KR20220059436A - 신규한 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

신규한 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220059436A
KR20220059436A KR1020210149172A KR20210149172A KR20220059436A KR 20220059436 A KR20220059436 A KR 20220059436A KR 1020210149172 A KR1020210149172 A KR 1020210149172A KR 20210149172 A KR20210149172 A KR 20210149172A KR 20220059436 A KR20220059436 A KR 20220059436A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
crystal
niclosamide
napamostat
cancer
molar ratio
Prior art date
Application number
KR1020210149172A
Other languages
English (en)
Inventor
최숙
이가행
노동현
박영준
Original Assignee
(주)아이엠디팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)아이엠디팜 filed Critical (주)아이엠디팜
Publication of KR20220059436A publication Critical patent/KR20220059436A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 공결정, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에서, 새로운 공결정은 니클로사마이드 및 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 새로운 공결정은 우수한 안정성 및 용해도를 가지고, 이의 제조 방법에 따라 우수한 순도 및 수율로 수득할 수 있다. 본 발명의 공결정을 이용하여, 암 또는 코로나바이러스 감염 질환을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다.

Description

신규한 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 {Novel cocrystal, pharmaceutical composition comprising the same, and method for the cocrystal}
본 발명은 신규한 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
공결정(cocrystal)은, 서로 다른 2종 이상의 약물들 또는 약물과 공결정 형성자 (co-former)가 수소 결합(hydrogen bond), 반데르발스 결합(van der waals interaction), 및 파이 상호작용(ππstacking interaction)과 같은 방법으로 결합된 결정성 배향을 갖는 고체를 말한다. 이러한 공결정은 2 분자 이상의 새로운 수소결합을 통해 결정 구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해 속도를 변화시키고, 나아가 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체 이용률을 변화시킬 수 있다.
이러한 이유로 공결정화 기술은 난용성 물질 및 생체 흡수율이 낮은 물질에 대하여 용해도와 경구율을 개선할 목적으로 제약 또는 식품 분야에서 관심을 받고 있다.
니클로사마이드(Niclosamide)는 하기 화학식 1로 나타내는 약물이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
니클로사마이드는 수용해도 및 장관투과도가 매우 낮고 생체이용율이 극도로 낮음에 따라 과량의 니클로사마이드를 경구 투여하는 방법으로 처방되고 있지만, 니클로사마이드 자체의 특성에 의해서 근본적으로 약물의 전신노출에 의한 약효를 기대하기 힘들다. 최근에는 니클로사마이드가 다양한 종류의 암에 대한 항암 요법에 사용될 수 있고, 세포의 엔도좀 중성화를 통해 코로나19 바이러스 Coronavirus 2019)의 세포 내입 및 전달과정을 억제하여 코로나를 치료할 수 있다고 보고되고 있으나 여전히 낮은 용해도에 의해 이들의 치료 또는 개선 효과를 얻는데 한계가 있는 실정이다.
나파모스타트(Nafamostat)는 하기 화학식 2로 나타내는 약물로서, 항응고제로서 췌장염 치료제로 사용될 뿐만 아니라, 잠재적인 항바이러스 및 항암 효과도 있는 것으로 알려져 있다. 최근에는 나파모스타트가 세포 표면의 TMPRSS2의 활동을 억제함으로써, 예를 들면 TMPRSS2의 S 단백질 프라이밍이 필요한 코로나바이러스 감염증-19(Coronavirus disease 2019, COVID-19)의 치료 및 예방에 유용한 화합물인 것을 보고 되고 있다.
<화학식 2>
Figure pat00002
Ko, M., Jeon, S., Ryu, W.S., & Kim, S. (2020.08.07). Comparative analysis of antiviral efficacy of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 in human lung cells. Journal of medical virology
본 발명자들은 니클로사마이드의 낮은 용해도 및 나파모스타트의 낮은 안정성을 향상시킬 수 있는 기술을 개발하고자 연구 및 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 나파모스타트와 니클로사마이드를 포함하면서 안정성과 용해도가 모두 개선된 공결정을 확보할 수 있었으며 이를 통해 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 일 목적은 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정을 포함하는, 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료를 위한, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정의 용도를 제공한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
공결정 및 이의 제조 방법
본 발명의 공결정은 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드를 포함한다. 본 발명의 공결정은 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드를 포함하는 복합체일 수 있다.
나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, “약학적으로 허용가능한 염”은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법으로 제조되는 염이면 특별히 제한 되지 않는다. 예를 들어, 나파모스타트의 약학적으로 허용가능한 염은, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염일 수 있다.
본 발명의 공결정은 한 분자의 니클로사마이드 또는 네 분자의 니클로사마이드가 한 분자의 나파모스타트와 결합된 구조를 가질 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 공결정은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰비로 포함된 공결정 A일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 공결정은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰비로 포함된 공결정 B일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰비로 포함된 공결정 A는 92.96 내지 225.66℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타낸다. 이때, 시차주사열량 흡열 피크는 승온속도가 10℃/min인 경우에 나타나는 것이다.
일 실시예에서, 본 발명의 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰비로 포함된 공결정 B는 승온 속도가 10℃/min인 경우, 116.49 내지 210.19℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타낸다.
일 실시예에서, 본 발명의 공결정의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴은 9.4367°, 11.6241°, 15.1910°, 15.9004°, 16.9252°, 17.7331°, 23.3495°, 25.0048°, 25.6551° 및 27.2514°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함한다. 이때, 공결정은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰비로 포함된 공결정 A이다.
일 실시예에서, 본 발명의 공결정의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴은 7.6434°, 9.4367°, 10.9541°, 11.6241°, 12.7868°, 15.1910°, 15.9004°, 16.9252°, 17.7331°, 18.4229°, 19.1717°, 20.0191°, 21.0044°, 22.5809°, 23.3495°, 23.7830°, 25.0048°, 25.6551°, 26.3843°, 27.2514°, 28.7096°, 30.0694°, 31.7642°, 33.9516°, 및 35.3310°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함한다. 이때, 공결정은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰비로 포함된 공결정 A이다.
일 실시예에서, 본 발명의 공결정의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴은 9.61405°, 13.6342°, 16.2945°, 19.4476°, 19.8023°, 21.773°, 23.1327°, 26.1478° 및 26.5419°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함한다. 이때, 공결정은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰비로 포함된 공결정 B이다.
일 실시예에서, 본 발명의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴은 6.6187°, 8.9637°, 9.61405°, 13.6342°, 14.0283°, 16.2945°, 17.3587°, 19.4476°, 19.8023°, 20.9453°, 21.7730°, 23.1327°, 26.1478°, 26.5419°, 26.6753°, 30.4241°, 31.0547°, 32.9268°, 35.9025° 및 39.5285°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함한다. 이때, 공결정은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰비로 포함된 공결정 B이다.
