, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환되고, 또는 2 R1은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb은 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 알콕실, 시클로알킬 및 헤테로시클릴의 각각은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5; 및
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구체예에서, 링 A는 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 링 A는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 링이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일부 구체예에서, 링 A는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, 링 A는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, 링 A는 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 또는 피롤리디닐이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로알케닐 링이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로펜테닐이다.
일부 구체예에서, L1은 결합, -C(O)-, 또는 -N(R1)-이다. 일부 구체예에서, L1은 -NH-이다.
일부 구체예에서, 각각의 R1은 수소 및 0-5 개의 Rb로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R1은 수소 및 -CH3로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, 및 -N(R1)S(O)2R1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴의 각각은 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 RA은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, -C(O)-N(R1)(R1), -C(O)OR1, -S(O)2R1, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RA는 부가적으로 및 독립적으로 -CN, 옥세타닐, 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택되고, 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 C3-C6 시클로알킬 링을 형성한다. 일부 구체예에서 각각의 RA은 히드록실, 플루오로, 옥세탄-3-일, -CHF2, -CH2CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택되고; 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 시클로프로필을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 RB은 할로, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RB는 부가적으로 옥소로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐일 때, 적어도 하나의 RB는 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 2-메톡시-3,5-디플루오로페닐, 2-메톡시-5-플루오로피리딘-3-일, 2-트리플루오로메톡시-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 5-플루오로피리딘-3-일, 및 페닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 링 B는 피롤리디닐일 때 하나의 부가적 RB는 존재한다면, 플루오로이다.
일부 구체예에서, p는 0, 1 또는 2이다.
일부 구체예에서, q는 1, 2 또는 3이다.
또 다른 양상에서, 본발명은 식 (II)의 화합물:
Figure pct00005
(II), 또는 그의 입체이성질체, 거울상 이성질체, 호변체, 또는 동위원소적으로 표지된 형태, 또는 임의의 상기한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 하고, 여기서:
링 A 및 B는 각각 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 R1은 수소, 히드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 티오알킬, 알콕실, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬의 각각은 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환되고, 또는 2 R1은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
R1a는 수소, C1-C6 알킬, 및 중수소화 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1b는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb은 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 알콕실, 시클로알킬 및 헤테로시클릴의 각각은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5; 및
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구체예에서, 링 A는 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 링 A는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 링이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일부 구체예에서, 링 A는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, 링 A는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, 링 A는 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 또는 피롤리디닐이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로알케닐 링이다. 일부 구체예에서, 링 A는 시클로펜테닐이다.
일부 구체예에서, 링 B는 아릴이다. 일부 구체예에서, 링 B는 페닐이다. 일부 구체예에서, 링 B는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 링 B는 피리딜이다.
일부 구체예에서, 각각의 R1은 수소 및 0-5 개의 Rb로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R1a는 수소, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이다.
일부 구체예에서, R1b는 수소이다.
일부 구체예에서, 각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, 및 -N(R1)S(O)2R1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴의 각각은 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 RA은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, -C(O)-N(R1)(R1), -C(O)OR1, -S(O)2R1, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RA는 부가적으로 및 독립적으로 -CN, 옥세타닐, 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택되고, 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 C3-C6 시클로알킬 링을 형성한다. 일부 구체예에서 각각의 RA은 히드록실, 플루오로, 옥세탄-3-일, -CHF2, -CH2CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택되고; 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 시클로프로필을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 RB은 할로, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RB는 부가적으로 옥소로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 RB은 클로로, 플루오로, 옥소, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -OCF3, 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성한다. 일부 구체예에서 하나의 R'는 수소이고, 다른 R'는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택되고; 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로알킬 링을 형성한다. 일부 구체예에서 하나의 R'는 수소이고 다른 R'는 수소, -CH2OH, -CH3, 또는 -CF3로부터 선택되고, 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로프로프-1,1-디일 링을 형성한다.
일부 구체예에서, p는 0, 1 또는 2이다.
일부 구체예에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다.
비록, 상기한 바와 같이, 식 (I), (Ia), 또는 (II)에서의 변수에 대한 그의 다양한 구체예 및 양상이, 화학식 모이어티의 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 본발명은 그의 추가의 구체예 및 양상으로서 그러한 변수가 : a) 그러한 그룹 내 화학식 모이어티의 임의의 서브세트; 및 b) 그러한 그룹의 임의의 단일 구성원으로부터 선택되는 경우도 또한 포함한다.
비록 그의 다양한 구체예 및 양상이 식 (I), (Ia) 및 (II) 내 각각의 변수에 대해 개별적으로 규정 (또는 이전 문단에서 논의된 바와 같이 암시)되어 있지만, 본발명은 식 (I), (Ia), 및 (II) 내 변수의 각각에 대한 상이한 구체예 및 양상의 모든 가능한 조합을 포함한다.
예시적 본발명의 화합물의 구조, 그리고 NMR 및 LCMS 데이터를 도 1에 나타낸다. 특정의 구체예에서, 본발명의 화합물은 도 1에서의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변체, 입체이성질체, 및 동위원소적으로 표지된 유도체 중 어느 하나로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 식 (I), (Ia) 및 (II)의 임의의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 여기서 기술된 용도에 대해 또한 고려된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 그의 생물학적 특성을 유지하면서 독성이 아니거나 또는 약제학적 용도에 대해 유해하지 않은 본발명의 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 본업계에서 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 카운터-이온으로부터 유래하고 이를 포함할 수 있다. 그러한 염은 다음을 포함한다: (1) 유기 또는 무기 산 가령 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 소르빈산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 시남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 무콘산 등 산 과의 산 부가 염 형태; 또는 (2) 부모 화합물 내에 존재하는 산성 프로톤이 (a) 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 가령 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 하이드록사이드, 암모니아에 의해 대체되거나 또는 (b) 유기 염기, 가령 지방족, 알리시클릭, 또는 방향족 유기 아민, 가령 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로케인, 디에탄올아민, 프로케인, N-벤질펜에틸아민, N- 메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 등과 배위할 때 형성된 염. 약제학적으로 허용가능한 염은, 단지 예시로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등, 및 상기 화합물이 염기성 관능성을 가질 때, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 가령 염산염, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다.
약제학적 조성물
본발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본발명의 화합물 및 하나 이상의 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 그의 임의의 대상 조성물 또는 성분을 수송 또는 운반함에 수반된 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 가령 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화제를 지칭한다. 각각의 담체는 대상 조성물 및 그의 성분과 적합하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서"허용가능"해야만 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 일부 예시 물질은 다음을 포함한다: (1) 당류, 가령 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 가령 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 가령 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 몰트; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 가령 코코아버티 및 좌제 왁스; (9) 오일, 가령 땅콩오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유; (10) 글리콜, 가령 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 가령 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 가령 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 가령 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 파이로젠-없는 물; (17) 등장식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 다른 비-독성 적합성 물질에서 사용되는 약제학적 제제.
본발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 외용으로, 좌제로, 비강으로, 구강으로, 질내로 또는 이식 저장소로 투여될 수 있다. 여기서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구체예에서, 본발명의 조성물은 경구로, 복강 내 또는 정맥내 투여된다. 본발명의 조성물의 무균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 본업계에서 공지의 기술에 따라서 제제화될 수 있다. 무균 주사가능 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면 1,3-부탄디올 내 용액으로서 무균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 무균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다.
이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 가령 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는 특히 그의 폴리옥시에틸화 버전으로 천연 약제학적으로-허용가능한 오일, 가령 올리브 오일 또는 피마자 오일처럼 주사가능 제제 내에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 가령 카복시메틸 셀룰로스 또는 유액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 투여 형태의 제제에서 통상 사용되는 유사한 분산제를 또한 함유할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 가령 Tween, Spans 및 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에서 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생물학적 이용율 증가제도 제제 목적으로 또한 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 본발명의 조성물은, 비제한적, 캅셀제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 가령 마그네슘 스테아레이트가 또한 대표적으로 부가된다. 캅셀 형태 경구 투여에 대해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구될 때, 활성 성분을 유화 및 현탁화제와 조합시킨다. 필요시, 특정의 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 부가될 수 있다.
택일적으로, 약제학적으로 허용가능한 본발명의 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 약제를 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아버터, 비즈 왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 본발명의 조성물은, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 외용 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 장기를 포함할 때 외용으로 투여될 수 있다. 적절한 외용 제제는 이들 영역 또는 장기 각각에 대해 쉽게 제조된다. 하부 장관에 대한 외용 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 관장 제제 내에서 실행될 수 있다. 외용 -경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
외용 적용을 위해, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고 내에 제제화될 수 있다. 본발명의 화합물의 외용 투여를 위한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 택일적으로, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림 내에 제제화될 수 있다. 적절한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 본발명의 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제제의 업계에서 널리-공지의 기술에 따라서 제조되고 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 생물학적 이용율을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하고, 식염수 내 용액으로서 제조될 수 있다.
담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태로 조성물을 제조할 수 있는 본발명의 화합물의 양은 치료될 호스트, 특정의 투여 모드에 따라서 다르다. 바람직하게는, 상기 조성물은 0.01-100 mg/kg 체중/일의 저해제의 투여량이 이들 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
투여량
독성, 약제학적으로 허용가능한 염 및 중수소화 변형체를 포함하는 본발명의 화합물의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. LD50은 집단의50%에 대해 치명적인 용량이다. ED50은 집단의50%에 대해 치료적으로 효과적인 용량이다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여량 비 (LD50/ ED50)가 치료 지수이다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 비감염된 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고 이에 의해 부작용을 감소시키기 위해, 그러한 화합물을 감염 조직 부위로 표적화하는 송달 시스템을 설계하기 위해 주의가 필요하다.
세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 얻어지는 데이터는 인간에서의 사용을 위한 투여 범위를 제제화할 때 사용될 수 있다. 그러한 화합물 투여량은 독성이 거의 없거나 아예 없는 ED50를 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있을 수 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 변할 수 있다. 임의의 화합물에 대해, 치료적으로 효과적인 투여량은 세포 배양 어세이로부터 초기에 추정될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
임의의 특정의 환자에 대한 특정의 투여량 및 치료 계획은 사용되는 특정의 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반건강, 성별, 식이, 투여시간, 배설율, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정의 질환의 경중도를 포함하는 다양한 인자에 따른다는 것을 또한 이해해야 된다. 조성물 내 본발명의 화합물 양은 또한 조성물 내 특정의 화합물에 의존한다.
치료
암의 몇가지 유형에서 NTRK 융합이 암시되었다. 이들 융합은 수용체의 네이티브 또는 야생형 형태와 동일한 비손상 NTRK 키나제 도메인을 수확하고; 따라서, 여기서 사용된, 야생형 NTRK와 동일한 키나제 도메인을 갖는 임의의 NTRK 단백질 (NTRK1, 2 또는 3)은 "야생형 NTRK"로 지칭된다. NTRK 키나제 도메인에서 돌연변이가 발생하고, 키나제 저해제 치료에 대해 내성인 돌연변이를 유발할 수 있다. 이들 내성 돌연변이는 구조 생물학 및 계산 분석을 사용하고, 또한 서열 변화가 상이한 아미노 산에 대한 코돈을 유발하는 코돈 서열을 검사함에 의해 예측될 수 있다. 택일적으로, 주어진 저해제에 대한 내성 돌연변이는 그러한 저해제 (예를 들어, 공지의 NTRK 야생형 저해제) 투여 및 세포를 돌연변이 촉진제, 가령 ENU에 노출시킴에 의해 실험적으로 확인할 수 있다. 세포를 세척하고, 이후 선택 화합물의 농도를 증가 (2-100X 증식 IC50)시키면서 플레이팅한다. 세포 성장을 갖는 웰을 이후 3-4 주 후 수집한다. 특히, 글리신으로부터 아르기닌 잔사로의 변화를 실행하는 NTRK 융합 내 아미노 산 위치 595 (NTRK1 wt 번호)에서의 돌연변이 ('G595R'로 이전에 지칭된)가 두 방법 모두를 통해 확인된다. 이 돌연변이는 이후 임상적으로 평가되는 두 개의 NTRK 저해제에 대해 상당한 내성을 부여한다고 입증되었다 (아래 표에 나타낸). 표에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물은 야생형 NTRK에 대해 활성이지만, NTRK 융합의 G595R 돌연변이 형태에 대해서는 현저히 더 작은 활성이다.
Figure pct00006
따라서, 또 다른 양상에서 본발명은 여기서 기술된 화합물 또는 화합물의 약제학적 조성물의 치료적으로 효과적인 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이상 신경영양 티로신 수용체 키나제 (NTRK) 활성에 의해 매개된 병태에 걸린 대상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본발명은 야생형 NTRK 및 NTRK의 내성 G595R 돌연변이 둘 다를 저해하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본발명은 여기서 기술된 화합물 또는 화합물의 약제학적 조성물의 치료적으로 효과적인 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료에 내성이 생긴 대상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 저해제는 다른 키나제보다 야생형 NTRK에 대해 선택적인, 따라서 다른 키나제 저해와 관련된 독성을 감소시킬 수 있다. 야생형 및 돌연변이 NTRK에 대한 그의 활성 때문에, 여기서 기술된 화합물은 NTRK 활성 이상과 관련된 병태를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 여기서 기술된 화합물은 또한 다양한 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 비-소세포 폐암, 유방암, 흑색종, 낮은 및 높은 등급 신경교종, 교아세포종, 소아과 성상세포종, 대장암, 유두갑상선암종, 췌장 선암, 두경부암, 담관암종, 급성 골수 백혈병, 분비성 유방암, 침샘암 및 스피트조이드 종양으로부터 선택된다.
상기 화합물은 또한 야생형 NTRK 저해제에 대해 내성이 생긴, 또는 NTRK의 돌연변이 형태, 가령 G595R 돌연변이를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 방법은 NTRK 내성 돌연변이에 대해 활성인 본발명의 화합물 또는 조성물의 투여 단계를 포함한다. "활성"은 화합물이 적어도 하나의 내성 돌연변이에 대한 생화학 어세이에서 측정된 때 1 μM, 500 nM, 250 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 또는 5 nM보다 더 작은 IC50을 가지는 것을 의미한다.
여기서 기술된 화합물 및 조성물은 단독으로 또는, 다른 NTRK-조절 화합물, 또는 다른 약제를 포함하는 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물 또는 조성물은 카보잔티닙 (COMETRIQ), 반데타닙 (CALPRESA), 소라페닙 (NEXAVAR), 수니티닙 (SUTENT), 레고라페닙 (STAVARGA), 포나티닙 (ICLUSIG), 베바시주맙 (AVASTIN), 크리조티닙 (XALKORI), 또는 게피티닙 (IRESSA)로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 본발명의 화합물 또는 조성물은 동일 또는 상이한 투여경로에 의해 다른 약제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본발명의 화합물은 다른 약제와 단일 제제 또는 별도의 제제 내에 포함될 수 있다.
합성
그의 염 및 N -옥사이드를 포함하는 본발명의 화합물은, 공지의 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 수많은 가능한 합성 경로, 가령 아래 반응식의 합성 경로에 따라서 합성될 수 있다. 본발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 업계에서의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비점 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 상당히 비-반응성일 수 있다. 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 내에서 주어진 반응이 수행될 수 있다. 특정의 반응 단계에 따라서, 특정의 반응 단계에 대한 적절한 용매가 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본발명의 화합물의 제조는 다양한 화학식 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 본업계에서 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들면, 그 전체가 참고로서 여기에 포함된 Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006)에서 발견될 수 있다.
본업계에서 공지의 임의의 적절한 방법에 따라서 반응을 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광 수단, 가령 핵자기 공명 (NMR) 분광기(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 (IR) 분광기, 분광광도계 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분광계 (MS)에 의해, 또는 크로마토그래피 방법 가령 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 분석 장비 및 화합물 특성화 방법:
LC-MS: 달리 나타내지 않는 한, 모든 액체 크로마토그래피-질량 분광계 (LC-MS) 데이터 (순도 및 정체에 대해 분석된 샘플)를 22.4 도씨에서 Agilent Poroshel 120 (EC-C18, 2.7um 입자 크기, 3.0 x 50mm 크기) 역-상 칼럼을 구비한 ES-API 이온화를 사용하는 Agilent 모델 6120 질량 분광계를 사용하여 Agilent 모델-1260 LC 시스템으로 얻었다. 이동상은 물 내 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 내0.1% 포름산의 혼합 용매로 구성되었다. 4 분에 걸쳐 95% 수성/5% 유기로부터 5% 수성/95% 유기 이동상까지의 일정 구배를 사용하였다. 흐름 속도는 1mL/min에서 일정하였다.
Prep LC-MS: 22.4 도씨에서 Luna 5u C18(2) 100A, AXIA 패킹된, 250 x 21.2 mm 역-상 칼럼을 구비한 Shimadzu Discovery VP® 분취 시스템 상에서 분취 HPLC를 수행하였다. 이동상은 물 내0.1% 포름산 및 아세토니트릴 내 0.1% 포름산의 혼합 용매로 구성되었다. 25 분에 걸쳐 95% 수성/5% 유기로부터 5% 수성/95% 유기 이동상까지의 일정 구배를 사용하였다. 흐름 속도는 20mL/min에서 일정하였다. 마이크로파 내에서 수행된 반응을 Biotage Initiator 마이크로파 단위에서도 행했다.
카이랄 HPLC: 카이랄 혼합물을 분해하는 분취 HPLC를 Chiralpak AS-H 칼럼 (5 mm, 3.0 cm id x 25 cm L)을 구비한 Thar SFC Pre-80 장비 상에서 수행하였다. 이동상은 SFC CO2 (A) 및 MeOH/0.1% NH4OH (B)로 구성되었다. 시스템 역압을 100 bar로 하면서 65 g/min의 흐름 속도에서67%로부터 33%　(B)까지의 일정 구배를 유지시켰다. 220 nm 파장에서 UV 검출에 의해 분리 공정을 모니터링하였다.
실리카겔 크로마토그래피: Teledyne Isco CombiFlash® Rf 단위 또는 Biotage® Isolera Four 단위 상에서 실리카겔 크로마토그래피를 수행하였다.
