CN110418787B - 一种吲哚乙酸类衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吲哚乙酸类衍生物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，及其作为止咳剂在治疗咳嗽等疾病中的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

一种吲哚乙酸类衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的吲哚乙酸类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为止咳剂在治疗咳嗽等疾病中的用途。
背景技术
咳嗽、支气管哮喘是呼吸系统最常见的两种疾病，严重影响人们的生活质量，止咳平喘类药物的研发颇受重视。
目前临床镇咳药主要有中枢性和外周性两类。中枢性止咳药有美沙芬、可待因、吗啡等，多用于反射性干咳，但临床上多有恶心、便秘、嗜睡和成瘾等副作用。外周性镇咳药包括以枇杷膏、蜂蜜和糖浆等润肺药物为代表，或是以复方安息香酊、氯化钠、桉树脑等呼吸道吸入药。
按作用机制，平喘药分为支气管扩张药、抗炎平喘药和抗过敏平喘药。支气管扩张药包括茶碱类、吸入性抗胆碱药和β2受体激动药。茶碱类抑制磷酸二酯酶，直接使细胞内环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷(cAMP/cGMP)水平升高，松弛平滑肌，但是茶碱安全范围窄，必须进行血药浓度检测，给治疗带来一定困难。吸入性抗胆碱药对气道平滑肌有一定选择作用，但起效慢。非选择性β2受体激动药虽然平喘作用强大，但副作用较多，具有心率加速、心悸等心脏反应，其原因可能与兴奋心脏β2受体有关，导致严重心脏不良反应。选择性β2受体药物如沙丁胺醇具有使心搏异常强烈、加快心率、目眩等副作用。抗炎平喘药已成为平喘药中的一线药物，其通过抑制气道炎症反应达到长期预防哮喘发作的效果。糖皮质激素是目前抗炎平喘最常用的药，如地塞米松，但长期服用，会导致骨质疏松，并有严重停药反应。抗过敏平喘药包括H1受体阻断剂，如酮替芬；细胞膜稳定剂，如色甘酸钠；以及白三烯阻断药，半胱氨酰白三烯等。这类药物的作用机制是通过抑制免疫球蛋白IgE阻断其介导的肥大细胞释放介质，并抑制嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞等炎症细胞的增加，发挥抗过敏作用和轻度的抗炎作用。但其起效缓慢，不能用于哮喘急性发作期，临床只用于预防哮喘。
因此，目前仍需要开发新型有效的镇咳平喘药物，其不但可以有效用于咳嗽、支气管哮喘等疾病的治疗，而且能够克服现有技术中存在的副作用。
发明内容
本发明人设计合成了一系列吲哚乙酸类化合物，研究结果显示该类化合物具有良好的镇咳效果，可以被开发为有效的镇咳平喘药物。
因此，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000272235640000031
其中，
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；
R2选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；
R3选自五碳糖或六碳糖；
n为1至4的整数；
m为1至4的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000272235640000032
其中，R1、R2、R3、m和n如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中，R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基，优选氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中，R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中，R3选自五碳糖，优选核糖、脱氧核糖和木糖，更优选D-核糖、D-脱氧核糖和D-木糖。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中，R3选自六碳糖，优选葡萄糖、果糖、和半乳糖，更优选D-葡萄糖、D-果糖和D-半乳糖。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中，m为1或2，优选m为1。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中，n为1或2。
本发明典型的化合物包括但不限于：
Figure GPA0000272235640000041
Figure GPA0000272235640000051
Figure GPA0000272235640000061
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为碱式加成盐，优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐或乙胺盐。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤，
Figure GPA0000272235640000071
将中间体Ia与中间体Ib在活化试剂和碱存在下发生偶联反应得到通式(I)化合物；
其中，所述活化试剂优选DCC，所述碱优选NMM。
本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包含根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明另一方面涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，或者包含其的药物组合物在制备治疗咳嗽的药物中的用途。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与本领域常规的碱生成药学上可接受的盐的碱式加成盐，所述碱可以为无机碱或有机碱，例如与碱金属、胺类或季铵类化合物形成的盐。与碱金属形成的盐包括但不限于钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。与胺类形成的盐，例如与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，包括但不限于，甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐和精氨酸盐等等。与季铵类化合物形成的盐包括但不限于四甲基季铵盐、四乙基季铵盐、胆碱盐等等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药物组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用载体。这些载体可以是惰性载体，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的载体。此类载体是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂，例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他载体例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)的化合物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000272235640000101