일 실시예에서, 본 발명의 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰비로 포함된 공결정 A는 열중량 분석 (TGA) 결과로 75℃에서 1.859% 또는 150℃에서 2.616 %의 질량감소율을 갖는다.
일 실시예에서, 본 발명의 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰비로 포함된 공결정 B는 열중량 분석 (TGA) 결과로 150℃에서 2.060 %의 질량감소율을 갖는다.
본 발명에서, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정의 제조 방법은, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드를 혼합하여 공결정을 형성하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공결정을 형성하는 단계는, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드를 용매에서 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합 용액으로부터 공결정을 얻는 단계를 포함한다. 일례로, 상기 혼합 용액 내에서 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드가 결정화되어 공결정을 얻을 수 있고, 상기 혼합 용액 내에서 합성된 공결정을 고체 상으로 분리해낼 수 있다.
상기 용매는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 5를 갖는 알코올, 물 또는 아세톤을 포함할 수 있다. 이들은 물을 용매로서 반드시 포함하여 2 이상을 조합하여 이용할 수 있다. 알코올의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올 등을 들 수 있다. 일례로, 상기 용매로서는 물과 함께 에탄올을 이용하거나, 물과 함께 아세톤을 이용할 수 있다.
일 실시예에서, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드는 1:1 또는 1:4의 몰 비로 혼합될 수 있다.
상기 용매를 제거하여 공결정을 얻는 단계는, 상기 혼합 용액을 여과를 통해 용매를 제거한 후 감압 조건에서 건조 시키는 단계를 포함할 수 있다. 건조 공정을 통해서 최종적으로 고체 상의 공결정 분말을 얻을 수 있다.
일 실시예에서, 나파모스타트의 염으로서 나파모스타트 메실산염을 이용할 수 있다.
약학적 조성물 및 용도
본 발명의 공결정을 유효 성분으로서 포함하는 약학적 조성물은, 통상적으로 사용되고 있는 약학적으로 허용 가능한 제제용의 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고 및 첩부제 등으로 제조되어 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 공결정을 대상체에 대한 투여량 (치료 유효량)은 적응증, 질환의 중증도, 체중, 연령, 성별 등을 고려하여 적절하게 결정될 수 있으며, 투여 용량 및 용법은 여러 가지 조건으로 변동될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는, 구체적으로 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄, 또는 오일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법으로 제조될 수 있으며, 각 질환 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, DMSO, Tween 20, Tween 80 또는 에틸알콜을 포함할 수 있다. 당해 조성물은 불활성인 희 석제 이외에 가용화제, 용해보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제 등을 포함할 수 있다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 주사제용 증류수, 생리식염수 등을 들 수 있다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는 예를 들면 프로 필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 콘 오일 등과 같은 식물유, 에틸알콜과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제 등이 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 용해보조제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 이들은 무균화 하기 위해 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 자외선 조사에 의해서 무균화 될 수 있다. 또한, 본 발명에서는 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용 전에 무균화된 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드의 공결정은 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 공결정을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명의 공결정의 투여에 의해 질환의 발명을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 본 발명의 공결정의 투여에 의해 질환의 의심 및 발명 대상체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 공결정은 암 또는 코로나바이러스 감염 질환이 발병된 대상체에 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 용어, "대상체"는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 대상체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명에서, "암"은 폐암, 췌장암, 위암, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia: ALL) 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia: AML)을 포함하는 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 편평세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌척수종양, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 계열 종양, 눈암, 담낭암, 위장 유암종, 위장관 기질 종양(가스trointestinal stromal tumour: GIST), 임신융모질환, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장 암, 하인두암, 간암, 폐유암종, 피부 T 세포 림프종을 포함하는 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 머켈 세포 피부 암, 다발성 골수종, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부 암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 고환암, 흉선암, 미분화 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 자궁육종, 질 암, 외음부 암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 코로나바이러스 감염 질환은 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 질환으로서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스(Alphacoronavirus), 베타-코로나바이러스(Betacoronavirus), 감마-코로나바이러스(Gammacoronavirus) 또는 델타-코로나바이러스(Deltacoronavirus)를 포함할 수 있다.
상기 코로나바이러스 감염 질환은 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) 일 수 있고, 구체적으로, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의한 질환일 수 있고, 보다 구체적으로 코로나바이러스 감염증-19일 수 있다. 본 발명의 공결정은 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성이 우수한 것이 확인되었다. 본 발명의 공결정은 SARS-CoV-2의 세포 침입을 억제할 수 있다. 본 발명의 공결정은 SARS-CoV-2에 의한 질환으로서 코로나바이러스 감염증-19을 예방 또는 치료할 수 있다.
SARS-CoV-2 감염 질환의 증상은 발열, 권태감, 기침, 호흡곤란, 가래, 인후통, 두통, 객혈, 오심, 위장관 증상, 신장질환, 호흡기 질환, 설사 등일 수 있다.
본 발명은, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드의 공결정을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 방법은 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드의 공결정을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 용어, "치료학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료를 위한, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드의 공결정의 용도를 제공한다.
본 발명은, 암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드의 공결정의 용도를 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따르면, 안정성과 수용해도가 개선된 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정을 확보함으로써 복합체 원료 의약품으로 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 공결정은 특정 용매환경에 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 당량, 교반 속도, 교반 시간, 교반 용매의 종류, 교반 용매의 양, 교반 용매 간의 비율을 조절하여 공결정화 시킴으로써 최적 비율의 신규 공결정을 우수한 순도 및 수율로 수득할 수 있다. 안정성과 수용해도가 개선된 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드의 공결정을 이용하여, 암 또는 코로나바이러스 감염 질환을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다.
도 1은 니클로사마이드의 분말 X선 회절도 (XRD)이다.
도 2는 나파모스타트 메실산염의 분말 X선 회절도 (XRD)이다.
도 3은 니클로사마이드의 시차주사열량계 (DSC) 그래프이다.
도 4는 나파모스타트 메실산염의 DSC 그래프이다.
도 5는 니클로사마이드의 TGA 그래프이다.
도 6은 나파모스타트 메실산염의 TGA 그래프이다.
도 7은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 A)의 분말X선 회절도이다.
도 8은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 B)의 분말X선 회절도이다.
도 9는 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 A)의 시차주사열량계 (DSC) 그래프이다.
도 10은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 B)의 시차주사열량계 (DSC) 그래프이다.
도 11은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 A)의 열중량분석기 (TGA) 시험 그래프이다.
도 12는 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 B)의 열중량분석기 (TGA) 시험 그래프이다.
