HU206883B

HU206883B - Process for producing new 15-nitro-2-beta-, 3-beta-dihydro- and 15-nitro-2-beta, 3-beta-, 6,7-tetrahydro-tabersonin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU206883B
Application number: HU908313A
Authority: HU
Inventors: Bela Zsadon; Karolyne Barta; Maria Szilasi; Tibor Keve; Janos Galambos; Kassay Viktoria Bolyane; Balogh Emilia Repasine; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Egon Karpati; Eva Palosi; Zsolt Szombathelyi; Adam Sarkadi; Aniko Gere; Mihaly Bodo; Katalin Csomor; Judit Laszy; Zsolt Szentirmai; Erzsebet Lapis; Sandor Szabo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1990-12-18
Filing date: 1990-12-18
Publication date: 1993-01-28
Also published as: CA2057829A1; ZA919912B; US5204355A; IL100393A0; NO914985L; FI915930A; FI915930A0; HUT59681A; HU908313D0; JPH04334380A; NO914985D0; CN1063690A; EP0491549A1; DE69118340D1; EP0491549B1; YU195291A; PL292813A1; KR920012079A; IE914198A1; AU8972591A

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű, új 15-nitΓ0-2β,3β-0ί1ιί0Γ0- és 15-nitro-23^,6,7-tetrahidro-taberszonín-származékok (a Chemical Abstracts nómenklatúra szerint 15-nitro-^,5a,^,19a)-aszpidospermidin-3a-karboxilsav-származékok) ahol R² hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-csoportot, és a

----kötésvonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötést jelent és sóik, valamint a hatóanyagként ezeket tartalmazó agyi ödémagátló hatású gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.

Minthogy az (I) általános képletű vegyületek mind savas, mind bázikus karakterűek lehetnek, a célvegyíiletekhez tartozónak tekintjük mind a bázisokkal, mind a savakkal képezett sóikat.

Az (I) általános képletű vegyületek a szakirodalomban ez ideig nem publikált, új vegyületek. Valamennyien a természetes indolalkaloidként jól ismert taberszonin [olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben R³hidrogénatomot, R² metil-csoportot és a - - - - kötés kettőskötést jelent] származékainak tekinthetők. Vázrendszerük, valamint az 5-ös, a 12-es és a 19-es aszimmetriacentrumok abszolút konfigurációja megegyezik az optikailag aktív, természetes (-)-taberszoninéval, amelynek a Chemical Abstracts szerinti elnevezése metil-2,3,6,7-tetradehidro-(5a,^,19a)-aszpidospermidin-3-karboxilát.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás a taberszoninból vagy annak 6,7-dihidro-származékából, a (-)-vinkadifforminként ismert indolalkaloidból indul ki.

Az először Janót és munkatársai által izolált taberszonin [Bull. Soc. Chim. Fr., 1954, 707.] a télizöldfélék (Apocynaceae) családjába tartozó számos növényfaj (például az Amnosia tabernaemontana, a Voacanga africana, a Rhazya orientalis stb.) termésének fő alkaloidja, amely e nyersanyagokból egyszerű módszerekkel nagy mennyiségben kinyerhető és parciális szintézisek céljára sokoldalúan hasznosítható. Különösen előnyösen használható ilyen célra az ismert eljárások [Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 67, 71. (1971); 196404 sz. magyar szabadalmi leírás] szerint előállított, nagy tisztaságú, kristályos taberszonin bázis és az abból képezett sók, továbbá a taberszonin 6-os és 7-es számú szénatomjai közötti kettőskötésének telítésével - katalitikus hidrogénezésével - előállítható nagy tisztaságú, optikailag aktív (-)-vinkadifformin.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű taberszonin-származékot - ahol a----kötésvonal jelentése a fenti, R² egy

