JPH04334380A - 新規１５−ニトロ−２β，３β−ジヒドロ−及び１５−ニトロ−２β，３β，６，７−テトラヒドロタベルソニン誘導体類、それらを含む医薬組成物及びそれらの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、下記一般式（Ｉ）：

【化５】 〔式中、Ｒ１　は水素を表わし；Ｒ２　は水素又はＣ１
−６　アルキル基を表わし；そして第６位と第７位炭素
結合間の結合が単結合又は二重結合である〕で表わされ
る新規１５−ニトロ−２β，３β−ジヒドロ−及び１５
−ニトロ−２β，３β，６，７−テトラヒドロタベルソ
ニン誘導体類（化学命名法によれば、１５−ニトロ−（
２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン
−３α−カルボン酸誘導体）及びそれらの塩並びに活性
成分としてそれらの化合物を含む脳水腫阻止医薬組成物
に関する。本発明はまた、これらの化合物及び医薬組成
物の調製方法及び処理方法にも関する。後者の方法は、
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容でき
るその塩又はそれを含む医薬組成物を、脳水腫を減じ又
は阻止するために哺乳類、たとえばヒトに投与すること
を含んで成る。

【０００２】式（Ｉ）の化合物は、塩基性又は酸性特性
のいづれかを有し；従って、酸又は塩基のいづれかによ
り形成されるそれらの塩は、本発明の範囲内にある。

【０００３】式（Ｉ）の化合物は、現在まで文献に決し
て公開されていない新規化合物である。すべてのこれら
の化合物は、下記式（ＩＩ）：

【化６】 〔式中、Ｒ１　及びＲ３　は水素を表わし、Ｒ２　はメ
チルを表わし、そして第６位と第７位炭素結合間の結合
が二重結合である〕で表わされる、既知の天然起原のア
ルカロイドである、タベルソニン誘導体であると思われ
る。それらの骨格及び５，１２及び１９位置におけるそ
れらの不斉中心の絶対的な形状は、光学的活性の天然（
−）−タベルソニン（化学的命名法によれば、メチル２
，３，６，７−テトラヒドロ−５−（５α，１２β，１
９α）−アスピドスペルミジン−３−カルボキシレート
）のそれらと一致する。

【０００４】本発明の他の観点によれば、タベルソニン
又はその６，７−ジヒドロ誘導体、すなわち既知のイン
ドールアルカロイドである（−）−ビンカジフォルミン
から出発する、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の調製
方法が提供される。

【０００５】最初に、Ｊａｎｏｔなど、（Ｂｕｌｌ．Ｓ
ｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９５４，　７０７）により単
離されたタベルソニンは、アポシアネシアエ（Ａｐｏｃ
ｙｎａｃｅａｅ）の科に属するいくつかの植物種〔たと
えばアムノシアタベルナエモンタナ（Ａｍｎｏｓｉａ　
　ｔａｂｅｒｎａｅｍｏｎｔａｎａ）、ボアカンガ　　
アフリカナ（Ｖｏａｃａｎｇａａｆｒｉｃａｎａ）、ラ
ズヤ　　オリエンタリス（Ｒｈａｚｙａ　　ｏｒｉｅｎ
ｔａｌｉｓ）及び同様のもの〕の主要アルカロイドであ
る。タベルソニンは、単純な方法を用いることによって
、これらの原料から多量得られ、そして部分合成のため
に広く使用され得る。既知の方法〔Ａｃｔａ　Ｃｈｉｍ
　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．６７，　７１（１９７
１）及びハンガリー特許第１９６，４０４号明細書〕に
より調製されるひじょうに純粋な結晶性タベルソニン塩
基及びそれらから形成される塩並びに、タベルソニンの
Ｃ６　−Ｃ７　二重結合の触媒水素化により得られる高
い純度の光学的活性（−）−ビンカジフォルミンは、上
記目的のために特に有用である。

【０００６】本発明の目的によれば、式（Ｉ）の化合物
は、 ａ）一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１　及び第６位と第７位炭素結合間の結合は
上記の通りであり、Ｒ２　はＣ１−６　アルキル基を表
わし、そしてＲ３　は水素を表わす〕で表わされるタベ
ルソニン誘導体をニトロ化し、次に主生成物として得ら
れる式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１　，Ｒ２　及び第６位と第
７位炭素結合間の結合は上記の通りであり、そしてＲ３
　はニトロ基を表わす〕で表わされるタベルソニン誘導
体のＣ２　−Ｃ３　二重結合を選択的に還元し；又は ｂ）下記一般式（ＩＩＩ　）：

【化７】 〔式中、Ｒ１　はアシル基を表わし、そしてＲ２　及び
第６位と第７位炭素結合間の結合は、式（Ｉ）で定義さ
れた通りである〕で表わされる１−アシルタベルソニン
誘導体をニトロ化し、次に得られる式（ＩＩＩ　）〔式
中、Ｒ１　はアシル基を表わし、そしてＲ３　及び第６
位と第７位炭素結合間の結合は式（Ｉ）で定義された通
りである〕で表わされる１−アシルタベルソニン誘導体
を脱アシル化し、そして最後に、所望により、得られる
式（Ｉ）〔式中、Ｒ１　及び第６位と第７位炭素結合間
の結合は式（Ｉ）で定義された通りであり、そしてＲ２
　はＣ１−６　アルキル基を表わす〕で表わされるエス
テル誘導体を鹸化し又はエステル交換し、そして／又は
、所望により、得られる式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は水素を
表わし、そしてＲ１　及び第６位と第７位炭素結合間の
結合は、式（Ｉ）で定義された通りである〕で表わされ
る化合物を塩基又は酸により塩にエステル化し、又は転
換することにより調製される。

【０００７】メチルエステルとは異なるエステル類似体
を調製するためには、適切にはそれぞれタベルソニン又
は６，７−ジヒドロタベルソニンが、塩基性触媒、たと
えばナトリウムアルコキシドの存在下で、所望するエス
テルに対応する無水アルコール中において、加熱下でエ
ステル交換にゆだねられる。他方、６，７−ジヒドロ誘
導体の場合、タベルソニンの類似するエステル誘導体が
、６，７−ジヒドロタベルソニンの対応する類似するエ
ステル誘導体に触媒的に転換され得る。

【０００８】工程ａ）の第１段階はニトロ化である。タ
ベルソニン、６，７−ジヒドロタベルソニン及び類似す
る２，３−ジデヒドロ−（５α，１２β，１９α）−ア
スピドスペルミジン−３−カルボン酸誘導体のニトロ化
は、適切には、適度な過剰量の濃硝酸を用いることによ
って、無水有機溶媒中で行なわれる。この場合、ニトロ
化は、主生成物として１５−ニトロ誘導体を導びく。

【０００９】１５−ニトロ−６，７−ジヒドロタベルソ
ニンを得るための、トリフルオロ酢酸中、６，７−ジヒ
ドロタベルソニンのニトロ化が、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ，　１４，　１９１５（１９８０）に報告されてお
り；ところが、タベルソニンのニトロ誘導体及びそのエ
ステル類似体並びに６，７−ジヒドロタベルソニンのニ
トロ誘導体及びそのエステル類似体は現在まで公開され
ていない。

【００１０】ニトロ化の後、このようにして得られた式
（ＩＩ）の化合物のＣ２　−Ｃ３　二重結合が、選択的
還元により飽和される。その選択性を達成するためには
、硫酸−メタノール媒体における亜鉛溶液による還元が
、タベルソニン及び芳香族環における非置換のその誘導
体の場合においてこれまで示唆されている（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｌｅｒｓ，　　１９６２，　２３
５　及び２７１）。この場合、収率は並であり、そして
このようにして形成されたＣ２　−Ｃ３　飽和結合の立
体化学は不確かであった。後に、ナトリウムシアノボー
ロ水素化物（ＮａＣＮＢＨ３　）がこの目的のために使
用された〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　　３５，　９５
７（１９７９）　；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ．１９８７，　１５５　〕。それら
の文献及びまた、本発明者の研究は、２β，３β−ジヒ
ドロ構造体が、この後者の還元剤を用いることによって
明確に形成されたことを示した。本発明者の最良の知識
によれば、それらの芳香族環上でニトロ基により置換さ
れている２，３−ジデヒドロ−（５α，１２β，１９α
）−アスピドスペルミジン−３−カルボン酸誘導体の選
択的還元のためのデータは、これまで文献に報告されて
いない。

【００１１】本発明の工程ｂ）の出発物質は、式（ＩＩ
Ｉ　）の１−アシル−（２β，５α，１２β，１９α）
−アスピドスペルミジン−３α−カルボン酸誘導体であ
る。式（ＩＩＩ　）の化合物は、出発物質としてタベル
ソニン又は６，７−ジヒドロタベルソニンから調製され
得る。第１段階において、Ｃ２　−Ｃ３　二重結合は、
ナトリウムシアノボーロ水素化物により行なわれる選択
的還元により又は濃塩酸及びメタノールを含む媒体中、
亜鉛溶液を用いることによって飽和される。続いて、１
−位置の窒素原子が、式（ＩＩＩ　）の出発化合物を付
与するためにアシル化され、好ましくはアセチル化され
る。ナトリウムシアノボーロ水和物還元を用いることに
よって、上記段階の順序は変えられ、すなわち第１段階
はアシル化から成り、そして第２段階は氷酢酸の溶液に
おける還元を包含する。

【００１２】アシル化、好ましくはアセチル化は、それ
自体既知の方法により行なわれ得る。好ましいアセチル
化剤は、無水酢酸、又は塩化アセチルである。

【００１３】式（ＩＩＩ　）の出発化合物は、当業界に
おいて通常知られている方法を用いることによってニト
ロ化され得る。適切な濃硝酸が、無水有機溶媒において
使用される。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔ
ｒａｎｓ．Ｉ．１９８７，　１５５　によれば、１−ア
セチル−２β，３β−ジヒドロタベルソニンが、１−ア
セチル−１５−ニトロ−２β，３β−ジヒドロタベルソ
ニンを得るために、トリフルオロ酢酸媒体中、濃硝酸溶
液によりニトロ化された。

【００１４】１−位置で窒素原子に結合されるアシル基
が、適切な触媒の存在下での脱アシル化により除去され
得る。この脱アシル化反応は、好ましくは、アルカリ金
属のアルコキシドの存在下でＣ１−６　アルカノール中
において行なわれる。便利には、アシル化された生成物
は、そのエステルに対応するアルコールに溶解され、そ
して触媒量のその対応するナトリウムアルコキシドを添
加した後、その溶液は放置される。

【００１５】所望により、上記工程により得られた式（
Ｉ）の化合物は、既知の方法を用いることによって式（
Ｉ）の範囲内にある他の生成物に転換され得る。従って
、所望により、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１　及び第６位と第
７位炭素結合間の結合は式（Ｉ）のために定義された通
りであり、そしてＲ２　はＣ２　−Ｃ３　アルキル基で
ある〕のエステル誘導体は、鹸化され又はエステル交換
され、そして／又は所望により、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２
　は水素であり、Ｒ１　及び第６位と第７位炭素結合間
の結合は式（Ｉ）のために定義された通りである〕の化
合物はエステル化され、そして／又は塩基又は酸により
塩に転換される。

【００１６】Ｃ１−６　アルキル基において、直鎖又は
枝分れ鎖のアルキルとは、たとえばメチル、エチル，ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
第２又は第３ブチル基及び種々の直鎖及び枝分れ鎖のペ
ンチル又はヘキシル基を意味する。

【００１７】有機及び無機酸及び塩基の両者は、塩形成
のために使用され得る。好ましくは、投与量でいづれの
有害な効果も誘発しないそれらの代表物が使用される。 好ましい酸は、たとえば酢酸、クエン酸、塩酸及びリン
酸であり；好ましい塩基は、たとえばアルカリ金属の水
酸化物、たとえば水酸化ナトリウム又はカリウム；アル
カリ土類金属の水酸化物、たとえば水酸化カルシウム又
はマグネシウム；並びに有機窒素塩基、たとえばトリス
（ヒドロキシメチル）アミン又はアンモニアである。

【００１８】式（Ｉ）の化合物の脳水腫に対する阻止効
果が、この後、詳細に説明されるように、Ｐ．Ｌｉｎｎ
ｅｅなど、〔”Ｌ’ｏｅｄｅｍｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　
ｉｎｄｕｉｔ　ｃｈｅｚ　ｌｅ　ｒａｔ　ｐａｒ　ｌｅ
　ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｔａｉｎ．Ｉｎｔｅｒｅｔ　ｅｔ
　ｌｉｍｉｔｅｓ　ｃｏｍｍｅ　ｍｅｔｈｏｃｌｅ　ｄ
’ｅｔｕｄｅ　ｄｅ　ａｎｔｉｏｅｄｅｍａｔｅｕｘ　
ｃｅｒｅｂｒａｕｘ”，　Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｑｕｅｓ　ｆｒａｎｃａｉｓｅｓ，４２，　４３１
（１９８４）　〕の方法を用いることによって研究され
た。

【００１９】同系繁殖された、１８０〜２００ｇの体重
の雄のＨａｎｎｏｖｅｒＷｉｓｔａｒラットを、これら
の実験に使用した。処理の開始の前及びその間、動物は
、通常の実験用規定食で維持され、そして好みのまま水
道水を与えられた。

【００２０】脳水腫を、５日間、２．５ｍｇ／ｋｇのト
リエチル−塩化錫（この後、ＴＥＴとして言及する）の
毎日の投与により誘発した。ＴＥＴ（Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃ
ｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎ
ｇ）を攪拌しながら、蒸留水に溶解し、そしてその処理
の間、攪拌を続けた。ＴＥＴは、午前７時に毎日動物に
経口投与された。

【００２１】対照薬物及び試験化合物の両者を、Ｕｌｔ
ｒａ　　Ｔｕｒｒａｘミキサーを用いて、０．５％カル
ボキシメチルセルロース溶液中で均質化し、そして攪拌
をまた、その投与の間、続けた。それぞれ対照及び試験
化合物の最初の投与は、ＴＥＴ処理の後、それぞれ１又
は６時間までに経口投与された。投与は常に、０．５ｍ
ｌ／体重１００ｇで行なわれた。個々のグループは７匹
の動物から成り；対照グループはＴＥＴの溶媒（蒸留水
）のみを受け、そしてビークルが、同一体積で及び上記
と同じ時間で、化合物（０．５％カルボキシメチルセル
ロース溶液）のために使用された。

【００２２】動物は、最後の処理（試験化合物による）
の後、２時間で、処理の５日間に殺害された。全体の脳
をすぐに取り出し、冷たい０．９％塩溶液により洗浄し
、湿気をフィルター紙により除き、脳を前もって計量さ
れたアルミ箔上に置き、そして脳の湿量（既知重量のア
ルミ箔と一緒に）を、電気計り（Ｐｒｅｃｉｓａ　８０
／Ａ，　ＰＡＧＯｅｒｌｉｋｏｎ　ＡＧ，　Ｚｕｒｉｃ
ｈ，　Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で０．１ｍｇの精度
で決定した。

【００２３】続いて、脳を９０℃で９２時間乾燥せしめ
、次に総乾量（脳の軽量及びアルミ箔の重量）を再び測
定した。軽量及び湿量の知識により、脳の水含有率、す
なわち化合物による処理の効果を計算し、そして次の式
を用いて、保護効果の％で表わした：ここで、（ＴＥＴ
−Ｋｏ）は、ＴＥＴ及びビークルにより処理された動物
の平均の脳水含有量の％を意味し；（ＴＥＴ−Ｖ）は、
ＴＥＴ及び化合物により処理された動物の平均の脳水含
有量の％を意味し；そして（Ｖｅｈ−Ｋｕ）は、蒸留水
及びビークルにより処理された動物の平均の脳水含有量
の％を意味する。

【００２４】脳水含有量（及び乾重量）の変化の偏差を
、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ“ｔ”試験により分析した。保護
効果は、脳水含有量がその処理の効果に基づいて有意に
変えられる場合、有意であると考えられた。

【００２５】測定の結果は、下記表に要約される。

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】上記表において、ビークルはカルボキシメ
チルセルロース溶液である。コード番号により示された
化合物の化学名称は次の通りである： １７０４３６９：メチル１５−ニトロ−（２β，５α，
１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カル
ボキシレート １７０８００９：エチル１５−ニトロ−（２β，５α，
１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カル
ボキシレート １７０３５９４：メチル−１５−ニトロ−６，７−ジデ
ヒドロ−（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドス
ペルミジン−（１５−ニトロ−２β，３β−ジヒドロタ
ベルソニン）。

【００２８】使用される対照薬物は次の通りである：ピ
ラヒタム：２−オキソ−１−ピロリジン酢酸アミド；ヒ
デルジン：（５′α，１０α）−９，１０−ジヒドロ−
１２′−ヒドロキシ−２′−（１−メチルエチル）−５
′−ベンジルエルゴタミン−３′，６′，１８−トリオ
ンモノメタンスルホネート； イデベノン：５，６−ジメトキシ−２−（１０−ヒドロ
キシデシル）−３−メチル−ｐ−ベンゾキノン；ビンカ
ミン：（＋）−１４β−ヒドロキシ−１４α−メトキシ
カルボニル−１４，１５−ジヒドロエブルナメニン。

【００２９】略語は次の通りである： ａ：蒸留水及びビークルにより処理されたグループから
の有意な差異： Ｐ＜０．０００１； ＊：ＴＥＴ及びビークルにより処理されたグループから
の有意な差異： Ｐ＜０．０５； ＊＊＊：ＴＥＴ及びビークルにより処理されたグループ
からの有意な差異： Ｐ＜０．００１； ｎｓ：その差異は統計学的に有意でない；１：ヒデルジ
ンが上記実験において３０ｍｇ／ｋｇの量で使用された
。

【００３０】上記表に示される値は、種々の時間で行な
われた実験の結果である。その方法は十分に再生可能で
あることが明らかである。なぜならば、それぞれ、脳の
水含有量又はＴＥＴ−誘発された脳の水含有量の増強は
、すべての実験において一定であるからである。同様に
、化合物の効果の再現性は、明確に見られ得る。

【００３１】本発明の化合物のグループから、ＴＥＴの
水腫誘発効果に対する１００％の保護が、１００μモル
／ｋｇの量で投与された物質番号１７０×３６９により
提供され；そしてこの効果は、生物学的変動性の範囲内
で再生され得ることが上記表からのデータから明らかで
ある。物質番号１７０８００９のグループの他のメンバ
ーは、類似する効果を提供し、そしてより低い量でさえ
３２．５％の保護をもたらした。

【００３２】このピラセタムとは異なって、認識する機
能の種々の起原の障害の処理のために使用されるヒデル
ジン及びイデベノンは、上記実験条件下でいづれの実質
的に有用な保護作用を生成しなかった。化合物番号１７
０４３６９は、上記微候のためにまた使用される構造的
に類似するビンカミンよりもさらに一層効果的であった
（ビンカミンは、同じ量で投与される場合、５９〜６５
％の保護効果を生成した）。

【００３３】得られるデーターは、次のように解釈され
得る。トリエチル錫の長期の投与は、実験動物の中枢神
経系に重度の水腫を誘発する。脳の白色及び灰色物質の
両者は効果をもたらされるが、白色物質（ミエリン）の
水含有率の上昇はより明白である。

【００３４】ＴＥＴの毒性の機構（脳の水含有率の上昇
を誘発するその効果を包含する）は、現在まで完全には
明確でない。しかしながら、有意な損傷が、ＴＥＴによ
る脳の代謝活性に誘発されることが知られている（細胞
呼吸、酸化性リン酸化、グルタメート、スクシネート及
びグルコースの燃焼及びピルベートの高濃度での燃焼が
損傷を受ける）。エネルギー発生工程（この完全性は、
脳細胞の統合性を維持するために実質的に重要である）
の劣化の結果として、脳のナトリウムイオン含有量が有
意に高められ、そしてカテコラミン及びセロトニンプー
ルが一部消耗される（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ｒｅｖｉｅｗ　　３７，　３６５（１９８５）　〕。 最後に、細胞損傷は、重度の機能的な欠陥（たとえば運
動障害、学習及び記憶工程の高い障害）を導びく。

【００３５】一部の上記変化は、同様に、脳虚血症又は
低酸素病の後、それぞれ観察され〔Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａ
ｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｓｍ　１，　１５５（１９８１）　〕、そして低酸素−
虚血症−誘発性細胞損傷（細胞の死）及び機能的な損傷
（認識機能）の高度の進行に寄与することができる。

【００３６】ＴＥＴ誘発された水腫に対する本発明の化
合物の効果は有意である。上記実験データに基づけば、
これらの化合物は、種々の起原の脳低酸素−虚血症−誘
発性−次損傷（たとえば水腫）及びそれらの後遺症（た
とえば痴呆症）からの保護又は処置のために有用である
ことが予想される。本発明の化合物の抗無酸素作用が、
次の試験方法を用いることによって研究された。

【００３７】マウスに対する抗低酸素効果体重２４〜２
６ｇの雄のマウス（ＣＦＬＰ−ＬＡＴＩ）を、これらの
実験に使用した。試験化合物は、実験の開始の１時間前
、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口投与された。

【００３８】動物は、１６時間の飢えの後、種々の量の
試験化合物により経口処理された。処理の１時間後、動
物を、１００ｍｌの体積の密封されたガラスシリンダー
に置き、そして動物の生存時間を測定した。個々のグル
ープは１０匹の動物から構成された。偽薬により処理さ
れた対照の平均生存時間よりも３０％長く生存する動物
は、保護されたものとして見なされた。ＥＤ５０値（動
物の５０％に効果的な量）を、プロビット分析を用いる
ことによって、生存する動物の％から計算した。得られ
る結果は、表３に示される。

【００３９】

【表３】 ＋：１００ｍｇ／ｋｇの投与量で有効的でない。 コード番号１７００３７４の化合物は、既知の化合物で
ある１５−ニトロ−６，７−ジヒドロタベルソニンであ
る。

【００４０】本発明の２，３−ジヒドロ誘導体とは異な
って、既知の６，７−ジヒドロ誘導体は、水腫又は他の
病理学的工程の結果として生じる脳低酸症に対していづ
れの保護も提供しなかったことが前記結果から明らかで
ある。

【００４１】式（Ｉ）の化合物は、単独で又はそれらの
塩の形で、適切には通常、治療に使用される製剤の形で
使用される。これらの製剤は、固体、液体又は半液体で
あることができ、そして充填剤、安定増強剤、ｐＨ値及
び浸透圧影響剤、風味剤及び脱臭剤並びにそのような組
成物のために通常使用される配合促進添加剤及び助剤を
用いることによって調製され得る。

【００４２】固体医薬組成物は、たとえば糖剤、カプセ
ル、カシュ剤又は粉末アンプル組成物（注射用組成物の
調製のための）であり得る。液体組成物は、たとえば注
射可能な又は浸入性製剤、エリキシル剤、ローション及
びドロップである。軟膏、バルサム、クリーム、振盪混
合物及び坐剤は、半液体組成物である。

【００４３】医薬組成物は、所望する効果の確保を必要
とする。活性成分の量を含む量で患者に投与される。こ
の量は、疾病の重症度、患者の体重及び活性成分への感
受性、投与路及び毎日の処理数に依存する。患者を知る
ことにより、当業界における医者は、患者に投与される
量を安全に決定することができる。

【００４４】単純な投与のためには、医薬組成物は、便
利には、活性成分の一回の投与量又はその半分、１／３
又は１／４を含む投与量単位の形で調製される。そのよ
うな投与量単位は、たとえば、錠剤の半分又は１／４の
投与を促進するみぞ（又は複数のみぞ）を提供され得る
錠剤である。錠剤は、胃を通過した後、活性成分含有物
の開放を確保するために酸性媒体において不溶性である
腸用被膜により被覆され得る。類似する効果が、活性成
分をカプセル封入することによって達成され得る。

【００４５】本発明の医薬組成物は通常、１〜１００ｍ
ｇの活性成分を投与量単位当たりに含む。もちろん、活
性成分の量は、いくつかの組成物において定義されるよ
うに高くても良く又は低くても良い。本発明は次の非制
限的な例の助けにより、一層詳しく例示される。

【００４６】

【実施例】例１：メチル１５−ニトロ−（２β，５α，
１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カル
ボキシレート（１５−ニトロ−２β，３β，６，７−テ
トラヒドロタベルソニン） 氷酢酸２５０ｍｌ及びアセトニトリル２５０ｍｌ中、結
晶性６，７−ジヒドロタベルソニン塩基５０．７ｇ（１
５０ミリモル）の溶液を−５℃に冷却し、そして発煙硝
酸２０ｍｌ、氷酢酸１００ｍｌ及びアセトニトリル１０
０ｍｌを含む混合物を、攪拌しながら、１０分間、同じ
温度で上記溶液に滴下し、次に攪拌を１５分間続ける。 反応混合物を氷上に注ぎ、そして水により希釈した後、
水酸化アンモニウムを添加することによってそれをアル
カリ性にし、そして生成されるアルカロイド塩基を塩化
メチレン中に抽出する。塩化メチレンを蒸発した後、生
成物の粗混合物５７ｇを得る。

【００４７】この粗生成物を、シリカゲル１ｋｇにより
充填されたカラム上でのクロマトグラフィー処理により
分離する。溶出液（ベンゼン９０体積％及びエタノール
１体積％を含む混合物により溶出された）の蒸発残渣と
して得られる主な画分は、クロマトグラフィー的に純粋
な１５−ニトロ−６，７−ジヒドロタベルソニンである
。 その収量は３３ｇ（８５．７ミリモル、５７％）である
。〔α〕Ｄ　２０＝−７４７°（ｃ＝０．２、エタノー
ル）、ＵＶスペクトル（λｍａｘ）：２０７，２６７及
び２９３ｎｍ。

【００４８】上記１５−ニトロ−６，７−ジヒドロタベ
ルソニン３３ｇ（８５．７ミリモル）を、氷酢酸４００
ｍｌに溶解し、そして合計２０ｇのナトリウムシアノボ
ーロ水素化物を、攪拌しながら９０分間、室温で少しづ
つ添加することによって還元する。さらに１時間、攪拌
した後、その反応混合物を氷上に注ぎ、水により希釈し
、そして水酸化アンモニウムの添加によりアルカリ性に
する。その遊離アルカロイド塩基を、塩化メチレン中に
抽出する。その有機溶液を蒸発せしめ、アルカロイドの
混合物３１．５ｇを得、これを、シリカゲル８００ｇに
より充填されたカラム上でのクロマトグラフィー処理に
ゆだねる。ベンゼン９９体積％及びエタノール１体積％
を含む混合物による溶出の後、主要画分を蒸発せしめ、
クロマトグラフィー的に純粋な標記化合物２１．５ｇ（
５５．６ミリモル、６４．８％）を得る。ｍ．ｐ．：１
７５℃（エタノールからの再結晶化の後）、〔α〕Ｄ　
２０＝＋６９°（ｃ＝０．５、クロロホルム）。

【００４９】例２：メチル−１５−ニトロ−（２β，５
α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−
カルボキシレート 無水メタノール２００ｍｌ及び濃塩酸８０ｍｌの混合物
中、結晶性タベルソニン５．０４ｇ（１５ミリモル）の
溶液を、Ｃ２　−Ｃ３　二重結合の選択的還元が完全に
進行するまで、還流下で煮沸しながら活性亜鉛４０ｇに
より還元する。デカントの後、その溶液を水により希釈
し、アルカリ性にし、そして遊離アルカロイド塩基をベ
ンゼン中に抽出する。乾燥の後、そのベンゼン溶液を、
シリカゲルカラムに通すことにより透明にし、そして次
に蒸発乾燥せしめ、４．６７ｇ（１３．８ミリモル、９
２％）の２β，３β−ジヒドロタルベルソニン〔メチル
６，７−ジデヒドロ−（２β，５α，１２β，１９α）
−アスピドスペルミジン−３α−カルボキシレート〕を
得、これをエタノールから再結晶化し、そしてそのｍ．
ｐ．は６４〜６５℃、〔α〕Ｄ　２０＝＋５．５°（ｃ
＝１．５、エタノール）である。

【００５０】塩化メチレン２５ｍｌに２β，３β−ジヒ
ドロタベルソニン３．３８ｇ（１０ミリモル）を含む溶
液に、塩化アセチル１０ｍｌを添加し、そしてその反応
混合物を室温で１０時間放置する（この間、アセチル化
が進行する。その後、その反応混合物を氷上に注ぎ、水
性相をアルカリの添加により中和し、そして遊離アルコ
ロイド塩基を塩化メチレン中に抽出する。塩化メチレン
溶液の蒸発は、３．６ｇ（９．５ミリモル、９５％）の
１−アセチル−２β，３β−ジヒドロタルベルソニン〔
メチル１−アセチル−６，７−ジデヒドロ−（２β，５
α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−
カルボキシレート〕を得、エタノールからの再結晶化の
後、その融点は１３９〜１４０℃であり、そして〔α〕
Ｄ　２０＝＋５９°（ｃ＝０．５，エタノール）である
。

【００５１】エタノールに溶解された１−アセチル−２
β，３β−ジヒドロタベルソニン３．０４ｇ（８ミリモ
ル）を、パラジウム／炭素触媒を用いて水素付加する。 蒸発の後、３．０５ｇ（８ミリモル、１００％）の１−
アセチル−２β，３β，６，７−テトラヒドロタベルソ
ニン〔メチル１−アセチル−（２β，５α，１２β，１
９α）−アスピドスペルミジン−３α−カルボキシレー
ト〕を得、エタノールからの再結晶化の後、融点は１３
６〜１３８℃であり、そして〔α〕Ｄ　２０＝＋８９°
（ｃ＝０．５，エタノール）である。

【００５２】トリフルオロ酢酸２５ｍｌに溶解された３
．１７ｇ（７．５ミリモル）の１−アセチル−２β，３
β，６，７−テトラヒドロタベルソニンを、９６％硝酸
０．７ｍｌによりニトロ化する。氷上に注いだ後、その
反応混合物を水酸化アンモニウムにより中和し、そして
生成されるアルカロイド塩基をベンゼン中に抽出する。 その溶液を、ＢｒｏｃｋｍａｎＩＩアルミナ層に通すこ
とにより透明にし、そして次に蒸発乾燥せしめ、非晶性
蒸発残渣としてメチル−１−アセチル−１５−ニトロ−
（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジ
ン−３α−カルボキシレート〔（１−アセチル−１５−
ニトロ−２β，３β，６，７−テトラヒドロタベルソニ
ン〕２．８６ｇ（６．７ミリモル、８９％）を得る。〔
α〕Ｄ　２０＝＋３３°（ｃ＝０．５，エタノール）、
ＵＶスペクトル（λｍａｘ）：２０６，２３３及び３１
７ｎｍ。

【００５３】ナトリウムメトキシドの触媒量を、無水メ
タノール４０ｍｌ中、メチル−１−アセチル−１５−ニ
トロ−（２β，５α，１２β，１９α−アスピドスペル
ミジン−３α−カルボキシレート）２．１４ｇ（５ミリ
モル）を含む溶液に添加し、次にその混合物を、室温で
２４時間放置し、脱アセチル化を達成する。メタノール
溶液の蒸発の後、その残渣を水により希釈し、そしてベ
ンゼンにより抽出する。そのベンゼン溶液を、Ｂｒｏｃ
ｋｍａｎｎＩＩアルミナ層に通すことによって透明し、
そして次に蒸発乾燥せしめ、蒸発残渣として、１．７７
ｇ（４．６ミリモル、９２％）のメチル１５−ニトロ−
（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジ
ン−３α−カルボキシレート（１５−ニトロ−２β，３
β，６，７−テトラヒドロタベルソニン）を得、エタノ
ールによる再結晶化の後、例１で調製された結晶生成物
に関してすべてで同一であることが見出された。ｍ．ｐ
．：１７５℃及び〔α〕Ｄ　２０＝＋６９°（ｃ＝０．
５、クロロホルム）。この生成物は、それと例２で調製
された生成物とを混合した後、融点の低下を付与しなか
った。

【００５４】例３：メチル１５−ニトロ−（２β，５α
，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カ
ルボキシレート塩酸塩（１５−ニトロ−２β，３β，６
，７−テトラヒドロタルベルソニン塩酸塩）弱く加熱し
ながら、エタノール２０ｍｌにメチル１５−ニトロ−（
２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン
−３α−カルボキシレート塩基１ｇを溶解した後、１モ
ル／ｌの濃度の塩酸水溶液３０ｍｌを添加し、そして冷
却した後、その混合物を放置する。結晶性塩酸塩をその
溶液から沈殿せしめ、０．８０ｇの収量を得る。 ｍ．ｐ．：１０３℃。この塩酸塩の最大のＵＶ吸収度は
、アルカロイド塩のものと同一である。

【００５５】例４：エチル１５−ニトロ−（２β，５α
，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カ
ルボキシレート ナトリウムエトキシド０．５ｇを含む無水エタノール３
００ｍｌに結晶性タベルソニン塩基６．７２ｇ（２０ミ
リモル）を溶解した後、その溶液を、軽く還流しながら
６時間、煮沸し、そしてエステル交換反応から生成され
るメタノールを続けて蒸留する。その反応混合物の蒸留
の後、エチル２，３，６，７−テトラアルデヒド−（５
α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−
カルボキシレート（タベルソニンのエチルエステル相同
体）を得、その〔α〕Ｄ　２０は−３９０°（ｃ＝０．
２、エタノール）である。その結晶性塩酸塩の融点は１
２４〜１２６℃である。

【００５６】上記生成物を、Ｃ６　−Ｃ７　二重結合を
飽和するためにパラジウム−炭素触媒を用いることによ
ってエタノール溶液中で水素付加する。飽和が選択的な
態様で完全に進行し、非晶性（油状）エチル２，３−ジ
デヒドロ−（５α，１２β，１９α）−アスピドスペル
ミジン−３−カルボキシレート（すなわち、６，７−ジ
ヒドロタベルソニンのエチルエステル相同体）を付与す
る。 〔α〕Ｄ　２０は−５３．５°（ｃ＝０．２，エタノー
ル）である。この生成物の結晶性塩酸塩は、１３７〜１
４０℃で溶融する。

【００５７】結晶性エチル２，３−ジデヒドロ−（５α
，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３−カル
ボキシレート塩酸塩３．８９ｇ（１０ミリモル）を、例
１に記載のようにしてニトロ化し、エチル１５−ニトロ
−２，３−ジデヒドロ−（５α，１２β，１９α）−ア
スピドスペルミジン−３−カルボキシレート２．１８ｇ
（５．５ミリモル、５５％）を得る。〔α〕Ｄ　２０は
−１００８°（ｃ＝０．２、クロロホルム）である。Ｕ
Ｖスペクトル（λｍａｘ）：２０８，２６３及び２８９
ｎｍ。

【００５８】エチル１５−ニトロ−２，３−ジデヒドロ
−（５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−
３−カルボキシレート２．１８ｇ（５．５ミリモル）を
、例１に記載されるようにして、ナトリウムシアノボー
ロ水素化物（ＮａＣＮＢＨ３　）を用いることによって
選択的に還元し、標記生成物１．３４ｇ（３．３５ミリ
モル、６１％）を得る。エタノールからの再結晶化の後
、それは１８２〜１８３℃で溶融する。〔α〕Ｄ　２０
＝−６９．５°（ｃ＝０．３、クロロホルム）。ＵＶス
ペクトル（λｍａｘ）：２０９，２３８，２６３及び３
２２ｎｍ。

【００５９】例５：ブチル１５−ニトロ−（２β，５α
，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カ
ルボキシレート 結晶性タベルソニン６．７２ｇ（２０ミリモル）を、例
４に記載されるようにして、触媒量のナトリウムブトキ
シドを含む無水ブタノール溶液中においてエステル交換
する。その反応混合物の蒸発の後、ブチル２，３，６，
７−テトラデヒドロ−（５α，１２β，１９α）−アス
ピドスペルミジン−３−カルボキシレート（タベルソニ
ンのブチルエステル相自体）を、油状蒸発残渣として得
る。〔α〕Ｄ　２０＝−３２２°（ｃ＝０．２、クロロ
ホルム）。

【００６０】続いて、上記化合物のＣ６　−Ｃ７　二重
結合を、例４に記載されるようにして触媒水素付加によ
り飽和し、ブチル２，３−ジデヒドロ−（５α，１２β
，１９α）−アスピドスペルミジン−３−カルボキシレ
ートを得る。〔α〕Ｄ　２０＝−４７６°（ｃ＝０．２
、クロロホルム）。その結晶性塩酸塩は、１３５〜１３
７℃で溶融する。

【００６１】例１におけるように結晶性ブチル２，３−
ジデヒドロ−（５α，１２β，１９α）−アスピドスペ
ルミジン−３−カルボキシレート塩酸塩４．１６ｇ（１
０ミリモル）をニトロ化した後、Ｃ２　−Ｃ３　二重結
合を、選択的に還元し、最終生成物ブチル１５−ニトロ
−（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミ
ジン−３α−カルボキシレート１．４１ｇ（３．３ミリ
モル、３３％）を蒸発残渣として得る。ＵＶスペクトル
（λｍａｘ）：２０９，２３８，２６３及び３２２ｎｍ
。

【００６２】例６：メチル１５−ニトロ−６，７−ジデ
ヒドロ−（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドス
ペルミジン−３α−カルボキシレート（１５−ニトロ−
２β，３β−ジヒドロタベルソニン） 氷酢酸及びアセトニトリルの混合物に結晶性タベルソニ
ン塩酸塩７．４５ｇ（２０ミリモル）を含む溶液を、例
１に記載されるように発煙硝酸によりニトロ化する。そ
のニトロ化の主生成物は、４．０４ｇ（１０．６ミリモ
ル，５３％）の収量で蒸発残渣として得られる、クロマ
トグラフィー的に純粋なメチル１５−ニトロ−２，３，
６，７−テトラヒドロ−（５α，１２β，１９α）−ア
スピドスペルミジン−３−カルボキシレート（１５−ニ
トロタベルソニン）である。〔α〕Ｄ　２０＝−４６７
°（ｃ＝０．２、エタノール）。ＵＶスペクトル（λｍ
ａｘ）：２０７，２６６，２９２及び３９７ｎｍ。メタ
ノールからの再結晶化の後、その生成物は１５２〜１５
３℃で溶融する。

【００６３】このようにして得られた１５−ニトロタベ
ルソニンを、例１に記載されるようにして氷酢酸溶液中
、ナトリウムシアノボーロ水素化物を用いることによっ
て選択的に還元し、主生成物として、クロマトグラフィ
ー的に純粋なメチル１５−ニトロ−６，７−ジデヒドロ
−（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミ
ジン−３α−カルボキシレート２．７０ｇ（７ミリモル
、６０％）を得る。エタノールからの再結晶化の後、そ
れは１３１℃で溶融する。〔α〕Ｄ　２０＝−５８°（
ｃ＝０．２、エタノール）。

【００６４】例７；１５−ニトロ−６，７−ジデヒドロ
−（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミ
ジン−３α−カルボン酸及びナトリウム塩（１５−ニト
ロ−２β，３β−ジヒドロタベルソニン酸）無水メタノ
ール７００ｍｌに溶解された結晶性タベルソニン塩基３
３．６ｇ（１００ミリモル）に、濃塩酸３００ｍｌ及び
活性化された亜鉛顆粒物２００ｇを添加した後、その溶
液を還流下で３時間煮沸する。濾過後、その溶液を蒸発
せしめ、残渣を氷水により希釈し、アルカリ性にし、そ
して生成するアルカロイド塩基を塩化メチレン中に抽出
する。乾燥せしめられた塩化メチレン溶液を、蒸発乾燥
せしめ、残渣（２β，３β−ジデヒドロタベルソニンの
他に、少量の未変化タベルソニン塩基を含む）を、１Ｎ
のエタノール性水酸化カリウム溶液５００ｍｌに溶解し
、そして還流下で２時間煮沸することによって鹸化する
。その溶液を塩酸により酸性化することによって、カル
ボン酸を生成し、そして未変化タベルソニンから形成さ
れたカルボン酸を、軽い煮沸により脱カルボキシル化す
る。希釈の後、その溶液を再びアルカリ性にし、そして
タベルソニン酸の分解生成物、すなわち１，２，６，７
−テトラデヒドロアスピドスペルミジンをベンゼン中に
抽出する。その溶液のｐＨ値を６に調節した後、遊離６
，７−ジデヒドロ−（２β，５α，１２β，１９α）−
アスピドスペルミジン−３α−カルボン酸を、塩化メチ
レン中に抽出する。その溶液の蒸発は、６，７−ジデヒ
ドロ−（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペ
ルミジン−３α−カルボン酸２２ｇ（７８ミリモル、６
８％）を与え、このアセトンからの再結晶化の後、１６
０〜１６２℃で溶融する。〔α〕Ｄ　２０＝＋１４°（
ｃ＝０．４、エタノール）。ＵＶスペクトル（λｍａｘ
）：２０８，２５０及び３０７ｎｍ。

【００６５】上記生成物６．４８ｇ（２０ミリモル）を
無水塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、塩化アセチル２
０ｍｌを添加し、そしてアセチル化を室温で２４時間続
ける。氷上に注いだ後、その水溶液を、アルカリの添加
によりｐＨ６に調整し、そして次に、塩化メチレンによ
り抽出する。乾燥の後、有機相を蒸発せしめ、蒸発残渣
として１−アセチル−６，７−ジデヒドロ−（２β，５
α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−
カルボン酸６．７２ｇ（１８．４ミリモル、９２％）を
得、エタノールからの再結晶化の後、それは１９３〜１
９５℃で溶融する。〔α〕Ｄ　２０＝＋３０°（ｃ＝０
．４、エタノール）。ＵＶスペクトル（λｍａｘ）：２
０９，２５３及び２８５ｎｍ。

【００６６】トリフルオロ酢酸４０ｍｌに溶解された上
記アセチル化された誘導体３．６５ｇ（１０ミリモル）
を、攪拌しながら、室温で２０分間、９６％の硝酸２ｍ
ｌによりニトロ化する。氷上に注いだ後、その混合物を
、アルカリ添加によりｐＨ６に調整し、そして塩化メチ
レンにより抽出する。乾燥の後、有機相を蒸発し、そし
て残渣をエタノールから再結晶化し、１−アセチル−１
５−ニトロ−６，７−ジデヒドロ−（２β，５α，１２
β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カルボン
酸３．０８ｇ（７．５ミリモル、７５％）を得る。ｍ．
ｐ．：２２９〜２３０℃、〔α〕Ｄ　２０＝＋７９°（
ｃ＝０．３、エタノール）、ＵＶスペクトル（λｍａｘ
）：２０９，２３５及び３４１ｎｍ。

【００６７】脱アセチル化のために、上記ニトロ誘導体
１．６４ｇ（４ミリモル）を、無水エタノール５０ｍｌ
に溶解し、そして１％のエタノール性ナトリウムエトキ
シド溶液２ｍｌの添加の後、その反応混合物を室温で一
晩維持する。蒸発の後、残渣を水２５ｍｌに溶解し、ｐ
Ｈ値を６に調整し、そしてその混合物を塩化メチレンに
より抽出する。乾燥の後、溶液を蒸発し、１５−ニトロ
−６，７−ジデヒドロ−（２β，５α，１２β，１９α
）−アスピドスペルミジン−３α−カルボン酸１．２５
ｇ（３．４ミリモル、８５％）を得る。ｍ．ｐ．：２３
１〜２３４℃（アセトンからの再結晶化の後）、〔α〕
Ｄ２０＝−４４°（ｃ＝０．２，メタノール）。

【００６８】このようにして得られた酸のアリコートを
、エタノールに溶解し、そして当量のナトリウムエトキ
シドの添加の後、その溶液を蒸発乾燥し、白色粉末の形
で１００％の収率でナトリウム塩を得る。ＵＶスペクト
ル（λｍａｘ）：２１３，２３８，２７０及び３２９ｎ
ｍ。

【００６９】例８：錠剤の調製 ａ）１５０ｍｇの重量を有し、そしてそれぞれ活性成分
５ｍｇを含む錠剤 成分：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｇ活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　２タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５ポテトスターチ　　　　　　　　　　　　　
　４０ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９５

【００７０】ｂ）３００ｍｇの重量を有し、そし
てそれぞれ活性成分５０ｍｇを含む錠剤 成分：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｇ活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５０ポリビトン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　６ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　９ポテトスターチ　　　　　　　　　　　　　　８
４ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　１４８

【００７１】それぞれａ）又はｂ）下で上記組成物の粉
末混合物を、それぞれ湿潤顆粒化又は通常の態様での圧
縮により１５０ｍｇ又は３００ｍｇの重量の錠剤にプレ
スする。個々の錠剤は、活性成分、それぞれ５又は５０
ｍｇを含む。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ１　は水素を表わし；Ｒ２　は水素又はＣ１
   −６　アルキル基を表わし；そして第６位と第７位炭素
   原子間の結合が単結合又は二重結合である〕で表わされ
   る１５−ニトロ−２β，３β，６，７−テトラヒドロタ
   ベルソニン誘導体類及びそれらの塩。
2. 【請求項２】　　メチル１５−ニトロ−（２β，５α，
   １２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カル
   ボキシレート及びその塩である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　エチル１５−ニトロ−（２β，５α，
   １２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カル
   ボキシレート及びその塩である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　ブチル１５−ニトロ−（２β，５α，
   １２β，１９α）−アスピドスペルミジン−３α−カル
   ボキシレート及びその塩である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　メチル１５−ニトロ−６，７−ジデヒ
   ドロ−（２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペ
   ルミジン−３α−カルボキシレート及びその塩である請
   求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　１５−ニトロ−６，７−ジデヒドロ−
   （２β，５α，１２β，１９α）−アスピドスペルミジ
   ン−３α−カルボン酸及びその塩である請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】　　脳水腫を減じ又は阻止するための医薬
   組成物であって、活性成分として、式（Ｉ）〔式中、Ｒ
   １　，Ｒ２　及び第６位と第７位炭素結合間の結合は、
   請求項１に定義される通りである〕で表わされる化合物
   又は医薬的に許容できるその塩の治療的有効量並びに調
   合薬に通常使用される添加剤又は助剤を含んで成る組成
   物。
8. 【請求項８】　　下記一般式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、Ｒ１　は水素を表わし；Ｒ２　は水素又はＣ１
   −６　アルキル基を表わし；そして第６位と第７位炭素
   結合間の結合が単結合又は二重結合である〕で表わされ
   る２β，３β−ジヒドロ−及び１５−ニトロ−２β，３
   β，６，７−テトラヒドロタベルソニン誘導体類及びそ
   れらの塩の調製方法であって、 ａ）下記一般式（ＩＩ）： 【化３】 〔式中、Ｒ１　及び第６位と第７位炭素結合間の結合は
   上記の通りであり、Ｒ２　はＣ１−６　アルキル基を表
   わし、そしてＲ３　は水素を表わす〕で表わされるタベ
   ルソニン誘導体をニトロ化し、次に主生成物として得ら
   れる式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１　，Ｒ２　及び第６位と第
   ７位炭素結合間の結合は上記の通りであり、そしてＲ３
   　はニトロ基を表わす〕で表わされるタベルソニン誘導
   体のＣ２　−Ｃ３　二重結合を選択的に還元し；又は ｂ）下記一般式（ＩＩＩ　）： 【化４】 〔式中、Ｒ１　はアシル基を表わし、そしてＲ２　及び
   第６位と第７位炭素結合間の結合は、式（Ｉ）で定義さ
   れた通りである〕で表わされる１−アシルタベルソニン
   誘導体をニトロ化し、次に得られる式（ＩＩＩ　）〔式
   中、Ｒ１　はアシル基を表わし、そしてＲ３　及び第６
   位と第７位炭素結合間の結合は式（Ｉ）で定義された通
   りである〕で表わされる１−アシルタベルソニン誘導体
   を脱アシル化し、そして最後に、所望により、得られる
   式（Ｉ）〔式中、Ｒ１　及び第６位と第７位炭素結合間
   の結合は式（Ｉ）で定義された通りであり、そしてＲ２
   　はＣ１−６　アルキル基を表わす〕で表わされるエス
   テル誘導体を鹸化し又はエステル交換し、そして／又は
   、所望により、得られる式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は水素を
   表わし、そしてＲ１　及び第６位と第７位炭素結合間の
   結合は、式（Ｉ）で定義された通りである〕で表わされ
   る化合物を塩基又は酸により塩にエステル化し、又は転
   換することを含んで成る方法。
9. 【請求項９】　　ａ）下において、無水有機溶媒中にお
   いて濃硝酸を用いることによってニトロ化を行なうこと
   を含んで成る請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】　　ａ）下において、酸性溶液において
    錯体水素化物を用いることによって又は強酸の存在下で
    、アルコール溶液において亜鉛を用いることによって還
    元を行なうことを含んで成る請求項８記載の方法。
11. 【請求項１１】　　ｂ）下において、トリフルオロ酢酸
    媒体中において濃硝酸を用いることによってニトロ化を
    行なうことを含んで成る請求項８記載の方法。
12. 【請求項１２】　　ｂ）下において、アルカリ金属アル
    コキシドの存在下で、アルコール溶液中において脱アシ
    ル化を行なうことを含んで成る請求項８記載の方法。
13. 【請求項１３】　　脳水腫を減じ又は阻止する医薬組成
    物の調製方法であって、活性成分として、式（Ｉ）〔式
    中、Ｒ１　，Ｒ２　及び第６位と第７位炭素結合間の結
    合は、請求項１で定義された通りである〕で表わされる
    化合物又は医薬的に許容できるその塩と添加剤又は調合
    薬に通常使用される添加剤又は助剤とを混合し、そして
    その混合物を医薬組成物に形成することを含んで成る方
    法。