도 13 내지 도 16은 간암, 폐암, 유방암 및 췌장암 세포주를 이용하여 본 발명에 따른 공결정에 의한 증식 억제를 CCK-8을 이용하여 세포생존율을 평가한 시험 결과를 나타낸 도면들이다.
도 17은 유형별 유방암 세포주 10종을 이용하여 본 발명에 따른 공결정에 의한 증식 억제를 평가한 용량-반응 곡선 시험 결과이다.
도 18은 췌장암 환자 세포를 이용하여 공결정에 의한 증식 억제를 평가하기 위한 실험 방법을 나타낸 모식도이다.
도 19는 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 A)의 췌장암 organoid model에서 세포 생존력을 측정한 공결정 농도별 cell viability (%) 시험 결과이다.
도 20은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 B)의 췌장암 organoid model에서 세포 생존력을 측정한 공결정 농도별 cell viability (%) 시험 결과이다.
도 21은 SARS-CoV-2 세포 감염모델을 이용해 공결정의 항바이러스 효능 검증을 위한 실험 방법을 나타낸 모식도이다.
도 22는 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:1의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 A)의 SARS-CoV-2세포 감염 모델에서 용량-반응 곡선 시험 결과이다.
도 23은 나파모스타트와 니클로사마이드가 1:4의 몰 비로 결합한 공결정 (공결정 B)의 SARS-CoV-2세포 감염 모델에서 용량-반응 곡선 시험 결과이다.
도 24는 본 발명의 공결정 A, B의 처리 농도별 SARS-CoV-2에 감염된 세포 현미경 촬영 사진이다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태를 구체적으로 설명한다.
본 발명의 발명자들은 나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비가 1:1인 공결정 A와 나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비가 1:4인 공결정 B을 개발하였으며, 공결정 형성을 확인하기 위해 아래와 같이 얻어진 결과물을 다양한 분석 방법으로 분석하였다.
본 발명의 공결정에 있어서는, 상기한 바와 같이 일정한 품질을 갖는 단일의 공결정이 재현성이 양호하게 수득된다. 또한, 본 발명의 공결정은 의약의 제조에 사용되는 원약(의약원료 물질)의 결정으로서 안정적으로 공급할 수 있고 보존 안정성이 우수하다. 단순 혼합물과 공결정의 결정형의 차이는 시차주사열량계 분석 (DSC 분석), 열중량 분석 (TGA 분석) 및 분말 X선 회절 (PXRD 분석)의 결과로부터 명확하다고 할 수 있다.
니클로사마이드 및 나파모스타트 메실산염은 표 1, 도 1 및 도 2에 기재되는 PXRD 회절각 및 상대 강도에 의해서 특정된다. 이와 대조적으로, 본 발명의 공결정으로서, 공결정 A 및 공결정 B는 표 2, 표 3 및 표 4 각각에 기재되는 회절각, 열흐름 및 열중량 측정결과 의하여 특정 지어진다.
또한 XRD 회절은 데이터 특성상, 결정의 동일성 인정에 있어서는 결정 격자 간 격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 열흐름 및 열중량 측정결과는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있기 때문에 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.
본 발명에 따른 공결정의 제조 방법은, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 니클로사마이드를 혼합하여 공결정화시키는 단계를 포함한고, 이때의 공결정화시키는 단계는, 공결정의 제조 방법으로 알려진 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 공결정 A및 B는 각각 독립적으로 액체 보조 연삭법 (liquid-assisted grinding), 슬러리법 (slurry method), 용매 증발법 (solvent evaporation method), 용매 냉각법 (solvent cooling method) 등의 결정화 방법을 활용해 제조할 수 있다.
액체 보조 연삭법에서는, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 알칼리화제를 미량의 증류수 등의 용매와 함께 막자와 사발과 같은 기구를 사용해 갈아서 반응시킨 뒤 미량의 아세톤 혹은 알코올류의 유기용매와 니클로사미드를 첨가하여 지속적으로 갈아서 본 발명에 따른 공결정을 합성할 수 있다.
슬러리 법에서는, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 알칼리화제를 증류수 등의 용매에서 교반하여 반응시킨 뒤 아세톤 혹은 알코올류의 유기용매와 니클로사미드를 첨가하여 과포화 용액으로 만든 뒤 지속적으로 교반하여 본 발명에 따른 공결정을 합성할 수 있다.
용매 증발법에서는, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 알칼리화제를 증류수 등의 제1 용매에서 교반하여 반응시킨 뒤 아세톤 혹은 알코올류의 제2 용매에서 가열하여 깨끗하게 녹인 니클로사미드 용액을 첨가하고 용매를 증발시키면서 교반하여 본 발명에 따른 공결정을 합성할 수 있다.
상기 제1 용매와 제2 용매의 부피비는 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일례로, 상기 제1 용매와 제2 용매의 부피비는 4:1 내지 5:1일 수 있다.
용매 냉각법에서는, 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 알칼리화제를 증류수 등의 제1 용매에서 교반하여 반응시킨 뒤 아세톤 혹은 알코올류의 제2 용매에서 가열하여 깨끗하게 녹인 니클로사미드 용액을 첨가하고 용매를 냉각시키면서 교반하여 본 발명에 따른 공결정을 합성할 수 있다.
상기 방법들에서, 알칼리화제로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등의 염기성 물질을 이용할 수 있고, 특별히 이에 제한되지 않는다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 특별히 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 공결정 A를 슬러리 법을 통해서 합성하는 경우, 니클로사미드 무수물 및 나파모스타트 메실산염 각각의 함량, 알칼리화제의 종류 및 함량, 제1 용매(용매(2)) 및 제2 용매(용매(1))의 종류 및 함량은 하기 표 1에 따라 이용될 수 있다.
공결정 A 실시예1.1 실시예1.2 실시예1.3 실시예1.4 실시예1.5 실시예1.6
니클로사미드
무수물		 52,339.04mg 52,339.04mg 52,339.04mg 52,339.04mg 52,339.04mg 52,339.04mg
나파모스타트
메실산염		 86,332.8mg 86,332.8mg 86,332.8mg 86,332.8mg 86,332.8mg 86,332.8mg
알칼리화제 NaOH
12,799.04mg		 KOH
17,953.79mg		 NaOH
12,799.04mg		 KOH
17,953.79mg		 NaOH
12,799.04mg		 KOH
17,953.79mg
용매 (1) 에탄올 8L 메탄올 8L 아세톤 8L 에탄올 8L 메탄올 8L 아세톤 8L
용매 (2) 증류수 2L 증류수 2L 증류수 2L 증류수 2L 증류수 2L 증류수 2L
일 실시예에서, 본 발명에 따른 공결정 B를 용매 냉각법을 통해서 합성하는 경우, 니클로사미드 무수물 및 나파모스타트 메실산염 각각의 함량, 알칼리화제의 종류 및 함량, 제1 용매(용매(2)) 및 제2 용매(용매(1))의 종류 및 함량은 하기 표 2에 따라 이용될 수 있다.