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000272235640000102
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000272235640000103
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
Figure GPA0000272235640000111
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法如下方案1所示。
Figure GPA0000272235640000121
方案1
步骤1：化合物1a与溴乙烷在碱性条件下在溶剂中反应得到化合物Ib，提供碱性条件的试剂优选碳酸钾；所述溶剂优选DMF；
步骤2：使化合物Ib在盐酸乙醇溶液中在催化剂的存在下发生氧化反应得到化合物Ic，所述催化剂优选吡啶硼烷；
步骤3：将化合物Ic与相应的糖在醇类溶剂中回流得到化合物Id，所述醇类溶剂优选乙醇；
步骤4：使化合物Id在甲苯中在催化剂的存在下发生还原反应得到化合物Ie，所述催化剂优选DDQ；
步骤5：将化合物Ie在碱性条件下水解得到化合物If，提供碱性条件的试剂优选NaOH；
步骤6：将化合物If与化合物Ig在溶剂中在碱和催化剂的存在下发生偶联反应得到通式(I)化合物，所述溶剂优选THF，所述碱优选N-甲基吗啉，所述催化剂优选DCC。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps600型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用1100 Series LC/MSD Trap(ESI)质谱仪(生产商：Agilent)。
制备液相使用lc3000高效液相色谱仪以及lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。
HPLC的测定使用岛津LC-20AD高压液相色谱仪(Agilent TC-C18 250×4.6mm 5vm色谱柱)和岛津LC-2010AHT高压液相色谱仪(Phenomenex C18 250×4.6mm5um色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用多功能Cytation3酶标仪(美国Bioteck公司)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、伊诺凯、Sigma、安耐吉化学等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均无需在氩气氛或氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1(2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000141
步骤1：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(1b)的制备
将2.0g吲哚乙酸溶解于20ml DMF中，然后向其中加入K2CO3(1.2当量)。将得到的混合物于室温搅拌反应30分钟，然后向其中缓慢滴加EtBr(1.2当量)。滴加完成后，将反应混合物搅拌回流反应4小时。然后，将反应液过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到化合物1b 2.17g，产率为94％。
1H-NMR(600MHz)：δ8.28(1H，brs，N-H)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.2Hz)，7.04(1H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(2H，s)，1.30(1H，t，J＝7.1Hz)。
13C-NMR(150MHz)：δ172.4，136.0，127.0，123.3，122.0，119.5，118.8，111.3，108.0，60.8，31.4，14.1。
步骤2：2-(二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(1c)的制备
将2.17g化合物1b溶解于10ml浓盐酸-乙醇(1∶1)混合溶液中，于0℃缓慢加入5.0当量的吡啶硼烷(BH3.Py)溶液。将反应液升至室温，并搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入10％碳酸钠水溶液60ml调PH至8，用乙酸乙酯80ml萃取三次，分取乙酸乙酯层，经柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到0.87g目标化合物1c，产率40％。
1H-NMR(600MHz)：δ7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，6.72(1H，t，J＝7.4Hz)，6.65(1H，d，J＝7.8Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，3.77(1H，t，J＝8.8Hz)，3.73(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝8.9，6.7Hz)，2.77(1H，dd，J＝21.2，10.6Hz)，2.57(1H，dd，J＝16.0，9.1Hz)，1.28(1H，t，J＝7.1Hz)。
13C-NMR(150MHz)：δ172.5，151.2，131.1，127.8，123.7，118.9，109.9，60.6，53.2，39.0，38.3，14.7。
步骤3：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(1d)的制备
将0.87g化合物1c溶解于5ml无水乙醇中，加入D-葡萄糖(1.2当量)，回流反应5小时。反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇10∶1为洗脱剂，得到0.96g化合物1d，产率62％。
1H-NMR(600MHz)：非对映异构体混合物，比例为1∶1。