1-6 szénatomos alkil-csoportot és R³ hidrogénatomot jelent - füstölgő salétromsavval nitrálunk, majd a főtermékként kapott, R³ helyén nitro-csoportot tartalmazó (II) általános képletű taberszoninszármazékot - ahol R² és a kötésvonal jelentése a fenti - a 2,3-kettőskötésén szelektíven redukáljuk, vagy

b) egy (III) általános képletű 1-acií-taberszonin2 ) ' származékot - ahol R¹ egy acil-csoportot jelent és R² valamint a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott - füstölgő salétromsavval nitrálunk, majd a kapott, és az 1-es helyzetben acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R² valamint a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott - dezacilezzük, végül a fenti módon kapott (I) általános képletű észter-származékokat - ahol a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R² valamely 1-6 szénatomos alkil-csoportot jelent - kívánt esetben átészteresítjük, és/vagy savakkal reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy a kapott, és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott - kívánt esetben bázisokkal vagy savakkal reagáltatva sókká alakítjuk.

Metilésztertől eltérő észteranalógok előállítására célszerűen úgy járunk el, hogy a taberszonint, vagy a

6,7-dihidro-taberszonint a kívánt észternek megfelelő vízmentes alkoholos oldatban bázisos katalizátor- például nátrium-alkoholát - jelenlétében melegítve átészteresítjük. A 6,7-dihidro-szánnazékok esetében egy másik lehetséges megoldás az, hogy a taberszonin észter-analóg származékát katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a 6,7-dihidro-taberszonin megfelelő észteranalóg származékává.

Az a) eljárás első lépése egy nitrálási lépés. A taberszonin, a 6,7-dihidro-taberszonin és az analóg 2,3didehidro-(5a, 12β, 19a)-aszpidospermidin3-karboxilsav-származékok nitrálását célszerűen vízmentes szerves oldószeres közegben, nem nagy feleslegben vett füstölgő salétromsavval végezzük. Ebben az esetben a nitrálás főtermékként 15-nitro-származék képződésére vezet. Itt, és a továbbiakban füstölgő salétromsavon a 96-98%-os vizes salétromsav-oldatot értünk.

A 6,7-dihidro-taberszonin trifluor-ecetsavban végzett nitrálásával előállított 15-nitro-6,7-dihidro-taberszoninról számoltak be a Heterocycles, 14, 1915. (1980) alatti szakcikkben, míg a taberszonin és észteranalógjai, valamint a 6,7-dihidro-taberszonin és észteranalógjai nitro-származékai ez ideig nem publikált vegyületek.

A nitrálást követően a kapott (II) általános képletű vegyületek 2-es és 3-as számú szénatomjai közötti kettőskötést szelektív redukcióval telítjük. Az aromás gyűrűben nem szubsztituált taberszonin és egyes származékai esetében erre a célra először a kénsavas-metanolos közegben cinkkel végzett redukciót javasolták [Tetrahedron Letters, 1962, 235. és 271.]. Ez esetben a termelés igen szerény, a kialakított 2,3-telített kötés sztereokémiájának leírása pedig bizonytalan volt. Később ilyen célra a nátrium-ciano-bórhidridet (NaCNBH₃) alkalmazták [Tetrahedron, 35, 957. (1979); J. Chem. Soc. Perkin Trans., I. 1987, 155.]. Mind a szakcikkek, mind a saját vizsgálataink azt mutatták, hogy ezzel a redukálöszerrel egyértelműen a 23,33-clihidro-szerkezet alakul ki. Aromás gyűrűben

HU 206 883 Β nitro-csoporttal helyettesített 2,3-didehidro(5ct, 123,19a)-aszpidospennidin-3-karboxilsav-származékok szelektív redukciójára a szakirodalom ismereteink szerint eddig nem közölt adatokat.

A találmány szerinti b) eljárás (III) általános képletű l-acil-(2p,5a,12P,l9a)-aszpidospermidin-3a-karboxilsav-származékokból indul ki. A (III) képletnek megfelelő vegyületeket taberszoninból vagy 6,7-dihidro-taberszoninból kiindulva állíthatjuk elő. Első lépésként nátrium-ciano-bórhidriddel vagy tömény sósavasmetanolos közegben cinkkel végzett szelektív redukcióval telítjük a 2,3-kettőskötést, majd ezt követően az 1-helyzetű nitrogénatomot acilezve - előnyösen acetilezve - jutunk a (III) általános képletű kiindulási vegyületekhez. Nátrium-ciano-bórhidrides redukció esetében fordított sorrendben is eljárhatunk, előbb acilezünk, majd jégecetes oldatban redukálunk.