공결정 B 실시예2.1 실시예2.2 실시예2.3 실시예2.4 실시예2.5 실시예2.6
니클로사미드 무수물 98,135.7mg 98,135.7mg 98,135.7mg 98,135.7mg 98,135.7mg 98,135.7mg
나파모스타트 메실산염 40,468.50mg 40,468.50mg 40,468.50mg 40,468.50mg 40,468.50mg 40,468.50mg
알칼리화제 NaHCO3
12,601mg		 Na2CO3
15,898.3mg		 NaHCO3
12,601mg		 Na2CO3
15,898.3mg		 NaHCO3
12,601mg		 Na2CO3
15,898.3mg
용매 (1) 에탄올 6.5L 메탄올 6.5L 아세톤 6.5L 에탄올 6.5L 메탄올 6.5L 아세톤 6.5L
용매 (2) 증류수 1.5L 증류수 1.5L 증류수 1.5L 증류수 1.5L 증류수 1.5L 증류수 1.5L
이하, 표 1의 실시예 1.1와 표 2의 실시예 2.1 및 실시예 2.3에 따라 공결정의 제조 방법 및 이를 통해 얻은 공결정의 분석 실험과 그 결과에 대해서 보다 구체적으로 설명한다.
실시예 1.1 - 공결정 A (나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비=1:1)의 제조
나파모스타트 메실산염 86,332.8 mg을 상온에서 증류수 1,950 mL에 500 rpm으로 교반 하며 용해시켰다. 또한, 수산화나트륨 12,799.04 mg을 상온에서 증류수 50 mL에 500 rpm으로 교반 하며 용해시켰다. 얻어진 수산화나트륨 용액을 나파모스타트 메실산염 용액에 첨가하여 혼합하고, 500 rpm으로 교반 하였다. 혼합된 용액이 충분히 불투명해졌을 때, 여기에 에탄올 8 L를 첨가하였다.
이어서, 인산염 16,679.8 μL를 첨가하였고, 이어서 니클로사마이드 무수물 52,339.04 mg을 첨가하였다. 3시간 동안 4000 rpm으로 강하게 교반한 후 진공 펌프와 종이 필터를 사용하여 여과하여 용매를 제거하였다. 용매 제거 후 진공 건조기를 사용하여 감압 조건에서 하룻동안 건조하여 건조 분말 형태의 공결정 원료(수율 94.94%, 함량 75.47%)를 얻었다.
실시예 2.1 - 공결정 B (나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비=1:4)의 제조
나파모스타트 메실산염 40,468.5 mg을 상온에서 증류수 1,000 mL에 500 rpm으로 교반 하며 용해시켰다. 또한, 탄산수소나트륨 12,601 mg을 상온에서 증류수 500 mL에 500 rpm으로 교반 하며 용해시켰다. 얻어진 탄산수소나트륨 용액을 나파모스타트 메실산염 용액에 첨가하여 혼합하고 500 rpm으로 교반하였다. 혼합된 용액이 불투명해졌을 때, 에탄올 6500 mL를 첨가하였다.
에탄올 첨가 후, 니클로사마이드 무수물 98,135.7 mg을 첨가하였고, 3시간 동안 4000 rpm으로 강하게 교반 하였고, 진공 펌프와 종이 필터를 사용하여 여과하여 용매를 제거하였다. 용매 제거 후 진공 건조기를 사용하여 감압 조건에서 하룻동안 건조하여 건조 분말 형태의 공결정 원료(수율 88.27%, 함량 100.4%)를 얻었다.
실시예 2.3 - 공결정 B(나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비=1:4)의 제조
나파모스타트 메실산염 8,093.8 mg을 상온에서 증류수 250 mL에 500 rpm으로 교반 하며 용해시켰다. 깨끗하게 녹은 나파모스타트 메실산염 용액을 진공 펌프와 0.45 μm pore size의 나일론 필터를 이용하여 여과하였다. 또한, 탄산수소나트륨 2,520.2 mg을 상온에서 증류수 50 mL에 500 rpm으로 교반 하며 용해시켰다. 깨끗하게 녹은 탄산수소나트륨 용액을 진공 펌프와 0.45 μm pore size의 나일론 필터를 이용하여 여과하였다. 여과된 탄산수소나트륨 용액을 여과된 나파모스타트 메실산염 용액과 혼합하고 500 rpm으로 10분간 교반하였다.
니클로사미드 무수물 15,701.7 mg을 60℃에서 아세톤 800 mL에 500 rpm으로 1시간 동안 교반 하며 용해시켰다. 깨끗하게 녹은 니클로사미드 무수물 용액을 진공 펌프와 0.45 μm pore size의 나일론 필터를 이용하여 여과하였다. 여과된 니클로사미드 무수물 용액을 나파모스타트 메실산염/탄산수소나트륨 혼합물에 첨가하였고, 이어서 4000 rpm의 속도로 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후 진공 펌프와 종이 필터를 사용하여 여과하여 용매를 제거하였고, 용매 제거 후 진공 건조기를 사용하여 감압 조건에서 하룻동안 건조하여 건조 분말 형태의 공결정 원료를 얻었다.
실험 1 - PXRD 분석 및 결과
분말 X선 회절 (PXRD) 분석 장치로 D8 ADVANCE with Davinci (상품명, Bruker AXS Inc, GmbH, 독일)를 사용하여 하기 조건에서 본 발명의 실시예 1.1 및 실시예 2.1에 따른 공결정 샘플들과 비교 샘플들 각각에 대해서 측정하였다.
검출기: 고속 LynxEye 검출기,
관구: Cu,
관 전류: 40mA,
관 전압: 40 kV,
샘플링 폭: 0.020 °,
주사 속도: 0.1 sec/step,
파장: 1.54056 Å
측정 회절각 범위 (2θ2.5 에서 40°
본 발명의 공결정 샘플들은 각각 실시예 1.1 및 실시예 2.1에 따라 얻은 건조 분말 형태의 공결정이고, 비교샘플들은 공결정을 형성하기 위해 이용한 원료물질인 니클로사마이드 및 나파모스타트 메실산염이다. 본 발명의 실시예 1.1 및 실시예 2.1에 따른 공결정 샘플들 및 비교샘플들의 PXRD를 분석된 X선 회절 패턴의 회절각(2θ)은 하기 표 3 및 표 4에 나타낸다.