δ7.06(2H，重叠峰)，6.69(2H，重叠峰)，4.82(1H，d，J＝8.9Hz)，4.18(2H，m)，3.93(1H，t，J＝8.8Hz)，3.80(1H，m)，3.67(2H，m)，3.54(2H，m)，3.45(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，3.35(2H，重叠峰)，2.94(1H，dd，J＝16.2，5.2Hz)，2.63(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
δ7.06(2H，重叠峰)，6.69(2H，重叠峰)，4.82(1H，d，J＝8.9Hz)，4.18(2H，m)，3.84(1H，t，J＝9.1Hz)，3.80(1H，m)，3.67(2H，m)，3.54(2H，m)，3.34(3H，重叠峰)，2.63(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝16.2，9.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)。
13C-NMR(150MHz)：δ174.3，151.6，133.8，129.0，125.3，120.0，109.4，86.9，79.3，79.2，72.1，71.6，62.7，61.7，53.3，40.9，38.1，14.6。
δ174.1，151.2，133.4，128.8，124.4，119.9，109.4，86.7，79.3，79.2，72.1，71.6，62.7，61.6，52.5，39.6，38.0，14.5。
步骤4：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(1e)的制备
将0.96g化合物1d溶解于5ml甲苯中，加入1.1当量的DDQ，室温搅拌反应24小时。将反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇19∶1为洗脱剂，得到0.36g化合物1e，产率38％。
1H-NMR(600MHz)：δ7.54(2H，t，J＝8.7Hz)，7.38(1H，s)，7.20(1H，t，J＝8.1Hz)，7.10(1H，t，J＝7.8Hz)，5.45(1H，d，J＝9.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，3.91(2H，dt，J＝12.2，5.6Hz)，3.78(2H，s)，3.72(1H，dd，J＝12.2，5.7Hz)，3.60(2H，m)，3.52(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)。
13C-NMR(150MHz)：δ174.1，138.3，129.5，125.6，123.0，120.8，120.0，111.5，110.0，87.0，80.5，78.7，73.7，71.1，62.7，61.7，31.8，14.6。
步骤5：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酸(1f)的制备
将0.36g化合物1e溶解于氢氧化钠-乙醇溶液(2M)中，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调PH至1-2，用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇3∶1为洗脱剂，得到0.31g化合物1f，产率95％。
1H-NMR(600MHz)：δ7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37(1H，s)，7.18(1H，t，J＝7.0Hz)，7.08(1H，t，J＝7.0Hz)，5.46(1H，d，J＝8.7Hz)，3.92(1H，t，8.6)，3.88(1H，d，11.9)，3.78-3.76(2H，s)，3.73-3.68(2H，m)，3.65-3.60(2H，m)，3.52(1H，t，8.9)。
13C-NMR(150MHz)：δ174.5，138.2，129.5，125.5，122.8，121.1，119.5，111.4，109.8，86.6，80.3，78.9，73.8，71.8，62.5，31.6。
步骤6：(2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸(1)的制备
将0.31g化合物1f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-天冬氨酸甲基酯(0.282g，1.5当量)、DCC(0.294g，1.5当量)和N-甲基吗啉(0.141g，1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.33g白色固体终产物1，收率80％。
1H-NMR(600MHz)：δ7.52(2H，dd，J＝8.0，3.2Hz)，7.36(1H，s)，7.17(1H，t，J＝7.7Hz)，7.07(1H，t，J＝7.4Hz)，5.43(1H，d，J＝9.0Hz)，4.75(1H，t，J＝4.8Hz)，3.92(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝12.1，1.7Hz)，3.70(3H，m)，3.58(2H，m)，3.51(1H，m)，2.81(2H，m)。
13C-NMR(150MHz)：δ174.3，174.2，174.1，138.3，129.4，125.7，123.2，121.1，119.8，111.4，110.3，86.3，80.2，78.7，73.6，71.4，62.3，49.9，36.9，33.3。
实施例2(2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-谷氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000171
步骤1：(2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-谷氨酸(2)的制备
将0.31g化合物1f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-谷氨酸甲基酯(0.306g，1.5当量)、DCC(0.294g，1.5当量)和N-甲基吗啉(0.141g，1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.36g白色固体化合物2，收率80％。
1H-NMR(600MHz)：δ7.54(2H，dd，J＝11.4，7.9Hz)，7.37(1H，s)，7.17(1H，m)，7.09(1H，m)，5.45(1H，m)，4.47(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝16.1，8.1Hz)，3.86(1H，d，J＝12.1Hz)，3.71(3H，m)，3.60(3H，m)，2.38(2H，m)，2.16(1H，m)，1.94(1H，m)。
13C-NMR(150MHz)：δ176.6，175.2，174.8，138.5，129.7，126.1，123.3，1281.2，119.9，111.6，110.7，86.7，80.5，78.7，73.8，71.5，62.9，49.5，33.4，31.3，27.8。