프로톤 NMR: 달리 나타내지 않는 한, 모든 1H NMR 분광을 Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR 장비 (획득시간 = 1 초지연으로 3.5초; 16 내지 64 스캔)을 사용하여 얻었다. 특성화된 경우, 모든 프로톤은 잔여 DMSO (2.50 ppm)에 대한 백만분율 (ppm)로서 DMSO-d6 용매 내에서 보고되었다.
실시예
다음 실시예는 예시적으로 의도되고 어떤 식으로도 제한적인 의미가 아니다.
아래 반응식은 본발명의 화합물 제조와 관련하여 일반적 안내를 제공하는 의도이다. 본업계에서의 숙련가는, 반응식에 나타낸 제조는 다양한 본발명의 화합물을 제조하기 위해 유기 화학의 일반적 지식을 사용하여 개질 또는 최적화될 수 있음을 이해한다.
일반 합성법 1:
Figure pct00007
특정의 화합물에 대해, 일반 합성은 디-할라이드 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 적절한 질소-보호 (P)로 시작한다. 질소-보호된 바이사이클은, 극성 용매 가령 디옥산 내에서 염기, 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하고, 적절한 조건, 예를 들면, 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서 피리미딘 링 상 할라이드에서 적절히 치환된 링 A로 치환될 수 있어서 링 A로 치환된 바이사이클을 제공한다. 피라졸 링의 할라이드는 팔라듐-매개된 카보닐 삽입 반응 조건 하에서 치환될 수 있고 이후 가수분해되어 결과적인 카복시산을 제공한다. 카복시산은 적절한 커플링 조건, 예를 들면 아미드 커플링 반응 조건 하에서, 링 B와 반응될 수 있어서 링 A 및 B로 치환된 질소-보호된 화합물을 얻는다. 보호 기의 제거로 식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
합성 프로토콜 1:
Figure pct00008
약간 더 구체적인 버전의 일반 합성법 반응식 1이 상기 합성 프로토콜 1에서 나타내어져 있다. 합성 프로토콜은 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 1의 SEM-기 보호로 시작한다. SEM-보호된 헤테로사이클 2는 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서 극성 용매 가령 디옥산 내에서 염기 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하여 아미노 알콜로 치환될 수 있어서 아민-치환된 헤테로사이클 3를 제공한다. 3-브로모 피라졸로 피리미딘 3은 DMF-MeOH 용매 혼합물 내 팔라듐-매개된 카보닐 삽입 반응으로 처리하여 메틸 에스테르 4를 얻는다. NaOH 처리로 에스테르의 가수분해 이후, 카복시산 5을 아미드 커플링 반응 조건 하에서 벤질 아민 또는 피롤리딘과 반응시켜 SEM-보호된 화합물 6를 얻는다. SEM-보호 기를 TBAF을 사용하여 또는 산성 조건 하에서 제거할 수 있어서 최종 화합물 7를 얻는다. 아래에 기술된 화합물을, 합성 프로토콜 1, 2, 또는 3, 각각에서 추가로 설명된 바와 같이 일반 합성법 1, 2 또는 3을 사용하여 제조한다.
일반 합성법 2
Figure pct00009
Figure pct00010
특정의 화합물에 대해, 일반 합성은 4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산의 적절한 질소-보호 (P)로 시작한다. 질소-보호된 바이사이클을 염소화 및 염소화제 가령 티오닐 클로라이드의 존재 하 아민과 커플링시킬 수 있다. 결과로서 얻어진 화합물을 적절한 조건, 예를 들면, 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서, 극성 용매 가령 디옥산 내에서 염기, 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하고, 피리미딘 링 상 할라이드에서 적절히 치환된 링 A로 치환시킬 수 있어서 링 A로 치환된 바이사이클을 제공한다. 보호 기의 제거로 식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 아래에 기술된 화합물은 이 일반 합성을 사용하여 제조될 수 있다. 추가로, 식 I, (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ib), (Ib-1, (Ib-2), II, (IIa), (IIb), (IIc)의 화합물의 카이랄 혼합물을 분해하기 위해 카이랄 HPLC을 사용할 수 있다.
합성 프로토콜 2
Figure pct00011
약간 더 구체적인 버전의 일반 합성법 반응식 2가 합성 프로토콜 2에 나타내어져 있다. 합성 프로토콜은 SEM-보호된 4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 1로 시작하고 이를 티오닐 클로라이드/DMF로 염소화할 수 있고 이후 약한 가열 하에서 벤질 아민 또는 피롤리딘과 커플링시켜 SEM-보호된 화합물 2를 얻는다. SEM-보호된 헤테로사이클 2는 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서 극성 용매 가령 디옥산 내에서 염기 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하여 아미노 알콜로 치환될 수 있어서 아민-치환된 헤테로사이클 3를 제공한다. SEM-보호 기는 TBAF을 사용하여 또는 산성 조건 하에서 제거할 수 있어서 최종 화합물 4를 얻는다.
일반 합성법 3
Figure pct00012
특정의 화합물에 대해, 일반 합성은 4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산의 적절한 질소-보호 (P)로 시작한다. 카복시산은 아미드 커플링 조건을 사용하여 아민에 커플링될 수 있다. 결과로서 얻어진 화합물은 티오닐 클로라이드를 사용하여 염소화될 수 있고 이후 피리미딘 링 상 클로라이드에서 적절한 조건, 예를 들면, 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서, 염기, 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하고, 극성 용매 가령 디옥산 내에서 적절히 치환된 링 A로 치환되어 링 A로 치환된 바이사이클을 제공한다. 보호 기의 제거로 식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 아래에 기술된 화합물은 이 일반 합성을 사용하여 제조될 수 있다. 추가로, 식 I, (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ib), (Ib-1, (Ib-2), II, (IIa), (IIb), (IIc)의 화합물의 카이랄 혼합물을 분해하기 위해 카이랄 HPLC을 사용할 수 있다.
합성 프로토콜 3
Figure pct00013
약간 더 구체적인 버전의 일반 합성법 반응식 3이 합성 프로토콜 3에 나타내어져 있다. 합성 프로토콜은 SEM-보호된 4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 1로 시작하고 이는 아미드 커플링 조건 하에서 벤질 아민 또는 피롤리딘과 커플링될 수 있다. SEM-보호된 헤테로사이클 2는 티오닐 클로라이드/DMF와 염소화될 수 있고 이후 염기 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하여 극성 용매 가령 디옥산 내에서 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서 아미노 알콜로 치환되어 아민-치환된 헤테로사이클 3를 제공한다. SEM-보호 기는 TBAF을 사용하여 또는 산성 조건 하에서 제거할 수 있어서 최종 화합물 4를 얻는다.
도 1에서 규정된 모든 화합물, 그리고 본발명의 다른 화합물을 상기 도시된 세 개의 일반 합성 반응식 및 프로토콜 중 하나를 사용하여 제조하였다. 추가로, 식 I, (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ib), (Ib-1, (Ib-2), II, (IIa), (IIb), (IIc)의 화합물의 카이랄 혼합물을 분해하기 위해 카이랄 HPLC을 사용할 수 있다. 특정의 구체적 합성 예시가 실시예에서 규정되어 있다.
실시예 1. 화합물 45의 합성
Figure pct00014
단계 1: 3 - 브로모 -4- 클로로 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure pct00015
DMF (50.00 mL) 내 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (10.00 g, 42.84 mmol)　의 용액에 NaH (2.57 g, 64.25 mmol)를 조금씩 0 ℃에서 부가하였다. 0.5 hr 동안 교반 후, SEM-Cl (8.57 g, 51.40 mmol)를 0 ℃에서 0.5 hr에 걸쳐 한방울씩 반응에 부가하였다. 반응물을 천천히 25 ℃까지 데우고 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc =1:1, Rf = 0.88)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 반응물을 50 mL의 H2O에 의해 천천히 ??칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 식염수로 세척하고 (20 mL*3), Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=20:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 3-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 얻었다 (6.20 g, 수율: 39.80%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
단계 2: (1R,2R)-2-((3- 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)아미노)시클로펜탄-1-올의 합성
Figure pct00016
디옥산 (15 mL) 내 3-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (2.50 g, 6.87 mmol) 및 (1R, 2R)-2-아미노시클로펜탄올 염산염 (945.38 mg, 6.87 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.78 g, 13.74 mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 hrs 동안 교반하도록 방치하였다. TLC (PE:EtOAc = 5:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면, 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1~10:1)에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-((3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로펜탄-1-올 (2.10 g, 4.41 mmol, 수율: 64.22%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 0.97 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 0.00 (s, 9H).
단계 3: 메틸 4-(((1R,2R)-2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복실레이트의 합성
Figure pct00017
DMF(10 mL) 및 MeOH (15 mL)　내 (1R,2R)-2-((3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로펜탄-1-올 (2.10 g, 4.90 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (717.07 mg, 980.00 umol) 및 Et3N (1.49 g, 14.70 mmol)를 한번에 부가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 30 hrs 동안 CO (50 psi) 대기 하에서 교반하도록 방치하였다. TLC (PE:EtOAc =1:1) 및 LCMS가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 메틸 4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트 (2.70 g, 크루드)를 황색 오일로서 얻었고, 이는 추가의 정제 없이 바로 사용되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.14 (br.s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.70 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 4H), 0.98 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
단계 4: 4-(((1R,2R)-2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복시산의 합성
Figure pct00018
MeOH (10 mL) 내 메틸 4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트 (2.70 g, 6.63 mmol)의 혼합물에, H2O (10 mL)를 부가하고, 이후 NaOH (530.01 mg, 13.25 mmol)를 한번에 부가하였다. 반응 혼합물을 이후 26 ℃에서 16 hrs 동안 교반하도록 방치하였다. LCMS 및 TLC (PE:EtOAc =1:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면, MeOH를 진공에서의 농축에 의해 제거하고 잔사를 EtOAc (8 mL*2)로 세척하였다. 수성 HCl (1 N)를 이후 pH < 7까지 부가하고 백색　침전물의 형성을 관찰하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조하여 4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (1.20 g, 수율: 37.89%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.75 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.00 (s, 9H).
단계 5: ((R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(((1R,2R)-2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 메탄온의 합성
Figure pct00019
DMF(2 mL) 내 4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (100.00 mg, 254.12 umol) 및 (2R)-2-(2, 5-디플루오로페닐) 피롤리딘 (55.87 mg, 304.95 umol)　의 혼합물에 HATU (144.94 mg, 381.18 umol) 및 Et3N (128.57 mg, 1.27 mmol)를 20 ℃에서 부가하고, 반응물을 20 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, H2O (5 mL)를 혼합물에 부가하고, 반응물을 EtOAc (10 mL*3)로 추출하고 식염수 (5 mL*3)로 세척하였다. 유기 층을 이후 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 분취 TLC (PE:EtOAc=1:1, Rf=0.5)에 의해 정제하여 ((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)(4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (20.00 mg, 수율: 14.09%)를 무색 오일로서 얻었다.　
단계 6: ((R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(((1R,2R)-2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 메탄온의 합성
Figure pct00020
디옥산 (20 mL) 내 ((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)(4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (20.00 mg, 35.80 umol)의 용액에 TBAF (80.61 mg, 358.00 umol)를 20 ℃에서 부가하고, 반응물을 80 ℃에서 16 hrs 동안 가열하였다. TLC (EtOAc, Rf = 0.1)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용액을 농축하고 10 mL의　H2O를 잔사에 부가하였다. 용액을 EtOAc (10 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 산성 분취 HPLC (MeOH/H2O/TFA 용매 시스템)에 의해 정제하여 ((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)(4-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (11.10 mg, 수율: 72.37%)를 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 2. 화합물 97 및 화합물 98의 합성
Figure pct00021
단계 1: (1R,2R,4R)-2-((3- 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)아미노)-4-( 메틸설포닐 )시클로펜탄-1-올의 합성
Figure pct00022
디옥산 (10.00 mL)　내 3-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (300.00 mg, 824.83 umol)　의 혼합물에 DIPEA (319.80 mg, 2.47 mmol) 및 (1R,2R,4R)-2-아미노-4-(메틸설포닐)시클로펜탄-1-올 (195.71 mg, 907.31 umol)를 부가하고,　혼합물을 90 ℃에서 32 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후,　혼합물을 농축하여 1,4-디옥산을 제거하고, 잔사를 DCM (20 mL) 내에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 (10 mL*4),　Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (1R,2R,4R)-2-((3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-(메틸설포닐)시클로펜탄-1-올 (350.00 mg, 수율: 83.78%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (s, 1H), 6.23 (br.s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.50 (br.s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 3H), 2.97 (br.s, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 2H), 0.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
단계 2: 메틸 4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-( 메틸설포닐 ) 시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복실레이트의 합성
Figure pct00023
MeOH (10.00 mL)/DMF (2.00 mL)　내 (1R,2R,4R)-2-((3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-(메틸설포닐)시클로펜탄-1-올 (350.00 mg, 691.03 umol)의 혼합물에 Et3N (139.85 mg, 1.38 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (25.28 mg, 34.55 umol)를 부가하였다. 부가 후, 혼합물을 75 ℃에서 16 hrs 동안 CO (50 Psi) 하에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내면, 혼합물을 농축하여 크루드 생성물을 얻고, 이를 분취 TLC (PE:EtOAc=0:1)에 의해 정제하여 메틸 4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트 (250.00 mg, 수율: 74.50%)를 적색 고체로서 얻었다.
단계 3: 4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-( 메틸설포닐 ) 시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복시산의 합성
Figure pct00024
　MeOH (10.00 mL)/H2O (5.00 mL) 내 메틸 4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트 (250.00 mg, 514.80 umol)의 혼합물에 NaOH (41.18 mg, 1.03 mmol)를 부가하고, 이를 20 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내면,　혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하였다. 수층을 EtOAc (3 mL*2)로 세척하고 pH = 4까지 HCl (1 M)에 의해 산성화하고, 이후 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (180.00 mg, 수율: 74.14%)를 흑색/갈색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.85-8.82 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.03 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 0.92 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
단계 4: N-(2,5- 디플루오로벤질 )-4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-( 메틸설포닐 ) 시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드의 합성
Figure pct00025
DMF(2.00 mL)　내 4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (60.00 mg, 127.23 umol)의 혼합물에 DIPEA (16.44 mg, 127.23 umol), (2,5-디플루오로페닐)메탄아민 (36.42 mg, 254.46 umol)　및 T3P (40.48 mg, 127.23 umol)를 부가하였다. 부가 후, 혼합물을 20 ℃에서 1 hr 동안 교반하고, 여기서 LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 물 (4 mL)에 부가하고 EtOAc (5 mL*3)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (50.00 mg, 크루드)를 적색 오일로서 얻었다.
단계 5: N-(2,5- 디플루오로벤질 )-4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-( 메틸설포닐 ) 시클로펜틸 )아미노)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드의 합성
Figure pct00026
DCM (5.00 mL) 내 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (50.00 mg, 83.79 umol)를 TFA (5.00 mL)의 혼합물 내에서 20 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였고, 이후 LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 크루드 생성물을 얻고, 이를 분취 HPLC (TFA) 및 카이랄 HPLC에 의해 정제하였다 (분해된 이성질체의 체류 시간은 각각 7.46 min 및 9.20 min). N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (2.80 mg, 수율: 7.16%) 및 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (4.00 mg, 수율: 10.23%)를 백색 고체로서 얻었다. 이들 화합물에 대한 LC-MS 조건은 다음과 같았다: 흐름 속도 = 0.8 mL·min-1, 이동상: 99% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 1% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로부터, 이 조건 하에서 0.4 min 동안, 이후 3.0 min 후 10% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 90% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 이후 0.45 min 후 100% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 최종적으로 0.01 min 후 99% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 1% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 이후 이 조건 하에서 0.64 min 동안; 98.887% 순도 및 96.551%, 각각.
실시예 3. 화합물 20 및 화합물 21의 합성
Figure pct00027
단계 1: (1S,2R,5S)-2-((3- 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)아미노)-5- 플루오로시클로펜탄 -1-올
Figure pct00028
디옥산 (15 mL) 내 3-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (600.00 mg, 1.65 mmol) 및 2-아미노-5-플루오로-시클로펜탄올 (196.58 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에 DIPEA (426.49 mg, 3.30 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 hrs 동안 교반하고, 이후 TLC (PE/EtOAc =1:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고 감압에서 50 ℃에서 농축하였다. 잔사에 EtOAc (50 mL)를 부가하고, 유기 상을 H2O (20 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 (1S,2R,5S)-2-((3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로시클로펜탄-1-올 (600.00 mg, 크루드)를 얻었다. 잔사를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-(((1R,2S,3S)-3- 플루오로 -2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00029
MeOH/DMF (20 mL, v:v = 2/1) 내 (1S,2R,5S)-2-((3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로시클로펜탄-1-올 (600.00 mg, 1.34 mmol)의 용액에 N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (49.17 mg, 67.21 umol) 및 Et3N (408.03 mg, 4.03 mmol)를 부가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 CO로 몇 시간 퍼징하였다. 혼합물을 CO 하에서 (50 psi) 70 ℃에서 16 hrs 동안 교반하고, 이후 TLC (PE/EtOAc =1:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 메틸 4-(((1R,2S,3S)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트 (700.00 mg, 크루드)를 얻었다. 크루드 생성물을 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3: 4-(((1R,2S,3S)-3- 플루오로 -2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복시산
Figure pct00030
MeOH/H2O (15 mL, v/v = 2/1) 내 메틸 4-(((1R,2S,3S)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트 (700.00 mg, 1.65 mmol)의 용액에 NaOH (132.00 mg, 3.30 mmol)를 한번에 부가하고, 이를 25 ℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 감압에서 40 ℃에서 농축하였다. 수성 상을 pH = 4로 조정하고 여과하여 4-(((1R,2S,3S)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (700.00 mg, 크루드)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: N-(2,5- 디플루오로벤질 )-4-(((1R,2S,3S)-3- 플루오로 -2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드
Figure pct00031
DMF(2.00 mL) 내 4-(((1R,2S,3S)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (100.00 mg, 243.01 umol) 및 T3P (231.97 mg, 729.04 umol)의 혼합물에25 ℃에서 Et3N (49.18 mg, 486.03 umol)를 부가하고, 이후 10 min 후 (2,5-디플루오로페닐)메탄아민 (69.57 mg, 486.03 umol)를 한번에 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 감압 하에서 60 ℃에서 농축하여 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1R,2S,3S)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (200 mg, 크루드)를 얻었다. 잔사를 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 5: N-(2,5- 디플루오로벤질 )-4-(((1R,2S,3S)-3- 플루오로 -2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드 및 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1S,2R,3R)-3- 플루오로 -2- 히드록시시클로펜틸 )아미노)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드
Figure pct00032
TFA/DCM (15.00 mL, v/v = 1/1) 내 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1R,2S,3S)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (200.00 mg, 372.70 umol)의 혼합물을 25℃에서 3 hrs 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 30 ℃에서 농축하였다. 잔사에 MeOH (20 mL) 및 KOAc (100 mg)를 부가하고, 혼합물을 16 hrs 동안 25 ℃에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내면, 혼합물을 감압 하에서 30 ℃에서 농축하였다. 잔사를 산성 분취 HPLC, 이후 카이랄 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1R,2S,3S)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (25.00 mg, 수율:16.51%)를 백색 고체로서 및 N-(2,5-디플루오로벤질)-4-(((1S,2R,3R)-3-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (30.00 mg, 수율:19.81%)를 회색 고체로서 얻었다. 이들 화합물에 대한 LC-MS 조건은 다음과 같았다: 흐름 속도 = 0.8 mL·min-1, 이동상: 95% [물 + 10mM NH4HCO3] 및 5% CH3CN로부터, 이 조건 하에서 0.4 min 동안, 이후 2.6 min 후 10% [물 + 10mM NH4HCO3] 및 90% CH3CN로 변경, 이후 0.85 min 후 100% CH3CN로 변경, 최종적으로 0.01 min 후 95% [물 + 10mM NH4HCO3] 및 5% CH3CN로 변경, 이후 이 조건 하에서 0.64 min 동안. 97.125% 순도 및 97.690% 순도, 각각.