니클로사마이드 나파모스타트 메실산염
회절각(2θ) 상대 강도 회절각(2θ) 상대 강도
6.52013 약함 10.5205 약함
9.31845 약함 11.9985 약함
11.5059 약함 14.9742 약함
12.9444 중간 16.2551 약함
13.6933 중간 16.9449 강함
15.7625 약함 18.3637 중간
16.7675 약함 19.2111 중간
18.5214 약함 19.7629 중간
19.7629 중간 20.8270 약함
22.1277 중간 21.6941 약함
23.3298 중간 21.9306 약함
24.8472 약함 22.5021 약함
25.5960 강함 23.0145 약함
36.2266 중간 24.2166 중간
26.6799 강함 24.8472 약함
27.1134 약함 25.7940 약함
28.0199 약함 26.1675 약함
28.9855 약함 27.2711 약함
29.1432 약함 27.9805 약함
29.892 약함 28.8870 약함
30.7591 약함 29.7541 약함
31.2912 약함 30.2270 약함
35.0000 약함 30.5818 약함
32.4145 약함 30.9562 약함
33.3801 약함 31.1491 약함
34.9369 약함 32.2962 약함
35.6069 약함 32.9268 약함
37.0455 약함 33.2618 약함
38.5432 약함 33.7742 약함
39.7453 약함 34.3654 약함
35.9222 약함
실시예 1.1
공결정 A (1:1) 		실시예 2.1
공결정 B (1:4)
회절각(2θ) 상대 강도 회절각(2θ) 상대 강도
7.6434 약함 6.6187 약함
9.4367 강함 8.9637 약함
10.9541 강함 9.61405 약함
11.6241 약함 13.6342 중간
12.7868 중간 14.0283 강함
15.1910 강함 16.2945 약함
15.9004 강함 17.3587 약함
16.9252 강함 19.4476 약함
17.7331 강함 19.8023 약함
18.4229 중간 20.9453 약함
19.1717 약함 21.7730 약함
20.0191 약함 23.1327 약함
21.0044 중간 26.1478 중간
22.5809 중간 26.5419 중간
23.3495 강함 26.6753 약함
23.7830 중간 30.4241 약함
25.0043 강함 31.0547 약함
25.6551 강함 32.9268 약함
26.3843 중간 35.9025 약함
27.2514 강함 39.5285 약함
28.7096 중간
30.0694 약함
31.7642 약함
33.9516 약함
35.3310 약함
도 1, 도 2, 도 7 및 도 8에서, x축은 2θ(Bragg angle, 단위: °)이고, y축은 X선의 강도 (cps)이다.
표 3 및 표 4를 도 1, 도 2, 도 7 및 도 8과 함께 참조하면, 공결정 형성자들의 공결정을 형성하는 과정은 비화학량론적인 수화물을 가짐으로써, 먼 간격에 어긋남이 생기며, 회절각(2θ)이 시프트하는 현상이 나타났음을 확인할 수 있다. 즉, 도 1 및 도 2의 기존의 니클로사마이드 및 나파모스타트 각각과 비교하였을 때, 도 7 및 도 8의 결과를 통해서 본 발명의 공결정들은 원료물질과는 다른 회절 패턴을 나타내는 새로운 결정형임을 확인할 수 있다.
실험 2- DSC 분석 및 결과
온도 시차주사열량법에 따른 분석을 위해, DSC 분석 장치로서 DSC Q2000 System(상품명, TA Instrument, 미국)을 사용하여, 0℃에서부터 녹는점까지 10℃의 승온 속도로 온도를 높이며 측정하였다. 측정 시, N2 가스를 50 mL/min의 속도로 공급하였고, 알루미늄 샘플 팬에서 측정하였다. Universal Analysis 2000 software(상품명, TA instruments, 미국)를 사용하여 자료를 분석하였다. DSC를 통해 얻은 융해열 값은 하기 표 5에 나타낸다.
니클로사마이드 나파모스타트 메실산염
온도(℃) 융해열 (J/g) 온도(℃) 융해열 (J/g)
96.31 264.51 108.1
230.57
실시예 1.1 - 공결정 A 실시예 2.1 - 공결정 B
온도(℃) 융해열 (J/g) 온도(℃) 융해열 (J/g)
92.96 35.08 116.49 29.82
225.66 28.66 210.19 97.52
도 3, 도 4, 도 9 및 도 10에서, x축은 온도(단위: ℃)를 나타내고, y축은 열 흐름(heat flow, 단위: W/g)을 나타낸다.
표 5를 도 9 및 도 10과 함께 참조하면, 승온 속도가 10 ℃/min인 경우, 공결정 A에서는 92.96 내지 225.66℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타나고, 공결정 B에서는 116.49 내지 210.19℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 즉, 도 3 및 도 4의 기존의 니클로사마이드 및 나파모스타트 각각과 비교하였을 때, 도 9 및 도 10의 결과를 통해서 본 발명의 공결정들은 원료물질과는 다른 새로운 열역학적 특성을 나타내는 결정임을 확인할 수 있다.
실험 3 - TGA 분석 및 결과
TGA Q50 System (상품명, TA Instrument, 미국)을 사용하여, 약 2 - 5 mg의 샘플을 백금 샘플 팬에 넣어, 실온에서부터 300℃(10℃까지 무게 변화를 측정하였다. 측정 시, balance에는 40 mL/min. 그리고, 샘플에는 60 mL/min의 고순도 N2 가스를 공급하였다. Universal Analysis 2000 software(상품명, TA instruments, 미국)를 사용하여 자료를 분석하였다. TGA를 통해 얻은 열중량 손실값은 하기 표 6에 나타낸다.
니클로사마이드 나파모스타트 메실산염
온도(℃) 열중량 손실 (%) 온도(℃) 열중량 손실 (%)
150 0.6149 150 0.0731
실시예 1.1 - 공결정 A 실시예 2.1 - 공결정 B
온도(℃) 열중량 손실(%) 온도(℃) 열중량 손실(%)
75 1.859 150 2.060
150 2.616
도 5, 도 6, 도 11 및 도 12에서, x축은 온도(단위: ℃)를 나타내고, y축은 중량(단위: %)을 나타낸다.
표 6을 도 5, 도 6, 도 11 및 도 12와 함께 참조하면, 본 발명의 공결정 A는 약 4%의 용매를 결정 내 포함하여 공결정 B는 약 2%의 용매를 결정 내 포함함을 알 수 있다.
실험 4 - 용해도
DMSO와 polysorbate 80 (Tween 80)을 정제수에 각 0.5% 농도가 되도록 용해시켰다. 이 용액을 바이알에 10 mL 가량 담고 니클로사미드와 나파모스타트의 공결정을 10 mg씩 넣은 뒤 10초간 초음파 처리하여 균질하게 퍼지도록 하였다. 이후 24시간동안 실온에서 교반한 뒤 용해된 액만을 얻기 위해 검체를 여과하였다. 여과된 검체를 메탄올로 2배 희석하여 검액으로 제조하였다. 용해도 측정은 HPLC를 통하여 확인되었다. 측정은 주입량 20 ul일 때 332 nm에서 0.7 mL/min으로 30분간 진행되었으며 이동상으로는 암모늄수용액과 메탄올을 혼합한 액을 사용하였다. 분석 조건은 하기 표 7과 같고, 그 결과를 하기 표 8에 나타낸다.