实施例3(2-(5-甲基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000172
Figure GPA0000272235640000181
步骤1：2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(3b)的制备
将2.0g 5-甲基吲哚乙酸溶解于20ml DMF中，然后向其中加入K2CO3(1.2当量)。将得到的混合物于室温搅拌反应30分钟，然后向其中缓慢滴加EtBr(1.2当量)。滴加完成后，将反应混合物搅拌回流反应4小时。然后，将反应液过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到化合物3b 2.18g，产率为95％。
步骤2：2-(5-甲基-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(3c)的制备
将2.18g化合物3b溶解于10ml浓盐酸-乙醇(1∶1)混合溶液中，于0℃缓慢加入5.0当量的吡啶硼烷(BH3.Py)溶液。将反应液升至室温，并搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入10％碳酸钠水溶液60ml调PH至8，用乙酸乙酯80ml萃取三次，分取乙酸乙酯层，通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到1.16g目标化合物3c，产率53％。
步骤3：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-甲基二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(3d)的制备
将1.16g化合物3c溶解于5ml无水乙醇中，加入D-葡萄糖(1.2当量)，回流反应5小时。反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇10∶1为洗脱剂，得到1.20g化合物3d，产率65％。
步骤4：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(3e)的制备
将1.20g化合物3d溶解于5ml甲苯中，加入1.1当量的DDQ，室温搅拌反应24小时。将反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇19∶1为洗脱剂，得到0.51g化合物3e，产率43％。
步骤5：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(3f)的制备
将0.51g化合物3e溶解于氢氧化钠-乙醇溶液(2M)中，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调PH至1-2，用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇3∶1为洗脱剂，得到0.43g化合物3f，产率92％。
步骤6：(2-(5-甲基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸(3)的制备
将0.43g化合物3f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-天冬氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.50g白色固体终产物3，收率85％。
实施例4(2-(5-甲氧基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000191
Figure GPA0000272235640000201
步骤1：2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(4b)的制备
将2.0g 5-甲氧基吲哚乙酸溶解于20ml DMF中，然后向其中加入K2CO3(1.2当量)。将得到的混合物于室温搅拌反应30分钟，然后向其中缓慢滴加EtBr(1.2当量)。滴加完成后，将反应混合物搅拌回流反应4小时。然后，将反应液过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到化合物4b 2.04g，产率为90％。
步骤2：2-(5-甲氧基-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(4c)的制备
将2.04g化合物4b溶解于10ml浓盐酸-乙醇(1∶1)混合溶液中，于0℃缓慢加入5.0当量的吡啶硼烷(BH3.Py)溶液。将反应液升至室温，并搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入10％碳酸钠水溶液60ml调PH至8，用乙酸乙酯80ml萃取三次，分取乙酸乙酯层，经柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到1.03g目标化合物4c，产率50％。
步骤3：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-甲氧基二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(4d)的制备
将1.03g化合物4c溶解于5ml无水乙醇中，加入D-葡萄糖(1.2当量)，回流反应5小时。反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇10∶1为洗脱剂，得到1.16g化合物4d，产率73％。
步骤4：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(4e)的制备
将1.16g化合物4d溶解于5ml甲苯中，加入1.1当量的DDQ，室温搅拌反应24小时。将反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇19∶1为洗脱剂，得到0.45g化合物4e，产率39％。
步骤5：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸(4f)的制备
将0.45g化合物4e溶解于氢氧化钠-乙醇溶液(2M)中，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调PH至1-2，用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇3∶1为洗脱剂，得到0.40g化合物4f，产率96％。
步骤6：(2-(5-甲氧基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸(4)的制备
将0.40g化合物4f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入天冬氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.45g白色固体终产物4，收率85％。