아민 중간체의 합성
실시예 4: (1R,2S,3R)-3-아미노시클로펜탄-1,2-디올의 합성
Figure pct00033
단계 1: (3 aS ,4S,6aR)-2,2- 디메틸테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-올
MeOH (2.00 L) 내 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온 (92.00 g, 596.78 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Pd-C (10%,　12 g)를 부가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 몇 시간 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (30 psi) 하에서 20℃에서 4 hrs 동안 교반하고, 이 지점에서 TLC (PE:EtOAc=3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액에 NaBH4 (34.09 g, 901.14 mmol, 1.51 eq)를 조금씩 0 ℃에서 부가하고, 결과로서 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 농축하고, 잔사에 H2O (500 mL)를 부가하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL*3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (84.00 g, 수율: 88.98%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.60 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.83 (br.s, 1H), 2.37-2.35 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
단계 2: 2-((3 aS ,4R,6aR)-2,2- 디메틸테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-일) 이소인돌린 -1,3- 디온
건조 톨루엔 (1.00 L)　내 N2 하에서 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (70.00 g, 442.51 mmol, 1.00 eq), 이소인돌린-1,3-디온 (80.00 g, 543.74 mmol, 1.23 eq)　및 PPh3 (175.00 g, 667.20 mmol, 1.51 eq)의 교반 혼합물에 DIAD (135.00 g, 667.62 mmol, 1.51 eq)를 한방울씩 부가하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 80 ℃에서 20 hrs 동안 N2 하에서 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 80:1/50:1/20:1/10:1)에 의해 정제하여 2-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (90.00 g, 수율: 70.79%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82-7.80 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 5.03-4.96 (m, 2H), 4.61-4.60 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
단계 3: 3 aS ,4R,6aR)-2,2- 디메틸테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-아민
EtOH (600.00 mL) 내 2-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (90.00 g, 313.25 mmol, 1.00 eq)　및 NH2NH2.H2O (32.00 g, 626.50 mmol, 2.00 eq)　의 혼합물을 80 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고 농축하고, EtOH (500 mL)를 잔사에 부가하였다. 용매를 제거하는 농축 후, PE (1000 mL)를 부가하고 혼합물을 여과하고 농축하여 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민 (41.00 g, 크루드)를 황색 오일로서 얻었고, 이를 방치에 의해 고형화하여 황색 결정으로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.72 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.39 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.78-1.77 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.10 (br.s, 2H).
단계 4: (1R,2S,3R)-3- 아미노시클로펜탄 -1,2- 디올 염산염
H2O (55.00 mL)　및 HCl (5.00 mL, 12 M) 내 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민 (10.00 g, 63.61 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을 20 ℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. TLC (EtOAc:MeOH = 10:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 (1R,2S,3R)-3-아미노시클로펜탄-1,2-디올 염산염 (9.20 g, 수율: 94.15%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.03 (br.s, 1H), 3.90 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 1H).
실시예 5: (1R,2R,3S,4R,5S)-4-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올의 합성
Figure pct00034
단계 1: (3 aS ,4S,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-올
MeOH (2.00 L)　내 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온 (90.00 g, 583.81 mmol, 1.00 eq)　및 CeCl3.7H2O (240.00 g, 644.16 mmol, 1.10 eq)　의 0 ℃ 교반 혼합물에 NaBH4 (44.00 g, 1.16 mol, 1.99 eq)를 조금씩 0.5 hr에 걸쳐 부가하였다. 부가 후, 혼합물을 18 ℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔사에 EtOAc (2000 mL)를 부가하고 용액을 18 ℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 여과하고, 여액을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 크루드 생성물 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (79.00 g, 크루드)을 밝은 황색 오일로서 얻고 이를 다음 단계까지 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.88 (s, 2 H), 5.01 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.74 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 9.6, 5.6 Hz), 2.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 2: 3aR,3 bR ,4 aS ,5S,5 aS )-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[ 1,2-d][1,3]디옥솔 -5-올
DCM (50.00 mL) 내 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (40.00 g, 256.11 mmol, 1.00 eq)의 0℃ 교반 혼합물에 한방울씩 ZnEt2 (1 M, 1.00 L, 3.90 eq)를 부가하였다. 15 min 후, CH2I2 (550.00 g, 2.05 mol, 8.02 eq)를 혼합물에 부가하고, 이를 20 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 1:1)는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)에 의해 ??칭하고, 이후 H2O (500 mL)를 부가하였다. 혼합물을 DCM (500 mL*5)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 0:1/100:1/80:1/ 50:1/20:1/10:1/5:1)에 의해 정제하여 (3aR,3bR,4aS,5S,5aS)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]-시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-올 (18.00 g, 수율: 41.29%)를 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.53-4.45 (m, 2H), 2.34 (br.s, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.98-0.94 (m, 1H), 0.63-0.60 (m, 1H).
단계 3: 2-((3aR,3 bR ,4 aS ,5R,5 aS )-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[ 1,2-d][1,3]디옥솔 -5-일) 이소인돌린 -1,3- 디온
N2 하에서 건조 톨루엔 (500.00 mL)　내 (3aR,3bR,4aS,5S,5aS)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]-시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-올 (10.00 g, 58.75 mmol, 1.00 eq), 이소인돌린-1,3-디온 (12.00 g, 81.56 mmol, 1.39 eq)　및 PPh3 (24.00 g, 91.50 mmol, 1.56 eq)　의 교반 혼합물에 DIAD (20.00 g, 98.91 mmol, 1.68 eq)를 한방울씩 부가하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 80 ℃에서 20 hrs 동안 N2 하에서 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 80:1/50:1/30:1/20:1/10:1)에 의해 정제하여 2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]-시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)이소인돌린-1,3-디온 (14.00 g, 수율: 79.61%)를 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86-7.83 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 5.37-5.34 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.85-0.79 (m, 2H).
단계 4: (3aR,3 bR ,4 aS ,5R,5 aS )-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[ 1,2-d][1,3]디옥솔 -5-아민
EtOH (200.00 mL)　내 2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]-시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)이소인돌린-1,3-디온 (14.00 g, 46.77 mmol, 1.00 eq)　및 NH2NH2.H2O (4.78 g, 93.54 mmol, 2.00 eq)　의 혼합물을 70 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사에 EtOAc (20 mL)를 부가하였다. 혼합물을 이후 여과하고, 농축하여 (3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-아민 (7.00 g, 수율: 88.45%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.06-5.03 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.45 (s, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.74-0.67 (m, 2H).
단계 5: (1R,2R,3S,4R,5S)-4- 아미노바이시클로[3.1.0]헥산 -2,3- 디올 * HCl
H2O (5.500 mL)　및 HCl (0.5 mL, 12 M)　내 (3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-아민 (1.00 g, 63.61 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을 15 ℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. TLC (EtOAc:MeOH = 10:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 (1R,2R,3S,4R,5S)-4-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올*HCl (780 mg g, 수율: 79.9%)를 황색 고체로서 얻었다.　
실시예 6: (1S,2S,4S)-2-아미노-4-플루오로시클로펜탄-1-올의 합성 (상대 입체화학)
Figure pct00035
단계 1: (( 시클로펜트 -3-엔-1- 일옥시 ) 메틸 )벤젠
Figure pct00036
THF (600.00 mL) 내 시클로펜트-3-엔-1-올 (60.00 g, 713.27 mmol)의 혼합물에 NaH (37.09 g, 927.25 mmol)를 조금씩 0 ℃에서 부가하였다. 거품이 멈춘 후, 브로모메틸벤젠 (158.59 g, 927.25 mmol)를 한방울씩 0 ℃에서 45 min 기간에 걸쳐 부가하고, 이후 25℃까지 데우고 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 50/1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 과량의 NaH를 5 ℃ 아래의 온도에서 MeOH (120 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 25 ℃까지 데우고, H2O (600.00 mL)로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 mL*3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (200 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/0)에 의해 정제하여 ((시클로펜트-3-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (120.00 g, 수율: 96.56%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.28 (m, 5H), 5.72 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H).
단계 2: (1R,3S,5S)-3-( 벤질옥시 )-6- 옥사바이시클로[3.1.0]헥산 및 (1R,3r,5S)-3-( 벤질옥시 )-6- 옥사바이시클로[3.1.0]헥산
Figure pct00037
DCM (600.00 mL) 내 ((시클로펜트-3-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (120.00 g, 688.71 mmol)의 혼합물에, m-CPBA (297.68 g, 1.38 mol)를 한번에 0 ℃에서 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=20:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 과량의 m-CPBA를 음성 전분 요오드 시험이 관찰될 때까지 포화 aq. Na2SO3 부가에 의해 환원시켰다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=1:0, 20:1)에 의해 정제하여 (1R,3R,5S)-3-(벤질옥시)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산 (56.00 g, 수율: 42.74%) 및 (1R,3S,5S)-3-(벤질옥시)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산 (37.00 g, 수율: 28.24%)를 황색 오일로서 얻었다. (1R,3S,5S)-3-(벤질옥시)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산의 분광 분석. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31-7.20 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.51-2.35 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H). (1R,3R,5S)-3-(벤질옥시)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산의 분광 분석 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31-7.15 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.51-2.35 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H).
단계 3: (1S,2S,4R)-2- 아지도 -4-( 벤질옥시 )시클로펜탄-1-올
Figure pct00038
EtOH (760.00 mL) 및 H2O (230.00 mL) 내 (1R,3S,5S)-3-(벤질옥시)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산 (20.00 g, 105.13 mmol)의 혼합물에 NH4Cl (20.98 g, 392.13 mmol), NaN3 (24.00 g, 369.17 mmol)를 한번에 25 ℃에서 부가하였다. 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=10:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고 EtOH를 N2에 의해 제거하고, 수성 상을 DCM (100 mL*3)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 H2O로 세척하고 (30 mL*3), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 (1S,2S,4R)-2-아지도-4-(벤질옥시)시클로펜탄-1-올 (23.00 g, 수율: 93.79%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43-7.28 (m, 5H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.89 (br.s, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H).
단계 4: (1S,2S,4R)-2- 아지도 -4-( 벤질옥시 ) 시클로펜틸 아세테이트
Figure pct00039
DCM (550 mL) 내 (1S,2S,4R)-2-아지도-4-(벤질옥시)시클로펜탄-1-올 (22.90 g, 98.17 mmol), Et3N (59.60 g, 589.02 mmol)의 용액에 DCM (50 mL) 내 아세틸클로라이드 (38.53 g, 490.85 mmol)의 용액을 한방울씩 0℃에서 30 mins의 기간에 걸쳐 N2 하에서 부가하고, 그 동안 온도를 5 ℃ 아래로 유지시켰다. 반응 혼합물을 이후 25 ℃까지 데우고 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:tOAc=10:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 반응물을 H2O(100 mL) 느린 부가에 의해 ??칭하였다. 유기 상을 포화 식염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=100:1, 50:1)에 의해 정제하여 (1S,2S,4R)-2-아지도-4-(벤질옥시)시클로펜틸 아세테이트 (17.00 g, 수율: 62.90%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.28 (m, 5H), 5.24-5.12 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H).
단계 5: (1S,2S,4R)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4- 히드록시시클로펜틸 아세테이트
Figure pct00040
EtOH (100.00 mL) 내 (1S,2S,4R)-2-아지도-4-(벤질옥시)시클로펜틸 아세테이트 (8.80 g, 31.97 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (4.42 g, 31.97 mmol)를 N2 하에서 부가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 몇 시간 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에서 70 ℃에서 32 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE: EtOAc = 2:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1, 2:1)에 의해 정제하여 (1S,2S,4R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜틸 아세테이트 (3.80 g, 수율: 45.84%)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: (1S,2S,4S)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4- 플루오로시클로펜틸 아세테이트
Figure pct00041
DCM (150.00 mL) 내 (1S,2S,4R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜틸 아세테이트 (2.57 g, 9.91 mmol)의 혼합물에 DAST (2.40 g, 14.87 mmol)를 한방울씩 -70 ℃에서 N2 하에서 부가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=2:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 aq. NaHCO3 (5 mL, 10%)를 부가하고 교반하도록 10 min 동안 방치하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 (15 mL*2), 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE:AtOAc=20:1, 10:1)에 의해 정제하여 (1S,2S,4S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-플루오로시클로펜틸 아세테이트 (700.00 mg, 수율: 27.03%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 (s, 0.5H), 5.00 (br.s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.14-4.13 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 9H).
단계 7: tert -부틸 ((1S,2S,4S)-4- 플루오로 -2- 히드록시시클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00042
MeOH (20.00 mL) 내 (1S,2S,4S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-플루오로시클로펜틸 아세테이트 (700.00 mg, 2.68 mmol)의 혼합물에 NaOH (160.80 mg, 4.02 mmol)를 한번에 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=3:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 30 ℃에서 농축하고tert-부틸 ((1S,2S,4S)-4-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (650.00 mg, 크루드)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 8: (1S,2S,4S)-2-아미노-4- 플루오로시클로펜탄 -1-올 (상대 입체화학)
Figure pct00043
MeOH/HCl (20.00 mL, 4 M) 내 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-4-플루오로-2-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (650.00 mg, 2.96 mmol)의 혼합물을 1 hr 동안 25 ℃에서 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 2:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 30 ℃에서 농축하여 (1S,2S,4S)-2-아미노-4-플루오로시클로펜탄-1-올 (상대 입체화학) (400.00 mg, 수율: 86.85%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38 (br.s, 3H), 5.09 (d, 1H, J = 53.6 Hz), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H).
실시예 7: (1R,2R,4R)-2-아미노-4-(메틸설포닐)시클로펜탄-1-올 합성 (상대 입체화학)
Figure pct00044
단계 1: (1R,2R,4S)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 시클로펜틸 아세테이트의 제조
Figure pct00045
DCM (50.00 mL)　내 (1R,2R,4S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜틸 아세테이트 (3.00 g, 11.57 mmol) 및 Et3N (4.68 g, 46.28 mmol)의 혼합물에 한방울씩 MsCl (3.98 g, 34.71 mmol)를 0 ℃에서 부가하고, 이후 혼합물을 20 ℃에서 3 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=1:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 물로 세척하고 (100 mL*3), 이후 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 (1R,2R,4S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-((메틸설포닐)옥시)시클로펜틸 아세테이트 (3.5 g, 크루드: 100%)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: (1R,2R,4R)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4-( 메틸티오 ) 시클로펜틸 아세테이트
Figure pct00046
DMF(30.00 mL)　내 (1R,2R,4S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-((메틸설포닐)옥시)시클로펜틸 아세테이트 (3.50 g, 10.37 mmol)의 혼합물에　NaSMe (4.36 g, 12.45 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 이후 90 ℃에서 2 hrs 동안 교반하고, TLC (PE:EtOAc = 2:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 크루드 (1R,2R,4R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(메틸티오)시클로펜틸 아세테이트 (3.00 g, 크루드 100%)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert -부틸 ((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-( 메틸티오 ) 시클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00047
MeOH (100.00 mL)　내 (1R,2R,4R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(메틸티오)시클로펜틸 아세테이트 (3.00 g, 10.37 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (2.87 g, 20.74 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=2:1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1-1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸티오)-시클로펜틸)카바메이트 (1.60 g, 수율: 62.38%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10-3.99 (m, 2H), 3.85 (br.s, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 4H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: tert -부틸 ((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-( 메틸설포닐 ) 시클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00048
DCM (100.00 mL)　내 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸티오)시클로펜틸)카바메이트 (1.60 g, 6.47 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (3.49 g, 16.18 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 2:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 포화 Na2SO3 (aq. 20 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq. 20 mL*3)로 세척하였다.　유기 층을 이후 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, PE로 세척하고 (10 mL), 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)카바메이트 (1.70 g, 수율: 94.06%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (br.s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.57-2.40 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 5: (1R,2R,4R)-2-아미노-4-( 메틸설포닐 )시클로펜탄-1-올 (상대 입체화학)
Figure pct00049
HCl/MeOH (10.00 mL)　내 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(메틸설포닐)시클로펜틸)카바메이트 (1.2 g, 4.30 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하고, 이후 LCMS가 반응이 완료됨을 나타냈고, 혼합물을 농축하여 (1R,2R,4R)-2-아미노-4-(메틸설포닐)시클로펜탄-1-올 (1.0 g, 크루드: 100%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.11-4.07 (m, 2H), 3.76 (br.s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (br.s, 2H), 1.99 (br.s, 2H).