이동상 메탄올 : Ammonium Buffer = 85 : 15
유속 1 mL/min
UV 332 nm
Run time 60
희석액 Acetonitrile + 3DW
Injection volume 20 μL
Column C18, 250 × 4.6 mm, 5 ㎛
실시예 1.1-
공결정 A 		실시예 2.1-
공결정 B 		니클로사마이드
용해도 (mg/mL) 14.6 19.7 13.1
상기 표 8을 참조하면, 니클로사마이드의 용해도는 13.1 mg/mL이고, 공결정 A의 용해도는 14.6 mg/mL이며, 공결정 B의 용해도는 19.7 mg/mL으로 측정되었다. 이 결과를 통해, 공결정화 하지 않은 니클로사마이드의 용해도 대비 본 발명에 따른 공결정 A 및 공결정 B가 각각 111.5 % 및 150.4 % 상승됨을 알 수 있다.
상기 실험 1 내지 실험 4의 결과인 도 3, 도 4, 도 9 및 도 10에 나타낸 DSC 곡선과, 도 1, 도 2, 도 7 및 도 8에 나타난 PXRD 프로파일을 참조하면, 본 발명에 따른 공결정은 니클로사마이드와 나파모스타트의 단순한 혼합물이 아니라 결합된 몰 비율에 따른 공결정 A와 공결정 B가 얻어진 것으로 확인된다. 또한, 이들 본 발명에 따른 공결정은 Vehicle로 사용하기 위한 충분한 용해도를 확보하였다.
실험 5 - 다양한 암세포주에서 공결정의 항암효능 검증을 위한 세포 증식 억제를 평가 CCK-8을 이용한 cell viability 측정
췌장암, 유방암, 비소세포폐암 세포주에서 공결정에 의한 증식 억제 평가를 위한 항암 in vitro 약효 시험의 조건은 하기 표 9와 같다. 이하, 공결정 A는 실시예 1.1에 따라 얻어진 공결정이고, 공결정 B는 실시예 2.1에 따라 얻어진 공결정이다.
췌장암세포주 2종(PANC-1, MIAPACA-2)과 유방암 세포주 2종(MCF-7, MDA-MB-231)과 비소세포폐암 세포주 2종(A-549, H-1299), 간암 세포주 2종 (Hep-3B, Huh-7) 총 8종의 세포주를 이용하여 96-조직배양 플레이트에 웰당 2~4 x 103개의 세포를 접종하였다. 24시간 세포배양기에 배양한 후, 공결정 약물을 0.3, 3, 30, 300, 3000, 30000 ng/mL 총 6개 농도로 세포에 처리하였다. 공결정 외에 단일제제인 Niclosamide 와 Nafamostat는 공결정에서 각 성분 비율에 해당하는 양으로 설정하여 약물 처리하였다. 약물 처리 48시간 뒤에 CCK-8 assay kit를 이용하여 1~4시간 시약을 반응시켜 색의 변화를 관찰하고 마이크로리더 장비로 450nm 파장에서 흡광도를 측정하여 세포 생존능을 측정하였다.
세포주 췌장암 세포주 PANC-1, MIAPACA-2
유방암 세포주 MCF-7, MDA-MB-231
비소세포폐암 세포주 A-549, H-1299
간암 세포주 Hep-3B, Huh-7
세포수 2~4 X 103 cells/well, 96 well plate
배양조건 96 well plate, 24 days incubation
약물 농도 0.3 - 30000 ng/mL (10serial dilution in Vehicle, 6 point)
Medium DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium),
RPMI (Roswell Park Memorial Institute) 1640,
MEM (Minimum Essential Media)
다양한 종류의 암세포에 대한 공결정의 항암 효능을 검증하기 위해 췌장암, 유방암, 비소세포폐암, 간암 세포에서 세포의 생존력 (Cell viability)를 측정하여 IC50를 도출하였다. 그 결과를 도 13 및 하기 표 10에 나타낸다.
cell line IC 50 (nM)
공결정 A 공결정 B
PANC-1 355.50 794.53
MiaPaCa-2 287.88 190.44
A-549 720.24 44.61
H-1299 254.50 1.65
MCF-7 589.45 96.46
MDA-MB-231 38.84 33.55
Hep-3B 125.89 82.34
Huh-7 672.73 272.66
도 13 내지 도 16 및 표 10을 참조하면, 본 발명에 따른 공결정 A의 IC50는 췌장암 세포주인 PANC-1세포에서 355 nM, MIAPACA-2 세포에서 287 nM, 유방암 세포주인 MCF-7세포에서 589 nM, MDA-MB-231 세포에서 38 nM, 비소세포폐암 세포주인 A-549세포에서 720 nM, H-1299세포에서 254 nM, 간암 세포주인 Hep-3B 세포에서 125 nM, Hu7-7 세포에서 672 nM 로 확인되었다.
공결정 B의 IC50는 PANC-1세포에서 794 nM, MIAPACA-2 세포에서 190 nM, MCF-7세포에서 96 nM, MDA-MB-231 세포에서 33 nM, A-549세포에서 44 nM, H-1299세포에서 1 nM, Hep-3B 세포에서 82 nM, Hu7-7 세포에서 272 nM 로 확인되었다.
이를 통해 공결정 2 종을 비교하였을 때에, 공결정 A보다는 공결정 B에 의한 항암 효과가 더 크게 나타난 것을 확인하였다.
실험6 - 유형별 유방암 세포주에서 공결정의 항암효능 검증을 위한 세포 증식 억제를 평가 CellTiter-Glo (Promega G9632) 3D cell viability 측정
유형별 유방암 세포주에서 공결정에 의한 증식억제 평가를 위한 항암 in vitro 약효평가 시험의 조건은 하기 표 11과 같다.
총 10종의 유방암 세포주 (T47D, MCF7, MCF7/ADR, ZR-75-1, BT474, BT20, HCC70, BT549, HCC38, MDA-MB-231, Hs578T)를 대상으로 공결정 약물에 대한 검증을 하였다. 각 약물을 세포주별로 10배수씩 농도 6개 범위로 설정하여 CellTiter glo를 이용하여 Luminescent Cell viability assay를 수행하였다. 약물 처리 용량은 ng/ml 단위로 질량을 측정하여 처리하였고, 각 공결정 비율에 해당하는 용량으로 단일제제의 용량을 설정하였다. 각 약물의 조건별 발광도를 이용하여 IC50값을 산출하여 단위를 몰농도로 환산했고 계산시 필요한 분자량의 값은 공결정의 경우 단일제제 함량 비율에 따른 분자량의 합으로 설정하였다.
