CN107438613B - 用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物和方法 - Google Patents

用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于预防或治疗听力损失的化合物以及包含这样的化合物的药物组合物。本文所述的化合物和药物组合物预防或治疗毛细胞死亡。此外，本文所述的化合物和药物组合物保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤。还公开了单独使用或与其他治疗剂联合使用所述化合物的方法。

Description

用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物和方法
交叉引用
本申请要求于2015年2月6日提交的美国临时申请序列号62/113,245的权益，该申请通过引用而整体并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明在美国国家卫生研究院授予的资助5U01 NS074506、1R01 DC009807和1R43DC013930-01的政府支持下做出。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
氨基糖苷类是引起剂量依赖性感觉神经性听力损失的临床用药(Smith等人,NewEngl J Med,(1977)296:349-53)，并且已知杀死哺乳动物内耳中的毛细胞(Theopold,ActaOtolaryngol(1977)84:57-64)。在美国，每年超过2,000,000人接受氨基糖苷类治疗。这些抗生素在治疗耐药性细菌感染方面的临床疗效及其低成本导致了其全球持续使用，尽管它们已知具有耳毒性可能性。这类药物对患者群体的前庭毒性作用的发生率尚未得到充分的研究。根据在具有氨基糖苷类诱导的前庭毒性的患者的文献中的持续报道，估计范围在3％至6％之间(Dhanireddy等人,Arch Otolarngol Head Neck Surg(2005)131:46-48)。其他临床上重要和常用的药物也具有已记录的耳毒性作用，包括顺铂(Allen等人,OtolaryngolHead Neck Surg(1998)118:584-588)、袢利尿剂(Greenberg,Am J Med Sci,(2000)319:10-24)、抗疟倍半萜内酯内过氧化物(即，青蒿素)(Toovey和Jamieson,Trans R Soc TropMed Hyg(2004)98:261-7)、抗疟奎宁(Claessen等人,Trop Med Int Health,(1998)3:482-9)、水杨酸盐(Matz,Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl(1990)148:39-41)和干扰素多肽(Formann等人,Am J Gastroenterol(2004)99:873-77)。
发明内容
本文描述了用于预防或治疗感觉毛细胞死亡和由此导致的听力损失(耳毒性)和平衡丧失(前庭毒性)的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)的化合物(下文称为式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物)，包含所述化合物的药物组合物及其使用方法。在一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物预防感觉毛细胞死亡。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物治疗感觉毛细胞死亡。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物预防听力损失。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物治疗听力损失。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤。
在另一个方面，本文提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000021
其中：
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、-C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的-C1-C6烷基芳基或任选取代的-C1-C6烷基杂芳基；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、-芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0001426033930000031
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0001426033930000041
在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为4-氯苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R11和R12各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中Z为单键。
在另一个方面，本文提供了式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000051
其中：
X-为反离子；
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0001426033930000061
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(IIb)的结构：
Figure BDA0001426033930000062
在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R1为4-氯苯基。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R11和R12各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中Z为单键。
在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素。在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素，其中所述氨基糖苷类抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素(verdamicin)和阿司米星。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素，其中所述氨基糖苷类抗生素为链霉素。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素，其中所述氨基糖苷类抗生素为新霉素。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素，其中所述氨基糖苷类抗生素为阿米卡星。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素，其中所述氨基糖苷类抗生素为庆大霉素。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素，其中所述氨基糖苷类抗生素为卡那霉素。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，以及药学上可接受的赋形剂，并且进一步包含氨基糖苷类抗生素，其中所述氨基糖苷类抗生素为妥布霉素。在上述实施方案的另一个实施方案中，提供了被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下施用的药物组合物。
在另一个方面，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性剂有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性剂有关，并且所述耳毒性剂为氨基糖苷类抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟倍半萜内酯内过氧化物、抗疟奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于氨基糖苷类抗生素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于氨基糖苷类抗生素有关，并且所述氨基糖苷类抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素和阿司米星。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于链霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于新霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于阿米卡星有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于庆大霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于卡那霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于妥布霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于化学治疗剂有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于化学治疗剂有关，并且所述化学治疗剂选自顺铂或卡铂。
在另一个方面，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于耳毒性剂有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于耳毒性剂有关，并且所述耳毒性剂为氨基糖苷类抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟倍半萜内酯内过氧化物、抗疟奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于氨基糖苷类抗生素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于氨基糖苷类抗生素有关，并且所述氨基糖苷类抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素和阿司米星。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于链霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于新霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于阿米卡星有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于庆大霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于卡那霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于妥布霉素有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于化学治疗剂有关。在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗个体的听力损失的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述听力损失与暴露于化学治疗剂有关，并且所述化学治疗剂选自顺铂或卡铂。
在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述氨基糖苷类抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素和阿司米星。在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述氨基糖苷类抗生素为链霉素。在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述氨基糖苷类抗生素为新霉素。在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述氨基糖苷类抗生素为阿米卡星。在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述氨基糖苷类抗生素为庆大霉素。在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述氨基糖苷类抗生素为卡那霉素。在另一个实施方案中，提供了用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其中所述氨基糖苷类抗生素为妥布霉素。
在另一个方面，提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其在实施例12所述的测定中具有大于50％的最大毛细胞保护。
在另一个方面，提供了实施例12中所述的测定用于测试式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药的用途。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
图1示出了用顺铂加化合物9治疗后斑马鱼毛细胞毒性测定中的效果。
图2示出了单独采用阿米卡星或采用阿米卡星加化合物9治疗后大鼠的高频听力损失。
图3示出了单独采用阿米卡星或采用阿米卡星加化合物9治疗后大鼠的肌酸酐清除率。
图4示出了单独采用阿米卡星或采用阿米卡星加化合物9治疗后大鼠肾脏的组织病理学数据。
具体实施方式
除非上下文中另有明确说明，如在本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代对象。因此，例如，所提及的“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且所提及的“该细胞”包括所提及的一种或多种细胞(或多个细胞)及其等效物。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实例。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围可以在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语如“包括”或“具有”或“含有”)并非意在排除其他某些实施方案中的内容，例如，本文所述的物质的任何组分、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所描述的特征组成”或“基本由所描述的特征组成”。
定义
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“肼基”是指＝N-NH2基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-6个碳原子(例如，C2-C6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。除非在说明书中另有特别说明，烷基任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)、-S(O)tRa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。取决于结构，烷基任选地是单价基团或双价基团(即亚烷基)。
“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，烯基任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)、-S(O)tRa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，炔基任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)、-S(O)tRa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和该基团的连接点是任选地通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有特别说明，亚烷基链任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)、-S(O)tRa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳香族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中环系中的至少一个环为完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa-(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“芳烷基”是指通式为-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指通式为-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所述任选地被取代。
“芳炔基”是指通式为-Re-芳基的基团，其中Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。
“芳烷氧基”是指通式为-O-Rc-芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、可包括稠环或桥环体系、含有3-15个碳原子的稳定的非芳香族单环或多环烃基。在某些实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5-7个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分连接。环烷基可以是饱和的(即，仅含有单个C-C键)或部分饱和的。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的环烷基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的环烷基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“环烷基烷基”是指通式为–Rc-环烷基的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基基团如上所述任选地被取代。
“环烷基烷氧基”是指通式为–O-Rc-环烷基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基基团如上所述任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团所取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基的烷基部分可以如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环烷基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至18元非芳香环基团。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠环或桥环体系。杂环烷基中的杂原子可任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环烷基是部分地或完全地饱和的。杂环烷基可通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。这样的杂环烷基基团的实例包括但不限于二噁烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基以及1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环烷基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“N-杂环烷基”或“N-连接的杂环烷基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环烷基，并且其中杂环烷基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基中的氮原子。N-杂环烷基如上文针对杂环烷基所述任选地被取代。这样的N-杂环烷基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环烷基”或“C-连接的杂环烷基”是指含有至少一个杂原子的如上所定义的杂环烷基，并且其中杂环烷基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基中的碳原子。C-杂环烷基如上文针对杂环烷基所述任选地被取代。这样的C-杂环烷基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环烷基烷基”是指通式为-Rc-杂环烷基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环烷基为含氮杂环烷基，则该杂环烷基任选地在氮原子处与烷基连接。杂环烷基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环烷基烷基的杂环烷基部分如上文针对杂环烷基基团所述任选地被取代。
“杂环烷基烷氧基”是指通式为–O-Rc-杂环烷基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环烷基为含氮杂环烷基，则该杂环烷基任选地在氮原子处与烷基连接。杂环烷基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环烷基烷氧基的杂环烷基部分如上文针对杂环烷基基团所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由3-18元芳香族环基衍生的基团，其包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环的环系，其中环系中的至少一个环是完全不饱和的，即其根据休克尔理论含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0001426033930000231
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0001426033930000232
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0001426033930000241
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基以及噻吩基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂芳基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指通式为-Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通式为-O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
本文公开的化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学可被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开内容意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开内容意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指其中质子能够从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物可作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0001426033930000261
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的情形和所述事件或情况不发生的情形。
“任选取代的”或“取代的”意思是所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，这些额外基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和二取代的氨基(例如，–NH2、-NHR、-N(R)2)，及其受保护的衍生物。举例来说，任选的取代基可为LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团见于如下资源：Greene和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999，和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994，它们通过引用并入本文以供此类公开。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文描述的任意一种化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、焦谷氨酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。示例性的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑到氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其通过引用整体并入本文)。碱性化合物的酸加成盐可根据已知方法和技术通过使游离碱形式接触足量的所需酸以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。源于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
“反离子”是指为了维持电中性而与离子种类相伴随的离子。反离子的实例包括但不限于Cl-、Br-、I-和CF3CO2 -。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或所需结果的途径，该有益或所需结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”意指使正在治疗的基础病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该基础病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者可能仍受该基础病症的折磨。对于预防益处，可将组合物施用至处于发生特定疾病风险下的患者，或报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便可能尚未作出该疾病的诊断。
“前药”意指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药当施用于受试者时可以是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14中和在Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供，这两者均通过引用全文并入本文。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用于哺乳动物受试者时，该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药可通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任一基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。
化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物和包含这些化合物的组合物可用于预防或治疗感觉毛细胞死亡。在一些实施方案中，本文所述的化合物和包含这些化合物的组合物可用于预防或治疗听力损失。在一些实施方案中，本文所述的化合物和包含这些化合物的组合物可用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000291
其中：
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11和R12各自为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11和R12各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11为H并且R12为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11为H并且R12为C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R3和R5各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R11和R12各自为H。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z为单键。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z为双键。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z为-CH2-。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z为-O-。
在另一个实施方案中，提供了具有式(I’)结构的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000321
其中：
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；并且
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I’)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了具有式(I”)结构的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000351
其中：
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；并且
R6为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I”)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000361
其中：
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11和R12各自为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11和R12各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11为H并且R12为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11为H并且R12为C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R3和R5各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R11和R12各自为H。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中Z为单键。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中Z为双键。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中Z为-CH2-。在另一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其中Z为-O-。
在另一个实施方案中，提供了具有式(Ia’)的结构的式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000391
其中：
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；并且
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia’)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了具有式(Ia”)结构的式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000411
其中：
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；并且
R6为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ia”)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000431
其中：
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11和R12各自为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11和R12各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11为H并且R12为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11为H并且R12为C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R3和R5各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R11和R12各自为H。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中Z为单键。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中Z为双键。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中Z为-CH2-。在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其中Z为-O-。
在另一个实施方案中，提供了具有式(Ib’)的结构的式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000451
其中：
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；并且
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib’)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了具有式(Ib”)结构的式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000481
其中：
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为-CH2-C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(Ib”)的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000491
其中：
X-为反离子；
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11和R12各自为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11和R12各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11为H并且R12为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11为H并且R12为C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R3和R5各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R11和R12各自为H。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OR5。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2a为-CH2-环己基。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中Z为单键。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中Z为双键。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中Z为-CH2-。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中Z为-O-。
在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了具有式(II’)结构的式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000531
其中：
X-为反离子；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R5为H或C1-C6烷基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；并且
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OR5。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2a为-CH2-环己基。
在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(II’)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了具有式(II”)结构的式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000561
其中：
X-为反离子；
R2a为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；并且
R6为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(II”)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000581
其中：
X-为反离子；
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11和R12各自为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11和R12各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11为H并且R12为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11为H并且R12为C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R3和R5各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R11和R12各自为H。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OR5。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2a为-CH2-环己基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中Z为单键。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中Z为双键。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中Z为-CH2-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中Z为-O-。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(IIa)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了具有式(IIa’)结构的式(IIa)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000631
其中：
X-为反离子；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R5为H或C1-C6烷基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；并且
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OR5。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2a为-CH2-环己基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(IIa’)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了具有式(IIa”)结构的式(IIa)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000661
其中：
X-为反离子；
R2a为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；并且
R6为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(IIa”)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000681
其中：
X-为反离子；
Z为单键、双键、-CH2-或-O-；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；
R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且
R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11和R12各自为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11和R12各自为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11为H并且R12为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11为H并且R12为C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11为H并且R12为C1-C6烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R3和R5各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R3和R5各自为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R11和R12各自为H。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OR5。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2a为-CH2-环己基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中Z为单键。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中Z为双键。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中Z为-CH2-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中Z为-O-。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(IIb)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了具有式(IIb’)结构的式(IIb)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000721
其中：
X-为反离子；
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R5为H或C1-C6烷基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；并且
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为4-氯苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的杂芳基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的杂芳基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OR5。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2a为-CH2-环己基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(IIb’)的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在另一个实施方案中，提供了具有式(IIb”)结构的式(IIb)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：
Figure BDA0001426033930000751
其中：
X-为反离子；
R2a为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；并且
R6为H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OR6。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-OH。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2-环戊基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2-环己基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2R6。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基-CO2CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2a为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2a为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为C1-C6烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2CH3并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OR6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-OH并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-CH2-C3-C6环烷基并且R2a为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2R6并且R2a为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中R2为-C1-C6烷基-CO2CH3并且R2a为-CH3。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中X-为Cl-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中X-为Br-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中X-为I-。在另一个实施方案中，提供了式(IIb”)的化合物，其中X-为CF3CO2 -。在另一个实施方案中，提供了式(IIb")的化合物，其中X-为Cl-、Br-、I-或CF3CO2 -。
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001426033930000771
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001426033930000772
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001426033930000781
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001426033930000782
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001426033930000783
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001426033930000784
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。
化合物的合成
在一些实施方案中，本文所述化合物的合成使用化学文献中描述的方法、使用本文所述的方法或通过这些方法的组合来实现。此外，本文提供的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。
在其他实施方案中，用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂是合成的，或从诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics的商业来源获得。
在另外的实施方案中，本文所述的化合物以及其他具有不同取代基的相关化合物使用本文所述的技术和材料以及本领域认可的那些来合成，诸如在例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis,1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds,1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock的ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced OrganicChemistry第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版,A和B卷(Plenum 2000,2001)，以及Green和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis第3版(Wiley 1999)(所有这些均通过引用并入本文用于此类公开)中所述。用于制备如本文公开的化合物的一般方法可以从反应衍生得到，并且该反应可以通过使用适当的试剂和条件进行修改，以引入本文提供的式中发现的各个部分。
在一些实施方案中，方案1中概述了本文所述的用于制备(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐的方法：
方案1
Figure BDA0001426033930000801
在另一个方面，本文所述的用于制备(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐的方法包括：
A)使具有结构
Figure BDA0001426033930000802
的化合物与硼氢化钠在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000803
的化合物；
B)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000804
的化合物与吡啶和甲磺酰氯在溶剂的存在下反应，随后用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行处理，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000811
的化合物；
C)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000812
的化合物与水性碱反应，然后与酸反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000813
的化合物；
D)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000814
的化合物与碳酸钠、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)在溶剂的存在下反应，随后用酸进行处理，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000815
的化合物；
E)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000816
的化合物与丙二腈、硫和吗啉反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000817
的化合物；
F)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000818
的化合物与浓硫酸反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000819
的化合物；
G)随后使具有结构
Figure BDA00014260339300008110
的化合物与4-氯苯基异氰酸酯在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure BDA00014260339300008111
的化合物；H)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000821
的化合物与盐酸在溶剂的存在下反应，产生具有结构
Figure BDA0001426033930000822
的(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱选自MOH、M2CO3和MHCO3，其中M选自锂、钠、钾和铯；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、R1R2R3N，其中R1、R2和R3各自独立地为C1-C6烷基。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱为MOH。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱为NaOH。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱为KOH。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱为R1R2R3N，其中R1、R2和R3各自独立地为C1-C6烷基。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱为R1R2R3N，其中R1、R2和R3各自为乙基。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱为R1R2R3N，其中R1和R2为异丙基并且R3为乙基。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或偏磷酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为盐酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为氢溴酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为硫酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为磷酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为偏磷酸。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为有机酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸为有机酸，其中所述有机酸为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、L-苹果酸、马来酸、草酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、L-酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸或丙戊酸。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂选自水、C1-C6醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷及其混合物。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为水。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为C1-C6醇。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为甲醇。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为异丙醇。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为甲苯。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂为二氯乙烷。
在一些实施方案中，方案2中概述了本文所述的用于制备(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐的方法：
方案2
Figure BDA0001426033930000841
在另一个方面，本文所述的用于制备(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐的方法包括：
A)使具有结构
Figure BDA0001426033930000842
的化合物与硼氢化钠在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000843
的化合物；
B)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000844
的化合物与吡啶和甲磺酰氯在溶剂的存在下反应，随后用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行处理，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000845
的化合物；
C)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000851
的化合物与水性碱反应，然后与酸反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000852
的化合物；
D)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000853
的化合物与碳酸钠、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)在溶剂的存在下反应，随后用酸进行处理，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000854
的化合物；
E)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000855
的化合物与NCCH2C(O)NH2、硫和吗啉反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000856
的化合物；
F)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000857
的化合物与4-氯苯基异氰酸酯在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure BDA0001426033930000858
的化合物；
G)随后使具有结构
Figure BDA0001426033930000859
的化合物与盐酸在溶剂的存在下反应，产生具有结构
Figure BDA00014260339300008510
的(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐。
在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱选自MOH、M2CO3和MHCO3，其中M选自锂、钠、钾和铯；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、R1R2R3N，其中R1、R2和R3各自独立地为C1-C6烷基。在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱为MOH。在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱为NaOH。在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱为KOH。在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱为R1R2R3N，其中R1、R2和R3各自独立地为C1-C6烷基。在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱为R1R2R3N，其中R1、R2和R3各自为乙基。在方案2的方法的一些实施方案中，所述碱为R1R2R3N，其中R1和R2为异丙基并且R3为乙基。
在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸。在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或偏磷酸。在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为盐酸。在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为氢溴酸。在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为硫酸。在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为磷酸。在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为无机酸，其中所述无机酸为偏磷酸。
在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为有机酸。在方案2的方法的一些实施方案中，所述酸为有机酸，其中所述有机酸为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、L-苹果酸、马来酸、草酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、L-酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸或丙戊酸。
在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂选自水、C1-C6醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷及其混合物。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为水。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为C1-C6醇。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为甲醇。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为异丙醇。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为甲苯。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷。在方案2的方法的一些实施方案中，所述溶剂为二氯乙烷。
保护基团的使用
在所述反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，其中这些官能团在终产物中是期望的，以便避免它们不必要地参与反应。保护基团用于封闭一些或所有反应性部分，并防止这样的基团参与化学反应，直到保护基团被去除。优选的是，每种保护基团可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下被切割的保护基团满足了差异性去除的要求。
任选地通过酸、碱、还原条件(例如，氢解)和/或氧化条件去除保护基团。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，并且可用于在可通过氢解去除的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团的存在下保护羧基和羟基反应性部分。可在用酸不稳定的基团如氨基甲酸叔丁酯，或用酸和碱均稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，用碱不稳定的基团，诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基封闭羧酸和羟基反应性部分。
羧酸和羟基反应性部分还可用可水解去除的保护基团如苄基基团进行封闭，而能够与酸氢键结合的胺基团可用碱不稳定的基团如Fmoc进行封闭。羧酸反应性部分可通过转化成如本文例举的简单酯化合物(包括转化成烷基酯)而受到保护，或者羧酸反应性部分可用可氧化去除的保护基团如2,4-二甲氧基苄基进行封闭，而共存的氨基基团可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯进行封闭。
烯丙基封闭基团在酸和碱保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的，并且任选地随后被金属或pi-酸催化剂去除。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的存在下，任选地用Pd0催化的反应使烯丙基封闭的羧酸去保护。又一种形式的保护基团是可连接化合物或中间体的树脂。只要残基与树脂连接，官能团即被封闭并且不能反应。一旦从树脂释放，官能团即可反应。
一般而言，封闭/保护基团可选自：
Figure BDA0001426033930000881
在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,New York,NY,1999，和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,NewYork,NY,1994中描述了其他保护基团，以及适用于保护基团的产生及其去除的技术的详细描述(这些文献通过引用并入本文用于这样的公开)。
药物组合物和施用方法
可使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和辅助剂)，以常规方式配制药物组合物，这些载体有利于将活性化合物加工成药学上任选使用的制剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。可例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)中找到关于用于本文所述药物组合物的合适赋形剂的其他细节，这些文献通过引用并入本文用于这样的公开。
如本文所用的药物组合物是指本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于化合物向生物体的施用。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物将治疗有效量的本文所述化合物施用于患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物任选地单独使用或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂联合使用(如在联合治疗中)。
本文所述的药物制剂任选地通过多种施用途径施用于受试者，这些施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、经颊、局部、直肠或经皮施用途径。此外，包含本文所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的本文所述药物组合物任选地被配制成任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、气雾剂、控制释放制剂、快速熔解制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即释放和控制释放混合制剂。
例如通过通常以贮库制剂(depot preparation)或持续释放制剂将化合物直接注射到器官或组织中，可以以局部而非全身的方式施用化合物和/或组合物。可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用这样的长效制剂。此外，可以以靶向药物递送系统，例如，以包覆有器官特异性抗体的脂质体施用药物。脂质体将被靶向至器官并被器官选择性地摄取。此外，可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中等释放制剂的形式提供药物。
可以以常规方式，诸如，仅举例而言，借助常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、包封、包埋或压缩过程，生产包含本文所述化合物的药物组合物。
所述药物组合物将包含游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的至少一种本文所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物作为活性成分。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用晶体形式(也称为多晶型)，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体均包含在本文提供的化合物的范围内。此外，本文所述的许多化合物以非溶剂化以及溶剂化形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包含一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和氯化十六烷基吡啶。
任选地通过以下方法来获得用于口服使用的药物制剂：将一种或多种固体赋形剂与本文所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物中的一种或多种混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的辅助剂之后，对颗粒混合物进行加工以获得片剂、丸剂或胶囊。合适的赋形剂包括，例如，填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可添加崩解剂，如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或者藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣丸的芯设置有合适的包衣。为此，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊任选地含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以为片剂(包括悬浮片剂、快速熔解片剂、咬合崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如，由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“撒布胶囊”)、固体分散体、固溶体、可生物侵蚀的剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、药丸、颗粒或气雾剂的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为粉末的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为片剂的形式，包括但不限于快速熔解片剂。此外，可以以单胶囊或多胶囊剂型施用本文所述化合物的药物制剂。在一些实施方案中，以两个或三个或四个胶囊或片剂施用该药物制剂。
在一些实施方案中，通过将本文所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的颗粒与一种或多种药用赋形剂混合形成散装混合组合物来制备固体剂型，例如，片剂、泡腾片剂和胶囊。当将这些散装混合组合物称为均质时，是指本文所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的颗粒均匀分散于整个组合物中，从而使得组合物可细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可包含膜包衣，其在口服吸收或与稀释剂接触时分解。任选地通过常规药理学技术生产这些制剂。
本文所述的药物固体剂型包含本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在另一些方面，使用标准包衣程序，如Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中描述的包衣程序，提供包围本文所述化合物的制剂的膜包衣。在一个实施方案中，对本文所述化合物的一些或全部颗粒进行包覆。在另一个实施方案中，将本文所述化合物的一些或全部颗粒装入微胶囊中。在又一个实施方案中，本文所述化合物的颗粒未装入微胶囊中并且未进行包覆。
用于本文所述固体剂型的合适载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
用于本文所述固体剂型的合适填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能有效地从固体剂型基质释放式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，通常在制剂中使用崩解剂，特别是当剂型与粘合剂一起压缩时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过肿胀或毛细作用帮助使剂型基质破裂。用于本文所述固体剂型的合适崩解剂包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉如National 1551或
Figure BDA0001426033930000921
或羟乙酸淀粉钠如
Figure BDA0001426033930000922
或
Figure BDA0001426033930000923
纤维素如木制品，甲基结晶纤维素例如
Figure BDA0001426033930000924
PH101、
Figure BDA0001426033930000925
PH102、
Figure BDA0001426033930000926
PH105、
Figure BDA0001426033930000927
P100、
Figure BDA0001426033930000928
Ming
Figure BDA0001426033930000929
和
Figure BDA00014260339300009210
甲基纤维素，交联羧甲基纤维素或交联的纤维素如交联的羧甲基纤维素钠
Figure BDA0001426033930000931
交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素，交联淀粉如羟乙酸淀粉钠，交联聚合物如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠，粘土如
Figure BDA0001426033930000932
HV(硅酸镁铝)，树胶如琼脂、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、梧桐树胶、果胶或黄蓍胶，羟乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂如阳离子交换树脂，柑橘浆，月桂基硫酸钠，月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，粘合剂有助于栓塞形成(plug formation)，其任选地填充到软壳胶囊或硬壳胶囊中并用于片剂制剂，粘合剂确保片剂在压缩后保持完整，并帮助确保在压缩或填充步骤前的混合均匀性。适合用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如，
Figure BDA0001426033930000933
)，羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS))，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如，
Figure BDA0001426033930000934
)，乙基纤维素(例如，
Figure BDA0001426033930000935
)和微晶纤维素(例如，
Figure BDA0001426033930000936
)，微晶右旋糖，直链淀粉，硅酸镁铝，多糖酸，膨润土，明胶，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，交联聚维酮，聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖类如蔗糖(例如，
Figure BDA0001426033930000937
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，
Figure BDA0001426033930000938
)、乳糖，天然或合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替树胶(ghatti gum)，isapol外皮粘液(mucilage of isapol husks)，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA0001426033930000939
CL、
Figure BDA00014260339300009310
CL、
Figure BDA00014260339300009311
XL-10和
Figure BDA00014260339300009312
K-12)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，
Figure BDA00014260339300009313
聚乙二醇，蜡，藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。片剂制剂中的粘合剂使用水平根据是直接压制、湿法造粒、碾压，还是使用其他赋形剂如本身可用作温和粘合剂的填充剂而发生变化。在一些实施方案中，配制者确定用于制剂的粘合剂水平，但片剂制剂中最高70％的粘合剂使用水平是常见的。
用于本文所述固体剂型的合适润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸，氢氧化钙，滑石，玉米淀粉，硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumerate)，碱金属和碱土金属盐如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌，蜡，
Figure BDA0001426033930000941
硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG6000，丙二醇，油酸钠，山萮酸甘油酯，棕榈酰硬脂酸甘油酯，苯甲酸甘油酯，月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述固体剂型的合适稀释剂包括但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)，多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)，多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)，环糊精等。
用于本文所述固体剂型的合适湿润剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat
Figure BDA0001426033930000942
)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS等。
用于本文所述固体剂型的合适表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如
Figure BDA0001426033930000943
(BASF)等。
用于本文所述固体剂型的合适悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇例如任选地选择具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约5400至约7000的分子量的聚乙二醇，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶例如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、黄原胶(包括黄原树胶)，糖类，纤维素制品例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化山梨糖醇酐单月桂酸酯，聚乙氧基化山梨糖醇酐单月桂酸酯，聚维酮等。
用于本文所述固体剂型的合适抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
用于本文所述固体剂型的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上文列出的添加剂应当仅作为可包括在本文所述药物组合物的固体剂型中的示例性而非限制性的添加剂类型。
在其他实施方案中，对药物制剂的一层或多层进行增塑。说明性地，增塑剂通常为高沸点固体或液体。可添加包衣组合物的按重量计约0.01％至约50％(w/w)的合适增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂(stearol)、硬脂酸酯和蓖麻油。
压缩片剂是通过压缩上述制剂的散装混合物而制备的固体剂型。在各个实施方案中，被设计为在口中溶解的压缩片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压缩片剂将包含包围最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可提供本文所述式(I)化合物从制剂的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者依从性(例如，
Figure BDA0001426033930000951
包衣或糖包衣)。包括
Figure BDA0001426033930000952
在内的膜包衣通常在片剂重量的约1％至约3％的范围内。在其他实施方案中，压缩片剂包含一种或多种赋形剂。
例如可通过将上述化合物制剂的散装混合物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中该胶囊可整个吞咽，或者可打开该胶囊，并在食用之前将内容物撒在食物上。在一些实施方案中，将治疗剂量分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的全部剂量以胶囊形式递送。
在各个实施方案中，将本文所述的式(I)化合物的颗粒和一种或多种赋形剂干燥混合并压缩成团块，如片剂，该团块具有足以提供在口服施用后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本分解的药物组合物的硬度，从而将该制剂释放到胃肠液中。
在另一个方面，剂型可包括微胶囊制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容性物质存在于微胶囊材料中。示例性物质包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
可通过包括例如喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液体-气体或固体-气体界面聚合、压力挤出或喷涂溶剂萃取浴在内的方法配制本文所述的微胶囊化合物。除此之外，还可使用几种化学技术，例如，复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和液体介质中的去溶剂化。此外，还可使用其他方法，如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包覆。
包含本文所述制剂的药物固体口服剂型(其包含本文所述的化合物)可进一步配制为提供式(I)化合物的控制释放。控制释放是指本文所述的化合物根据所需的曲线在延长的时间段内从其所并入的剂型中释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相比，控制释放组合物允许根据预定的曲线在延长的时间段内向受试者递送药剂。这样的释放速率可在延长的时间段提供治疗有效水平的药剂，从而与常规的快速释放剂型相比，提供更长的药理反应时间，同时使副作用最小化。这样的更长的反应时间提供了采用相应的短效立即释放制剂无法实现的许多固有益处。
在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送包含本文所述式(I)化合物的本文所述制剂。脉冲剂型能够在受控的滞后时间之后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。可使用多种脉冲制剂，包括但不限于美国专利号5,011,692；5,017,381；5,229,135；5,840,329；4,871,549；5,260,068；5,260,069；5,508,040；5,567,441和5,837,284中描述的那些来施用脉冲剂型。
许多其他类型的控制释放系统适合与本文所述的制剂一起使用。这样的递送系统的实例包括，例如，基于聚合物的系统，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，基于非聚合物的系统(脂质)，包括甾醇如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣，可生物侵蚀剂型，使用常规粘合剂的压缩片剂等。参见，例如，Liberman等人,PharmaceuticalDosage Forms,第2版,第1卷,pp.209-214(1990)；Singh等人,Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,第2版,pp.751-753(2002)；美国专利号4,327,725；4,624,848；4,968,509；5,461,140；5,456,923；5,516,527；5,622,721；5,686,105；5,700,410；5,977,175；6,465,014；和6,932,983。
在一些实施方案中，提供了包含本文所述化合物例如式(I)化合物的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，用于口服施用于受试者。该制剂可以是用于悬浮液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本上均匀的悬浮液。
用于口服施用的液体制剂剂型可以是选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的水性悬浮液。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,pp.754-757(2002)。
本文所述的水性悬浮液和分散体可在如USP药剂师药典(2005版，第905章)中所定义的均质状态下保持至少4小时。应当通过与确定整个组合物的均质性一致的抽样方法来确定均质性。在一个实施方案中，可通过持续少于1分钟的物理搅拌使水性悬浮液重悬于均质悬浮液中。在另一个实施方案中，可通过持续少于45秒的物理搅拌使水性悬浮液重悬于均质悬浮液中。在又一个实施方案中，可通过持续少于30秒的物理搅拌使水性悬浮液重悬于均质悬浮液中。在又一个实施方案中，不需要搅拌来维持均质的水性分散体。
本文所述的药物组合物可包含甜味剂，诸如但不限于阿拉伯糖浆、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可粉、可乐果、凉樱桃、凉柑橘、甜蜜素(cyclamate)、甜蜜素(cylamate)、右旋糖、桉(eucalyptus)、丁香油酚、果糖、水果宾治、姜、甘草亭酸酯、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵盐
Figure BDA0001426033930000981
麦芽酚、甘露糖醇、枫糖、蜀葵糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙子、梨、桃、薄荷、薄荷奶油、
Figure BDA0001426033930000982
粉末、覆盆子、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟脑、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露糖醇、踝蛋白、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如，茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-尤加利、橙子-奶油、香草-薄荷及其混合物。
对于静脉内注射，本文所述的化合物可配制在水溶液中，优选在生理上相容的缓冲液如汉克溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜施用，在制剂中使用适合于被渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域普遍认可的。对于其他肠胃外注射，合适的制剂可包括水性或非水性溶液，优选具有生理上相容的缓冲液或赋形剂。这样的赋形剂是本领域普遍认可的。
肠胃外注射可能涉及团注或连续输注。用于注射的制剂可以呈现在单位剂型中，例如，呈现在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。本文所述的药物组合物可以是适合于肠胃外注射的形式，作为油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌无热原水重建。
在某些实施方案中，可采用用于药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还包括选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。
通常，以对于改善疾病或病症的症状或预防疾病或病症的症状的发展有效的量(即治疗有效量)施用药剂，如式(I)的化合物。因此，治疗有效量可以是能够至少部分预防或逆转疾病或病症的量。获得有效量所需的剂量可根据药剂、制剂、疾病或病症以及施用药剂的个体而变化。
有效量的确定还可能涉及体外测定，在体外测定中将不同剂量的药剂施用于培养中的细胞，并确定对于改善一些或所有症状有效的药剂浓度，以便计算体内所需的浓度。有效量还可基于体内动物研究。
可在疾病或病症的症状出现之前、与之同时以及之后施用药剂。在一些实施方案中，将药剂施用于具有疾病或病症家族史的受试者，或具有可指示疾病或病症倾向的表型的受试者或具有使受试者易患疾病或病症的基因型的受试者。
给药方法和治疗方案
可施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分抑制疾病或病况症状的量将组合物施用于已患有疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量将取决于疾病或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或其他处于特定疾病、病症或病况风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当在患者中使用时，用于这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在患者病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可长期施用化合物，即施用延长的时间段，包括在患者寿命的整个持续时间内，以便改善或者以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的病况发生改善，则必要时施用维持剂量。随后，施用的剂量或频率或两者可随症状降低至改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而，根据任何症状复发，患者可能需要长期的间歇性治疗。
与这样的量对应的给定药剂的量将根据诸如具体化合物、疾病或病况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重)等因素而变化，但可根据关于病例的具体情况(包括，例如，所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主)以本领域认可的方式进行确定。然而，通常，对于成人治疗所采用的剂量通常在约0.02-约5000mg/天的范围内，在一些实施方案中为约1-约1500mg/天。所需剂量可方便地以单剂量或作为同时(或在短的时间段内)施用或以适当的间隔例如每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量施用的分剂量呈现。
本文所述的药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是含有离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为包装的片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可包装在不可重新封闭的单剂量容器中。或者，可使用可重新封闭的多剂量容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例而言，用于肠胃外注射的制剂可呈现于单位剂型(包括但不限于安瓿或多剂量容器)中，其中添加有防腐剂。
适用于本文所述化合物的日剂量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。在一个实施方案中，日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。较大哺乳动物(包括但不限于人)的指示日剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，方便地以单剂量或以分剂量施用，包括但不限于每天最多四次或延长释放的形式。用于口服施用的合适单位剂型包含约1至约500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目巨大，并且偏离这些推荐值的相当大的偏差并不罕见。这样的剂量可根据多个变量而变化，该变量不限于所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度和从业者的判断。
可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序，包括但不限于测定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的治疗有效剂量)，来确定这样的治疗方案的毒性和治疗功效。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且可表示为LD50与ED50之间的比例。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于制定在人类中使用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可根据所采用的剂型和所使用的施用途径在该范围内变化。
联合治疗
本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物及其组合物还可与因其对于待治疗病况的治疗价值而被选择的其他治疗剂联合使用。通常，在采用联合治疗的实施方案中，本文所述的组合物和其他药剂不必以相同的药物组合物施用，并且可能由于不同的物理和化学特性而必须通过不同的途径施用。在相同的药物组合物中，施用方式和施用可行性(在可能的情况下)的确定完全在临床医师的知识范围之内。可根据本领域认可的既定方案进行初次施用，然后临床医师基于所观察到的效果，可修改剂量、施用方式和施用次数。
在某些情况下，施用至少一种本文所述的化合物与另一种治疗剂的组合可能是合适的。仅举例而言，如果患者在接受本文的其中一种化合物如式(I)的化合物时经历的副作用之一是恶心，则施用止吐剂与初始治疗剂的组合可能是合适的。或者，仅举例而言，可通过施用佐剂增强本文所述化合物的其中一种的治疗有效性(即，佐剂本身可能具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，患者的总治疗益处得到增强)。或者，仅举例而言，可通过施用本文所述化合物的其中一种与同样具有治疗益处的另一种治疗剂(还包括治疗方案)来增加患者经历的益处。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况如何，患者经历的总益处可以简单地是两种治疗剂的累加，或者患者可经历协同益处。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素和阿司米星的氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与链霉素联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与阿米卡星联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与新霉素联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与卡那霉素联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与庆大霉素联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与妥布霉素联合施用。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用1-7天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用7天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用6天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用5天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用4天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用3天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用2天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物施用1天，然后将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与氨基糖苷类抗生素联合施用。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物在氨基糖苷类抗生素施用之后再施用7天。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物在氨基糖苷类抗生素施用之后再施用6天。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物在氨基糖苷类抗生素施用之后再施用5天。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物在氨基糖苷类抗生素施用之后再施用4天。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物在氨基糖苷类抗生素施用之后再施用3天。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物在氨基糖苷类抗生素施用之后再施用2天。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物在氨基糖苷类抗生素施用之后再施用1天。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物和氨基糖苷类抗生素以单一剂型联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物和氨基糖苷类抗生素以单独的剂型联合施用。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与化学治疗剂联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与选自顺铂和卡铂的化学治疗剂联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与顺铂联合施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物与卡铂联合施用。
所使用的化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断及其对患者病况的判断以及合适的治疗方案。可根据疾病、病症或病况的性质，患者的病况以及所使用化合物的实际选择并行(例如，同时、基本同时或在相同的治疗方案内)或依次施用化合物。在评估所治疗的疾病和患者病况之后，治疗方案期间施用顺序和每种治疗剂的施用重复次数的确定完全在医师的知识范围内。
当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量可以变化。文献中描述了用于经实验确定在联合治疗方案中使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量的方法。例如，文献中已经广泛描述了节律性给药的使用，即提供更频繁的较低剂量，以便使毒副作用最小化。联合治疗进一步包括在不同时间开始和停止以协助患者的临床管理的定期治疗。
对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量将必定根据所采用的联合药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。此外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物可与生物活性剂同时施用或依次施用。如果依次施用，主治医师将决定与生物活性剂联合施用蛋白质的适当顺序。
在任何情况下，可以以任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中一种是本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物)。如果同时施用，则可以以单一、统一的形式或者以多种形式(仅举例而言，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供多种治疗剂。可以以多个剂量给予治疗剂中的一种，或者可作为多个剂量给予两种治疗剂。如果不是同时施用，则多次剂量之间的时间可从多于零周到少于四周变化。此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药剂；还设想使用多种治疗组合。
应理解，可根据多种因素修改用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案。这些因素包括受试者患有的病症或病况，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际采用的剂量方案可广泛变化，并且因此可偏离本文所阐述的剂量方案。
构成本文公开的联合治疗的药剂可以是组合剂型或用于基本同时施用的单独剂型。构成联合治疗的药剂也可依次施用，其中治疗化合物通过需要两步施用的方案进行施用。两步施用方案可能需要活性剂的依次施用或单独活性剂的间隔施用。根据每种药剂的性质，如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性，多个施用步骤之间的时间段可以在几分钟至几小时的范围内。靶分子浓度的节律变化也可确定最佳剂量间隔。
此外，本文所述的化合物还可与可向患者提供累加益处或协同益处的程序组合使用。仅举例而言，患者预期在本文所述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中本文公开的化合物的药物组合物和/或与其他治疗剂的组合与遗传检测相组合，以确定个体是否为已知与某些疾病或病况相关的突变基因的携带者。
可在疾病或病况发生之前、期间或之后施用本文所述的化合物和联合治疗，并且施用含有化合物的组合物的时间可以变化。因此，例如，化合物可用作预防剂，并且可连续施用于具有发展病况或疾病的倾向的受试者，以便防止疾病或病况的发生。可经由任何实用的途径，例如，静脉内注射、团注、输注(经约5分钟至约5小时)、丸剂、胶囊、经皮贴剂、经颊递送等或其组合进行初始施用。优选在检测出或怀疑疾病或病况发作后尽可能快地施用化合物，并且持续对于疾病或病况的治疗必需的时间长度。治疗的长度可因每个受试者而变化，并且可使用已知的标准确定该长度。
实施例
除非另有说明，否则试剂和溶剂按照从商业供应商获得时那样进行使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。未对产率进行优化。反应时间为近似值，并且未进行优化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱层析和薄层层析(TLC)。波谱以ppm(δ)和偶合常数给出，J以赫兹报道。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。
实施例1：2-[3-(4-氯苯基)脲基]-6-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(9)的制备
Figure BDA0001426033930001061
步骤1：(5S)-3-羟基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2)
Figure BDA0001426033930001062
向装备有磁力搅拌棒和氮气入口的3L圆底烧瓶添加(R)-2-甲氧羰基-3-托品酮1(50g，254mmol)和甲醇(1.01L)。在室温(20±2℃)、氮气下将所得混合物快速搅拌1小时，以产生棕色澄清溶液，在干冰-丙酮浴中将该溶液冷却至-72℃(内部温度)，并在氮气下继续搅拌。一次性添加硼氢化钠(24g，635mmol)，并将反应混合物首先在-72℃(内部温度)、氮气下搅拌30分钟，然后移入填充有乙醇并用浸入式冷却器预冷却至-20℃(内部温度)的另一冷却浴中。将反应在-20℃、氮气下搅拌16小时。
在氮气下快速搅拌的情况下，将反应混合物再次冷却至-72℃(内部温度)。用克莱森(Claisen)适配器替换反应烧瓶上的氮气入口。克莱森适配器的一个接头与氮气入口连接。在克莱森适配器的另一接头上放置覆盖有隔膜并含有浓HCl(115mL)的加料漏斗。在-72℃、氮气下快速搅拌的同时，通过在45分钟的时间段内逐滴添加浓HCl使反应猝灭。完成添加之后，使所得淡黄色浆液在一小时内逐渐升温至室温(20±2℃)，然后进行减压浓缩(Rotovap，在40℃浴温下)，以产生黄色油性固体。向含有黄色油性固体残余物的3L圆底烧瓶一次性添加盐水(850mL)，并用冰水浴将所得淡棕色溶液冷却至0-5℃。将3L圆底烧瓶再次装备上克莱森适配器、氮气入口和含有浓氢氧化铵(140mL)的加料漏斗。在用冰水浴冷却并快速搅拌的情况下，将氢氧化铵滴入上述淡棕色溶液中，以在30分钟的时间段内将pH值调节至约10。然后用二氯甲烷(950ml×3)萃取水溶液，并用Na2SO4干燥合并的有机相。过滤、浓缩(Rotovap，在40℃浴温下)，并在高真空(油泵)下干燥16小时，产生淡棕色油性固体产物2(41.5g，82％)，其为3-羟基托烷的混合物。
步骤2：(5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸甲酯(3)
Figure BDA0001426033930001071
在室温(20±2℃)下向装备有磁力搅拌棒和氮气入口的烘干2L圆底烧瓶添加化合物2(41.5g，208mmol)和无水吡啶(414mL)，以形成深红色溶液，然后将该溶液在冰水浴中冷却并搅拌30分钟。经由有刻度的加料漏斗在15分钟内向上述搅拌溶液中滴加甲磺酰氯(38.3mL，500mmol)。将所得混合物再搅拌30分钟并用冰水浴冷却。然后去除冰水浴，并在室温(20±2℃)、N2下将反应混合物搅拌48小时。在冰水浴中将反应烧瓶再次冷却25分钟。经由有刻度的加料漏斗在40分钟内将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(156mL，1040mmol)滴入反应混合物中。添加完成后，再继续搅拌30分钟。然后去除冰水浴，并在室温(20±2℃)、N2下将反应混合物搅拌24小时。
在15分钟内将反应混合物小心地添加到装有磁力搅拌棒和乙醚(2.5L)的5L圆底烧瓶中，并剧烈搅拌。添加完成后，再继续搅拌10min，然后停止。使混合物静置40min。倾析出深红色醚相，并用醚(350mL×2)洗涤残余物。将所有的醚相合并，并在水浴温度<45℃下进行减压浓缩(首先使用低真空以去除醚，然后使用高真空以去除大部分吡啶)，以产生深红色油性残余物(75g)，使用Teledyne ISCO Combiflash自动层析系统(330g Redisep硅胶柱，在溶剂B：1％Et3N/99％EtOAc中的溶剂A：1％Et3N/10％MeOH/89％EtOAc的梯度)对该残余物进行纯化，以产生呈红色油的纯产物3(26.3g，70％)加不纯产物3 6.6g；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.82-6.78(m,1H,H-3),3.76(d,J＝5.2Hz,1H,H-1),3.72(s,3H,OCH3),3.22(t,J＝5.5Hz,1H,H-5),2.61(d,J＝19.5Hz,1H,H-4ax),2.33(s,3H,NCH3),2.21-2.06(m,2H),1.89-1.70(m,2H),1.54-1.41(m,1H)；CIMS[M+1]+182。
步骤3：(5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸(4)
Figure BDA0001426033930001081
将在1L圆底烧瓶中化合物3(14.7g，81mmol)在0.5N KOH水溶液(324mL，162mmol)中的溶液加热至回流(油浴135-140℃)40min。将澄清的黄色溶液冷却至室温(20±2℃)，然后放入冰水浴中，并用1N HCl(～160ml)酸化至pH＝6。进行减压浓缩，产生黄色固体，用纯乙醇(400ml×3)萃取该固体。将合并的萃取物进行过滤并进行减压浓缩，以产生呈淡黄色固体的4(13g，96％)；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.58-6.52(m,1H,H-3),3.59(d,J＝5.2Hz,1H,H-1),3.12(t,J＝5.2Hz,1H,H-5),2.52-2.41(m,1H,H-4ax),2.20(s,3H,NCH3),2.05-1.88(m,2H),1.76(dd,J＝19.5,4.4Hz,1H,H-4eq),1.66-1.58(m,1H),1.46-1.36(m,1H)；CIMS[M+1]+168。
步骤4：(5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮(5)
Figure BDA0001426033930001091
向装备有磁力搅拌棒和氮气入口的烘干2L圆底烧瓶添加化合物4(13g，77.8mmol)、Na2CO3(11.6g，109mmol)和DMAP(238mg，1.9mmol)。在氮气气氛下，向上述烧瓶添加无水二氯甲烷(292mL)，然后添加叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(20.2mL，93.4mmol)。在室温(20±2℃)下将所得反应混合物剧烈搅拌65小时，以形成类白色至淡黄色浆液。在减压下去除挥发性组分，并将残余物溶于水(78mL)中，然后缓慢小心添加1N HCl(340mL)。将混合物加热至回流(油浴120℃)50分钟，直到气体逸出停止。减压浓缩后，用饱和Na2CO3水溶液将残余物调至碱性(pH≈10)，并用二氯甲烷(500mL×2)和氯仿(500mL×2)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相。过滤并浓缩，产生黄色液体残余物(14.95g)，使用Teledyne ISCOCombiflash自动层析系统(220g Redisep硅胶柱，第一次洗脱采用在CH2Cl2中的EtOAc梯度，然后采用在CH2Cl2中的1％Et3N/99％EtOAc)对该残余物进行纯化，以产生呈微黄色油的纯产物5(6.5g，60％)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.34-3.28(m,1H,H-5),3.27(d,J＝6.9Hz,1H,H-1),2.40(s,3H,NCH3),2.39-2.15(m,5H),1.81-1.66(m,3H)。
步骤5：(4R,7S)-2-氨基-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲腈(6)
Figure BDA0001426033930001092
在5分钟内，向在室温(20±2℃)、氮气气氛下在烘干250ml圆底烧瓶中的化合物5(6.5g，46.7mmol)、丙二腈(3.39g，51.4mmol)和硫(1.64g，51.4mmol)在纯乙醇(75mL)中的混合物滴加吗啉(11mL，131mmol)。完成添加后，将反应混合物在50℃、氮气气氛下加热并搅拌16小时，以产生深黑褐色溶液。在冷却至室温(20±2℃)后，将反应混合物与25g硅胶混合，浓缩至干，并使用Teledyne ISCO Combiflash自动层析系统(120g Redisep硅胶柱，用在CH2Cl2中的EtOAc梯度洗脱)进行纯化，以产生呈淡棕色固体的6(9.01g，88％)；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,br,2H,-NH2),3.53(d,J＝5.2Hz,1H,H-1),3.36-3.29(m,1H,H-5),2.78(dd,J＝16.2,4.4Hz,1H,H-4ax),2.21(s,3H,NCH3),2.15-1.95(m,3H),1.70-1.61(m,1H),1.50-1.41(m,1H)；CIMS[M+1]+220。
步骤6：(4R,7S)-2-氨基-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺(7)
Figure BDA0001426033930001101
在冰水浴中冷却装有6(9.01g，41mmol)和磁力搅拌棒的250ml圆底烧瓶。在搅拌下缓慢滴加在冰水浴中预冷却的浓硫酸(41mL)，以形成深黑褐色溶液。将反应溶液在室温(20±2℃)下搅拌40小时，然后在冰水浴中冷却，并缓慢添加到冰水冷却的10％NaOH水溶液(450mL)中。将所得水溶液用10％NaOH水溶液调节至pH＝10，并用二氯甲烷(含有5-10％甲醇，650mL×2)和氯仿(含有5-10％甲醇，650mL×2)进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物。过滤并浓缩，产生呈棕色固体的7(9.36g，96％)；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.70(s,br,2H,-NH2),6.50(s,br,2H,-CONH2),4.01(d,J＝5.0Hz,1H,H-1),3.35-3.25(m,1H,H-5),2.84(dd,J＝16.2,4.4Hz,1H,H-4ax),2.20(s,3H,NCH3),2.09-1.97(m,3H),1.79-1.69(m,1H),1.50-1.39(m,1H)；CIMS[M+1]+238。
步骤5/6：(4R,7S)-2-氨基-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺(7)
Figure BDA0001426033930001111
在替代程序中，步骤5和6中的化学转化是在一个步骤中进行的。在20分钟内，向在室温(15±2℃)、氮气气氛下在烘干1000mL三颈圆底烧瓶中的(1R)-2-托品酮(32.0g，0.23mol)、2-氰基乙酰胺(21.6g，0.25mol)和硫(8.2g，0.26mol)在纯乙醇(370mL)中的混合物滴加吗啉(57.0g，0.66mol)。完成添加后，将反应混合物在50℃、氮气气氛下加热并搅拌30小时，以产生溶液。将反应重复一次。在冷却至室温(15±2℃)后，将两批反应混合物与180g硅胶混合，浓缩至干，并使用Combiflash自动层析系统(900g硅胶柱，用在CH2Cl2中的MeOH梯度洗脱，0-10％)进行纯化。用210mL MTBE将产物制成浆液，并进行收集，得到呈淡黄色固体的7(89g，82％)。
步骤7：(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺(8)
Figure BDA0001426033930001112
在20分钟内，通过加料漏斗向在室温(20±2℃)、氮气气氛下在2L圆底烧瓶中的7(9.36g，39.5mmol)和无水二氯甲烷(360mL)的混合物滴加4-氯苯基异氰酸酯(6.67g，43.5mmol)在无水二氯甲烷(250mL)中的溶液。完成添加后，在室温(20±2℃)、氮气气氛下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物与100ml甲醇和25g硅胶混合，浓缩至干，并使用Teledyne ISCO Combiflash自动层析系统(330g Redisep硅胶柱，首先用在CH2Cl2中的EtOAc梯度洗脱，然后用在CH2Cl2中的1％Et3N/10％MeOH/89％EtOAc梯度洗脱)进行纯化，以得到15.8g淡棕色固体产物，使该固体产物从甲醇/己烷中重结晶以产生呈微黄色至灰白色固体的8(10.1g，65％)：mp 154-156℃；[α]22 D＝+19.05(c＝0.2,MeOH)；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,br,1H,NH-CO),10.05(s,br,1H,NH-CO),7.51(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.31(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.10(s,br,2H,-CONH2),4.21-4.05(m,br,1H,H-1),3.49-3.30(m,br,1H,H-5),2.99(d,J＝15.3Hz,1H,H-4ax),2.39-1.98(m,6H),1.91-1.70(m,br,1H),1.48(s,br,1H)；CIMS[M+1]+391；分析型HPLC柱：Agilent Zorbax SB-C18，5μm，4.6×150mm，流动相A：具有0.1％三氟乙酸的乙腈，流动相B：具有0.1％三氟乙酸的水，使用梯度：A在B中5％至95％，9min，流速：1ml/min，柱温：20±2℃，检测器：λ＝254nm，tR＝4.2min；手性HPLC柱：Chiralcel OD，流动相A：在己烷中的1％二乙胺，流动相B：在乙醇中的1％二乙胺，A:B＝1:1(v/v)，流速：0.76ml/min，柱温：20±2℃，检测器：λ＝254nm，tR＝15.3min>99％。
步骤8：(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(9)
Figure BDA0001426033930001121
将在3L圆底烧瓶中的8(16.8g，43mmol)在甲醇(1.5L)中的溶液在冰水浴中冷却。出现白色沉淀。在搅拌的同时，在5分钟内滴加1N HCl(64mL)，并且体系逐渐变成澄清溶液。完成添加后，在室温(20±2℃)下将溶液搅拌15分钟，并用水(450mL)稀释。减压蒸发所有甲醇，并将残余物与水(450mL)混合并冻干，以产生呈类白色固体的标题化合物(9)(18.0g)：mp 200-202℃；[α]22 D＝+4.65(c＝0.2,MeOH)；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,br,0.31H,-NH),10.33(s,0.63H,NH-CO),10.31(s,0.37H,NH-CO),10.18(s,0.63H,NH-CO),10.17(s,br,0.61H,-NH),10.15(s,0.37H,NH-CO),7.49(dd,J＝9.0,2.2Hz,2H,ArH),7.45(s,br,2H,-CONH2),7.35(dd,J＝9.0,2.2Hz,2H,ArH),4.93-4.87(m,br,1H,H-1),4.21-4.15(m,br,0.63H,H-5),4.15-4.05(m,br,0.37H,H-5),3.38(dd,J＝16.5,4.1Hz,0.61H,H-4ax),3.20(dd,J＝18.4,4.9Hz,0.39H,H-4ax),2.89-2.76(m,1H,H-4eq),2.80(d,J＝4.9Hz,2H,NCH3),2.69(d,J＝4.9Hz,1H,NCH3),2.49-2.22(m,2H),2.21-2.06(m,1H),1.92-1.76(m,1H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.3(0.4C),166.2(0.6C),151.9,145.6(0.4C),145.5(0.6C),138.8,132.0(0.6C),129.3(2C),128.0(0.4C),126.5,120.8,120.3(2C),114.1(0.4C),113.3(0.6C),62.5(0.6C),62.1(0.6C),60.2(0.4C),58.2(0.4C),33.8(0.4C),32.6(0.6C),32.4(0.6C),31.2(0.4C),28.1(0.6C),27.6(0.6C),25.8(0.8C)；CIMS[M+1]+391；分析型HPLC柱：Agilent Zorbax SB-C18，5μm，4.6×150mm，流动相A：具有0.1％三氟乙酸的乙腈，流动相B：具有0.1％三氟乙酸的水，使用梯度：A在B中5％至95％，9min，流速：1ml/min，柱温：20±2℃，检测器：λ＝254nm，tR＝4.2min；手性HPLC柱：Chiralcel OD，流动相A：在己烷中的1％二乙胺，流动相B：在乙醇中的1％二乙胺，A:B＝1:1(v/v)，流速：0.76ml/min，柱温：20±2℃，检测器：λ＝254nm，tR＝15.3min>99％；C18H20Cl2N4O2S·2H2O的分析计算值：C，46.66；H，5.22；N，12.09；实测值C，46.67；H，5.15；N，12.14。
化合物9的N-甲基基团以假中纬(pseudo equatorial)和假轴向两种取向存在。这导致甲基基团以及其他受影响的质子的双重1H-NMR共振。在13C-NMR谱中也观察到这些影响。因此，将H和C共振报道为分数值。
实施例2：(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(10)的制备
Figure BDA0001426033930001131
以与实施例1中所述相似的方式制备标题化合物(10)。
实施例3：(4R,7S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(11)的制备
Figure BDA0001426033930001141
以与实施例1中所述相似的方式制备标题化合物(11)。
实施例4：(4R,7S)-2-[3-(4-苯甲酰基苯基)脲基]-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(12)的制备
Figure BDA0001426033930001142
以与实施例1中所述相似的方式制备标题化合物(12)。
实施例5：(4R,7S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-9-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(13)的制备
Figure BDA0001426033930001143
以与实施例1中所述相似的方式制备标题化合物(13)。
实施例6：(4R,7S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-9-(环丁基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(14)的制备
Figure BDA0001426033930001144
以与实施例1中所述相似的方式制备标题化合物(14)。
实施例7：(4R,7S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-9-乙基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(15)的制备
Figure BDA0001426033930001151
以与实施例1中所述相似的方式制备标题化合物(15)。
实施例8：(4R,7S)-甲基3-{3-氨基甲酰基-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-9-基}-2,2-二甲基丙酸酯盐酸盐(16)的制备
Figure BDA0001426033930001152
以与实施例1中所述相似的方式制备标题化合物(16)。
实施例9：(4R,7S)-3-氨基甲酰基-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并环庚烯-4,7-碘化亚胺(17)的制备
Figure BDA0001426033930001153
在室温下将化合物8和碘甲烷(1.3当量)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌18h。然后减压浓缩反应混合物。将所得残余物与二氯甲烷一起磨碎，以产生化合物17。
实施例10：(4R,7S)-3-氨基甲酰基-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-9-乙基-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并环庚烯-4,7-碘化亚胺(18)的制备
Figure BDA0001426033930001154
以与实施例9中所述相似的方式制备标题化合物(18)。
实施例11：(4R,7S)-3-氨基甲酰基-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-9-(环丁基甲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并环庚烯-4,7-碘化亚胺(19)的制备
Figure BDA0001426033930001161
以与实施例9中所述相似的方式制备标题化合物(19)。
生物测定
实施例12：斑马鱼中的新霉素毛细胞毒性测定
使斑马鱼繁殖，并在前一周收集最新受精的胚胎并在28.5℃下在含有胚胎培养基的培养皿(petri dish)中进行培养。在受精后4天(dpf)，在开灯的条件下给最新孵化的自由游泳幼体喂食草履虫和干鱼食物。为了处理，将5-7dpf的鱼转移到细胞培养篮中并置于含有7毫升1x胚胎培养基的6孔板的孔内。通常，采用每篮10条鱼进行测试，但用多达50条鱼时测试良好。所有的处理和洗涤体积均为7毫升。
1.用测试化合物将鱼预处理1小时。测试0.010至25微摩尔的测试化合物的浓度。
2.用200微摩尔新霉素(硫酸新霉素，Sigma,St.Louis,MO，目录号N1142)+测试化合物处理30分钟。
3.在胚胎培养基中简短冲洗鱼4次，并添加700μl的0.05％DASPEI(2-{4-(二甲基氨基)苯乙烯基}-N-乙基吡啶鎓碘化物，Molecular Probes,Eugene,OR)并使其染色15分钟。
4.在胚胎培养基中冲洗两次，并添加350μL MS222(0.55μg/ml终浓度，3-氨基苯甲酸乙酯，甲磺酸盐，Sigma,St.Louis,MO)以使其麻醉。
5.采用装备有DASPEI滤光套件(激发450-490nM和阻挡515nM，ChromaTechnologies,Brattleboro,VT)的落射荧光解剖显微镜进行观察。为了评估初始剂量响应曲线，用宽孔移液管将鱼转移至宽凹玻片中。对动物一侧上的10个神经丘(SO1、SO2、IO1、IO2、IO3、IO4、M2、MI1、MI2和O2)的DASPEI染色进行评估。将每个神经丘评分为DASPEI染色存在(得分＝2)，DASPEI染色减少(得分＝1)或DASPEI染色不存在(得分＝0)。将动物的总得分制成表格，以产生可在0到20范围内的总分。计算每个处理组中的动物的平均得分和标准差。将得分相对于对照组(仅媒介物，无药物，无新霉素)归一化并表示为％毛细胞存活。HCmax是所观察到的最大保护(毛细胞存活)。
6.如果至少50％的毛细胞存活，则将HC50(产生50％毛细胞存活的浓度)计算为来自产生低于和高于50％的毛细胞存活率的最接近的保护性药物浓度的线性外推值。如果少于50％的毛细胞存活，则不测定HC50。
1x胚胎培养基(标准实验室EM)：
1mM MgSO4，
0.15mM KH2PO4，
0.05mM Na2HPO4，
1mM CaCl2，
0.5mM KCl
15mM NaCl
0.7mM NaHCO3
化合物9在新霉素毛细胞毒性测定中的结果在表1中示出。
表1
化合物 HC<sub>50</sub> 最大HC保护
9 <1.0μM 在2.6μM下96％保护
实施例13：斑马鱼中的顺铂毛细胞毒性测定
使斑马鱼繁殖，并在前一周收集最新受精的胚胎并在28.5℃下在含有胚胎培养基的培养皿中进行培养。在受精后4天(dpf)，在开灯的条件下给最新孵化的自由游泳幼体喂食草履虫和干鱼食物。为了处理，将5-7dpf的鱼转移到细胞培养篮中并置于含有7毫升1x胚胎培养基的6孔板的孔内。通常，采用每篮10条鱼进行测试，但用多达50条鱼时测试良好。所有的处理和洗涤体积均为7毫升。
1.在48孔板中，在300μl的EM中放置10-12条鱼/孔。
2.以下文列出的浓度向每孔添加ORC-13661和媒介物对照。涡旋并在培养箱中放置15min。所测试的ORC-13661浓度：0.103μM、0.308μM、0.925μM、2.78μM、8.33μM。
3.向预处理孔和对照孔添加50μM的顺铂。涡旋并在培养箱中放置24hr。
4.在每孔中放置1-2滴MS222以使鱼麻醉，然后吸出经处理的EM。
5.添加300μl/孔的4％多聚甲醛以固定鱼。在4℃下固定过夜或在室温(RT)下固定2hr。
6.用PBS将孔冲洗15min，每孔3次。
7.在室温下添加300μl/孔的封闭溶液封闭1hr。
8.用300μl/孔的1:400小鼠抗小清蛋白抗体在4℃下温育过夜。
9.用PBS-T将孔冲洗15min，每孔3次。
10.用300μl/孔的1:500Alexa 488山羊抗小鼠第二抗体在室温下温育2-4hr。
11.用PBS-T将孔冲洗15min，各3次。
12.用PBS将孔冲洗15min，各3次。
13.将每组鱼固定在盖玻片上，采用在40X放大倍数下的具有GFP滤光片的ZeissAxioplan上的Fluoromount G.Image，并对4个神经丘——SO1、SO2、O1、OC1中的毛细胞进行计数。
14.计算每个处理组中每条鱼的来自4个神经丘的毛细胞总数的平均值并相对于媒介物对照组进行归一化，以得到表示为％对照+/-标准差的毛细胞计数。
化合物9在顺铂毛细胞毒性测定中的结果在表2和图1中示出。
表2
化合物 HC<sub>50</sub> 最大HC保护
9 <1.0μM 在8.33μM下90％保护
实施例14：听觉脑干反应(ABR)测定
用氨基糖苷类(AG)如卡那霉素或阿米卡星对大鼠进行慢性治疗导致ABR阈值的升高，通常在较高频率下最明显。对于大鼠，在频率范围内测试听力，以确定引起反应所需的声音强度(以分贝度量)。随着听力损失变得更加严重，需要更高的强度以引起反应。每只大鼠用作其自身的对照；在任何治疗之前以及随后在AG治疗(或对照药物暴露)的10天疗程后2周，在每个频率下确定听力阈值。
ABR测定测量从服用镇静剂或非侵入性固定的动物头皮记录的短潜伏期场电位。以较快的速度向动物提供一系列10-1000次点击或纯音脉冲，从而产生反映脑干听觉区中电活动的一系列波形。对于每只动物，在任何治疗之前测量听力阈值、波1潜伏期和在2、4、8、16和32kHz下刺激频率的输入-输出函数，以确定听力的初始灵敏度和动态范围，然后在药物治疗结束时和实验结束时(给药后2周)重复上述测量。
治疗组：
阿米卡星(SC)，320mg/kg/天，持续10天；n＝13(下文称为“AMI/320”)
AMI/320+化合物9(PO)，5mg/kg/天，持续10天，n＝7
单独化合物9，5mg/kg/天，持续10天；n＝5
化合物9的媒介物(IP)持续10天；n＝6。
ABR记录由“不知情的(blinded)”、经训练的实验者进行评估。通过从最终ABR阈值(第24天；治疗后两周)减去预处理期间的阈值(第0天)来确定听力损失(阈值偏移)。在测试的变化中，正值表示大鼠在暴露期间遭受听力损失。在用阿米卡星单独治疗的动物中观察到这一结果(图2)。化合物9的共同施用导致对由于阿米卡星暴露引起的高频损失的强效保护(图2)。在研究期间，对照组中的动物在任何频率下均未显示出阈值的显著变化(图2)。
实施例15：阿米卡星和化合物9对肾功能的影响
该研究由三组6周龄、在研究开始时重约200g的Fischer 344大鼠组成。第1组由被随机选择仅接受阿米卡星的六只大鼠组成，第2组由被随机选择接受阿米卡星和化合物9的六只大鼠组成，而第3组由三只大鼠组成，其中2只大鼠给予化合物9，1只大鼠仅给予0.5％甲基纤维素，即化合物9的稀释剂。向所有接受阿米卡星的动物皮下(SQ)给予320mg/kg新制备的40mg/mL阿米卡星溶液。通过称取13.08mg化合物9，溶于12mL盐水中的0.5％MC中，并进行涡旋、声处理和均质化以得到浓度为12mg/12mL＝1mg/mL、剂量体积为5mL/kg(5mg/kg)的溶液来制备化合物9制剂。以5mg/kg的剂量通过经口管饲给予化合物9溶液。
在给药开始前一天，从所有大鼠抽取血液用于血清分析，并将所有大鼠放入代谢笼中，以进行24小时尿液收集和分析。所有大鼠均返回到正常笼中，并允许其不受限制地进食和饮水。所有大鼠均接受其被分配的治疗10天，然后在第10天返回到代谢笼。从第1组和第2组的每组中随机选择三只大鼠，以在第10次剂量后30min、60mn、2hr、4hr、8hr和24hr时进行额外的抽血用于阿米卡星和化合物9PK分析。在第10天结束时抽取所有大鼠的血液用于血清分析，并从第10天开始收集24小时尿液。在最终抽血后，对所有大鼠施以安乐死，并取出其肾脏并制备用于组织病理学试验。左肾纵向切片，右肾横向切片。病理学家查看载玻片，对其被分配到的组不知情。他们分级查看每个载玻片上的五个不同位置，并给出每个位置的损伤程度得分：无损伤(0分)；最小(1-10％，1分)，轻度(11-20％，2分)，中度(21-50％，3分)，或显著(51-100％，4分)。
先前的研究表明，氨基糖苷类肾毒性主要影响肾脏的近端小管和远端小管，从而最终导致上皮细胞的神经病变(apotheosis)。所产生的损伤部分导致肾小球滤过率(GFR)降低，这可能是由于小管损伤或部分通过其他机制所引起。使用肌酸酐清除率估计GFR。该实验的第一个目的是证明，以320mg/kg/天给予阿米卡星10天足以导致由肌酸酐清除率的降低所测量的显著肾毒性；而第二个目的是证明，采用阿米卡星加化合物9治疗的大鼠相对于仅采用阿米卡星的大鼠，具有由肌酸酐清除率的增加所测量的显著更低的肾毒性。图3示出了来自第1组和第2组的大鼠治疗后与其治疗前数值相比的肌酸酐清除率(CrCl)的平均值和平均值标准误差。用于比较仅采用阿米卡星(第1组)和阿米卡星+化合物9(第2组)的单侧双样本t检验p值在两柱之间的框中示出。治疗后的第1组和第2组动物与基线显著不同，但这些显著性水平未示出。
图4示出了仅采用阿米卡星的大鼠与阿米卡星+化合物9治疗的大鼠的每个肾脏纵切片和肾脏横切片的组织病理学结果。尽管在数值上差异不大，但在p<0.005的水平下是显著的。4意味着接近100％的损伤，而3意味着<50％的损伤，所以3.9到3.6的变化是有意义的，并且3.9到3.1的变化可能意味着在所造成损伤方面多达50％的改善。
实施例16：式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物对耳毒性的保护作用的临床试验
大多数活到成年期的囊性纤维化患者具有定期发作的肺部假单胞菌感染，其严重到足以有必要采用肠胃外氨基糖苷类治疗，尽管患者具有耳毒性的潜在风险。至少20％的成人囊性纤维化患者具有明确可测量的听力损失，特别是在如通过标准和高频听力测试所测量的较高频率下。在多达7％的采用氨基糖苷类治疗的患者中，肾毒性是另一种通常不期望的副作用。该研究的目的是检查是否可以通过式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物来预防由于用于囊性纤维化患者的假单胞菌感染的肠胃外氨基糖苷类治疗所引起的耳毒性和肾毒性。
患者：合格的受试者是18-65岁的男性和女性。
入选标准
·确诊为囊性纤维化
·计划仅使用氨基糖苷类抗生素对肺部假单胞菌感染进行医院或流动静脉内治疗
·具有正常或接近正常的肾功能
排除标准
·在过去3个月内已经用肠胃外氨基糖苷类抗生素进行过治疗
·检测到外耳机械性闭塞
·根据耳镜检查或鼓室压测量具有鼓膜完整性受损的迹象
·在低于8khtz的所有频率下都具有>20db的听力损失
研究设计：
Figure BDA0001426033930001221
主要结果测量
·对使用标准和高频听力测试的两组之间从治疗前到治疗完成后4周的阈值听力水平变化进行比较。
·对两组之间从治疗前到治疗完成后当天的肌酸酐清除率、尿液Kim-1、血清肌酸酐和Bun的变化进行比较。

Claims (41)

1.一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002422394400000011
其中：
R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6为H或C1-C6烷基；
R8为H或C1-C6烷基；
R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；并且
R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；并且
R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成C2-C7杂环烷基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为被一个R4所取代的苯基，其中R4选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为4-氯苯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R11和R12各自为H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为-CH3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002422394400000021
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其进一步包含氨基糖苷类抗生素。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷类抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素和阿司米星。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷类抗生素为链霉素。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷类抗生素为新霉素。
17.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷类抗生素为阿米卡星。
18.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷类抗生素为庆大霉素。
19.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷类抗生素为卡那霉素。
20.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷类抗生素为妥布霉素。
21.根据权利要求12-20中任一项所述的药物组合物，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下施用。
22.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤的药物中的应用。
23.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗听力损失的药物中的应用。
24.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的药物中的应用。
25.根据权利要求23所述的应用，其中所述听力损失与暴露于耳毒性剂有关。
26.根据权利要求24所述的应用，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性剂有关。
27.根据权利要求25所述的应用，其中所述耳毒性剂为氨基糖苷类抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟倍半萜内酯内过氧化物、抗疟奎宁、水杨酸酯或干扰素多肽。
28.根据权利要求26所述的应用，其中所述耳毒性剂为氨基糖苷类抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟倍半萜内酯内过氧化物、抗疟奎宁、水杨酸酯或干扰素多肽。
29.根据权利要求28所述的应用，其中所述耳毒性剂为氨基糖苷类抗生素。
30.根据权利要求22所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素和阿司米星。
31.根据权利要求29所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威大霉素和阿司米星。
32.根据权利要求31所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素为链霉素。
33.根据权利要求31所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素为新霉素。
34.根据权利要求31所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素为阿米卡星。
35.根据权利要求31所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素为庆大霉素。
36.根据权利要求31所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素为卡那霉素。
37.根据权利要求31所述的应用，其中所述氨基糖苷类抗生素为妥布霉素。
38.根据权利要求31所述的应用，其中所述耳毒性剂为化学治疗剂。
39.根据权利要求38所述的应用，其中所述化学治疗剂为顺铂或卡铂。
40.一种制备(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐的方法，该方法包括：
A)使具有结构
Figure FDA0002422394400000051
的化合物与硼氢化钠在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000052
的化合物；
B)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000053
的化合物与吡啶和甲磺酰氯在溶剂的存在下反应，随后用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行处理，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000054
的化合物；
C)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000055
的化合物与水性碱反应，然后与酸反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000056
的化合物；
D)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000057
的化合物与碳酸钠、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)在溶剂的存在下反应，随后用酸进行处理，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000058
的化合物；
E)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000059
的化合物与丙二腈、硫和吗啉反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000061
的化合物；
F)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000062
的化合物与浓硫酸反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000063
的化合物；
G)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000064
的化合物与4-氯苯基异氰酸酯在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000065
的化合物；
H)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000066
的化合物与盐酸在溶剂的存在下反应，产生具有结构
Figure FDA0002422394400000067
的(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐。
41.一种制备(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐的方法，该方法包括：
A)使具有结构
Figure FDA0002422394400000068
的化合物与硼氢化钠在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000069
的化合物；
B)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000071
的化合物与吡啶和甲磺酰氯在溶剂的存在下反应，随后用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行处理，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000072
的化合物；
C)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000073
的化合物与水性碱反应，然后与酸反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000074
的化合物；
D)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000075
的化合物与碳酸钠、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)在溶剂的存在下反应，随后用酸进行处理，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000076
的化合物；
E)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000077
的化合物与NCCH2C(O)NH2、硫和吗啉反应，以产生具有结构
Figure FDA0002422394400000078
的化合物；
F)随后使具有结构
Figure FDA0002422394400000079
的化合物与4-氯苯基异氰酸酯在溶剂的存在下反应，以产生具有结构
Figure FDA00024223944000000710
的化合物；
G)随后使具有结构
Figure FDA00024223944000000711
的化合物与盐酸在溶剂的存在下反应，产生具有结构
Figure FDA0002422394400000081
的(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚胺环庚并[b]噻吩-3-甲酰胺盐酸盐。
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