실시예 8: (1S,2R,5R)-2-아미노-5-플루오로시클로펜탄-1-올 염산염의 합성 (상대 입체화학)
Figure pct00050
단계 1: 시클로펜트 -2-엔-1-올
Figure pct00051
MeOH (120.00 mL)　내 CeCl3.7H2O (24.00 g, 64.42 mmol)의 혼합물에 시클로펜트-2-엔-1-온 (5.00 g, 60.90 mmol)를 15 ℃에서 부가하였다. 5 min 후, NaBH4 (4.61 g, 121.80 mmol)를 혼합물에 조금씩 0 ℃에서 부가하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 25 ℃에서 1 hr 동안 교반하고, 이후　TLC (PE:EtOAc=5:1)는 몇 개의 점이 생성되고 출발 물질의 일부가 잔존함을 나타냈다. 반응물을 H2O (100 mL)에 의해 ??칭하고 유기 용매를 진공에서 농축하였다. 잔사에 H2O (300 mL)를 부가하고, 이후 MTBE로 추출하였다 (200 mL*3). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 크루드 생성물 시클로펜트-2-엔-1-올 (3.00 g, 크루드)을 갈색 오일로서 얻었다. 이를 다음 단계까지 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.77-5.76 (m, 1H), 4.79 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H).
단계 2: (( 시클로펜트 -2-엔-1- 일옥시 ) 메틸 )벤젠
Figure pct00052
THF (200.00 mL)　내 시클로펜트-2-엔-1-올 (9.00 g, 106.99 mmol)의 혼합물에 NaH (6.80 g, 170.11 mmol)를 조금씩 0 ℃에서 부가하였다. 부가 후, 혼합물을 20 ℃에서 0.5 hr 동안 교반하고, 이후 BnBr (20.00 g, 116.94 mmol)를 혼합물에 한방울씩 0 ℃에서 부가하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 20:1)가 새로운 종의 형성을 나타냈다 ( Rf = 0.6, 254 nm). 이 지점에서, H2O (20 mL)를 부가하고, 이후 EtOAc로 추출하였다 (20 mL*3). 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 크루드 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:0/100:1/80:1)에 의해 정제하여 ((시클로펜트-2-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (8.00 g, 수율: 42.91%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34-7.25 (m, 5H), 6.02 (br.s, 1H), 5.88 (br.s, 1H), 4.66 (br.s, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 2.52-4.48 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H).
단계 3: (1S,2S,5S)-2-( 벤질옥시 )-6- 옥사바이시클로[3.1.0]헥산
Figure pct00053
DCM (50.00 mL)　내 ((시클로펜트-2-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (8.50 g, 29.27 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (13.50 g, 58.67 mmol)를 조금씩 0 ℃에서 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 4 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=10:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=1:0/100:1/80:1/50:1)에 의해 정제하여 크루드 생성물을 얻었다. DCM (20 mL)를 이후 부가하고, 혼합물 여과하고, H2O (20 mL) 및 Na2CO3 (500 mg)를 여액에 부가하고, 이후 혼합물을 25 ℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 DCM로 추출하고 (20 mL*3),　Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (1S,2S,5S)-2-(벤질옥시)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산 (2.40 g, 수율: 43.10%)를 무색 오일로서 얻었고, 이를 NOE에 의해 확인하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.26 (m, 5H), 4.61-4.51 (m, 2H), 4.09 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.55 (br.s, 1H), 3.49 (br.s, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.54-1.52 (m, 1H).
단계 4: (1S,2R,5S)-2- 아지도 -5-( 벤질옥시 )시클로펜탄-1-올
Figure pct00054
H2O (3.00 mL)　및 MeOH (24.00 mL) 내 (1S,2S,5S)-2-(벤질옥시)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산 (2.40 g, 12.62 mmol) 및 NH4Cl (1.55 g, 29.03 mmol)의 혼합물에 NaN3 (4.10 g, 63.10 mmol)를 부가하고, 이를 80 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=10:1)는 출발 물질이 소모되었음을 나타낸 후, 유기 용매를 N2에 의해 건조하고 잔사를 H2O로 희석하고 (20 mL), DCM로 추출하였다 (20 mL*3). 조합시킨 유기 상을 H2O로 세척하고 (10 mL*3), Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (1S,2R,5S)-2-아지도-5-(벤질옥시)시클로펜탄-1-올 (2.60 g, 수율: 88.32%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42-7.31 (m, 5H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.25 (br.s, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H).
단계 5: (((1S,2R,5S)-2- 아지도 -5-( 벤질옥시 ) 시클로펜틸 ) 옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란
Figure pct00055
CHCl3 (5.00 mL)　내 (1S,2R,5S)-2-아지도-5-(벤질옥시)시클로펜탄-1-올 (2.50 g, 10.72 mmol),　이미다졸 (1.61 g, 23.69 mmol)　및 TBDMSCl (2.42 g, 16.08 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=10:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면, 혼합물을 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc =1:0/100:1/80:1)에 의해 정제하여 (((1S,2R,5S)-2-아지도-5-(벤질옥시)시클로펜틸)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (3.00 g, 수율: 80.52%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24-7.15 (m, 5H), 4.40 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 0.79 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
단계 6: tert -부틸 ((1R,2S,3S)-2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-3- 히드록시시클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00056
MeOH (50.00 mL)　내 (((1S,2R,5S)-2-아지도-5-(벤질옥시)시클로펜틸)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.90 g, 8.34 mmol)　및 Boc2O (2.20 g, 10.10 mmol)의 혼합물에 Pd(OH)2 (1.50 g, 5.42 mmol)를 부가하고, 이를 50 ℃에서 H2 (50 psi) 하에서 20 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피　(PE:EtOAc=10:1/8:1/5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2S,3S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (2.10 g, 수율: 75.95%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.81 (br.s, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
단계 7: tert -부틸 ((1R,2S,3R)-2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-3- 플루오로시클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00057
DCM (50.00 mL) 내 tert-부틸 ((1R,2S,3S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (1.10 g, 3.32 mmol)의 혼합물에 DAST (1.61 g, 9.96 mmol)를 -70 ℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1 hr 동안 및 25 ℃ 1 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=5:1, Rf = 0.6)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 얼음 물 (5 mL)를 반응에 부가하였다. 용액을 DCM로 추출하고 (20 mL*3) 식염수로 세척하였다 (30 mL). 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2S,3R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로시클로펜틸)카바메이트 (100.00 mg, 수율: 9.03%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.64 (d, 1H, J = 54.4 Hz), 4.26 (br.s, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 2.11-1.79 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 8: (1S,2R,5R)-2-아미노-5- 플루오로시클로펜탄 -1-올 염산염(상대 입체화학)
Figure pct00058
HCl/MeOH (20.00 mL, 4 M)　내 tert-부틸 ((1R,2S,3R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로시클로펜틸)카바메이트 (100.00 mg, 299.84 umol)의 용액을 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=5:1, Rf = 0)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 N2에 의해 건조하고, (1S,2R,5R)-2-아미노-5-플루오로시클로펜탄-1-올 염산염 (상대 입체화학)(45.00 mg, 수율: 96.45%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.93-4.89 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 1H).
실시예 9: (1S,2R,5S)-2-아미노-5-플루오로시클로펜탄-1-올의 합성 (상대 입체화학)
Figure pct00059
단계 1: (1R,2R,5S)-N,N- 디벤질 -6- 옥사바이시클로[3.1.0]헥산 -2-아민
Figure pct00060
Cl3CCOOH (154.72 g, 949.20 mmol)를 DCM (640 mL) 내 N,N-디벤질시클로펜트-2-엔-1-아민 (50.00 g, 189.84 mmol)의 교반 용액에 부가하고, 결과로서 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 0.1 hr 동안 교반하였다. m-CPBA (43.00 g, 199.33 mmol)를 한번에 부가하고 반응 혼합물을 20 ℃에서 16 hrs 동안 계속 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=10:1)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 DCM (500 mL)로 희석하고 sat. aq. Na2SO3를 전분-요오드 종이가 m-CPBA가 잔존하지 않음을 나타낼 때까지 부가하였다. Sat. aq. NaHCO3 (500 mL)를 부가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 aq. NaHCO3 (200 mL*2)로 세척하고 이후 건조, 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=100:1-50:1)에 의해 정제하여 (1R,2R,5S)-N,N-디벤질-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2-아민 (30.00 g, 수율: 56.56%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.31 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 3H).
단계 2: (1R,2R,3R)-3-( 디벤질아미노 )-2- 히드록시시클로펜틸 아세테이트
Figure pct00061
AcOH (200 mL)　내 (1R,2R,5S)-N,N-디벤질-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2-아민 (30.00 g, 107.38 mmol, 1.00 Eq)의 용액을 50 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 10:1)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 농축하여 AcOH를 제거하고, 잔사를 DCM (100 mL) 내에 용해시키고, 유기 층을 aq. NaHCO3 (100 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1-50:1)에 의해 정제하여 (1R,2R,3R)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시시클로펜틸 아세테이트 (20.00 g, 수율: 54.87%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.28 (m, 10H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.05 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H).
단계 3: (1R,2R,3R)-3-( 디벤질아미노 )-2-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 시클로펜틸 아세테이트
Figure pct00062
MsCl (8.10 g, 70.71 mmol)를 DCM (200 mL) 내 (1R,2R,3R)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시시클로펜틸 아세테이트 (20.00 g, 58.92 mmol), Et3N (18.48 g, 182.66 mmol)　및　DMAP (719.83 mg, 5.89 mmol)의 혼합물에 한방울씩 부가하였다. 부가 후, 혼합물을 20 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=10:1 )가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 물로 세척하고 (100 mL*2), 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 80:1-60:1)에 의해 정제하여 (1R,2R,3R)-3-(디벤질아미노)-2-((메틸설포닐)옥시)시클로펜틸 아세테이트 (15.00 g, 수율: 60.97%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, 4H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 4H, J = 6.8 Hz), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.16-5.13 (m, 1H), 5.01-5.00 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 1H).
단계 4: (1S,2R,5R)-N,N- 디벤질 -6- 옥사바이시클로[3.1.0]헥산 -2-아민
Figure pct00063
K2CO3 (5.96 g, 43.11 mmol)를 MeOH (70 mL)/THF (30 mL) 내 (1R,2R,3R)-3-(디벤질아미노)-2-((메틸설포닐)옥시)시클로펜틸 아세테이트 (15.00 g, 35.93 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 10:1)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 농축하여 MeOH 및 THF를 제거하였다. 혼합물을 이후 DCM (20 mL) 내에 용해시키고, 유기 층을 물로 세척하고 (10 mL*2), Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 (1S,2R,5R)-N,N-디벤질-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2-아민 (10.00 g, 수율: 99.62%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (d, 4H, J = 7.6 Hz), 7.32 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.29-7.23 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 5H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H).
단계 5: (1S,2R,5S)-2-( 디벤질아미노 )-5- 플루오로시클로펜탄 -1-올
Figure pct00064
DCM (200 mL)　내 (1S,2R,5R)-N,N-디벤질-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2-아민 (6.50 g, 23.27 mmol)의 혼합물에 HBF4/Et2O (7.54 g, 46.53 mmol)를 부가하고, 혼합물을 교반하도록 30 ℃에서 0.2 hr 동안 방치하였다.　TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 Na2CO3 (100 mL)에 부가하고 DCM로 추출하였다 (200 mL*2). 유기 층을　Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 60:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 (1S,2R,5S)-2-(디벤질아미노)-5-플루오로시클로펜탄-1-올 (1.80 g, 수율: 25.84%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.22 (m, 10H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 4H).
단계 6: (1S,2R,5S)-2-아미노-5- 플루오로시클로펜탄 -1-올(상대 입체화학)
Figure pct00065
MeOH (10 mL)　내 (1S,2R,5S)-2-(디벤질아미노)-5-플루오로시클로펜탄-1-올 (1.60 g, 5.34 mmol)의 혼합물에 Pd(OH)2 (500.00 mg, 3.61 mmol)를 부가하고, 혼합물을 30 ℃에서 16 hrs 동안 H2 (30 psi) 하에서 교반하도록 방치하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고 여액을 농축하여 (1S,2R,5S)-2-아미노-5-플루오로시클로펜탄-1-올 (600.00 mg, 수율: 94.31%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.93-4.77 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.64-1.61 (m, 1H).
실시예 10: 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00066
단계 1: (R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00067
DMF(50 mL) 내 (R)-4-히드록시피롤리딘-2-온 (9.0 g, 89.1 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (9.09 g, 134 mmol) 및 TBDMSCl (14.1 g, 93.6 mmol)를 한번에 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 hrs 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.8)가 반응이 완료됨을 나타내고, 이후 물 (200 mL)를 부가하고 결과로서 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온 (15.5 g, 수율: 80.7%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.90 (br.s, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 9H), 0.06-0.00 (m, 6H).
단계 2: tert -부틸 (R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2- 옥소피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조
Figure pct00068
CH3CN (150 mL) 내 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온 (15.5 g, 72.0 mmol)의 혼합물에 Et3N (8.72 g, 86.4 mmol), DMAP (4.39 g, 36 mmol), 및 Boc2O (20.4 g, 93.7 mmol)를 한번에 0 ℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 10 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)가 반응이 완료됨을 나타내고, 이후 물 (600 mL)를 부가하고, 결과로서 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조하여 tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (19.2 g, 수율: 84.6%)를 분홍색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.33-4.30 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 3: tert -부틸 ((2R)-2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-4-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 히드록시부틸 ) 카바메이트
Figure pct00069
THF (40.00 mL) 내 3-브로모-5-플루오로-피리딘 (3.35 g, 19.02 mmol, 1.20 eq)의 혼합물에 i-PrMgCl-LiCl (1.3 M, 17.56 mL, 1.44 eq)를 한방울씩 0 ℃에서 30 mins에 걸쳐 부가하였다 (발열). 부가 후, 온도를 1 hr에 걸쳐 25 ℃까지 올리고 25 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc =10/1)는 새로운 점이 생성됨을 나타냈고 Mg 시약을 성공적으로 제조하였음을 나타냈다.　THF (50 mL)　내 Tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (5.00 g, 15.85 mmol, 1.00 eq)를 이후 한방울씩 용액에 -78℃에서 30 mins에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 1 hr에 걸쳐25℃까지 데워지도록 방치하고, 이후 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내고　소정의 생성물 tert-부틸 (R)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소부틸)카바메이트를 검출하였다. 반응물을 MeOH (50 mL)의 부가에 의해 0 ℃에서 ??칭하였다. NaBH4 (1.20 g, 31.70 mmol, 2.00 eq)를 0 ℃에서 부가하고, 이후 혼합물을 25 ℃에서 4 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1) 및 LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 조합시킨 반응 혼합물 (4 평행 반응)를 수성 NH4Cl (400 mL)에 의해 ??칭하고 EtOAc (600 mL*3)로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시부틸)카바메이트 (1.24 g, 수율: 18.91%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26-8.22 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.95-4.88 (m, 2H), 4.69 (br.s, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 1.73 (br.s, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.80-0.79 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 4: tert -부틸 (4R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00070
DCM (500.00 mL)　내 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시부틸)카바메이트 (8.70 g, 20.98 mmol, 1.00 eq)　및 Et3N (31.84 g, 314.70 mmol, 15.00 eq)　의 혼합물에 한방울씩 MsCl (31.24 g, 272.74 mmol, 13.00 eq)를 -60℃에서 0.5 hr에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이후 -60 ℃에서 1 hr 동안 교반하고, 반응 혼합물을 25 ℃까지 데워지도록 방치하고 18 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 혼합물을 이후 H2O로 세척하고 (200 mL*3), 수성 상을 DCM로 추출하였다 (200 mL*4). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 크루드 생성물 tert-부틸 (4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (8.30 g, 크루드)를 흑색/ 갈색 오일로서 얻었고, 이를 바로 정제 없이 사용하였다.
단계 5: tert -부틸 (4R)-2-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00071
THF (250.00 mL)　내 tert-부틸 (4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (8.30 g, 20.93 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 TBAF (9.43 g, 41.86 mmol, 2.00 eq)를 25℃에서 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물을 농축하고 잔사를 EtOAc (600 mL) 내에 용해시키고, 물로 세척하고 (200 mL*5), Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 크루드 생성물을 PLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (4R)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (4.70 g, 16.65 mmol, 수율: 79.54%)를 갈색 흑색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37-8.33 (m, 2H), 7.48 (br.s, 1H), 5.09-4.89 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.56-1.20 (m, 9H).
단계 6: tert -부틸 (2R,4S)-4- 플루오로 -2-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00072
DCM (150.00 mL)　내 tert-부틸 (4R)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (4.70 g, 16.65 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 DAST를 한방울씩 (29.52 g, 183.15 mmol, 11.00 eq)　-78 ℃에서 0.5 hr에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 hrs 동안 교반하고, 이후 25 ℃까지 데워지도록 방치하고 20 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 0/1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타낸 후, 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)에 의해 한방울씩 ??칭하였다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 잔사를 얻었고, 이후 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 10:1, 8:1로부터 5:1까지, 이후 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.38 g, 4.85 mmol, 수율: 29.15%, Rf = 0.53)를 백색 고체로서 및 tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.36 g, 4.78 mmol, 수율: 28.73%, Rf = 0.43)를　황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31-8.27 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.18 (d, 1H, J = 51.6 Hz), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 38.8, 12.8 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 6.8 Hz), 1.97-1.67 (m, 1H), 1.56-1.12 (m, 9H).
단계 7: 3- 플루오로 -5-((2R,4S)-4- 플루오로피롤리딘 -2-일)피리딘
Figure pct00073
EtOAc (10 mL)　내 tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.38 g, 4.85 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 한방울씩　HCl/EtOAc (40.00 mL, 4 M)를 0 ℃에서 부가하였다. 혼합물을 25 ℃까지 데워지도록 방치하고 3 hrs 교반하였다. TLC (PE:EtOAc =1:1)가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 용매를 증발시켜 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘 (1.25 g, 4.86 mmol, 수율: 100.00%)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84-8.81 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.62 (dt, 1H, J = 52.0, 2.4 Hz), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 1H), 2.67 (td, 1H, J = 16.0,6.0 Hz), 1.69-1.59 (m, 1H).
실시예 11: (3R,4S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올의 합성
Figure pct00074
단계 1: (S)-3,6- 디하이드로 -2H-피란-3-일 아세테이트
DCM (15 ml) 내 (3R,4S)-3,4-디하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (2.9 g, 14.49 mmol)를 취하고, N2 하에서 실온에서 교반하였다. 트리에틸실란 (2.55 ml, 15.93 mmol)를 부가하고 5분 동안 교반하였다. BF3.OEt2 (1.836 ml, 14.49 mmol)를 한방울씩 부가하고 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 30mL의 포화 바이카보네이트로 ??칭시키고 층을 분리하였다. 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (0-30% Hex/EtOAc). (S)-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일 아세테이트 (1.9g, 92% 수율)를 투명한 오일로서 회수하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.10 (dddt, J = 10.2, 3.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (ddt, J = 10.1, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (dtd, J = 4.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.16 - 3.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
단계 2: (S)-3,6- 디하이드로 -2H-피란-3-올
(S)-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일 아세테이트 (1.9 g, 13.37 mmol)를 MeOH (30 ml) 및 물 (20 ml) 내 취하였다. 트리에틸아민 (7 ml, 50.2 mmol)를 부가하고 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여 물을 이후 EtOAc로 3 시간 추출하였다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. (S)-3,6-디하이드로-2H-피란-3-올 (1.1 g, 10.99 mmol, 82 % 수율)를 투명한 오일로서 회수하였다. 크루드 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계3 : (1S,5R,6R)-3,7- 디옥사바이시클로[4.1.0]헵탄 -5-올
(S)-3,6-디하이드로-2H-피란-3-올 (1.1 g, 10.99 mmol)를 CH2Cl2 (20 ml) 내 취하고 0 ℃까지 냉각하였다. mCPBA (4.55 g, 13.18 mmol)를 조금씩 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우면서, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 백색 침전물을 여과제거하고, 용리물을 유지하고, 용매를 제거하고 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 이 단계를 반복하였다. 잔사, (1S,5R,6R)-3,7-디옥사바이시클로[4.1.0]헵탄-5-올 (1.2g, 100% 수율)를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (3R,4S,5R)-5-(((R)-1- 페닐에틸 )아미노) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4- 디올
(1S,5R,6R)-3,7-디옥사바이시클로[4.1.0]헵탄-5-올 (1.26 g, 10.85 mmol), (R)-1-페닐에탄아민 (1.658 ml, 13.02 mmol)를 2-BuOH (15ml) 내에 취하였다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 제거하고, 잔사를 이후 ISCO 0-100% EtOAc 상에서 정제하였다. 분획를 조합시키고, 용매 제거하고, 이후 잔사를 MTBE로 처리하고 밤새 교반하였다. 유기 혼합물의 백색 침전물을 여과제거하였다. (3R,4S,5R)-5-(((R)-1-페닐에틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올 (0.350g, 14% 수율)를 회수하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.64 (tt, J = 5.0, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 8.4, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 2.5 Hz, 0H), 2.79 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 2.57 (td, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 5: (3R,4S,5R)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-3,4- 디올
(3R,4S,5R)-5-(((R)-1-페닐에틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올 (0.350 g, 1.475 mmol)를 EtOH 내 (3 ml) 취하고 Pd-C (0.031 g, 0.295 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거하여 (3R,4S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올 (0.190 g, 1.427 mmol, 97 % 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. 크루드 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H) 134.
실시예 12. (R)-3-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘
단계 1: tert -부틸 (2R,4R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00075
DCM (500.00 mL) 내 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시부틸)카바메이트 (6.80 g, 16.40 mmol) 및 Et3N (24.89 g, 246.00 mmol)의 혼합물에 MsCl (24.42 g, 213.20 mmol)를 한방울씩 -60℃에서 30 분에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 데워지도록 방치하고 추가로 18 hrs 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 세척하였다 (200 mL*3). 수성 상을 DCM로 추출하였다 (200 mL*4). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 50/1, 20/1, 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.70 g, 수율: 41.52%) 및 tert-부틸 (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.40 g, 수율: 36.89%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (br.s, 2H), 7.56-7.45 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 2H), 4.53 (br.s, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 0.99-0.88 (m, 9H), 0.18-0.00 (m, 6H).
단계 2: tert -부틸 (2R,4R)-2-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00076
THF (60.00 mL) 내 tert-부틸 (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.40 g, 6.05 mmol)의 혼합물에 TBAF (3.16 g, 12.10 mmol)를 한번에 25℃에서 부가하였다. 혼합물을 감압 하에서 50℃에서 농축하였다. 잔사를 물 (20 mL)에 부가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL*3). 조합시킨 유기 상을 포화 식염수로 세척하고 (20 mL*2), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20/1, 10/1,1/3)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (1.30 g, 수율: 76.11%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 7.39 (br.s, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 3.73 (br.s, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.55 (br.s, 1H), 1.97-1.98 (m, 1H), 1.65-1.16 (m, 9H).
단계 3: tert -부틸 (R)-2-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 옥소피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00077
tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (1.30 g, 4.60 mmol) 및 트리클로로이소시아누르산 (1.10 g, 4.60 mmol)의 혼합물에 TEMPO (72.41 mg, 460.49 umol)를 -10℃에서 부가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15 min 동안 교반하고, 이후 25 ℃까지 데우고 1 hr 동안 교반하였다. TLC (EtOAc)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 유기 상을 NaHCO3 (20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1, 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (1.10 g, 수율: 85.32%)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 4: tert -부틸 (R)-4,4- 디플루오로 -2-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00078
DCM (100.00 mL) 내 tert-부틸 (R)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 3.57 mmol)의 혼합물에 DAST (14.39 g, 89.25 mmol)를 한방울씩 -70℃에서 N2 하에서 부가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 25℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3에 의해 천천히 0℃에서 ??칭하고 수성 상을 DCM로 추출하였다 (50 mL*4). 조합시킨 유기 상을 포화 식염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 30/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-4,4-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 수율: 92.66%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.06 (br.s, 1H), 4.14-3.85 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.43-1.14 (m, 9H).
단계 5: (R)-3-(4,4- 디플루오로피롤리딘 -2-일)-5- 플루오로피리딘
Figure pct00079
HCl/EtOAc (50.00 mL, 4 M) 내 tert-부틸 (R)-4,4-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 3.31 mmol)의 혼합물을 2 hrs 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 30℃에서 농축하여 (R)-3-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘 (840.00 mg, 수율: 92.25%)를 백색 고체로서 bis HCl 염으로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.68-8.63 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 2H).
실시예 13. (3S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert -부틸 ((2R)-2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-4-(2,5-디플루오로페닐)-4- 히드록시부틸 ) 카바메이트
Figure pct00080
THF (15 mL)　내 2-브로모-1,4-디플루오로-벤젠 (3.01 g, 15.60 mmol, 1.20 Eq)　의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 복합체 (2.27 g, 15.60 mmol, 1.20 Eq)를 0℃에서 한방울씩 N2 하에서 부가하였다. 반응물을 15℃에서 1 hr 동안 교반하여 (2, 5-디플루오로페닐) 마그네슘 브로마이드 (23 mL)를 제조하였다. THF (50 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (4.10 g, 13.00 mmol, 1.00 Eq)의 용액에 (2,5-디플루오로페닐) 마그네슘 브로마이드 (23 mL)를 한방울씩　0℃에서　30 mins에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 메탄올 (20 mL)를 혼합물에 부가하고 이후 NaBH4 (738 mg, 19.50 mmol, 1.50 Eq)을 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 hr 동안 교반하였고 이후 10% 수성 NH4Cl 내로 부었다. 혼합물을 EtOAc (20 mL*2)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 중간 압력 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸)카바메이트 (2.22 g, 5.14 mmol, 39.6% 수율)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17-7.15 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.70 (br.s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.69 (br.s, 0.5H), 3.46 (br.s, 0.5H), 3.33-3.14 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.84-0.82 (9H, m), 0.04-0.03 (6H, m).
단계 2: tert -부틸 (4R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00081
DCM (50 mL) 내 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸)카바메이트 (13.40 g, 31.05 mmol, 1.00 Eq) 및 Et3N (9.43 g, 93.14 mmol, 3.00 Eq)의 용액에 한방울씩 메탄설포닐 클로라이드 (5.33 g, 46.57 mmol, 1.50 Eq)를 -60℃에서 N2 하에서 부가하였다. 혼합물을 -60℃에서 2 hrs 동안 및 15℃ 16 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL*2)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (12.00 g, 26.11 mmol, 수율: 84.10%, 90% 순도)를 얻었고 이를 바로 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert -부틸 (2R,4R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00082
THF (30 mL) 내 tert-부틸 (4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (4.50 g, 10.88 mmol, 1.00 Eq)의 용액에 TBAF/THF (1 M, 14.15 mL, 1.30 Eq)를 15℃에서 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)에 의해 ??칭하고, EtOAc (30 mL*2)로 추출하고 조합시킨 유기층을 식염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 중성 prep-HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol, 수율: 30.70%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.04-6.80 (m, 3H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.75 (br.s, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.53 (br.s, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.40-1.16 (m, 9H).
단계 4: tert -부틸 (2R,4R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-(( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00083
DCM (80.00 mL) 내 tert-부틸 (2R,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (3.00 g, 10.02 mmol, 1.00 eq)　및 Et3N (2.03 g, 20.04 mmol, 2.00 eq)　의 혼합물에 MsCl (1.61 g, 14.03 mmol, 1.40 eq)를 한방울씩 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 18℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)에 의해 ??칭하였다. 수성 상을 DCM (50 mL*3)에 의해 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. tert-부틸 (2R,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (3.60 g, 9.54 mmol, 수율: 95.20%)를 갈색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert -부틸 (2R,4S)-4- 시아노 -2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00084
DMSO (20.00 mL) 내 tert-부틸 (2R,4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (3.60 g, 9.54 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 KCN (745.49 mg, 11.45 mmol, 1.20 eq)를 한번에 부가하였다. 혼합물을 90℃에서 3 hrs 동안 교반하였다. 80 mL의 H2O를 혼합물에 부가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다 (80 mL*4). 조합시킨 유기 층을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 40:1, 30:1, 10:1)에 의해 정제하였다. tert-부틸 (2R,4S)-4-시아노-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.60 g, 5.19 mmol, 수율: 54.40%)를 밝은 녹색 액체로서 얻었다.
단계 6: (3S,5R)-5-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00085
TFA (4.00 mL)/DCM (20.00 mL) 내 tert-부틸 (2R,4S)-4-시아노-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (800.00 mg, 2.59 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을 18℃에서 3 hrs 동안 교반하였다. 혼합물을 N2 하에서 건조하였다. (3S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴 (780.00 mg, 2.42 mmol, 수율: 93.44%)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 14. 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00086
3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤조니트릴 (0.050 g, 0.240 mmol) (WO 2012/034095에서와 같이 제조된)를 TFA (0.800 ml, 10.38 mmol) 및 H2SO4 (0.200 ml, 3.75 mmol) 내에 취하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 (3ml)로 희석하고 고체를 여과에 의해 분리하고, 바로 사용하였다.
실시예 15. 2-클로로-5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘
단계 1: (S,Z)-N-((2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00087
2-클로로-5-플루오로니코틴알데히드 (20 g, 125 mmol)를 THF 내 (150 ml) 0 ℃에서 취했다. (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (16.71 g, 138 mmol)를 부가하고 이후 티타늄테트라에탄올레이트 (22.88 ml, 150 mmol)를 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 교반하고RT까지 데웠다. 3 시간 후 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 150mL의 식염수를 부가하고 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 분리하고 버렸다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하여 (S,Z)-N-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (32 g, 122 mmol, 97 % 수율)를 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: 263 M+H.
단계 2: (R)-N-((R)-1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일) 부트 -3-엔-1-일)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00088
(R,E)-N-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (32.9 g, 125 mmol)를 HMPA (100 ml) 내에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하였다. 아연 (16.37 g, 250 mmol), 알릴 브로마이드 (21.67 ml, 250 mmol) 및 물 (2.256 ml, 125 mmol)를 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 밤새 RT까지 데워지도록 방치하였다. LCMS는 소정의 생성물로의 전환 완료를 나타내었다. 100 mL의 물을 RT에서 부가하고 30분 동안 교반하였다. 30 mL의 MBTE, 이후 60 mL의 10% 시트르산을 부가하였고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MTBE로 세척하였다. 유기 층을 10% 시트르산, 물 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 (R)-N-((R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (14.5 g, 47.6 mmol, 38.0 % 수율)를 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS: 305 M+H.
단계 3: (R)-1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일) 부트 -3-엔-1-아민, HCl
Figure pct00089
(R)-N-((R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.5 g, 24.61 mmol)를 10 ml MeOH 내에 취하였다. HCl (디옥산 내 4M) (30.8 ml, 123 mmol)를 부가하고 RT에서 1h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 DCM 내 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 층을 분리하고 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-아민, HCl (5.83 g, 24.59 mmol, 100 % 수율)를 고체로서 회수하였다. LCMS: 201 M+H.
단계 4: (R)-N-(1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일) 부트 -3-엔-1-일) 아세트아미드
Figure pct00090
0 ℃에서 DCM (70.3 ml) 내 (R)-1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-아민·HCl (5.83 g, 24.59 mmol)에 TEA (4.11 ml, 29.5 mmol) 및 아세트산 무수물 (2.320 ml, 24.59 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 내로 붓고 DCM로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. (R)-N-(1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)아세트아미드 (5.97 g, 24.60 mmol, 100 % 수율)를 회수하였고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: 243 M+H.
단계 5: (5R)-5-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -3-일 아세테이트
Figure pct00091
(R)-N-(1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)아세트아미드 (5.97 g, 24.60 mmol)를 THF (56.2 ml) 및 물 (14.06 ml) 내 취하고, 이후 I2 (18.73 g, 73.8 mmol)를 부가하고 밤새 RT에서 교반하였다. 크루드 반응물을 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액으로 희석하고 두 번 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 포화 수성 NaHCO3로 염기화하고 EtOAc로 추출하고 (5R)-5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (5.9 g, 22.81 mmol, 93 % 수율)를 밝은 황색 오일로서 얻었다. LCMS: 259 M+H.
단계 6: (2R)- tert -부틸 4- 아세트옥시 -2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1-카복실레이트
Figure pct00092
디옥산 (76 ml) 및 물 (76 ml) 내 (5R)-5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (5.9 g, 22.81 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (7.94 ml, 34.2 mmol)를 부가하였고 이후 조심스럽게 2N NaOH (7ml)의 부가로 pH ~9를 달성하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3 시간 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공 하에서 제거하여 (2R)-tert-부틸 4-아세트옥시-2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 9.75 mmol, 42.8 % 수율)를 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: 359 M+H.
단계 7: (2R)- tert -부틸 2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00093
(2R)-tert-부틸 4-아세트옥시-2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 9.75 mmol)를 MeOH (48.8 ml) 내 취하고 이후 2M NaOH (5.37 ml, 10.73 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 수성 층을 1N HCl로 중성화하고, EtOAc로 3 시간 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% Hex/EtOAc)를 통해 정제하여 (2R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 6.63 mmol, 68.0 % 수율)를 얻었다. LCMS: 317 M+H.
단계 8: (R)- tert -부틸 2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 옥소피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00094
(2R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 6.63 mmol)를 DCM (66.3 ml) 내 취하고 NaHCO3 (0.557 g, 6.63 mmol), 이후 Dess-Martin 퍼아이오디난 (8.44 g, 19.89 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (0.119 ml, 6.63 mmol), 이후 Dess-Martin 퍼아이오디난 (8.44 g, 19.89 mmol)를 부가하고 18 시간 동안 교반하였다. pH를 포화 수성 NaHCO3로 ~7로 조정하고 DCM로 x3 추출하였다. 유기 층을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (0-70% Hex/EtOAc)를 통해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 5.08 mmol, 77 % 수율)를 얻었다. LCMS: 315 M+H.
단계 9: (2R,4R)- tert -부틸 2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00095
(R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 5.08 mmol)를 에탄올 (33.9 ml) 내에 현탁시키고 0℃까지 냉각하였다. NaBH4 (0.096 g, 2.54 mmol)를 한방울씩 부가하고 45 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 천천히 ??칭하고 RT까지 데워지도록 방치하고, 용액을 DCM x3로 추출하였다. 유기 층을 조합시키고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (0-70% Hex/EtOAc)를 통해 정제하여 (2R,4R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (1.446 g, 4.57 mmol, 90 % 수율)를 얻었다. LCMS: 317 M+H.
단계 10: (2R,4S)- tert -부틸 2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)-4-플루오로피롤리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00096
(2R,4R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.16 mmol)를 DCM (25 ml) 내 취하고 -78℃까지 냉각하였다. TEA-HF (1.098 ml, 9.47 mmol)를 부가하고 10 분 동안 교반하였다. XtalFluor-E (1.446 g, 6.31 mmol)를 부가하고 10 분 후 반응 혼합물을 얼음 배쓰로 옮기고 0℃까지 데워지도록 방치하였다. 2 시간 후 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 ??칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 ISCO (0-50% Hex/EtOAc; 12g 칼럼)를 통해 정제하여 (2R,4S)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (0.805 g, 2.53 mmol, 80 % 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS: 319 M+H.
단계 11: 2- 클로로 -5- 플루오로 -3-((2R,4S)-4- 플루오로피롤리딘 -2-일)피리딘, HCl
Figure pct00097
(2R,4S)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (0.805 g, 2.53 mmol, 80 % 수율)를 EtOAc (5ml) 내 취하고 4N HCl/디옥산 (3ml)를 부가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, 높은 진공 하에서 밤새 건조하여 2-클로로-5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘, HCl (0.612 g, 2.399 mmol, 76 % 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LCMS: 219 M+H.
실시예 16. 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00098
2-클로로-5-플루오로니코틴알데히드에 대해 5-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드로 치환하여 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤즈아미드와 같은 방식으로5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘을 제조하였다.