Az acilezésre, előnyösen acetilezésre ismert módszereket alkalmazhatunk. Acetilezőszerként előnyösen ecetsavanhidridet vagy acetil-kloridot használunk.

A (III) általános képletű kiindulási anyagok nitrálását a szakirodalomból ismert, általánosan használt módszerekkel végezhetjük. Célszerűen vízmentes szerves oldószerben, füstölgő salétromsavval dolgozunk. A J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1.1987, 155. szakcikkben leírtak szerint triflour-ecetsavas közegben füstölgő salétromsavval l-aceti!-2p,3p-dihidro-taberszonint nitráltak és így 15-nitro-l-acetil-2p,3p-dihidro-taberszonint állítottak elő.

A 1-helyzetű nitrogénatomon levő acil-csoportot alkalmas katalizátor jelenlétében végzett dezacilezéssel távolíthatjuk el. Előnyösen valamely 1-6 szénatomos alkanolban egy alkálifém-alkoholáttal végezzük a dezacilezést. Célszerűen úgy járunk el, hogy az acilezett származékot az észternek megfelelő alkoholban oldjuk, katalitikus mennyiségű nátrium-alkoholátot adunk hozzá és állni hagyjuk.

A fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben az (I) általános képlet fogalmi körén belül valamely más (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk önmagában ismert módszerek alkalmazásával. így a kapott észter-származékokat ahol a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott és R² valamely 1-6 szénatomos alkil-csoportot jelent - kívánt esetben átészteresítjük, és/vagy savakkal reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy a kapott, és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol a

----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott - kívánt esetben bázisokkal vagy savakkal reagáltatva sókká alakítjuk.

A leírásban 1-6 szénatomos alkil-csoporton egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportokat értünk. Ilyenek a metil-, az etil-, az n- és az i-propil-, az η-, az i-, a szék- és a terc-butil-csoport, és a különféle egyenes és elágazó láncú pentil- és hexil-csoportok.

A sóképzéshez felhasznált savak és bázisok mind szerves, mind szervetlen savak és bázisok lehetnek. Ezek előnyös képviselői azok, amelyeknek a beadásra kerülő dózisokban nincs káros hatásuk. Ezen savak előnyös képviselői az ecetsav, a citromsav, a sósav, a foszforsav, míg a bázisok például az alkálifémek, így a nátrium, a kálium, az alkáliföldfémek, így a kalcium, a magnézium hidroxidjai, valamint a szerves nitrogénbázisok, mint például a trisz(hidroxi-metil)-amin vagy az ammónia lehetnek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek agyi ödémát gátló hatását a következő módszer szerint vizsgáltuk [P. Linnéé, M. Quiniuo, C. Godin et J. B. Le Polles: L’ oedéme cérébral induit chez le Rat pár le triéthylétain. Intéret et limites comme méthode d’etude de antioedemateux cérébraux. Ann. Pharmaceutiques francaises, 42, 431-442. (1984)]. A módszer részletes leírása:

A vizsgálatokhoz 180-200 g-os, saját tenyészetből származó hím, Hannover Wistar patkányokat használtunk. Az állatokat a kezelés megkezdése előtt és alatt normál laboratóriumi tápon tartottuk és csapvizet kaptak ad libitum.

Az agyi ödémát 2,5 mg/kg-os trietil-ón-klorid (TÉT) dózisnak 5 napon keresztül történő adagolásával váltottuk ki, ATET-et (Merck-Schuchardt, Darmastadt, NSZK) desztillált vízben keveréssel oldottuk fel és a kezelés során is állandó keverést alkalmaztunk. A TETet mindennap 7 órakor orálisan adtuk az állatoknak.