세포주 유방암 세포주 10종
내강형 유방암T47D, MCF-7, ZR-75-1, BT-474
삼중음성 유방암 BT-20, HCC-70, BT-549, HCC-38, MDA-MB-231, HS-578-T
세포수 0.5~1 X 103 cells/well, 384 well plate
배양조건 384 well plate, 24 hr incubation
약물 농도 0.1 - 10000 ng/mL (10serial dilution in Vehicle, 6 point)
Medium DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium),
RPMI (Roswell Park Memorial Institute) 1640,
MEM (Minimum Essential Media)
유형별 유방암세포주에 대한 공결정의 항암 효능을 검증하기 위해 총 10종의 유방암 세포에서 용량-반응 곡선 시험을 진행하였고, 세포의 생존력 (Cell viability)를 측정하여 IC50를 도출하였다. 그 결과를 도 17, 및 하기 표 12에 나타낸다.
Cell line IC 50 (nM)
공결정 A 공결정 B
내강형유방암
세포주 		T47D 4010.40 975.43
MCF7 10092.52 1987.735
ZR-75-1 2072.945 447.7711
BT474 6813.744 2622.38
삼중음성유방암
세포주 		BT20 19140.56 9801.242
HCC70 7170.936 2024.607
BT549 3381.007 965.9341
HCC38 14370.2 9045.925
MDAMB231 6110.446 1110.07
Hs578T 7919.808 6645.895
도 17 및 표 12를 참조하면, 약물반응은 각 세포마다 다르게 나타났으나 모든 세포주에서 공결정 B가 공결정 A 보다 낮은 IC50값이 확인되었다. 이를 통해 공결정 B가 유방암 세포주에서 항암 효과가 더 높음을 알 수 있었다.
실험 7 - 췌장암 환자 세포를 이용하여 3D 조건에서 organoid 형태로 세포를 증식시킨 뒤 공결정에 의한 증식 억제를 평가 (CellTiter-Glo (Promega G9632) 3D cell viability 측정)
췌장암 환자 세포를 이용하여 공결정에 의한 증식 억제를 평가하기 위한 항암 in vitro 약효 시험을 위한 조건은 하기 표 13과 같고, 시험 방법의 개요는 도 18에 나타낸다.
췌장암 환자의 췌장암 세포주를 이용하여 96-조직배양 플레이트에 웰당 2x103개의 환자 췌장암 세포가 들어있는 배지를 Matrigel과 1:1비율로 섞은 혼합배지로 접종하였다. 7일간 세포배양기에 배양한 후, 공결정 약물을 0, 2, 5, 10, 50 μM로 세포에 처리하였다. 화합물 처리 24시간, 48시간 뒤에 현미경을 이용하여 배양중인 세포를 촬영하였다. 48시간 현미경 촬영 후 공결정에 의한 세포 증식 억제를 평가하기 위해 CellTiter-Glo(Promega G9632)를 이용하여 3D 세포 생존능을 측정하였다.
세포주 췌장암 환자의 췌장암 세포
세포수 2 X 103 cells/well, 96 well plate
배양조건 Matrigel dome, flat-bottom 96 well plate,
7 days incubation
약물 농도 0, 2, 5, 10, 50 μM (4 point), 2-3 days treatment
Medium CHP-100 (cancer organoid) /
NHP-100 (Normal organoid) 오가노이드 사이언스
Matrigel Growth factor induced Matrigel (corning, 354230)
췌장암에 대한 공결정의 항암 효능을 검증하기 위해 췌장암 organoid model에서 세포의 생존력 (Cell viability)를 측정하였다. 그 결과를 도 19 및 도 20에 나타낸다.
도 19 및 도 20을 참조하면, 본 발명에 따른 공결정 A를 2 μM 처리시 cell viability 68.0%, 공결정 B를 2 μM 처리시 cell viability 36.7%로 나타났고, 이를 통해 공결정 A보다는 상대적으로 공결정 B에 의한 항암 효과가 더 크게 나타난 것을 확인할 수 있다.
10 μM에서 공결정 A와 공결정 B에 의한 세포 생존율은 10% 이하인 것을 확인할 수 있다. 본 발명의 공결정은 젬시타빈 대비 암세포 생존 억제능이 우수함을 확인하였다.
실험 8 - SARS-CoV-2에 대한 공결정의 항바이러스 효능 검증을 위한 SARS-CoV-2 세포 감염모델에서의 용량-반응 곡선 실험 진행
SARS-CoV-2 세포 감염모델을 이용해 공결정의 항바이러스 효능 검증을 위한 실험 조건은 하기 표 14와 같고, 시험 방법의 개요는 도 21에 나타낸다.
SARS-CoV-2에 대한 공결정 물질의 항바이러스 효능을 검증하고자 384-조직배양 플레이트에 웰당 1.2x104개의 Vero 세포를 접종하였다. 24 시간 후, DMSO에 2배 연속 희석하여 10 포인트로 준비된 공결정의 최고농도를 50 μM로 하여 세포에 처리하였다. 공결정 처리 약 1시간 후, BSL3 시설에서 세포에 SARS-CoV-2 (0.125 MOI)를 감염시키고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 4% paraformaldehyde (PFA)로 세포를 고정한 뒤, permeabilization 하였다. 그 후 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) 1차 항체를 처리하고, Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-rabbit IgG 2차 항체와 Hoechst 33342를 처리하여 세포를 염색하였다. 감염된 세포의 형광 이미지는 대용량 이미지 분석 기기인 Operetta(Perkin Elmer)를 이용하여 획득했다.
세포주 VeroE6
세포수 1.2 × 104 cells/well, 384 well plate
배양조건 DMEM, 2% FBS, 1X Antibiotic-Antimycotic sol in black 384 well, clear plate, 24hr prior to the experiment
약물 농도 50 - 0.1 μM (2X serial dilution in DMSO, 10 point)
Stock 농도 10 mM (working top conc. 50μM)
Viral infection titration (multiplicity of infection; MOI) 0.0125
4% PFA fixation →permeabilization →1st Ab anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid (N)→2nd Ab Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-rabbit IgG / Hoechst 33342 staining → Perkin Elmer Immunofluorescence 분석
IC50 (μM) CG50 (μM) SI
공결정A 0.17 >50 295
공결정B 0.17 >50 298
도 22 및 도 23과 표 15를 참조하면, 공결정 A의 IC50는 0.17 μM로 나타났고 공결정 B의 IC50는 0.17 μM이었으며 공결정 A와 B 모두 0.4 μM의 농도에서 바이러스 감염 억제 효과가 100%에 가깝게 나타났다.