실시예 17. 메틸 (1R,3R,4R)-3-아미노-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트
단계 1: (1S,2R,4S,5R)-3-옥사-6- 아자트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄 -7-온
Figure pct00099
NaH2PO4 (395.00 mL, 0.2M) 및 Na2HPO4 (55.00 mL, 0.2 M)　내 (1R,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (30.00 g, 274.90 mmol, 1.00 eq)의 용액에 H2O (450.00 mL) 및 옥손 (669.31 g, 4.40 mol, 16.00 eq)를 0℃에서 조금씩　5 hrs에 걸쳐 부가하고, aq. NaOH (12 M)의 부가에 의해 pH = 6를 유지하고 온도를 0℃에서 유지하였다. 부가 후, 혼합물을 0℃에서 추가의 2 hrs 동안 교반하고,　TLC (PE:EtOAc = 1:1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면, 혼합물을 여과하고　수성 상을 DCM (400 mL*5)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 (1S,2R,4S,5R)-3-옥사-6-아자트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-7-온 (9.00 g, 71.93 mmol, 수율: 26.16%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.96 (br.s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 2.86 (s, 1H), 1.82 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.64 (d, 1H, J = 10.0 Hz).
단계 2: tert -부틸 (1S,2R,4S,5R)-7-옥소-3-옥사-6- 아자트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄 -6- 카복실레이트
Figure pct00100
DCM (100.00 mL) 내 (1S,2R,4S,5R)-3-옥사-6-아자트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-7-온 (9.00 g, 71.93 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Boc2O (17.27 g, 79.12 mmol, 1.10 eq), Et3N (8.73 g, 86.32 mmol, 1.20 eq)　및 DMAP (878.71 mg, 7.19 mmol, 0.10 eq)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 16 hrs 동안 교반하고,　LCMS가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면,　혼합물을 NH4Cl aq. (100 mL*3)로 세척하고, 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 크루드 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc　= 5:1~1:1)로 정제하여 tert-부틸 (1S,2R,4S,5R)-7-옥소-3-옥사-6-아자트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카복실레이트 (12.00 g, 53.28 mmol, 수율: 74.07%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.56 (s, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.00 (s, 1H), 1.75 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 1.57 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 1.46 (s, 9H).
단계 3: 메틸 (3R,4R)-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-3- 히드록시시클로펜트 -1-엔-1- 카복실레이트
Figure pct00101
Na (3.37 mg, 146.50 umol, 0.01 eq)를 MeOH (10.00 mL)에 0℃에서 부가하고, 이후 용액을 0℃에서 0.5 hr 동안 교반하고, 용액을　MeOH (30.00 mL) 내 tert-부틸 (1S,2R,4S,5R)-7-옥소-3-옥사-6-아자트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카복실레이트 (3.30 g, 14.65 mmol, 1.00 eq)에 부가하고, 이후 혼합물을 16℃에서 13.5 hrs 동안 교반하고, LCMS가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내면, 반응물을 아세트산 (5 mL)로 ??칭시키고, 이후 NaHCO3 (20 mL*3)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고,　크루드 생성물을 PE (20 mL)로 세척하고 메틸 (3R,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-히드록시시클로펜트-1-엔-1-카복실레이트 (2.10 g, 8.16 mmol, 수율: 55.72%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.65 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.46 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: 메틸 (1R,3R,4R)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4- 히드록시시클로펜탄 -1- 카복실레이트
MeOH (50.00 mL) 내 메틸 (3R,4R)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-히드록시시클로펜트-1-엔-1-카복실레이트 (2.00 g, 7.77 mmol, 1.00 eq), (1Z,5Z)-시클로옥타-1,5-디엔;(2S,5S)-1-[2-[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴란-1-일]에틸]-2,5-디메틸-포스폴란;로듐(1+);트리플루오로메탄설포네이트 (48.08 mg, 77.74 umol, 0.01 eq)의 혼합물을 탈기하고 H2로 3 시간 동안 퍼징하고, 이후 혼합물을 55℃에서 16 hrs 동안 H2 (40 psi) 대기 하에서 교반하고, TLC (PE:EtOAc = 1:1)는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다, 혼합물을 진공에서 농축하고, 이후 EtOAc (5 mL) 내에 용해시키고, 이후 혼합물에 PE (20 mL)를 부가하고, 백색 고체를 형성하고, 침전물을 수집하고, 진공에서 건조하고, 고체를 MeOH (7 mL) 내에 용해시키고, 산성 prep-HPLC (HCl)로 정제하여 메틸 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (750.00 mg, 2.89 mmol, 수율: 37.23%)를 황색 오일로서 얻었고, 그 구조를 카이랄 HPLC 및 1H-NMR에 의해 확인하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04-3.99 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
실시예 18. 메틸 (1R,3R,4R)-3-아미노-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00103
HCl/디옥산 (10.00 mL, 4 M) 내 메틸 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (700.00 mg, 2.70 mmol, 1.00 eq)를 19℃에서 5 hrs 동안 교반하고,　LCMS는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다,　혼합물을 진공에서 농축하여 메틸 (1R,3R,4R)-3-아미노-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (500.00 mg, 2.56 mmol, 수율: 94.66%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.09-4.05 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
LC-MS (이동상: 95% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 5% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로부터, 이 조건 하에서 0.25 min 동안, 이후 10.0 min 후 15% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 이 조건 하에서 5 min 동안, 최종적으로 0.01 min 후 95% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 5% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 이후 이 조건 하에서 5 min 동안. 흐름은 모두 1.0 mL·min-1) 순도는 98.803%, Rt = 0.893 min, MS 계산치: 159.2, MS 실험치: 160.1 ([M+1]+).
실시예 19. (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민
단계 1: (3 aS ,4S,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-올
Figure pct00104
(3aR,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온 (50.00 g, 324.34 mmol, 1.00 eq)를 MeOH (1.00 L)에 취하고, 이후 CeCl3.7H2O (120.84 g, 324.34 mmol, 30.83 mL, 1.00 eq)를 부가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 이후 NaBH4 (24.54 g, 648.68 mmol, 2.00 eq)를 조금씩 0℃에서 1.5 hrs 부가하였다. 부가 후, 반응이 완료됨이 TLC (PE/EtOAc = 5/1)에 의해 확인되었다. 반응물을 포화 NH4Cl (1000 mL)에 의해 ??칭하고, DCM로 추출하였다 (500 mL*5). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 45℃에서 농축하였다. (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (50.66 g, 324.37 mmol, 수율: 100.00%)를 황색 액체로서 얻었고, 이를 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: 2 -(( 3aS,4R,6aR )-2,2-디메틸- 3a,6a - 디하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00105
톨루엔 (250.00 mL) 내 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (8.00 g, 51.22 mmol, 1.00 eq) 및 이소인돌린-1,3-디온 (9.04 g, 61.46 mmol, 1.20 eq)의 혼합물에 PPh3 (20.15 g, 76.83 mmol, 1.50 eq)를 20℃에서 부가하였다. 이후 DIAD (15.54 g, 76.83 mmol, 1.50 eq)를 한방울씩 혼합물에 0℃에서 부가하였다. 부가 후, 혼합물을 80℃로 만들고 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를　실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 25/1 내지 15/1)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물은 TLC 상 극성 점과 함께 크루드 황색 오일이었다. 그래서 80 mL의 MeOH를 부가하고 백색 침전물을 생성하고 여과에 의해 수집하였다. 2-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (9.60 g, 33.65 mmol, 수율: 65.70%)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: (3 aS ,4R,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a- 디하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-아민
Figure pct00106
EtOH (300.00 mL) 내 2-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (9.52 g, 33.37 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 에탄-1,2-디아민 (4.01 g, 66.74 mmol, 2.00 eq)를 부가하였다. 결과로서 얻어진 혼합물을 80℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. 많은 백색 침전물이 생성되었다. TLC (PE/EtOAc = 5/1)가 출발 물질이 완전히 소모됨을 나타내었다. 침전물을 여과하였다. 여액에 300 mL의 NaOH (0.5 M)를 부가하였다. 혼합물을 DCM로 추출하였다 (200 mL*5), Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민 (4.90 g, 31.57 mmol, 수율: 94.62%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 20. (1R,3R,4R)-3-아미노-4-히드록시시클로펜탄-1-카보니트릴
단계 1: (1R,3R,4R)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4- 히드록시시클로펜탄 -1- 카복시산
Figure pct00107
MeOH (10.00 mL) 및 H2O (10.00 mL) 내 메틸 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (5.00 g, 19.28 mmol, 1.00 eq), LiOH.H2O (2.43 g, 57.85 mmol, 3.00 eq)의 혼합물을 15℃에서 16 hrs 동안 교반하고, TLC (PE:EtOAc = 1:1)가 반응이 완료됨을 나타내고,　혼합물에 희석 HCl (1 M)를 pH = 6까지 부가하고, 진공에서 농축하고, 이후 혼합물을 DCM (15 mL) 및 EtOAc (5 mL) 내에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 생성물 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복시산 (6.50 g, 크루드)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.95-3.90 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 ((1R,2R,4R)-4- 카바모일 -2- 히드록시시클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00108
DMF(40.00 mL) 내 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복시산 (3.00 g, 12.23 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 HATU (6.05 g, 15.90 mmol, 1.30 eq),　DIPEA (4.74 g, 36.69 mmol, 3.00 eq)　및　NH4Cl (1.96 g, 36.69 mmol, 3.00 eq)를 부가하고, 이후 혼합물을 15℃에서 32 hrs 동안 교반하고,　LCMS가 반응이 완료됨을 나타내고,　혼합물을 진공에서 농축하여 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-4-카바모일-2-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (11 g, 크루드)를 얻었다 (2 배치를 설정하고 함께 정제함). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.58 (br.s, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 3: tert -부틸 ((1R,2R,4R)-4- 시아노 -2- 히드록시시클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00109
THF (3.00 mL) 내 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-4-카바모일-2-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (2.00 g, 8.19 mmol, 1.00 eq), 피리딘 (1.94 g, 24.56 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 TFAA (2.58 g, 12.28 mmol, 1.50 eq)를 한방울씩 0℃에서 부가하고, 이후 혼합물을 0℃에서 0.5 hr 동안 교반하고, 이후 혼합물에 Et3N (2.49 g, 24.56 mmol, 3.00 eq)를 15℃에서 부가하고, 혼합물을 15℃에서 0.5 hr 동안 교반하고, 혼합물에 TFAA (2.58 g, 12.28 mmol, 1.50 eq)를 부가하고, 혼합물을 15℃에서 0.5 hr 동안 교반하고, LCMS가 반응이 완료됨을 나타내고,　혼합물을 진공에서 농축하고, prep-HPLC (TFA, MS)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-4-시아노-2-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (380.00 mg, 1.68 mmol, 수율: 20.51%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.07-3.97 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 0.5H), 3.51-3.49 (m, 0.5H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 0.5H), 2.33-2.28 (m, 1.5H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 4: (1R,3R,4R)-3-아미노-4- 히드록시시클로펜탄 -1- 카보니트릴
Figure pct00110
TFA (5.00 mL) 및 DCM (5.00 mL)　내 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-4-시아노-2-히드록시시클로펜틸)카바메이트 (800.00 mg, 3.54 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 2 hrs 동안 교반하고,　LCMS가 반응이 완료됨을 나타내고,　혼합물을 진공에서 농축하여 (1R,3R,4R)-3-아미노-4-히드록시시클로펜탄-1-카보니트릴 (545.00 mg, 2.27 mmol, 수율: 64.10%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.12-4.06 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H).
실시예 21. (3aS,4R,6aS)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민
단계 1: 2-((3 aS ,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라하이드로 -4H-시클로펜타[ d][1,3]디옥솔 -4-일) 이소인돌린 -1,3- 디온
Figure pct00111
톨루엔 (6.2 mL) 내 (3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (0.43 g, 2.46 mmol, 1.00 eq), 프탈산 무수물 (0.36 g, 2.46 mmol, 1 eq) 및 DIEA (0.65 mL, 3.7 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 9 hrs 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. EtOAc를 반응 혼합물에 부가하고 이후 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 mL)으로 세척하였다. 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를　실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 2-((3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.62 g, 83%)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-((3 aS ,4R,6 aS )-2,2-디메틸-6- 옥소테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-일) 이소인돌린 -1,3- 디온
Figure pct00112
DCM (4.5 mL) 내 2-((3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.20 g, 0.68 mmol, 1.00 eq)의 용액에 PCC (0.29 g, 1.35 mmol, 2 eq)를 부가하고 용액을 23 ℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. 또 다른 분취량의 PCC (0.15g, 0.67 mmol)를 부가하고 반응을 다시 16 시간 동안 계속하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. EtOAc를 반응 혼합물에 부가하고 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 잔사를 농축하고 이후 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 2-((3aS,4R,6aS)-2,2-디메틸-6-옥소테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.19 g, 94%)를 회색 고체로서 얻었다.
단계 3: 2-((3 aS ,4R,6 aS )-6,6- 디플루오로 -2,2- 디메틸테트라하이드로 -4H-시클로펜타[ d][1,3]디옥솔 -4-일) 이소인돌린 -1,3- 디온
Figure pct00113
DCM (3.5 mL) 내 2-((3aS,4R,6aS)-2,2-디메틸-6-옥소테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.16 g, 0.53 mmol, 1.00 eq)의 용액에 DAST (0.42 g, 2.64 mmol, 5 eq)를 부가하고 용액을 환류에서 16 hrs 동안 교반하였다. 또 다른 분취량의 DAST (0.42 g, 2.64 mmol, 5 eq)를 부가하고 반응을 다시 16 시간 동안 23 ℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 이후 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를　실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 2-((3aS,4R,6aS)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.065 g, 38%)를 얻었다.
단계 4: (3 aS ,4R,6 aS )-6,6- 디플루오로 -2,2- 디메틸테트라하이드로 -4H-시클로펜타[ d][1,3]디옥솔 -4-아민
Figure pct00114
에탄올 (1.8 mL) 내 2-((3aS,4R,6aS)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.065 g, 0.2 mmol, 1.00 eq)의 용액에 히드라진 1수화물 (0.015 mL, 0.3 mmol, 1.5 eq)를 부가하고 용액을 50 ℃에서 2 hrs 동안 및 이후 70 ℃에서 다시 2 시간 동안 교반하였다. 불균질 반응 혼합물을 최소 부피의 에탄올을 사용하여 여과하였다. 여액을 이후 농축하고 분리된 크루드 생성물 (3aS,4R,6aS)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 22. (1R,3R,4R)-4-아미노시클로헥산-1,3-디올의 합성
단계 1: (1r,4r)-4-( 벤질옥시 ) 시클로헥산올 및 (1s,4s)-4-( 벤질옥시 ) 시클로헥산올
Figure pct00115
500 mL 메탄올 내 4-(벤질옥시)시클로헥산온 (31.0 g, 152 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된 용액에, 소듐 보로하이드라이드 (5.78 g, 153 mmol)를 몇 부분으로 10 min의 기간 동안 부가하고, 이후 용액을 20 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (50 mL)에 의해 ??칭하고, 농축하고 잔사를 200 mL 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 이후 진공 하에서 농축하여 표제 생성물 (1r,4r)-4-(벤질옥시)시클로헥산올 및 (1s,4s)-4-(벤질옥시)시클로헥산올을 옅은 황색 오일로서 (31.0 g, 크루드) 얻었고 이를 바로 추가의 정제 없이 다음 단계까지 사용하였다. MS (ES+) C13H18O2 계산치: 206, 실험치: 207[M+H]+.
단계 2: (( 시클로헥스 -3- 에닐옥시 ) 메틸 )벤젠
Figure pct00116
1200 mL 디클로로메탄 내 (1r,4r)-4-(벤질옥시)시클로헥산올 및 (1s,4s)-4-(벤질옥시)시클로헥산올 (30.0 g, 145 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (28.1 g, 218 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된 용액에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (30.7 g, 109 mmol)를 한방울씩 30 min의 기간 동안 부가하고, 이후 용액을 25 ℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 12:1로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (28.0 g, 수율 100%)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C13H16O 계산치: 188, 실험치: 189 [M+H]+.
단계 3: (1R,3R,6S)-3-( 벤질옥시 )-7-옥사- 바이시클로[4.1.0]헵탄
Figure pct00117
디클로로메탄 (200 mL) 내 ((시클로헥스-3-에닐옥시)메틸)벤젠 (12.0 g, 63.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 meta-클로로퍼옥시벤조산 (21.9 g, 127 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 h 0 ℃에서 및 이후 15 min 실온에서 교반하였다. 세척된 (소듐 설파이트의 10% 수용액, 5% 수성 소듐 하이드록사이드 용액 및 이후 물) 유기 용액의 증발로 액체 잔여물을 얻었고, 이를 헥산:이소프로필 에테르:에틸 아세테이트 = 65:28:7로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 표제 화합물 (4.18 g, 수율 32%)를 황색 오일로서 얻었다. trans-(1S,3R,6R)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄은 TLC 상에서 약간의 더 작은 극성을 나타내고 첫번째로 용리하였다. cis-(1R,3R,6S)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄은 두번째로 용리하였다. MS (ES+) C13H16O2 계산치: 204, 실험치: 205 [M+H]+.
단계 4: (1R,2R,5R)-5-( 벤질옥시 )-2-((S)-1- 페닐에틸아미노 ) 시클로헥산올
Figure pct00118
리튬 퍼클로레이트 (7.27 g, 68.4 mmol)를 120 mL 4A-MS 건조 아세토니트릴 내 (1R,3R,6S)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄 (7.0 g, 34.2 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된 교반 용액에 부가하고, 배쓰를 제거하고 (S)-1-페닐에탄아민 (5.58 g, 46.1 mmol)를 한방울씩 15 min의 기간 동안 부가하고, 이후 용액을 25 ℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 200 mL 물 내에 희석하고 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 이후 농축하고 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트:트리에틸아민 = 98:0:2 ~ 49:49:2로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.5 g, 수율 31%)를 황색 오일로서 얻었다. (1S,2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올은 TLC 상에서 약간의 더 작은 극성을 나타내고, 첫번째로 용리하였다. (1R,2R,5R)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올은 두번째로 용리하였다. MS (ES+) C21H27NO2 계산치: 325, 실험치: 326[M + H]+.
단계 5: (1R,2R,4R)-4-( 벤질옥시 )-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-N-((S)-1- 페닐에틸 ) 시클로헥산아민
Figure pct00119
tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (13.0 g, 49.5 mmol)를 100 mL 건조 디클로로메탄 내 (1R,2R,5R)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올 (5.4 g, 16.5 mmol) 및 트리에틸아민 (5.0 g, 49.5 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된, 교반 용액에 부가하였다. 30 min 후, 이를 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 제거, 및 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 70:30로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.4 g, 수율 71%)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C27H41NO2Si 계산치: 439, 실험치: 440 [M+H]+.
단계 7: (1R,2R,5R)-5-( 벤질옥시 )-2-((S)-1- 페닐에틸아미노 ) 시클로헥산올
Figure pct00120
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.66 g, 10.2 mmol)를 50 mL 건조 옥솔란 내 (1R,2R,4R)-4-(벤질옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((S)-1-페닐에틸)시클로헥산아민 (1.5 g, 3.41 mmol)의 교반 용액에 실온에서 부가하였다. 이후 이 용액을 65 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔사를 200 mL 물 내에 희석하고 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 물 및 소듐 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 제거, 및 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 70:30로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g, 수율 68%)를 무색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C21H27NO2 계산치: 325, 실험치: 326[M + H]+.
단계 8: (1R,3R,4R)-4- 아미노시클로헥산 -1,3- 디올
Figure pct00121
활성 탄소 (697 mg, 촉매) 내 10% 팔라듐 하이드록사이드를 15 mL 에탄올 내 (1R,2R,5R)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올 (650 mg, 1.99 mmol)의 용액에 실온에서 부가하였다. 이후 이 용액을 50 ℃에서 20 h 동안 수소 하에서 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 필터-케이크를 메탄올:디클로로메탄=1:10로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축하고 잔사를 20 mL 메탄올:디클로로메탄=1:10 용액 내에 희석하고 농축하고, 높은-진공 하에서 건조하고, 이후 -20 ℃에서 냉각하여 표제 화합물 (240 mg, 수율 92%)를 백색 결정으로서 얻었다. MS (ES+) C6H13NO2 계산치: 131, 실험치: 132[M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 4.62-4.49 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H, J = 3.2 Hz), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 1H).
실시예 23. tert-부틸 (1R,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-옥소시클로헥실카바메이트의 합성
단계 1: tert -부틸 (1R,2R,4R)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-4- 히드록시시클로헥실카바메이트
Figure pct00122
활성 탄소 (1.9 g, 촉매) 내 10% 팔라듐 하이드록사이드를 60 mL 에탄올 내 이전 실시예로부터의 (1R,2R,4R)-4-(벤질옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((S)-1-페닐에틸)시클로헥산아민 (2.0 g, 4.54 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.95 g, 18.1 mmol)의 용액에 실온에서 부가하였다. 이후 이 용액을 50 ℃에서 20 h 동안 수소 하에서 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 필터-케이크를 메탄올:디클로로메탄=1:10로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축하고 잔사를 20 mL 메탄올:디클로로메탄 = 1:10 용액 내에 희석하고 농축하고, 높은-진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.2 g, 수율 77%)를 무색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C17H35NO4Si 계산치: 345, 실험치: 346 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (1R,2R)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-4- 옥소시클로헥실카바메이트
Figure pct00123
1,1,1-트리아세트옥시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (Dess-Martin 퍼아이오디난, 4.11 g, 9.71 mmol)를 50 mL 디클로로메탄 내 tert-부틸 (1R,2R,4R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시시클로헥실카바메이트 (1.4 g, 4.05 mmol)의 용액에 실온에서 부가하였다. 이후 이 용액을 40 ℃에서 3 h 동안 질소 하에서 교반하였다. 이후 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 95:5로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g, 수율 86%)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C17H33NO4Si 계산치: 343, 실험치: 344[M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.70-4.49 (br., 1H), 4.10-3.90 (br. s, 1H), 3.79-3.65 (br., 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 14.4, 4.0 Hz), 2.42-2.28 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 23. tert-부틸 (1R,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-옥소시클로헥실카바메이트 및 (1R,3R,4R)-4-아미노시클로헥산-1,3-디올의 합성
단계 1: (1R,4R)-4-( 벤질옥시 ) 시클로헥산올 및 (1S,4S)-4-( 벤질옥시 ) 시클로헥산올 :
Figure pct00124
500 mL 메탄올 내 4-(벤질옥시)시클로헥산온 (31.0 g, 152 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된 용액에, 소듐 보로하이드라이드 (5.78 g, 153 mmol)를 몇 부분으로 10 min의 기간 동안 부가하고, 이후 용액을 20 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (50 mL)에 의해 ??칭하고, 농축하고 잔사를 200 mL 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 이후 진공 하에서 농축하여 표제 생성물 (1R,4R)-4-(벤질옥시)시클로헥산올 및 (1S,4S)-4-(벤질옥시)시클로헥산올를 옅은 황색 오일로서 얻었고 (31.0 g, 크루드) 이를 바로 추가의 정제 없이 다음 단계까지 사용하였다. MS (ES+) C13H18O2 계산치: 206, 실험치: 207[M+H]+.
단계 2: (( 시클로헥스 -3- 에닐옥시 ) 메틸 )벤젠:
Figure pct00125
1200 mL 디클로로메탄 내 (1R,4R)-4-(벤질옥시)시클로헥산올 및 (1S,4S)-4-(벤질옥시)시클로헥산올 (30.0 g, 145 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (28.1 g, 218 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된 용액에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (30.7 g, 109 mmol)를 한방울씩 30 min의 기간 동안 부가하고, 이후 용액을 25 ℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 12:1로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (28.0 g, 수율 100%)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C13H16O 계산치: 188, 실험치: 189 [M+H]+.
단계 3: (1R,3R,6S)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄:
Figure pct00126
디클로로메탄 (200 mL) 내 ((시클로헥스-3-에닐옥시)메틸)벤젠 (12.0 g, 63.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 meta-클로로퍼옥시벤조산 (21.9 g, 127 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 h 0 ℃에서 및 이후 15 min 실온에서 교반하였다. 세척된 (소듐 설파이트의 10% 수용액, 5% 수성 소듐 하이드록사이드 용액 및 이후 물) 유기 용액의 증발로 액체 잔여물을 얻었고, 이를 헥산:이소프로필 에테르:에틸 아세테이트 = 65:28:7로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 표제 화합물 (4.18 g, 수율 32%)를 황색 오일로서 얻었다. trans-(1S,3R,6R)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄은 TLC 상에서 약간의 더 작은 극성을 나타내고 첫번째로 용리하였다. cis-(1R,3R,6S)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄은 두번째로 용리하였다. MS (ES+) C13H16O2 계산치: 204, 실험치: 205 [M+H]+.
cis-(1R,3R,6S)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.27 (m, 5H), 4.56-4.45 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 1H).
Trans-(1S,3R,6R)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.27 (m, 5H), 4.48 (dd, 2H, J = 28.0, 12.4 Hz), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H).
단계 3: (1R,2R,5R)-5-( 벤질옥시 )-2-((S)-1- 페닐에틸아미노 ) 시클로헥산올 :
Figure pct00127
리튬 퍼클로레이트 (7.27 g, 68.4 mmol)를 120 mL 4A-MS 건조 아세토니트릴 내 (1R,3R,6S)-3-(벤질옥시)-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄 (7.0 g, 34.2 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된 교반 용액에 부가하고, 배쓰를 제거하고 (S)-1-페닐에탄아민 (5.58 g, 46.1 mmol)를 한방울씩 15 min의 기간 동안 부가하고, 이후 용액을 25 ℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 200 mL 물 내에 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 이후 농축하고 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트:트리에틸아민 = 98:0:2 ~ 49:49:2로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (3.5 g, 수율 31%)를 황색 오일로서 얻었다. (1S,2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올은 TLC 상에서 약간의 더 작은 극성을 나타내고, 첫번째로 용리하였다. (1R,2R,5R)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올은 두번째로 용리하였다. MS (ES+) C21H27NO2 계산치: 325, 실험치: 326[M + H]+.
(1R,2R,5R)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.24 (m, 10H), 4.52 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 3.97 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H, J = 12.0, 2.4 Hz), 2.16 (dd, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.28-1.15 (m, 2H), 0.90 (qd, 1H, J =13.2, 3.6 Hz).
(1S,2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.22 (m, 10H), 4.54 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 3.90 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.47-1.29 (m, 3H), 1.34 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.82 (qd, 1H, J =13.2, 3.2 Hz).
단계 4: (1R,2R,4R)-4-( 벤질옥시 )-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-N-((S)-1- 페닐에틸 ) 시클로헥산아민의 합성:
Figure pct00128
tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (13.0 g, 49.5 mmol)를 100 mL 건조 디클로로메탄 내 (1R,2R,5R)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올 (5.4 g, 16.5 mmol) 및 트리에틸아민 (5.0 g, 49.5 mmol)의 얼음-배쓰 냉각된, 교반 용액에 부가하였다. 30 min 후, 이를 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 제거, 및 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 70:30로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.4 g, 수율 71%)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C27H41NO2Si 계산치: 439, 실험치: 440 [M+H]+.
단계 5: (1R,2R,5R)-5-( 벤질옥시 )-2-((S)-1- 페닐에틸아미노 ) 시클로헥산올 :
Figure pct00129
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.66 g, 10.2 mmol)를 50 mL 건조 옥솔란 내 (1R,2R,4R)-4-(벤질옥시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((S)-1-페닐에틸)시클로헥산아민 (1.5 g, 3.41 mmol)의 교반 용액에 실온에서 부가하였다. 이후 이 용액을 65 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔사를 200 mL 물 내에 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 (200 mL x 3), 조합시킨 유기 상을 물 및 소듐 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 제거, 및 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 70:30로 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g, 수율 68%)를 무색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C21H27NO2 계산치: 325, 실험치: 326[M + H]+.
단계 6: (1R,3R,4R)-4- 아미노시클로헥산 -1,3- 디올 :
Figure pct00130
활성 탄소 (697 mg, 촉매) 내 10% 팔라듐 하이드록사이드를 15 mL 에탄올 내 (1R,2R,5R)-5-(벤질옥시)-2-((S)-1-페닐에틸아미노)시클로헥산올 (650 mg, 1.99 mmol)의 용액에 실온에서 부가하였다. 이후 이 용액을 50 ℃에서 20 h 동안 수소 하에서 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 필터-케이크를 메탄올:디클로로메탄=1:10로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축하고 잔사를 20 mL 메탄올:디클로로메탄=1:10 용액 내에 희석하고 농축하고, 높은-진공 하에서 건조하고, 이후 -20 ℃에서 냉각하여 표제 화합물 (240 mg, 수율 92%)를 백색 결정으로서 얻었다. MS (ES+) C6H13NO2 계산치: 131, 실험치: 132[M+H]+.
(1R,3R,4R)-4-아미노시클로헥산-1,3-디올: 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 4.62-4.49 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H, J = 3.2 Hz), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 1H).
실시예 24: 화합물 232의 합성:
Figure pct00131
단계 1: (4- 클로로 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00132
SOCl2 (164.00 g, 1.38 mol, 428.11 eq) 내 4-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (1.00 g, 3.22 mmol, 1.00 eq)의 용액에 DMF (235.49 mg, 3.22 mmol, 1.00 eq)를 15℃에서 부가하였다. 반응물을 50℃에서 16 hrs 동안 가열하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0.8 및 0.7)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 -10℃까지 냉각하고 DCM (25.00 mL) 내에 용해시켰다. Et3N (1.63 g, 16.10 mmol, 5.00 eq)　및 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-피롤리딘 (497.40 mg, 2.09 mmol, 0.65 eq, HCl)를 반응에 부가하였다. 반응물을 0℃에서 0.2 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0.38)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 식염수로 세척하고 (5 mL), Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 (4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 (400.00 mg, 수율: 24.26%)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 (1R,3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-플루오로피롤리딘-1- 카보닐 )-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)아미노)-4- 히드록시시클로펜탄 -1- 카복실레이트
Figure pct00133
디옥산 (10.00 mL) 내 (4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일) 메탄온 (200.00 mg, 390.63 umol, 1.00 eq)　및 메틸 (1R,3R,4R)-3-아미노-4-히드록시-시클로펜탄카복실레이트 (80.24 mg, 410.16 umol, 1.05 eq, HCl)의 용액에 DIPEA (151.46 mg, 1.17 mmol, 3.00 eq)를 부가하였다. 반응물을 90℃에서 5 hrs 동안 가열하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 메틸 (1R,3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (120.00 mg, 수율: 48.40%)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 메틸 (1R,3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-플루오로피롤리딘-1- 카보닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)아미노)-4- 히드록시시클로펜탄 -1- 카복실레이트
Figure pct00134
DCM (3.00 mL) 내 메틸 (1R,3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (120.00 mg, 189.06 umol, 1.00 eq)　의 용액에 TFA (3.00 mL)를 15℃에서 부가하였다. 반응물을 15℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 매우 희박한 (1R,3R,4R)-메틸 3-((3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시시클로펜탄카복실레이트를 검출하였다. 반응물을 농축하였다. 잔사를 MeOH (20.00 mL) 내에 용해시켰다. KOAc (185.54 mg, 1.89 mmol, 10.00 eq)를 반응에 부가하였다. 반응물을 50℃에서 16 hrs 동안 가열하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 농축하였다. 잔사를 EtOAc (20 mL) 내에 용해시키고 식염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 메틸 (1R,3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (80.00 mg, 크루드)를 적색 고체로서 얻었고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 4: ((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로펜틸 )아미노)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 메탄온
Figure pct00135
THF (20.00 mL) 내 메틸 (1R,3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (80.00 mg, 158.59 umol, 1.00 eq)의 용액에 MeMgBr (3 M, 1.59 mL, 30.00 eq)를 -70℃에서 부가하였다. 반응물을 천천히 15℃까지 데우고 2 hrs 동안 교반하였다. TLC (EtOAc, Rf = 0.24)　및 LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 1N aq. HCl로 pH = 7까지 중성화하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 중성 prep-HPLC.에 의해 정제하여 ((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(((1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (17.40 mg, 수율: 21.75%)를 황색 고체로서 얻었다.
이 화합물 및 아래 화합물 156에 대해, LC-MS 조건은 다음과 같았다: (이동상: 99% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 1% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로부터, 이 조건 하에서 0.4 min 동안, 이후 3.0 min 후 10% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 90% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 이후 0.45 min 후 100% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 최종적으로 0.01 min 후 99% [물 + 0.375‰ v/v TFA] 및 1% [CH3CN + 0.188‰ v/v TFA]로 변경, 이후 이 조건 하에서 0.64 min 동안. 흐름은 모두 함께 0.8 mL·min-1.) 순도는 99.870%
실시예 25. 화합물 229의 합성:
Figure pct00136
Figure pct00137
단계 1: tert -부틸 (3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-플루오로피롤리딘-1- 카보닐 )-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)아미노)-4- 히드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00138
3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (0.085 g, 0.17 mmol, 1 eq)의 용액을 티오닐 클로라이드 (0.031 mL, 0.43 mmol, 2.5 eq) 및 몇 방울의 DMF 내 DCM (0.7 mL)와 함께 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS는 클로로-헤테로사이클 중간체로의 SM 완전 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음 상에서 냉각하고 디옥산 (0.7 mL), 이후 DIEA (0.21 mL, 1.21 mmol, 7 eq) 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (0.05g, 0.26 mmol, 1.5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 이후 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 이후 DCM로 희석하고 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를　실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 tert-부틸 (3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (0.084g, 72%)를 얻었다.
단계 2: ((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(((3R,4R)-4- 히드록시피롤리딘 -3-일)아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 메탄온
Figure pct00139
EtOAc (1.25 mL) 내 (3R,4R)-3-((3-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (0.084g, 0.12 mmol, 1 eq)의 용액을 디옥산 (4M, 0.9 mL, 3.72 mmol, 30 eq) 내 HCl로 처리하였다. 23 ℃에서 4 시간 동안 교반 후, LCMS는 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 크루드 생성물 ((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: ((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(((3R,4R)-4-히드록시-1-( 옥세탄 -3-일) 피롤리딘 -3-일)아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 메탄온
Figure pct00140
DCE (0.5 mL) 내 ((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (0.036g, 0.062 mmol, 1 eq)의 용액에 몇 방울의 아세트산 (2 μL, 0.031 mmol, 0.5 eq), 이후 옥세탄-3-온 (0.015 mL, 0.21 mmol, 3.3 eq)를 부가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.033 g, 0.16 mmol, 2.5 eq)를 부가하고 용액을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 이후 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 ((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(((3R,4R)-4-히드록시-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (0.030 g, 75%)를 분리하였다.
단계 4: ((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(((3R,4R)-4-히드록시-1-( 옥세탄 -3-일) 피롤리딘 -3-일)아미노)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일) 메탄온
Figure pct00141
DCM (1 mL) 내 ((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(((3R,4R)-4-히드록시-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (0.060 g, 0.095 mmol, 1 eq)의 용액을 TFA (0.73 mL, 9.5 mmol, 100 eq)로 16 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. DCM/MeOH (1/1, 1 mL) 내 중간체에 소듐 아세테이트 (0.016 g, 0.19 mmol, 2 eq)를 부가하고 반응물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 이후 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 이후 우선 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH를 함유하는 10% NH4OH)에 의해 및 이후 분취-TLC에 의해 정제하여 생성물 ((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(((3R,4R)-4-히드록시-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메탄온 (0.034g, 70%)를 분리하였다.
실시예 26. 화합물 156의 합성
Figure pct00142
단계 1: 1 - 브로모 -2-( 브로모메틸 )-4-클로로벤젠
Figure pct00143
CCl4 (20.00 mL) 내 1-브로모-4-클로로-2-메틸벤젠 (3.00 g, 14.60 mmol, 1.00 eq), NBS (2.34 g, 13.14 mmol, 0.90 eq) 및 AIBN (239.75 mg, 1.46 mmol, 0.10 eq)의 용액을 90℃에서 12 hrs 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축하여 크루드 생성물 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (5.40 g, 크루드)를 황색 고체로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: 1-(2- 브로모 -5- 클로로페닐 )-N- 메틸메탄아민
Figure pct00144
MeNH2/H2O (30.00 mL) 내 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (5.40 g, 18.99 mmol, 1.00 eq)의 용액을 25℃에서 15 hrs 동안 교반하였다. 반응이 완료된 때, 생성물을 EtOAc (50 mL * 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 진공 하에서 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-N-메틸메탄아민 (1.00 g, 수율: 22.45%)를 회색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 3: N-(2- 브로모 -5- 클로로벤질 )-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N- 메틸 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드
Figure pct00145
DMF(5.00 mL)　내 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-N-메틸메탄아민 (500.00 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq) 및 4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복시산 (314.98 mg, 1.34 mmol, 1.10 eq)　의 용액에 DIPEA (315.35 mg, 2.44 mmol, 2.00 eq) 및 HATU (556.66 mg, 1.46 mmol, 1.20 eq)를 부가하고, 결과로서 얻어진 혼합물을 25℃에서 15 hrs 동안 교반하였다. 반응이 완료된 때,　H2O (20 mL)를 부가하고, 생성물을 EtOAc (20 mL * 3)에 의해 추출하고, 조합시킨 유기 층을 진공 하에서 농축하여　크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 prep-TLC　(EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-브로모-5-클로로벤질)-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (520.00 mg, 수율: 81.20%)를 적색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.77 (br.s, 0.5H), 9.49 (br.s, 0.5H), 8.45 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.03-4.02 (m, 1H), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 1.5H), 3.55 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (s, 1.5H), 3.16 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 0.90 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 0.07 (s, 4.5H), 0.00 (s, 4.5H).
단계 4: N-(5- 클로로 -2- 시아노벤질 )-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N- 메틸 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드
Figure pct00146
N-(2-브로모-5-클로로벤질)-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (420.00 mg, 670.91 umol, 1.00 eq), Zn(CN)2 (630.22 mg, 5.37 mmol, 340.66 uL, 8.00 eq) 및 Pd(PPh3)4 (77.53 mg, 67.09 umol, 0.10 eq)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내 DMF(3.00 mL) 내 용해시키고, 이를 140℃에서 3 hrs 동안 마이크로파로 조사하였다. 3 hrs 후, LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되지 않았음을 나타내고, 그래서 추가의 Zn(CN)2 (2 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 eq)를 부가하고, 이를 150℃에서 다시 2 hrs 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응이 완료된 때, H2O (15 mL)를 부가하고, 생성물을 EtOAC (20 mL * 3)에 의해 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 prep-TLC (EtOAc)에 의해 정제하여 N-(5-클로로-2-시아노벤질)-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (520.00 mg, 크루드, PPh3O를 포함)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.72 (br.s, 0.5H), 9.44 (br.s, 0.5H), 8.45 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.79-7.54 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 1H), 4.03-4.02 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 2.5H), 3.59 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.32 (s, 1.5H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.19-1.86 (m, 3H), 1.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 0.92 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 0.06 (s, 4.5H), 0.00 (s, 4.5H).
단계 5: N-(5- 클로로 -2- 시아노벤질 )-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3- 카복사미드
Figure pct00147
혼합 용매 TFA (10.00 mL)　및 DCM (10.00 mL)에 N-(5-클로로-2-시아노벤질)-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (520.00 mg, 908.88 umol, 1.00 eq)를 부가하고, 결과로서 얻어진 혼합물을 25℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 N2에 의해 증발시켜 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 MeOH (15.00 mL) 내에 용해시키고, NaHCO3에 의해 pH = 7-8로 조정하고, KOAc (178.39 mg, 1.82 mmol, 2.00 eq)를 부가하고, 이를 50℃에서 2 hrs 동안 교반하였다. 반응이 완료된 때, 혼합물을 진공 하에서 농축하여 크루드 생성물을 얻었고 이를 EtOAc (50 mL) 내에 용해시키고, H2O (15 mL * 3)에 의해 세척하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축하여 크루드 생성물을 얻었고 이를 산성 prep-HPLC (TFA)에 의해 정제하여 N-(5-클로로-2-시아노벤질)-4-(((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로펜틸)아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복사미드 (171.00 mg, 수율: 33.85%, TFA)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 27. 화합물 226의 합성
단계 1: 메틸 (1R,3R,4R)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 시클로펜탄-1- 카복실레이트 :
Figure pct00148
DMF(10.00 mL)　내 메틸 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-히드록시시클로펜탄-1-카복실레이트 (1.50 g, 5.78 mmol, 1.00 eq) 및 이미다졸 (590.74 mg, 8.67 mmol, 1.50 eq)의 용액에 TBDPSCl (1.67 g, 6.07 mmol, 1.05 eq)를 0℃에서 부가하였다. 반응물을 15℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 5:1, Rf = 0.43)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 물 (20 mL) 내로 붓고 EtOAc (10 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 PE (1 mL)로부터 재결정화하여 메틸 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로펜탄-1-카복실레이트 (2.80 g, 수율: 97.40%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69-7.64 (m, 4H), 7.43-7.37 (m, 6H), 4.10 (br.s, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (s, 9H).
단계 2: Tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(히드록시메틸)시클로펜틸) 카바메이트:
Figure pct00149
THF (30.00 mL) 내 메틸 (1R,3R,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로펜탄-1-카복실레이트 (2.80 g, 5.63 mmol, 1.00 eq)의 용액에 LiAlH4 (427.32 mg, 11.26 mmol, 2.00 eq)를 -30℃에서 부가하였다. 반응물을 천천히 15℃까지 데우고 2 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0.24)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응물을 0.43 mL의 H2O 및 0.43 mL의 10% aq. NaOH로 0℃에서 ??칭시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사를 PE (5 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하였다. tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(히드록시메틸)시클로펜틸)카바메이트 (2.30 g, 수율: 86.98%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69-7.65 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 6H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.89 (br.s, 2H), 3.54 (br.s, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).
단계 3: tert -부틸 ((1R,2R,4R)-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-4- 포밀시클로펜틸 ) 카바메이트 :
Figure pct00150
DCM (50.00 mL) 내 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(히드록시메틸)시클로펜틸)카바메이트 (2.30 g, 4.90 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Dess-Martin 퍼아이오디난 시약 (3.12 g, 7.35 mmol, 1.50 eq)를 0℃에서 부가하였다. 반응물을 15℃에서 16 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0.7)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3 (30 mL)로 0℃에서 ??칭시키고 DCM로 추출하였다 (30 mL). 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1)에 의해 정제하였다. tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-포밀시클로펜틸)카바메이트 (900.00 mg, 수율: 39.27%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.55 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 6H), 4.08 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.79 (br.s, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
단계 4: tert -부틸 ((1R,2R,4R)-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-4-( 디플루오로메틸 ) 시클로펜틸 ) 카바메이트 :
Figure pct00151
DCM (50.00 mL) 내 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-포밀시클로펜틸)카바메이트 (900.00 mg, 1.92 mmol, 1.00 eq)의 용액에 DAST (928.45 mg, 5.76 mmol, 3.00 eq)를 0℃에서 부가하였다. 반응물을 15℃에서 5 hrs 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0.6)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 포화 aq. NaHCO3 (20 mL)로 ??칭시키고 DCM로 추출하였다 (20 mL). 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1~20:1)에 의해 정제하였다. tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(디플루오로메틸)시클로펜틸)카바메이트 (250.00 mg, 수율: 26.59%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62-7.56 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 6H), 5.76-5.43 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.99 (s, 9H).
단계 5: (1R,2R,4R)-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-4-( 디플루오로메틸 )시클로펜탄-1-아민:
Figure pct00152
EtOAc (2.00 mL) 내 tert-부틸 ((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(디플루오로메틸)시클로펜틸)카바메이트 (50.00 mg, 102.11 umol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EtOAc (10.00 Ml, 4 M)를 15℃에서 부가하였다. 반응물을 15℃에서 1 hr 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0.05)가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용매를 N2에 의해 건조시까지 날렸다. 잔사는 추가로 정제되지 않았다. (1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(디플루오로메틸)시클로펜탄-1-아민 (40.00 mg, 수율: 91.95%, HCl)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70-7.68 (m, 4H), 7.49-7.43 (m, 6H), 5.81 (td, 1H, J = 57.2, 4.8 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 12.0, 5.6 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 13.2, 6.4 Hz), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.08 (s, 9H).
단계 6: (4-(((1R,2R,4R)-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-4-( 디플루오로메틸 ) 시클로펜틸 )아미노)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)((2R,4S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 플루오로피롤리딘 -1-일) 메탄온 :
Figure pct00153
디옥산 (10.00 mL)　내 (1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(디플루오로메틸)시클로펜탄-1-아민 (40.00 mg, 93.89 umol, 1.00 eq, HCl)　및 (4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 (48.07 mg, 93.89 umol, 1.00 eq)의 용액에 DIPEA (60.67 mg, 469.45 umol, 5.00 eq)를 부가하였다. 반응물을 90℃에서 0.5 hr 동안 가열하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하였다. (4-(((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(디플루오로메틸)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 (38.00 mg, 수율: 46.78%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 7: (4-(((1R,2R,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 226):
Figure pct00154
TBAF/THF (5.00 mL) 내 (4-(((1R,2R,4R)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-4-(디플루오로메틸)시클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온 (38.00 mg, 43.93 umol, 1.00 eq)의 용액을 50℃에서 2 hrs 동안 가열하였다. LCMS는 (4-(((1R,2R,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온이 잔존함을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 EtOAc (20 mL) 내에 용해시키고 식염수로 세척하고 (10 mL*2). 유기 층을 농축하고 MeOH (20.00 mL) 내에 용해시켰다. KOAc (21.56 mg, 219.65 umol, 5.00 eq)를 반응에 부가하였다. 반응물을 50℃에서 16 hrs 동안 가열하였다. LCMS가 반응이 완료됨을 나타내었다. 용액을 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC (MeOH/TFA 시스템)에 의해 정제하였다. (13.50 mg, 수율: 50.34%, TFA)의 (4-(((1R,2R,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 28. 다른 화합물의 합성
본발명의 부가적 화합물을 상기 실시예에서 규정된 것과 유사한 기술을 사용하여 합성하였다. 아래 표는 각각의 화합물 ("Cmpd")의 합성이 기초하는 특정의 실시예 ("실시예"), 그리고 각각의 특정의 화합물을 합성하기 위해 사용된 적절한 아미노 알콜 및 아민을 나타낸다.
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
여기서 개시된 화합물에 대해 얻은 NMR 및 LC MS 데이터가 도 1에 나타내어져 있다.
실시예 29. 어세이
1 mM ATP에서의 NTRK1 야생형 어세이
384-웰 플레이트의 각각의 웰 내에, 1 nM - 1.5 nM의 야생형 NTRK1 효소 (BPS Bioscience; 40280)를 25℃에서 60 분 동안 화합물의 용량화된 농도 시리즈 (1% DMSO 최종 농도)의 존재 하 또는 부재 하에서 1-2 μM CSKtide (Tuft's University 또는 Anaspec; FITC-AHA-KKKKD DIYFFFG-NH2) 및 1 mM ATP와 함께 총 12.5 μL의 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT) 내에서 배양하였다. 반응을 70 μL의 중단 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA 및 0.2%의 Coating Reagent 3 (Caliper Lifesciences))의 부가에 의해 중단하였다. 플레이트를 이후 Caliper EZReader 2 (프로토콜 세팅: -1.7 psi, 업스트림 전압 -500, 다운스트림 전압 -3000, 샘플 부가 35s 후) 상에서 판독하였다. 데이터를 0% 및 100% 저해 대조구에 대해 정상화하고 CORE LIMS에서4-파라미터 핏을 사용하여 IC50을 계산하였다.
NTRK 야생형 및 G595R 돌연변이 세포 어세이 프로토콜
TPM3-NTRK1 융합 단백질을 수확하는 KM12 야생형 대장암 세포주를 National Cancer Institute (NCI)로부터 얻었다. 이 세포주는 성장 및 생존에 대해 NTRK 융합 단백질로부터 유래한 NTRK 활성에 의존하는 것으로 이전에 공지되었다. DNA 메틸화제로 야생형 KM12를 돌연변이화하고 이후 공지의 NTRK 저해제 (크리조티닙)의 고농도에 대한 만성 노출에 내성인 클론에 대한 선택에 의해 KM12 Cliff (G595R) 세포주를 생성하였다. 세포를 우선 완전 배지 (10% FBS 및 1% pen/strep) 내 1000 세포/웰에서 384-웰 플레이트 내에 플레이팅하고 밤새 370C에서 배양하였다. 세포를 이후 Bravo 액체 취급 시스템을 사용하여 다양한 농도에서 시험 물품으로 투여했다. 농도는 25uM 내지9.5pM (4-배 희석액, 총 10개 농도) 범위였다. 각각의 화합물을 플레이트 당 이중으로 가동시켰다. 성장 저해에 대한 음성 및 양성 대조구로서 각각의 플레이트 상에 DMSO 및 스타우로스포린 (25uM)를 포함시켰다. 투여 72hr 후, CellTiter-Glo (Promega)을 사용하여 어세이 플레이트를 전개시키고 얻어진 발광도를 Envision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. IC50 결정치를 4-파라미터 커브 피팅 알고리즘을 사용하여 계산하였다
아래의 표는 상기한 생물학적 어세이로부터의 결과를 요약한다. 각각의 어세이에서 IC50을 나타내기 위해 다음 명칭이 사용된다: A < 10.00 nM; B = 10.01-100.0 nM; C = 100.01-1000.0 nM; 및 D > 1000.1 nM; "ND" = 미결정.
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
참고문헌 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 마치 개별 간행물 또는 특허가 특히 및 개별적으로 참고로서 포함된다고 언급되어 있는 것처럼 본명세서에 포함된다.
동등물
본업계의 숙련가는 일상 실험을 넘어서는 실험을 사용하지 않고, 본 명세서에서 기술된 본발명의 특정의 구체예에 대한 많은 동등물을 인식, 또는 특정할 수 있다. 그러한 동등물은 다음 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00185
    (I), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    링 A 및 B는 각각 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 L1 및 L2은 결합, -C(O)-, -N(R1)-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 L1 및 L2의 각각의 알킬렌 부분은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
    각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 RA 및 RB의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 부분은 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
    각각의 R1은 수소, 히드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1의 각각의 알킬, 티오알킬, 알콕실, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 부분은 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환되고, 또는 2 R1은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 0-5 개의 Rb로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
    각각의 Ra 및 Rb은 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb의 각각의 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 알콕실, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 0-5 개의 R'로 치환되고;
    각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 히드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2 R'은 자신들이 부착된 원자(들)와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5; 및
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
  2. 제 1항에 있어서, 링 A는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 시클로알케닐로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 링 A는 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 및 시클로펜테닐로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 링 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 링 B는 페닐, 피리딜, 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L1은 결합, -C(O)-, 또는 -N(R1)-; 및 L2은 -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)- 또는 -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서:
    L1은 -NH-; 및
    L2는 -C(O)-NH-CH(CH2OH)-*, -C(O)-N(CH3)-CH2-*, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-*, -C(O)N(CH2CH3)CH2-*, -C(O)NHCH(CH3)-*, -C(O)N(CD3)CH2-*, -C(O)NHCH(CF3)-*, 및
    Figure pct00186
    로부터 선택되고,
    여기서 "*"은 링 B에 결합된 L2의 부분을 나타내는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, L1은 -NH-, L2은 -C(O)-이고 링 B는 피롤리딘-1-일인 화합물.
  9. 제 1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 수소 및 0-5 개의 Rb로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 각각의 R1은 수소 및 -CH3로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 제 1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA 및 RB은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕실, C1-C6 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, 및 -N(R1)S(O)2R1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Ra 및 각각의 RB의 알킬, 알콕실, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 각각 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환되고; 또는 2 RA 또는 2 RB은 자신들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 0-5 개의 Ra로 독립적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 링을 형성하는 화합물.
  12. 제 1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로, -C(O)-N(R1)(R1), -C(O)OR1, -S(O)2R1, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥세타닐, 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 C3-C6 시클로알킬 링을 형성하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서 화합물, 여기서 각각의 RA은 히드록실, 플루오로, 옥세탄-3-일, -CHF2, -CH2CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택되고; 또는 링 A 상의 인접한 링 탄소 원자에 결합된 두 개의 RA는 함께 결합되어 링 A에 융합된 시클로프로필을 형성하는 화합물.
  14. 제 1 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RB은 할로, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  15. 제 1-14항 중 어느 한 항에 있어서, 링 B는 피롤리디닐이고 적어도 하나의 RB는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, 링 B는 피롤리디닐이고, 적어도 하나의 RB는 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 2-메톡시-3,5-디플루오로페닐, 2-메톡시-5-플루오로피리딘-3-일, 2-트리플루오로메톡시-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 5-플루오로피리딘-3-일, 및 페닐로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1-14항 중 어느 한 항에 있어서, 링 B는 피롤리디닐이 아니고, 각각의 RB은 클로로, 플루오로, 옥소, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -OCF3, 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, 화합물은 식 (Ia)의 화합물:
    Figure pct00187
    (Ia), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 링 A, RA, RB, p 및 q의 각각은 제 1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 화합물은 식 (II)의 화합물:
    Figure pct00188
    (II) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    R1a는 수소, C1-C6 알킬, 및 중수소화 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R1b는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
    링 A, 링 B, R', RA, RB, p 및 q는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  20. 표 1에서 규정된 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 내지 20항 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 이상 신경영양 티로신 수용체 키나제 (NTRK) 활성에 의해 매개된 병태에 걸린 대상의 치료에서의 사용을 위한 조성물.
  23. 제 21항에 있어서, 암 치료에 대한 내성이 생긴 대상의 치료에서의 사용을 위한 조성물.
  24. 제 21항에 있어서, 비-소세포 폐암, 유방암, 흑색종, 낮은 및 높은 등급 신경교종, 교아세포종, 소아과 성상세포종, 대장암, 유두갑상선암종, 췌장 선암, 두경부암, 담관암종, 급성 골수 백혈병, 분비성 유방암, 침샘암, 및 스피트조이드 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택된 병태의 치료에서의 사용을 위한 조성물.
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