实施例5(2-(5-氯-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000211
Figure GPA0000272235640000221
步骤1：2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(5b)的制备
将2.0g 5-氯吲哚乙酸溶解于20ml DMF中，然后向其中加入K2CO3(1.2当量)。将得到的混合物于室温搅拌反应30分钟，然后向其中缓慢滴加EtBr(1.2当量)。滴加完成后，将反应混合物搅拌回流反应4小时。然后，将反应液过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到化合物5b 2.10g，产率为93％。
步骤2：2-(5-氯-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(5c)的制备
将2.10g化合物5b溶解于10ml浓盐酸-乙醇(1∶1)混合溶液中，于0℃缓慢加入5.0当量的吡啶硼烷(BH3.Py)溶液。将反应液升至室温，并搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入10％碳酸钠水溶液60ml调PH至8，用乙酸乙酯80ml萃取三次，分取乙酸乙酯层，经柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到0.98g目标化合物5c，产率46％。
步骤3：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-氯-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(5d)的制备
将0.98g化合物5c溶解于5ml无水乙醇中，加入D-葡萄糖(1.2当量)，回流反应5小时。反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇10∶1为洗脱剂，得到1.05g化合物5d，产率70％。
步骤4：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(5e)的制备
将1.05g化合物5d溶解于5ml甲苯中，加入1.1当量的DDQ，室温搅拌反应24小时。将反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇19∶1为洗脱剂，得到0.43g化合物5e，产率41％。
步骤5：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(5f)的制备
将0.43g化合物5e溶解于氢氧化钠-乙醇溶液(2M)中，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调PH至1-2，用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇3∶1为洗脱剂，得到0.38g化合物5f，产率96％。
步骤6：(2-(5-氯-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸(5)的制备
将0.38g化合物5f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-天冬氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.45g白色固体终产物5，收率88％。
实施例6(2-(5-溴-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000231
Figure GPA0000272235640000241
步骤1：2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(6b)的制备
将2.0g 5-溴吲哚乙酸溶解于20ml DMF中，然后向其中加入K2CO3(1.2当量)。将得到的混合物于室温搅拌反应30分钟，然后向其中缓慢滴加EtBr(1.2当量)。滴加完成后，将反应混合物搅拌回流反应4小时。然后，将反应液过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到化合物6b 2.16g，产率为97％。
步骤2：2-(5-溴-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(6c)的制备
将2.16g化合物6b溶解于10ml浓盐酸-乙醇(1∶1)混合溶液中，于0℃缓慢加入5.0当量的吡啶硼烷(BH3.Py)溶液。将反应液升至室温，并搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入10％碳酸钠水溶液60ml调PH至8，用乙酸乙酯80ml萃取三次，分取乙酸乙酯层，经柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到0.81g目标化合物6c，产率37％。
步骤3：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-溴-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(6d)的制备
将0.81g化合物6c溶解于5ml无水乙醇中，加入D-葡萄糖(1.2当量)，回流反应5小时。反应液过滤后，以硅胶伴样，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇10∶1为洗脱剂，得到0.80g化合物6d，产率67％。
步骤4：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(6e)的制备
将0.80g化合物6d溶解于5ml甲苯中，加入1.1当量的DDQ，室温搅拌反应24小时。将反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇19∶1为洗脱剂，得到0.37g化合物6e，产率46％。
步骤5：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸(6f)的制备
将0.36g化合物6e溶解于氢氧化钠-乙醇溶液(2M)中，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调PH至1-2，用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇3∶1为洗脱剂，得到0.33g化合物6f，产率98％。
步骤6：(2-(5-溴-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸(6)的制备
将0.33g化合物6f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-天冬氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.39g白色固体终产物6，收率91％。
实施例7(2-(7-甲基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000251
Figure GPA0000272235640000261
步骤1：2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(7b)的制备
将2.0g 7-甲基吲哚乙酸溶解于20ml DMF中，然后向其中加入K2CO3(1.2当量)。将得到的混合物于室温搅拌反应30分钟，然后向其中缓慢滴加EtBr(1.2当量)。滴加完成后，将反应混合物搅拌回流反应4小时。然后，将反应液过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到化合物7b 2.00g，产率为87％。
步骤2：2-(7-甲基-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(7c)的制备
将2.00g化合物7b溶解于10ml浓盐酸-乙醇(1∶1)混合溶液中，于0℃缓慢加入5.0当量的吡啶硼烷(BH3.Py)溶液。将反应液升至室温，并搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入10％碳酸钠水溶液60ml调PH至8，用乙酸乙酯80ml萃取三次，分取乙酸乙酯层，经柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到1.11g目标化合物7c，产率55％。
步骤3：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)7-甲基-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(7d)的制备
将1.11g化合物7c溶解于5ml无水乙醇中，加入D-葡萄糖(1.2当量)，回流反应5小时。反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇10∶1为洗脱剂，得到1.11g化合物7d，产率63％。
步骤4：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(7e)的制备
将1.11g化合物7d溶解于5ml甲苯中，加入1.1当量的DDQ，室温搅拌反应24小时。将反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇19∶1为洗脱剂，得到0.44g化合物7e，产率40％。
步骤5：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(7f)的制备
将0.44g化合物7e溶解于氢氧化钠-乙醇溶液(2M)中，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调PH至1-2，用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇3∶1为洗脱剂，得到0.39g化合物7f，产率95％。
步骤6：(2-(7-甲基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸(7)的制备
将0.39g化合物7f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-天冬氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.47g白色固体终产物7，收率89％。
实施例8(2-(7-甲氧基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000271
Figure GPA0000272235640000281
步骤1：2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(8b)的制备
将2.0g 7-甲氧基吲哚乙酸溶解于20ml DMF中，然后向其中加入K2CO3(1.2当量)。将得到的混合物于室温搅拌反应30分钟，然后向其中缓慢滴加EtBr(1.2当量)。滴加完成后，将反应混合物搅拌回流反应4小时。然后，将反应液过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到化合物8b 2.06g，产率为91％。
步骤2：2-(7-甲氧基-二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(8c)的制备
将2.06g化合物8b溶解于10ml浓盐酸-乙醇(1∶1)混合溶液中，于0℃缓慢加入5.0当量的吡啶硼烷(BH3.Py)溶液。将反应液升至室温，并搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入10％碳酸钠水溶液60ml调PH至8，用乙酸乙酯80ml萃取三次，分取乙酸乙酯层，经柱层析色谱法纯化，以石油醚∶乙酸乙酯5∶1为洗脱剂，得到1.00g目标化合物8c，产率48％。
步骤3：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)7-甲氧基二氢吲哚-3-基)乙酸乙酯(8d)的制备
将1.00g化合物8c溶解于5ml无水乙醇中，加入D-葡萄糖(1.2当量)，回流反应5小时。反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇10∶1为洗脱剂，得到1.16g化合物8d，产率75％。
步骤4：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(8e)的制备
将1.16g化合物8d溶解于5ml甲苯中，加入1.1当量的DDQ，室温搅拌反应24小时。将反应液过滤后，通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇19∶1为洗脱剂，得到0.32g化合物8e，产率28％。
步骤5：2-(1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸(8f)的制备
将0.32g化合物8e溶解于氢氧化钠-乙醇溶液(2M)中，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调PH至1-2，用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇3∶1为洗脱剂，得到0.28g化合物8f，产率96％。
步骤6：(2-(7-甲氧基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-天冬氨酸(8)的制备
将0.28g化合物8f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-天冬氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.33g白色固体终产物8，收率86％。
实施例9(2-(5-甲基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-谷氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000291
Figure GPA0000272235640000301
步骤1：(2-(5-甲基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-谷氨酸(9)的制备
将0.43g化合物3f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-谷氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.53g白色固体终产物9，收率87％。
实施例10(2-(5-氯-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-谷氨酸的制备
Figure GPA0000272235640000302
步骤1：(2-(5-氯-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-D-谷氨酸(10)的制备
将0.38g化合物5f溶解于4ml四氢呋喃溶液中，加入D-谷氨酸甲基酯(1.5当量)、DCC(1.5当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)，并将该反应液于室温搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。然后向残余物中加入2M NaOH/EtOH溶液5ml，回流反应1小时。反应完成后，用盐酸调节PH至5，然后用10ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化，以二氯甲烷∶甲醇5∶1作为洗脱溶剂，得到0.45g白色固体终产物10，收率86％。
试验例1 氨水引咳试验
试验动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半。购自北京维通利华实验动物技术有限责任公司，实验动物生产许可证号：SCXK-(京)2012-001。
试验试剂：磷酸可待因(欧化药业有限公司)。
仪器设备：YC-Y800医用超声雾化器(北京亚都科技股份有限公司产品，京药器监(准)京99第223145号)；UV-2450型紫外可见分光光度计(日本岛津公司产品)；UX420S动物小天平(日本岛津公司产品)；千分之一电子天平(德国sartorius公司产品)。
试验方法：
将小鼠适应性喂养饲养3天后，进行筛选。预热超声雾化器后，加入现配的40ml氨水溶液(12.5％)。将小鼠放入容积为1000ml的烧杯中，烧杯口用保鲜膜密闭，并开两个口(其一用于插入超声雾化器出口管，另一为通风小孔)。将超声雾化器以最小喷雾力度持续通入氨气60秒后，立即关闭并迅速打开保鲜膜，使其中氨气自然扩散。剔除三分钟内咳嗽次数少于10次及多于80次者。将合格小鼠随机分组：空白对照组、本发明化合物组和磷酸可待因阳性对照组。以上各组均按体重灌胃给药，空白对照组给予等容量蒸馏水，每日1次，连续5天，于末次给药1小时后，将小鼠逐一置于倒置5L密封玻璃钟罩内，接受恒压氨水喷雾刺激，刺激15秒后停止(氨水喷雾10mL/次，每次1只小鼠，1次1换氨水)，立即取出小鼠，观察小鼠引咳潜伏期(从开始喷雾到产生咳嗽的时间)及2分钟内的咳嗽次数(小鼠咳嗽以剧烈收缩腹肌并张嘴为准，时可闻到轻微的咳嗽声)。
统计方法：实验数据，运用SPSS 10.0统计软件进行数据分析，组间比较采用t检验。
本发明化合物和磷酸可待因的用量以及观察结果如下表1所示。
表1 本发明化合物对氨水致咳小鼠的镇咳作用结果
Figure GPA0000272235640000311
Figure GPA0000272235640000312
Figure GPA0000272235640000321
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.
结论：由表1可知，本发明化合物对于氨水诱导的小鼠咳嗽有明显抑制作用，其能够延长引咳潜伏期并减少咳嗽次数，与空白对照组相比具有统计学显著差异，其效果与阳性对照药物磷酸可待因相近。
试验例2 枸橼酸引咳试验
试验动物：豚鼠，180-220g，雌雄各半。购自北京维通利华实验动物技术有限责任公司。
试验试剂：磷酸可待因(欧化药业有限公司)。
仪器设备与试验例1相同。
试验方法：
将豚鼠适应性喂养1天后进行初筛。将豚鼠逐一置于倒置5L密封玻璃钟罩内，接受恒压喷雾刺激(17.5％枸橼酸溶液)，持续1分钟，记录自喷雾起5分钟内咳嗽次数，挑选出多于10次的豚鼠为合格实验动物。将合格豚鼠随机分组：空白对照组、本发明化合物组和磷酸可待因阳性对照组。以上各组均按体重灌胃给药，空白对照组给予等容量蒸馏水，连续灌胃给药5天，末次给药1小时后，将豚鼠放入倒置5L密封玻璃钟罩内，开动雾化器30秒，观察豚鼠咳嗽潜伏期(注入17.5％枸橼酸开始，至发生咳嗽所需时间为潜伏期)和5分钟内的咳嗽次数。
统计方法：实验数据，运用SPSS 10.0统计软件进行数据分析，组间比较采用t检验。
本发明化合物和磷酸可待因的用量以及观察结果如下表2所示。
表2 本发明化合物对枸橼酸致豚鼠的止咳作用结果
Figure GPA0000272235640000322
Figure GPA0000272235640000323
Figure GPA0000272235640000331
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.
结论：从表2可知，本发明化合物对于枸橼酸诱导的小鼠咳嗽有明显抑制作用，其能够延长引咳潜伏期并减少咳嗽次数，与空白对照组相比具有统计学显著差异，其效果也优于阳性对照药物磷酸可待因。
试验例3 本发明化合物的化痰作用
试验动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半。购自北京维通利华实验动物技术有限责任公司。
试验试剂：氯化铵(广州化学试剂厂)
仪器设备与试验例1相同。
试验方法：
参照李仪奎化痰实验方法，将小鼠正常饲养3天后，随机分为：空白对照组、本发明化合物组和氯化铵阳性对照组。各组小鼠灌服等容量的药或蒸馏水，连续5天，于末次给药后30分钟，按0.1mL/10g腹腔注射2.5％酚红，30分钟后处死动物，分离气管段，放入盛有生理盐水的试管中，加入1.0mol/L的氢氧化钠0.1mL。用UV-2450型分光光度计于波长546nm处测量吸光度A值，并根据酚红标准曲线计算酚红排出量，比较组间差异的显著程度。
统计方法：实验数据，运用SPSS 10.0统计软件进行数据分析，组间比较采用t检验。
本发明化合物和氯化铵的用量以及观察结果如下表3所示。
表3 本发明化合物对小鼠气管酚红排泄量的影响
Figure GPA0000272235640000332
Figure GPA0000272235640000333
Figure GPA0000272235640000341
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.
结论：从表3可知，本发明化合物能够显著增加酚红排泄量，具有祛痰作用，与空白对照组相比具有统计学显著差异，其效果也近似于阳性对照药物氯化铵。
试验例4 本发明化合物对哮喘的作用
试验动物：豚鼠，180-220g，雌雄各半。购自北京维通利华实验动物技术有限责任公司。
试验试剂：氨茶碱溶液(广州明兴制药有限公司)，磷酸组胺(上海楷洋生物技术有限公司)
仪器设备：402AI超声雾化器(江苏鱼跃医疗设备股份有限公司)、5000ml玻璃罩、秒表。
试验方法：
将豚鼠适应性喂养1天后进行初筛。将豚鼠逐一置于倒置5L密封玻璃钟罩中，待豚鼠安静后，恒压喷入磷酸组胺15秒。停止喷雾后观察6分钟内引喘潜伏期，若在150秒内出现喘息性抽搐者为合格实验动物。将合格豚鼠随机分为：空白对照组、本发明化合物组和氨茶碱阳性对照组。给药每天一次连续3天，末次给药1小时后，使豚鼠吸入磷酸组胺，记录豚鼠出现抽搐、跌倒的时间为潜伏期(喷雾开始到跌倒时间)，连续观察6分钟，6分钟不跌倒的以360秒计。统计比较对照组与给药组潜伏期长短。
统计方法：实验数据，运用SPSS 10.0统计软件进行数据分析，组间比较采用t检验。
本发明化合物和氨茶碱的用量以及观察结果如下表4所示。
表4 本发明化合物对喷雾所致豚鼠哮喘的影响
Figure GPA0000272235640000342
Figure GPA0000272235640000343
Figure GPA0000272235640000351
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.
结论：由表4可知，本发明化合物其能够显著延长潜伏期，具有平喘作用，与空白对照组相比具有统计学显著差异，其效果也优于阳性对照药物氨茶碱。

Claims (16)

1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物在制备治疗咳嗽的药物中的用途，
Figure FDA0003686344990000011
其中，
R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自五碳糖或六碳糖；
n为1至4的整数；
m为1至4的整数。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003686344990000012
其中，R1、R2、R3、m和n如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R3选自核糖、脱氧核糖和木糖。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R3选自D-核糖、D-脱氧核糖和D-木糖。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R3选自葡萄糖、果糖、和半乳糖。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R3选自D-葡萄糖、D-果糖和D-半乳糖。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其中，m为1或2。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其中，n为1或2。
11.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003686344990000021
Figure FDA0003686344990000031
12.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药学上可接受的盐为碱式加成盐。
13.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐或乙胺盐。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤，
Figure FDA0003686344990000032
将中间体Ia与中间体Ib在活化试剂和碱存在下发生偶联反应得到通式(I)化合物。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述活化试剂为DCC，所述碱为N-甲基吗啉。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物包含通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1933830A (zh) * 2004-01-15 2007-03-21 史密丝克莱恩比彻姆公司 吲哚衍生物和其作为激酶抑制剂特别是ikk2抑制剂的用途
WO2016100281A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Merck Patent Gmbh Indole and azaindoles derivatives and their use in neurodegenerative diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antitussive Indole Alkaloids from Kopsia hainanensis;Min-Jia Tan等;《Planta Med》;20101216;第77卷(第9期);第939-944页 *
Developmental Regulation of Indole-3-Acetic Acid Turnover in Scots Pine Seedlings;Karin Ljung等;《Plant Physiology》;20010101;第125卷(第1期);第464-475页 *
Metabolism of indole-3-acetic acid in rice: Identification and characterization of N-b-D-glucopyranosyl indole-3-acetic acid and its conjugates;Kenji Kai等;《Phytochemistry》;20070712;第68卷(第20期);第2512-2522页 *

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