도 24를 참조하면, 본 발명에 따른 공결정 A와 B는 적은 농도로 바이러스 감염 억제 효과가 뚜렷하게 관찰되었고 기존 치료제로 사용 중인 렘데시비르보다 IC50 값이 현저히 낮아, 매우 우수한 바이러스 감염 억제 효과가 있는 것을 확인하였다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (16)

  1. 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드를 포함하는, 공결정.
  2. 제1항에 있어서,
    나파모스타트와 니클로사마이드를 1:1의 몰 비로 포함하는 것인, 공결정.
  3. 제1항에 있어서,
    나파모스타트와 니클로사마이드를 1:4의 몰 비로 포함하는 것인, 공결정.
  4. 제1항에 있어서,
    승온 속도가 10℃/min인 경우, 92.96 내지 225.66℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내는,
    나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비가 1:1인 공결정.
  5. 제1항에 있어서,
    승온 속도가 10℃/min인 경우, 116.49 내지 210.19℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내는,
    나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비가 1:4인 공결정.
  6. 제1항에 있어서,
    분말 X선 회절 (XRD) 패턴이
    9.4367°, 11.6241°, 15.1910°, 15.9004°, 16.9252°, 17.7331°, 23.3495°, 25.0048°, 25.6551° 및 27.2514°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함하는, 공결정.
  7. 제6항에 있어서,
    분말 X선 회절 (XRD) 패턴이
    7.6434°, 9.4367°, 10.9541°, 11.6241°, 12.7868°, 15.1910°, 15.9004°, 16.9252°, 17.7331°, 18.4229°, 19.1717°, 20.0191°, 21.0044°, 22.5809°, 23.3495°, 23.7830°, 25.0048°, 25.6551°, 26.3843°, 27.2514°, 28.7096°, 30.0694°, 31.7642°, 33.9516°, 및 35.3310°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함하는, 공결정.
  8. 제1항에 있어서,
    분말 X선 회절 (XRD) 패턴이 9.61405°, 13.6342°, 16.2945°, 19.4476°, 19.8023°, 21.773°, 23.1327°, 26.1478° 및 26.5419°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함하는, 공결정.
  9. 제8항에 있어서,
    분말 X선 회절 (XRD) 패턴이 6.6187°, 8.9637°, 9.61405°, 13.6342°, 14.0283°, 16.2945°, 17.3587°, 19.4476°, 19.8023°, 20.9453°, 21.7730°, 23.1327°, 26.1478°, 26.5419°, 26.6753°, 30.4241°, 31.0547°, 32.9268°, 35.9025° 및 39.5285°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함하는, 공결정.
  10. 제1항에 있어서,
    열중량 분석 (TGA) 결과로 75℃에서 1.859 % 또는 150℃에서 2.616 %의 질량감소율을 갖는,
    나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비가 1:1인 공결정.
  11. 제1항에 있어서,
    열중량 분석 (TGA) 결과로 150℃에서 2.060 %의 질량감소율을 갖는,
    나파모스타트와 니클로사마이드의 몰 비가 1:4인 공결정.
  12. 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 니클로사마이드를 혼합하여 공결정화시키는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 공결정의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 공결정화시키는 단계는 나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 니클로사마이드 및 용매를 혼합하는 단계를 포함하고,
    상기 용매는 물, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 5를 갖는 알코올, 아세톤 또는 이 들로부터 선택된 2 이상을 포함하는 것인,
    제1항에 따른 공결정의 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 공결정화시키는 단계에서,
    나파모스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 니클로사마이드는 1:1 또는 1:4의 몰 비로 혼합되는 것인,
    제1항에 따른 공결정의 제조 방법.
  15. 제1항에 따른 공결정을 유효성분으로 포함하는,
    암 또는 코로나바이러스 감염 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    암은 췌장암, 유방암, 간암 및 폐암 중 선택된 1 이상인, 약학적 조성물.
KR1020210149172A 2020-11-02 2021-11-02 신규한 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 KR20220059436A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200144820 2020-11-02
KR20200144820 2020-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220059436A true KR20220059436A (ko) 2022-05-10

Family

ID=81383688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210149172A KR20220059436A (ko) 2020-11-02 2021-11-02 신규한 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20220059436A (ko)
WO (1) WO2022091065A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
JP3796481B2 (ja) * 2003-01-31 2006-07-12 株式会社静岡カフェイン工業所 メシル酸ナファモスタットの結晶多形及びその製造方法
PE20181295A1 (es) * 2015-09-01 2018-08-07 First Wave Bio Inc Metodos y composiciones para tratar afecciones asociadas a una respuesta inflamatoria anomala
EP3168211A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-17 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Pharmaceutical co-crystals of niclosamide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ko, M., Jeon, S., Ryu, W.S., & Kim, S. (2020.08.07). Comparative analysis of antiviral efficacy of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 in human lung cells. Journal of medical virology

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022091065A1 (ko) 2022-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11753406B2 (en) Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
CN105073768A (zh) Ras抑制剂及其用途
CN108135877B (zh) 药物共晶及其用途
CN110248948A (zh) 墨蝶呤及其盐的多晶型物
JP2020040964A (ja) オキサチアジン様化合物を作製する方法
CN110092775B (zh) 靶向cdk4/6激酶抑制剂的晶型
CN110312721A (zh) 墨蝶呤的多晶型物
JP2014534269A (ja) オレアノール酸アミド化誘導体、その調製方法及び使用
CN117769540A (zh) 4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-l-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-乙基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈的盐的固体形式
ES2383534T3 (es) Polimorfos de di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O-(3&#39;,3&#39;-dimetilsuccinil)betulínico
CN114450278B (zh) 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用
ES2784325T3 (es) Formas cristalinas de sales farmacéuticamente aceptables de N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina y usos de las mismas
KR20200116132A (ko) Cdk4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형
JP2021508338A (ja) セスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途
WO2021057796A1 (zh) 取代的稠合三环衍生物及其组合物及用途
CN105566305A (zh) 4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
KR20220059436A (ko) 신규한 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
WO2008148269A1 (fr) Médicament anti-tumoral contenant des dérivés d&#39;acide bétulinique
WO2016180334A1 (zh) 双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、组合物及其应用
CN107383015B (zh) 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用
CN118632699A (zh) 用阿司匹林及其他非甾体抗炎药的高穿透性前药预防或治疗心血管疾病
JP6523259B2 (ja) イコチニブリン酸塩の新規な多形及びその使用
CN105646461B (zh) S构型4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
TW202104216A (zh) Plk4抑制劑之結晶型
CN105753869B (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal