CN1063690A - 新的水甘草碱衍生物，含有该类化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式(1)的15-硝基-2β，3β-二氢
-和15-硝基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱衍生物及其
盐，其中R1代表氢，R2代表氢或C1-6烷基；……代
表单或双键。
本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物，及
制备式(I)的上述化合物及药物组合物的方法。
式(I)的化合物具有减轻或抑制脑水肿的作用
及抗缺氧作用。因此，其可用于脑缺氧引起的各种起
源的脑损伤的预防或治疗。
Description
本发明涉及式（Ⅰ）的新的15-硝基-2β，3β-二氢-和15-硝基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱衍生物（根据化学索引，命名为15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定3α-羧酸衍生物），其盐类，和以这些化合物为活性成分的抑制脑水肿的药物组合剂。
其中
R1代表氢;
R2代表氢或C1-6烷基;
……代表单或双键
本发明还涉及这些化合物的制备方法和药物组合物，以及治疗方法。治疗方法包括给哺乳类（包括人类）治疗有效剂量的式（Ⅰ）的化合物或其药用盐，或是含有这类化合物的药物组合物，用来减轻或抑制脑水肿。
式（Ⅰ）的化合物可具有碱性或酸性，其与酸或碱所形成的盐也在本发明范围内。
式（Ⅰ）的化合物是至今尚未在文献中报导的新化合物。所有这类化合物可认为是水甘草碱的衍生物（式（Ⅱ）的化合物，其中R1和R3代表氢，
R2代表甲基，……代表双键），其为一种天然来源的已知生物碱。其骨架和5-，12-和19-位上不对称中心的绝对构型与光学活性的，天然的（-）-水甘草碱（根据化学索引，化学命名为2，3，6，7-四氢（5α，12β，19α）-白坚木米定3-羧酸甲酯）一致。
本发明的另一方面，还提供了式（Ⅰ）化合物及其盐类的制备方法，其以水甘草碱，或其6，7-二氢衍生物，即（-）曼长青异碱，一种已知的吲哚生物碱为起始反应物。
最早由Janot等人分离出的（Bull.Soc.Chim.Fr。1954，707）水甘草碱是夹竹桃科的几个植物种（如：Amnosia tabernaemontana，Voacanga africana，Rhazya ori-ntalis等）的主要生物碱，可用简单的方法从这些天然材料中得到大量的水甘草碱，其可被广泛用于半合成。通过已知方法〔Acta Chim.Acad.Sci.Hung.67，71（1971）;和Hungarian专利说明书196，404〕制备的结晶的、高纯度的水甘草碱及其盐，以及水甘草碱的C6-C7双键催化氢化得到的高纯度的光学活性的（-）-曼长青异碱特别适用于上述目的。
根据本发明的方法，式（Ⅰ）的化合物可通过下列方法制备：
a）-将式（Ⅱ）的水甘草碱衍生物硝化，其中R和符号……同前述定义，R2代表C1-6烷基，R3代表氢，随后
-将所得到的主要产物式（Ⅱ）的水甘草碱生物选择地还原C2-C3双键，其中R1，R2和符号……同前述定义，R3代表硝基;或
b）-将式（Ⅲ）的1-酰基水甘草碱衍生物硝化，
其中R1为酰基，R2和符号……同前述式（Ⅰ）中的定义，
随后
-将所得到式（Ⅰ）的1-酰基水甘草碱衍生物脱酰基，其中
R1为酰基，R2和符号……同前述式（Ⅰ）中的定义，最后，如需要，将得到的式（Ⅰ）的酯衍生物进行皂化或酯基转移，其中R1和符号……同前述式（Ⅰ）中的定义，R2代表C1-6烷基和/或，如需要，将所得到的式（Ⅰ）的化合物酯化或与碱或酸反应转为盐，其中R2为氢，R1和符号……同前述式（Ⅰ）中的定义。
为制备不同于甲酯的酯类似物，将适宜的水甘草碱或6，7-二氢水甘草碱分别在所需酯的相应无水醇中，在碱催化剂如烷氧基钠存在下，在加热条件下进行酯基转移。另外，选择6，7-二氢衍生物时，类似的水甘草碱的酯衍生物可催化转变为相应的类似的6，7-二氢水甘草碱酯衍生物。
方法a）的第一步是硝化。水甘草碱，6，7-二氢水甘草碱和类似的2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定3-羧酸衍生物的硝化适于在无水有机溶剂中，使用适当过量的浓硝酸进行。在该条件下，硝化得到15-硝基衍生物为主要产物。
6，7-二氢水甘草碱在三氟醋酸中硝化，得到15-硝基-6，7-二氢水甘草碱，报导于：
Helerocycles，14，1915（1980）;但是水甘草碱的硝基衍生物及其酯类似物，和6，7-二氢水甘草碱的硝基衍生物及其酯类似物至今尚未报导。
硝化后，将所得到的式（Ⅱ）的化合物的C2-C3双键经选择还原进行饱和，为达到选择性，对于水甘草碱和一些芳香环不饱和的衍生物，最初建议在硫酸-甲醇溶剂中用锌还原（Tetrahed-ron Letters，1962，235和271）。在这种条件下，产率中等，且由此形成的C2-C3饱和键的立体化学不能确定。随后，氰基硼氢化钠（NaCNBH4）用于此目的（Tetrahedron35，957（1979）;J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1987，155）。参考文献和我们的研究表明使用后一种还原剂可形成2β，3β-二氢结构。根据我们的全面了解，至今在文献中还没有报导芳香环上硝基取代的2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸衍生物的选择性还原。
本发明方法b）的反应物是式（Ⅲ）的1-酰基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸衍生物。式（Ⅲ）的化合物可由水甘草碱或6，7-二氢水甘草碱为起始反应物。第一步C2-C3双键在含有浓盐酸和甲醇的溶剂中，用氰基硼氢化钠或锌经选择性还原饱和，随后，1-位上的氮原子被酰化，优选乙酰化得到式（Ⅲ）的起始化合物。利用氰基硼氢化钠还原，上述步骤的顺序可以改变。即，第一步包括酰化，第二步包括在冰醋酸溶液中还原。
酰化，优选乙酰化可以按已知方法进行。优选的乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。
式（Ⅲ）的起始反应物可以按常用的，文献中的方法被硝化。适宜的浓硝酸用于无水有机溶剂。根据参考文献J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1987，155，1-乙酰-2β，3β-二氢水甘草碱在三氟醋酸中用浓硝酸硝化，得到1-乙酰基-15-硝基-2β，3β-二氢水甘草碱。
连在1-位氮上的酰基可以在适宜的催化剂存在下，通过脱酰基除去。该脱酰基反应优选在C1-6烷醇中，在烷氧基碱金属存在下进行。酰基化产物可方便地溶于相应醇的醇中，加入催化剂量的相应的烷氧基钠中后，溶液放置反应。
如需要，上述方法中得到的式（Ⅰ）的化合物可按已知方法转变为式（Ⅰ）范围内的其它产物。因此，如需要，式（Ⅰ）的酯衍生物（其中R1和符号……同前述式（Ⅰ）中的定义，R2为C1-6烷基）被皂化或进行酯基转移和/或，如需要，式（Ⅰ）的化合物（其中R2为氢和R1和……同前述式（Ⅰ）的定义）可被酯化和/或与碱或酸反应转为盐。
在本说明书中，术语C1-6烷基代表直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基以及各种直链或支链戊基或己基。
有机和无机酸和碱均可用于形成盐。所有的有代表性的这类化合物是那些在所给剂量不引起任何有害作用者。优选的酸为，例如，乙酸，柠檬酸，盐酸和磷酸;优选的碱为，例如：碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙或氢氧化镁;及有机氮类碱，如：三羟甲基胺或氨。
式（Ⅰ）的化合物对脑水肿的抑制作用通过P.Linnee等人的方法研究〔“L'oedéme cérébral induit chez le rat par le triethyletain.Intérét et limites comme méthode d′étude de antioedemateux cérébraux”，Ann.Pharmaceutiq-ues francaises，42，431（1984）〕，详述如下。
体重为180-200g的近交雄性Hannover Wistar大鼠用于本试验。在实验开始前和实验期间，给动物维持正常饮食，并随意饮水。
给动物服用日剂量为2.5mg/kg的氯化三乙基锡（以后简称TET）五天，以诱导脑水肿。TET（Merck-Schuchardt，Darmstadt，Germany）在搅拌条件下溶于蒸馏水，并在实验期间连续搅拌，每天上午7点钟给动物口服TET。
对照药物和试验化合物在0.5%羧甲基纤维素溶液中用Ultra Turrax混合器均化，并在给药时连续搅拌，对照和试验化合物的首次剂量，分别在TET处理1或6小时以后口服给药。给药剂量常为0.5ml/100g体重。每组有7个动物;对照组只给TET的溶剂（蒸馏水）和用于化合物的赋形剂（0.5%羧甲基纤维素），以同上相同的体积和相同的时间服用。
在处理的第5天，最后一次处理（用试验化合物）2小时后，将动物断头处死。将全脑快速摘除，用冷的0.9%盐水洗，用滤纸浸去水分，将脑置于已预先称重的铝箔上，在精度为十分之一毫克的电子天平上（Precisa 80/A，PAG Oerlikon AG，Zurich Switzerland），称量脑的湿重（加上已知的铝箔重量）。
随后，将脑在90℃干燥92小时，随后称量总干重（脑的干重量和铝箔的重量）。已知干重和湿重，脑含水量，即化合物的治疗作用则可计算出，并按下式以保护作用的百分比表示：
保护作用％＝ (（TET－K）－（TET－V）)/(（TET－K0）－（Vch-K0)) ×100
其中（TET-KO）表示用TET和赋形剂处理的动物的平均脑含水量的百分比;
（TET-V）表示用TET和化合物处理的动物的平均脑含水量的百分比;
（Veh-KO）表示用蒸馏水和赋形剂处理的动物的平均脑含水量的百分比。
脑含水量（和干重）变化的偏差根据Student的t检验分析。当根据治疗作用，脑含水量显著变化时，认为保护作用显著。
测定结果列于下列表1中。
表1
表1（续）
在上表1中，赋形剂为羧甲基纤维素溶液。
由号码所表示的化合物的化学名称为：
1704369：15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯
1708009：15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸乙酯
1703594：甲基-15-硝基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）白坚木米定-（15-硝基-2β，3β-二氢水甘草碱）。
所用的对照药物：
吡咯醋酰胺：2-氧-1-吡咯烷乙酰胺
氢化麦角碱：（5′α，10α）-9，10-二氢-12′-羟基-2′-（1-甲基乙基）-5′-苄基麦角胺-3′，6′，18-三酮单甲基磺酸酯
Idebenone：5，6-二甲氧基-2-（1-羟癸基）-3-甲基-p-苯醌
长春蔓胺：（+）-14β-羟基-14α-甲氧羰基-14，15-二氢象牙烯宁。
缩写：
a：用蒸馏水和赋形剂处理的组之间有显著性差异：
P＜0.001;
＊：用TET+赋形剂处理的组之间有显著性差异：
P＜0.05;
＊＊＊：用TET+赋形剂处理的组之间有显著性差异：
P＜0.001;
ns：差异无统计学显著性;
1：氢化麦角碱在上述实验中所用剂量为30mg/kg
上表中的数值是在各个时间所进行实验的结果。由于脑水容量或TET诱导的脑水容量的增加在所有实验中均为常数，显然，该方法具有较好的重现性。类似地，化合物作用的重现性也可以清楚地观察到。
显然由表1中数据可见，本发明的化合物组中，可提供100%的对抗TET水肿诱导作用的保护作用者是给剂量为100umol/kg的1704369号化合物，而且该作用在生理波动范围内重现性较好。该组中的另一个化合物，第1708009号化合物具有类似的作用，即使是较低的剂量也可提供32.5%的保护作用。
与此相反，用吡咯醋酰胺，氢化麦角碱和idebenone治疗各种起源的识别功能混乱，在上述实验条件下无任何实用保护作用。第1704369号化合物甚至比结构类似的也按上述方法使用的长春蔓碱更有效（后一药物以相同剂量给药时保护作用为59-65%）。
所得数据解释如下。
长时间服用三乙基锡可导致实验动物中枢神经系统严重水肿。虽然脑白质和灰质都受影响，但白质（髓磷脂）含水量增加更多。
TET的毒理（包括其诱导脑含水量增加的作用）到目前为止还不完全清楚。然而，已知严重损伤是脑被TET代谢的作用诱导的（细胞呼吸，氧化磷酸化，谷氨酸，琥珀酸和葡萄糖燃烧，及高浓度的丙酮酸酯燃烧均受损害）。由于能量生成过程的破坏（其完整性对于保护脑细胞的完整非常重要），大脑钠离子含量显著提高，儿茶酚胺和5-羟色胺也被部分消耗〔Pharmacological Review 37，365（1985）〕。最后，细胞损伤导致严重的功能障碍（如：运动失调，学习和记忆功能严重损伤）。
上述的一些变化也可在大脑局部缺血或缺氧后观察到〔J.Cerebral Blood Flow and Metabolism 1，155（1981）〕且在很大程度上促进了缺氧-缺血-导致的细胞损伤的发展（细胞死亡）和功能损伤（识别功能）。
本发明的化合物对于TET诱导的水肿的作用显著。根据上述实验数据，这些化合物可用于保护或治疗各种起源的脑局部缺血导致的原发损伤（如水肿）及其后发病（如：痴呆）。
靶化合物的抗缺氧作用按下列试验方法进行研究。
对小鼠的抗缺氧作用
体重为24-26g的雄性小鼠用（CFLP LATI）用于本实验。在实验前1小时给小鼠口服试验化合物10ml/kg。
给动物禁食16小时后，给动物口服各种剂量的试验化合物。给药一小时后，动物置于空气密闭的容积为100ml的玻璃缸中，测定动物存活时间。每组10只动物，存活时间比用空白处理的对照组的平均存活时间长30%的动物被认为是被保护的。利用概率分析由存活动物的百分比可计算ED50值（50%动物有效的剂量）。
所得结果列于表2中
表2
活性化合物编号 窒息缺氧E50口服
mg/kg
1703594 56.3
1704369 49.4
1708009 62.0
1700374 ＞100.0+
+：以100mg/kg的剂量无效。
编号1700374的化合物为已知化合物，15-硝基-6，7-二氢水甘草碱。
由结果显然可见，与本发明的2，3-二氢衍生物相反，已知的6，7-二氢衍生物对于水肿或其它病理过程引起的脑缺氧不提供任何保护作用。
式（Ⅰ）的化合物单独使用，或以其盐的形式使用，通常以适当的剂型用于治疗。这些剂型可以是固体，液体或半液体，并可以通过过滤，稀释，增稳，PH值及渗透压调节剂，矫味剂，气味剂以及常用于制备这类组合物的剂型添加剂和辅助剂来制备。
固体药物组合物可以是例如：糖衣丸、胶囊、扁囊剂、或是用于制备注射组合物的粉状安瓿组合物。液体组合物是例如：注射或灌输制剂，酏剂，洗剂和滴剂。软膏、香脂、乳油，摇动混合剂和栓剂是半液体组合物。
给病人所用的药用组合物的剂量含有为达到所需药效所需的活性成分。该剂量取决于该疾病的严重性，取决于体重和病人对活性成分的敏感性，给药途径和每日给药次数。只要诊断了病人，有经验的医生即可决定安全的给药剂量。
为方便给药，可以将药物组合物制备成含有单剂量活性成分或低剂量多单位或是二分之一，三分之一或四分之一份的剂型单位。这种剂型单位例如是有一道槽（或更多槽）的片剂，这种槽可以使人方便地服用二分之一或四分之一药片。片剂还可以用在酸性环境中不溶的肠溶衣包衣，以确保活性成分在离开胃以后释出。将活性成分制成胶囊也可达到这种效果。
本发明的药剂组合物通常是每个剂量单位含有1-100mg活性成分。当然，在一些组合物中，活性成分的量可以高些或低些。
本发明由下列非限定性实例帮助说明。
实例1
15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯（15-硝基-2β，3β，6，7-四氢-水甘草碱）
将含有50.7g（150mmole）晶状6，7-二氢水甘草碱的250ml冰醋酸和250ml乙腈的溶液冷至-5℃，在相同温度下，在10分钟内边搅拌边滴加含有20ml发烟硝酸，100ml冰醋酸和100ml乙腈的混合物，随后持续搅拌15分钟。将反应混合物倾到冰上并用水稀释后，加氨水使成碱性，释出的生物碱用二氯甲烷提取。蒸除二氯甲烷得到57g粗产品混合物。
该粗产品在充有1kg硅胶的柱层析分离。流动相（用含99%（体积）苯和1%（体积）乙醇的混合物洗脱），蒸发残余物所得到的主要成分为层析纯的15-硝基-6，7-二氢水甘草碱。产量为33g，（85.7mmole，57%），〔α〕20 D-747°（c＝0.2，乙醇）。UV光谱（λmax）：207，267和293nm。
将33g（85.7mmole）的上述15-硝基-6，7-二氢-水甘草碱溶于400ml冰醋酸，并在室温下于90分钟内搅拌着分次加入总量为20g的氰基硼氢化钠使其还原。再搅拌1小时后，将反应混合物倾置冰上，用水稀释，并加氨水使碱化，游离生物碱提取至二氯甲烷中。蒸发有机溶剂，得到31.5g的生物碱混合物。用充有800g硅胶的柱层析，用含有99%（体积）苯和1%（体积）乙醇的混合物洗脱，主要成分被蒸出，得到21.5g（55.6mmole，64.8%）层析纯的所需化合物，熔点：175℃（用乙醇重结晶），〔α〕20 D＝+69°（c＝0.5，氯仿）
实施例2
15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定3α-羧酸甲酯
将含有5.04g（15mmole）的晶状水甘草碱的200ml无水甲醇和80ml浓盐酸的溶液和40g锌回流沸腾进行还原，至C2-C3双键的选择性还原进行完全。倾出溶液，用水洗，碱化，用苯提取游离生物碱，干燥后，苯溶液流经硅胶柱使澄清，随后蒸干，得到4.67g（13.8mmole，92%）的2β，3β-二氢水甘草碱〔根据化学索引命名为6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定3α-羧酸甲酯〕，用乙醇将其重结晶，熔点：64-65℃，〔α〕20 D＝+5.5°（c-1.5，乙醇）。
往含有3.38g（10mmole）2β，3β-二氢水甘草碱的25ml二氯甲烷中，加10ml乙酰氯，反应混合物于室温下放置反应10小时（在这期间，乙酰化正在进行）。随后，反应混合物倾到冰上，水相加碱中和，用二氯甲烷提取游离生物碱。蒸发二氯甲烷溶液，得到3.6g（9.5mmole，95%）的1-乙酰基-2β，3β-二氯水甘草碱（1-乙酰基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯），其熔点139-140℃（用乙醇重结晶后），〔α〕20 D＝+59°（c＝0.5，乙醇）。
将3.04g（8mmole）的1-乙酰基-2β，3β-二氢水甘草碱溶于乙醇中，用钯碳催化剂氢化，蒸发后，得到3.05g（8mmole，100%）的1-乙酰基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱（1-乙酰基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯）。用乙醇重结晶后，其熔点136-138℃，〔α〕20 D＝+89°（c＝0.5，乙醇）。
将3.17g（7.5mmole）的1-乙酰基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱溶于0.7ml的90%硝酸中，倾置于冰上后，反应混合物用氨水中和，释出的游离生物碱用苯提取，溶液流经BrockmannⅡ铝层澄清，随后蒸干，得到2.86g（6.7mmole，89%）的1-乙酰基-15-硝基-（2β，5α，12α，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯（1-乙酰基-15-硝基）-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱）无定型蒸发残余物，〔α〕20 D＝+33°（c＝0.5，乙醇）。UV光谱（λmax）：206，233和317nm。
将催化剂量的甲氧基钠加到含有2.14g（5mmole）的1-乙酰基-15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯的40ml无水甲醇中，随后，混合物在室温下放置24小时，使脱乙酰化。蒸发甲醇溶液后，残余物用水稀释，用苯提取。苯溶液流经BrockmannⅡ铝层使澄清，蒸干得到1.77g（4.6mmole，92%）的15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯（15-硝基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱）蒸发残余物，经乙醇重结晶后，证实与实例1中制备的晶状产品在各方面完全一致，熔点：175℃，〔α〕20 D＝+69°（c＝0.5，氯仿）。该产物与实例1中制备的产物混合后，无熔点下降。
实例3
15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯盐酸盐（15-硝基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱盐酸盐）
缓和加热条件下，将1g的15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯溶于20ml乙醇后，加30ml浓度为1mol/l盐酸盐水溶液，冷却后，混合物放置，从溶液中得到沉淀的结晶盐酸盐沉淀。产量为0.80g，熔点：103℃，盐酸盐紫外吸收最大值与生物碱一致。
实例4
15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸乙酯
将6.72g（20mmole）晶状水甘草碱溶于含有0.5g乙醇钠的300ml无水乙醇中后，溶液在温和回流下沸腾6小时，并不断蒸馏出酯基交换反应中释出的甲醇。蒸发反应混合物，得到2，3，6，7-四氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸乙酯（即水甘草碱的乙酯同系物）。〔α〕20 D＝-390℃（c＝0.2，乙醇），其晶体盐酸盐熔点124-126℃。
上述产物在乙醇溶液中，用钯-碳催化剂氢化，饱和C6-C7双键。饱和完全以选择方式进行，得到无定型的（油状）2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸乙酯（即6，7-二氢水甘草碱的乙酯同系物）。〔α〕20 D＝-535°（c＝0.2，乙醇）。该产物的晶状盐酸盐熔点137-140℃。
将3.89g（10mmol）晶状2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸乙酯盐酸盐按实例1所述方法硝化，得到2.18g（5.5mmole，55%）的15-硝基-2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸乙酯。〔α〕20 D＝-1008°（c＝0.2，氯仿）。UV光谱（λmax）：208，263和289nm。
将2.18g（5.5mmole）的15-硝基-2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定3-羧酸乙酯按实例1中的方法，用氰基硼氢化钠进行选择性还原，得到1.34g（3.35mmole，61%）的所需化合物，用乙醇重结晶后，其熔点为182-183℃，〔α〕20 D＝-69.5°（c＝0.3，氯仿）。UV光谱（λmax）：209，238，263和322nm。
实例5
15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸丁酯
按实例4所述的方法，将6.72g（20mmole）晶状水甘草碱，在含有催化剂量的丁醇钠的无水丁醇溶液中进行酯基交换反应。蒸发反应混合物后，得到2，3，6，7-四脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定3-羧酸丁酯（水甘草碱的丁酯同系物）为油状蒸发残余物。〔α〕＝-322℃（c＝0.2，氯仿）。
随后，上述化合物按实例4中所述的方法经催化氢化，使C6-C7双键饱和，得到2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸丁酯。〔α〕20 D＝-476°（c＝0.2，氯仿）。其晶状盐酸盐熔点135-137℃。
按实例1的方法，将4.16g（10mmole）晶状2，3-二脱氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸丁酯盐酸盐硝化后，C2-C3双键被选择性还原，得到1.41g（3.3mmole，33%）终产物的蒸发残余物15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸丁酯。UV光谱（λmax）：209，238，263和322nm。
实例6
15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯（15-硝基-2β，3β-二氢水甘草碱）
将含有7.45g（20mmole）晶状水甘草碱盐酸盐的冰醋酸和乙腈的溶液用发烟硝酸，按实例1中的方法硝化。硝化主要产物为层析纯的，蒸发残余的15-硝基-2，3，6，7-四氢-（5α，12β，19α）-白坚木米定-3-羧酸甲酯（15-水甘草碱），产量为4.04g（10.6mmole，53%）。〔α〕20 D＝-467°（c＝0.2，乙醇）。UVV谱（λmax）：207，266，292和397nm。用甲醇重结晶后，产物熔点为152-153℃。
由此得到的15-水甘草碱如实例1方法，用氰基硼氢化钠在冰醋酸中选择还原，得到2.70g（7mmole，66%）层析纯的主产物15-硝基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯。用乙醇重结晶后，熔点为131℃。〔α〕20 D＝-58°（c＝0.2，乙醇）。
实例7
15-硝基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸及钠盐
（15-硝基-2β，3β-二氢水甘草碱酸）
往溶有33.6g（100mmole）晶状水甘草碱的700ml无水甲醇中，加300ml浓盐酸和200g活泼锌粒后，溶液回流沸腾3小时。过滤后，蒸发溶液，残余物用冰水洗，碱化，用二氯甲烷提取释出的生物碱。干燥的二氯甲烷溶液蒸发干燥，残余物（含有少量未转变的2β，3β-脱氢水甘草碱）溶于500ml的1N氢氧化钾乙醇溶液，并回流沸腾2小时进行皂化。用盐酸将溶液酸化，则释出羧酸，而由未转变的水甘草碱形成的羧酸经温和沸腾脱羧。溶液稀释后，再碱化，水甘草碱的分解产物，即1，2，6，7-四脱氢-白坚木米定提取至苯中。溶液的PH值调至6，用二氯甲烷提取游离的6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸。蒸发溶液，得到22g（78mmole，68%）的6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸。用丙酮重结晶后，熔点为160-162℃。〔α〕20 D＝+14°（c＝0.4，甲醇）UV光谱（λmax）：208，250和307nm。
将6.48g（20mmole）的上述产物溶于100ml无水二氯甲烷中，加20ml乙酰氯，酰化在室温下连续进行24小时，倾置冰上后，加碱使水溶液PH调到6，随后用二氯甲烷提取。干燥有机相，随后蒸发得到6.72g（18.4mmole，92%）的残余物1-乙酰-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-3α-羧酸。用乙醇重结晶后，熔点为193-195℃。〔α〕20 D＝+30°（c＝0.4，甲醇）。UV光谱（λmax）：209，253和285nm。
将3.65g（10mmole）上述乙酰化衍生物溶于40ml三氟醋酸中，于室温下用2ml的96%硝酸搅拌硝化20分钟。倾置冰上后，混合物加碱调到PH6，用二氯甲烷提取。干燥后，有机相蒸发，残余物用乙醇重结晶，得到3.08g（7.5mmole，75%）的1-乙酰基-15-硝基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸，熔点：229-230℃。〔α〕20 D＝+79°（c＝0.3，甲醇）。UV光谱（λmax）：209，235和341nm。
为脱酰化，将1.64g（4mmole）上述衍生物溶于50ml无水乙醇中，加2ml1%的乙醇钠的乙醇溶液后，反应物混合物在室温下放置过夜。蒸发后，残余物溶于25ml水中，PH调至6，混合物用二氯甲烷提取，干燥后，蒸发溶液，得到1.25g（3.4mmole，85%）的15-硝基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸。熔点：231-234℃（用丙酮重结晶后）。〔α〕20 D＝-44°（c＝0.2，甲醇）
将如此所得的酸一部分溶于乙醇中，加等量的乙醇钠后，溶液蒸干得到产率为100%的白色粉末状的钠盐。UV光谱（λmax）：213，238，270和329nm。
实例8
片剂的制备
a）片重150mg的片剂，每片含5mg活性成分
成分 mg
活性成分 5
明胶 3
硬脂酸镁 2
滑石 5
马铃薯淀粉 40
乳糖 95
b）片重300mg的片剂，每片含50mg活性成分
成分 mg
活性成分 50
聚乙烯吡咯烷酮 6
滑石 9
马铃薯淀粉 84
乳糖 148
上述a）或b）中组合物的粉状混合物，分别压制重为150mg或300mg的片剂。各按常规的湿法制粒或挤压。每片分别含5或50mg活性成分。
Claims (11)
1、式(Ⅰ)的新的2β，3β-二氢-和15-硝基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱衍生物及其盐的制备方法
其中
R1代表氢；
R2代表氢或C1-6烷基；
该方法包括
a)-将式(Ⅱ)的水甘草碱衍生物硝化，其中R1和符号 
同前述定义，R2代表C1-6烷基，R3代表氢，随后
-将所得到的主产物式(Ⅱ)的水甘草碱衍生物的C2-C3双键选择性还原
其中R1，R2和符号 同前述定义，R代表硝基；或b)-将式(Ⅲ)的1-酰基水甘草碱衍生物硝化，
其中R1为酰基，R2及符号 
同式(Ⅰ)定义，随后
-将所得的式(Ⅰ)的1-酰基水甘草碱衍生物脱酰化，其中
R1为酰基，R2及符号 
同式(Ⅰ)的定义，最后，如需要，将所得到的式(Ⅰ)的酯衍生物皂化或酯基转移，其中R1和符号 同式(Ⅰ)的定义，R2代表C1-6烷基和/或如需要进行酯化或与碱或酸反应转变成盐，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R2代表氢，R1和符号 
同式(Ⅰ)的定义。
2、权利要求1的a）项的方法，其包括在无水有机溶剂中用浓硝酸进行硝化。
3、权利要求1a）项的方法，其包括在酸性溶液中用复合氢化物或是在强酸存在下用锌在醇溶液中进行还原。
4、权利要求1b）项的方法，其包括在三氟醋酸中用浓硝酸进行硝化。
5、权利要求1b）项的方法，其包括在醇溶液中在碱金属烷氧化物存在下进行脱酰化反应。
6、根据权利要求1-5的方法，得到15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯及其盐。
7、根据权利要求1-5的方法，得到15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸乙酯及其盐。
8、根据权利要求1-5的方法，得到15-硝基-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸丁酯及其盐。
9、根据权利要求1-5的方法，得到15-硝基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸甲酯及其盐。
10、根据权利要求1-5的方法，得到15-硝基-6，7-二脱氢-（2β，5α，12β，19α）-白坚木米定-3α-羧酸及其盐。
11、能减轻或抑制脑水肿的药物组合物的制备方法，其包括将做为活性成分的式（Ⅰ）的新化合物，其中R1，R2和符号……同权利要求1中定义，或其药用盐与常用的添加剂或辅助剂混合，形成药物组合物。
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