A referencia és a vizsgálandó vegyületeket 0,5%-os karboximetil-cellulóz-oldatban Ultra Turrax keverővei homogenizáltuk és az adagolásuk közben is állandó keverést alkalmaztunk. A referencia és vizsgálandó vegyületek első dózisát a TET-es kezelést követően 1 óra majd 6 óra múlva adtuk, mindkét esetben orálisan. A beadott térfogat minden esetben 0,5 ml/100 g testtömeg volt. Minden csoport 7-7 állatból állt és a kontrollcsoport csak a TÉT oldószerét (desztillált vizet) és a vegyületek vivő anyagát (0,5%-os karboximetil-cellulóz-oldatot) kapta a fentiekkel azonos időben és térfogatban.

A kezelések ötödik napján az utolsó (a teszt-vegyülettel történt) kezelést követő 2 óra múlva az állatokat dekapitáltuk. A teljes agyat gyorsan eltávolítottuk, hideg 0,9%-os konyhasó-oldatban leöblítettük, a nedvességet szűrőpapírral eltávolítottuk és az agyakat előre lemért tömegű alumínium fóliára helyeztük, majd az agyak nedves tömegét (az ismert tömegű alumínium fóliával együtt) tized mg pontossággal elektromos mérlegen (Precisa 80/A, PAG Oerlikon AG, Zürich, Svájc) lemértük.

Az agyakat ezt követően 92 órán át 90 °C-on szárítottuk, majd a bruttó száraz tömeget (agy száraz tömege plusz az alumínium fólia tömege) ismét meghatároztuk. A száraz és nedves tömeg ismeretében számítottuk ki az agyi víztartalmat, illetve a vegyülettel történt kezelés hatását, melyet védés százalékban fejeztünk ki a következő képlet segítségével:

védés% (TET-KoHTET-V) (TET-Ko)-(Veh-Ko)

HU 206 883 B ahol: Az agyi víztartalom (és száraz tömeg) változásai(TET-Ko):a TET-tel és vivőanyaggal kezelt állatok át- nak eltérését student-féle t-teszttel analizáltuk.

lagos agyi víztartalma %-ban Amennyiben a kezelés hatására az agyi víztartalom (TET-V): a TET-tel és a vegyülettel kezelt állatok átla- szignifikáns változást mutatott, a védést is szignifigos agyi víztartalma %-ban 5 kánsnak tekintettük.

(Veh-Ko): a desztillált vízzel és vivő anyaggal kezelt Méréseink eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk állatok átlagos agyi víztartalma %-ban. össze.

I. táblázat

A vizsgált vegyületek, valamint a vincamin, a piracetam, az idebenon és a hydergin (mint referenciavegyületek) hatása a TET-indukált agyi víztartalom-növekedésre patkányban

Kezelés	Dózis [gmól/kg]	Agyi víztartalom %+s. e. m.	Vcdés %
1. kísérlet deszt. víz+vchiculum	-	78,16+0,08	-
TÉT + vehiculum	-	80,07+0,1 Γ	-
TET+1 704369	Í00	78,09+0,09*”	103,6
TET+vinkamín	100	78,83+0,15***	64,9
2. kísérlet deszt. víz +vehiculum	-	78,14+0,11	-
TET+vehiculum	-	79,54+0,05“	-
TET+ 1 704369	100	78,15+0,05***	99,3
TET+vinkamín	100	78.70·; I3”'^?	59,6
3. kísérlet deszt. víz + vehiculum	-	78,32+0,09	-
TÉT + vehiculum		79,98+14“	-
TET+1 708009	50	79,44+0,11*	32,5
TÉT + idebenon	100	79,75+0,14”^s	14,0
4. kísérlet deszt. víz+vehiculum	-	78,38+0,16	-
TET+vehiculum	-	79,74+0,21“	-
TET+ 1 704369	50	78,30	105,9
TET+1 703 594	50	78,61	82,9
TET+vinkamín	50	79,31	31,6
5. kísérlet deszt. víz.+vehiculum	-	78,48+0,16	-
TET+vehiculum	-	80,35+0,21“	-
TÉT+piracetam	100	80,04+0,28 ^s	6,7
6. kísérlet deszt. víz + vchiculum	-	77,76+0,20	-
TET+ vehiculum	-	80,73+0,27“	-
TET+hydergin	30'	79,97+0,38^s	25,6
TET+idebenon	100	80,22+0,16^s	16,9

A fenti táblázatban a vehicultim a karboximetil-cellulóz-oldatot jelenti.

Az 1 704369 kódszámmal jelzett vegyidet a metil15-nitro-(2p,5a,12p,19a)-aszpidospermidin-3a-karboxilát, az 1708009 az etil-15-nitro-(2p,5a,12p,l9a)aszpidospermidin-3a-karboxilát, az 1703 594 pedig a metil-15-nitro-6,7-didehidro-(2p,5a,I2p,19a)-aszpidospermidin [a 15-nÍtro-23,3P-dihidro-taberszonin].

A referencia anyagok:

piracetam: 2-oxo-l-pirrolidinil-ecetsav-amid, hydergin: (5’-a,l0a)-9,lÖ-dihidro-12’-hidroxi-2’50 (l-meti]-etil)-5’-(fenil-metíl)-ergotaman-3’,6’,18-trionmonometán-szulfonát só.

idebenon:

2-(10-hidroxi-decil)-5,6-dimetoxi-3-metil-p-benzokinon, vinkamín: (+)-14P-hidroxi-14a-metoxi-karbonil14,15-dihidro-eburnamenin.

a: szignifikánsan eltér a deszt. víz + vehiculummal kezelt csoporttól; p < 0,001;

*: szignifikánsan különbözik a TÉT + vehiculufn60 mal kezelt csoporttól; p< 0,05;

HU 206 883 B ***: szignifikánsan eltér a TÉT + vehiculummal kezelt csoporttól; p < 0,001;

n s: az eltérés statisztikusan nem szignifikáns;

1: a hydergin dózis a fenti kísérletben 30 mg/kg volt.

A táblázatban megadott értékek különböző időben elvégzett kísérletek adatait tartalmazzák. Látható, hogy a módszer igen jól reprodukálható, amennyiben a kontrollállatok agyszövetének víztartalma, illetve a TET-tel kiváltható víztartalom növekedés kísérletről kísérletre állandó. Ugyancsak jól látható a vegyiilethatások reprodukálhatósága is.

A táblázat adataiból nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületcsoportból az 1704369 sz. vegyület 100 pmól/kg-os dózisban teljes mértékben 100%-osan - védte a TÉT ödémát indukáló hatását, s e hatás - a biológiai variabilitás határain belül igen jól reprodukálható volt. A vegyületcsoport másik tagja, az 1708 009 ugyancsak hatékony volt, és az alkalmazott kisebb dózisban is 32,5%-os védést eredményezett.

Ezzel szemben a különböző eredetű kognitív zavarok kezelésére használatos piracetam, hydergin és idebenon a jelen kísérleti körülmények között gyakorlatilag nem produkáltak védő hatást. Az 1704369 számú vegyület a bizonyos strukturális hasonlóságot mutató és ugyancsak a fenti indikációval alkalmazott vinkaminnál is hatásosabb volt, amennyiben ez utóbbi azonos dózisban 59-65%-os védő hatást adott. A kapott adatok értelmezése: a trietil-ón hosszabb időn keresztül történő adása a kísérleti állatok központi idegrendszerében súlyos ödémát okoz. Bár ezen elváltozást tekintve mind a fehér, mind a szürkeállomány érintett, a fehérállomány (myelin) víztartalmának növekedése kifejezettebb.

A TÉT toxicitásának (közte az agyi víztartalom növekedését kiváltó hatásának) mechanizmusa nem teljesen felderített. Ismert azonban, hogy a TÉT az agy metabolikus aktivitásában jelentős károsodásokat hoz létre (károsodik a sejtlégzés és az oxidatív foszforiláció, a glutamát, a szukcinát és a glukóz elégetés, nagyobb koncentrációban a piruvát elégetés is). Az energia termelő folyamatok (melyek épsége alapvetően fontos az agysejtek integritásának fenntartásában) romlása miatt jelentős mértékben megnövekszik az agy Na⁺-tartalma, a katecholamin, a szerotonin raktárak részben kiürülnek [Pharmacological Review, 37, 365379. (1985)]. A celluláris károsodások végül is súlyos funkcionális defektusokhoz (így mozgászavarokhoz, tanulási és memória folyamatok nagymértékű károsodásához) vezetnek.

A fenti változások egy része agyi iszkémiát, illetve hipoxiát követően is megfigyelhető [J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 7, 155-185. (1981)] és nagymértékben hozzájárulnak a hipoxia-iszkémia okozta celluláris (sejthalál) és funkcionális (kognitív funkciók) károsodásának kialakulásához.

A találmány szerinti vegyületek trietil-ón-indukálta ödéma ellenes hatása jelentős. A bemutatott kísérleti adatok alapján várható, hogy alkalmazhatók lesznek a különböző eredetű agyi hipoxia-iszkémia okozta primer károsodások (például ödéma), illetve következményeik (például demencia) kivédésére, illetve kezelésére.

A cél vegyületek anoxiás hatását a következő teszten vizsgáltuk:

Antihipoxiás hatás egéren

A vizsgálatainkhoz 24-26 g-os hím ivarú (CFLP LATI) egereket használtunk. A vizsgálandó anyagokat a kísérletek előtt 1 órával orálisan 10 ml/kg térfogatban adagoltuk.

Az egereket 16 órás éheztetés után kezeltük a vizsgálandó anyagok orális dózisaival. A kezelés után 1 órával az állatokat 100 ml-es, légmentesen záródó üvegekbe helyeztük és mértük az állatok túlélési idejét. Az anyagokkal kezelt, 10-10 állatból álló csoportoknál védettnek minősítettük azokat az állatokat, melyek a placébóval kezelt csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal tovább éltek. A túlélő állatok %-ából probit analízisssel kiszámítottuk az 50%-os hatásos dózist (ED_5Q).

A kapott eredményeket a 2. táblázatban tüntettük fel.

11. táblázat

A hatóanyag kódszáma	Asphyxiás anoxia ED₅₀ [mg/kg] po.
1703594	56,3
1704369	49,4
1 708009	62,0
1 700374	>100,0⁺

⁺ = 100 mg/kg dózisban hatástalan.

Az 1 700374 kódszám az ismert 15-nitro-6,7-dihidro-taberszonint jelenti.

Az eredményekből látható, hogy az ödéma, vagy egyéb patológiás folyamat következtében fellépő agyi hipoxiával szemben az ismert 6,7-dihidro-származék ellentétben a találmány szerinti 2,3-dihidro-származékokkal - semmiféle védelmet nem nyújt.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban, vagy sóik alakjában, célszerűen a gyógyászatban szokásos kikészítési formákban alkalmazzuk. Ezek a kikészítési fonnák (gyógyszerek) szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotúak lehetnek és előállításuknál az ilyen készítmények előállításánál szokásos töltő, hígító, stabilitásfokozó, pH, ozmózisnyomás befolyásoló, íz-, illatadó, valamint a formulázást megkönnyítő, illetve lehetővé tevő adalék- és segédanyagokat használjuk fel.

A szilárd gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyázott porkészítmények vagy injekciók előállítására szolgáló, porampullázott készítmények lehetnek. A folyékony készítmények az injekciós, infúziós készítmények, a kanalas orvosságok, borogató folyadékok és cseppek. Félfolyékonyak a kenőcsök, balzsamok, krémek, rázókeverékek, kúp készítmények.

A gyógyászati készítményből a betegnek olyan

HU 206 883 B mennyiséget adunk be, amely a hatóanyag kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisát tartalmazza. Ez a dózis a betegség fokától, a beteg testsúlyától és a hatóanyaggal szembeni érzékenységétől, a beadás módjától és a napi kezelések számától függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyag dózist a kezelőorvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággal meg tudja határozni.

Az egyszeri! beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyagmennyiséget, vagy annak kisszámú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyagmennyiség kimérése érdekében a tabletta felezését, negyedelését megkönnyítő osztóbarázdával is elláthatunk. A tablettákat annak érdekében, hogy hatóanyagtartalmukat a gyomor után adják le, bevonhatjuk savas közegben nem oldódó réteggel is, így enteroszolvenssé téve azokat. Hasonló hatás érhető el a hatóanyag kapszulázásával is.

A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 1 és 100 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.

A találmány további részleteit a kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy azok a találmányt bármilyen értelemben is korlátoznák.

1. példa

Metil-15-nitro-(2$„5α,72β,7 9<x)-aszpidospermidin3d-karboxilát [15-nitro-2p,3p,6,7-tetrahidiO-taberszonin]

50,7 g (150 mmól) kristályos 6,7-dihidro-taberszonin-bázist 250 ml jégecet és 250 ml vízmentes acetonitril elegyében oldunk, majd -5 °C-ra hűtjük. E hőmérsékletet tartva, keverés közben 10 perc alatt az oldatba csepegtetjük 20 ml füstölgő salétromsav, 100 ml jégecet és 100 ml vízmentes acetonitril elegyét, majd a keverést 15 percig folytatjuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, vízzel hígítjuk és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk, majd az ily módon szabaddá tett alkaloid-bázisokat diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldat bepárlási maradékaként 57 g keverék nyersterméket kapunk.

A nyersterméket 1 kg szilikagél oszloptölteten kromatografálva szétválasztjuk. Az eluátum bepárlási maradékaként előállított főfrakció (99 tf% benzol és 1 tf% etanol elegyével eluálva) kromatográfiás tisztaságú 15nitro-6,7-dihidro-taberszonin. Kitermelés: 33 g (85,7 mmól; 57%). [ct]g=-747° (etanolban, c = 0,2). UV-spektrum (maximumok): 207, 267 és 293 nm-nél.

A fenti 33 g (85,7 mmól) 15-nitro-6,7-dihidro-taberszonint 400 ml jégecetben oldjuk és szobahőmérsékleten tartva, keverés közben 1,5 órán át kis adagokban összesen 20 g nátrium-ciano-bórhidridet (NaCNBH₃) hozzáadva redukáljuk. További 1 órás keverés után a reakcióelegyet jégre öntjük, vízzel hígítjuk és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk, majd a szabaddá tett alkaloid-bázisokat diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldat bepárlási maradéka 31,5 g alkaloid keverék, amelyet 800 g szilikagél oszloptölteten kromatografálva választunk szét. A 99 tf% benzol és 1 tf% etanol elegyével eluált főfrakció bepárlási maradéka 21,5 g (55,6 mmól; 64,8%) kromatográfiás tisztaságú cím szerinti vegyület. Etanolból kristályosítva az olvadáspontja 175 °C. [a]®=+69° (kloroformban, c = 0,5).

2. példa

Metil-15-nitro-(2^>^a,12^,19a)-aszpidospermidin3 cl-karboxi lát

5,04 g (15 mmól) kristályos taberszonínt 200 ml vízmentes metanol és 80 ml tömény sósav elegyében oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásban tartva 40 g aktivált cinkkel redukáljuk, míg a 2-es és 3-as szénatomok közötti kettős kötés szelektív redukciója teljesen végbemegy. Az oldatot dekantáljuk, majd vízzel hígítjuk, lúgosítjuk és a szabaddá tett alkaloid bázist benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot szárítás után szilikagél oszlopon átfolyatva derítjük, majd szárazra pároljuk. Bepárlási maradékként 4,67 g (13,8 mmól; 92%) 2P,3P-dihidro-taberszonint [a Chemical Abstracts nómenklatúra szerinti metil6,7-didehidro-(2p,5a,12p,19a)-aszpidospermidin-3akarboxilátot] kapunk, melyet etanolból kristályosítunk. Op.: 64-65 °C. [ct]0=+5,5°C (etanolban, c= 1,5).

3,38 g (10 mmól) 2p,33-dihidro-taberszonint 25 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 10 ml acetil-kloridot és 10 órán át szobahőmérsékleten állni hagyva acetilezzük. A reakcióelegyet jégre öntjük, a vizes fázist lúg hozzáadásával semlegesítjük és az alkaloid-bázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldat bepárlási maradéka 3,6 g (9,5 mmól; 95%) 1-acetil2p,3P-dihidro-taberszonin [a Chemical Abstracts nómenklatúra szerint metil-l-acetil-6,7-didehidro^,5a,123,19a-aszpidospermidin-3ct-karboxilát], amelyet etanolból kristályosítunk. Op.: 139-140 °C; [a]§ = +59° (etanolban, c=0,5).

3,04 g (8 mmól) l-acetil-2P,33-dihidro-taberszonint etanolos oldatban palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Bepárlási maradékként 3,05 g (8 mmól, 100%) 1 -acetil-2p,3P,6,7-tetrahidrotaberszonint [a Chemical Abstracts nómenklatúra szerint metil-1 -acetil-(23,5a, 12β, 19a)-aszpidospermidin3a-karboxilátot] kapunk, melyet etanolból kristályosítunk. Op.: 136—138 °C; [a]® = +89° (etanolban, c = 0,5).

3,17 g (7,5 mmól) l-acetil-2p,3p,6,7-tetrahidro-taberszonint 0 °C-on, 25 ml trifluor-ecetsavas oldatban 0,7 ml 96%-os salétromsavval nitrálunk. A reakcióelegyet jégreöntés után ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, majd az alkaloid-bázist benzollal extraháljuk. Az oldatot Brockmann II. aktivitású alumínium-oxid rétegen átfolyatva derítjük és szárazra pároljuk. Amorf bepárlási maradékként 2,86 g (6,7 mmól, 89%) metill-acetiI-15-nitro-(23,5a,123,19a)-aszpidospenTiidin-3á6

HU 206 883 Β karboxilátot [I-acetil-15-nitro-2p,3p,6,7-tetrahidro-taberszonint] kapunk. [α]β=+33° (etanolban, c=0,5). UV-spektrum (maximumok): 206,233 és 317 nm-nél.

2,14 g (5 mmól) metil-l-acetil-15-nitro(2p,5a,12p,l9a)-aszpidospermidin-3-a,-karboxiIátot 40 ml vízmentes metanolban oldunk, hozzáadunk katalitikus mennyiségű nátrium-metilátot és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 24 órán át, miközben végbemegy a dezacetilezés. A metanolos oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk, majd benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot Brockmann-II aktiválású alumínium-oxid rétegen átfolyatva derítjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradék 1,77 g (4,5 mmól; 92%) metil-15-nitro(2p,5a,12p,19a)-aszpidospermidin-3a-karboxilát [15nitro-2p,3p,6,7-tetrahidro-taberszonin]. Etanolból kristályosítva minden tekintetben azonosnak bizonyult az

1. példában előállított kristályos termékkel. Op.: 175 °C, [<x][) = +69° (kloroformban, c=0,5). Az 1. példa szerint előállított termékkel keverve nem ad olvadáspont-csökkenést.

5. példa

Metil-]5-nitm-(2$,5a,J2$,]9a)-aszpidospermidin3a-karboxUát-hidroklori.d [15-nitiO-2b,3b,6,7-tetrahidiO-taberszonin-hidroklorid] g metil-15-ηίόΌ-(2β,5a, 12p,19a)-aszpidospermidin-3ct-karboxilát bázist enyhe melegítés közben 20 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 30 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes sósav-oldatot és lehűtve állni hagyjuk. Az oldatból kiválik a kristályos hidroklorid só. Kitermelés: 0,80 g. Op.: 103 °C. Az UV-spektrum elnyelési maximumai azonosak az alkaloid-báziséval.

4. példa

Etil-15-nitro-(2$,5α,/2β, J 9o.)-a.szpidospennÍdin3a-karboxilát

6,72 g (20 mmól) kristályos taberszonin bázist 300 ml, 0,5 g nátrium-etilátot tartalmazó vízmentes etanolban oldunk. Az oldatot 6 órán át enyhe forrásban tartjuk, miközben átészteresítés megy végbe, és a felszabaduló metanolt folyamatosan kidesztilláljuk. A reakcíóelegy bepárlásával etil-2,3,6,7-tetradehidro(5a,^,19a)-aszpidospermidin-3-karboxilátot (a taberszonin etilészter homológját) kapjuk, [a]p=-390° (etanolban, c = 0,2). Kristályos hidrokloridja 124— 126 °C-on olvad.

A fentiek szerint előállított terméket a 6,7-kettőskötés telítésére etanolos oldatban palládium/csontszén katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. A telítés szelektíven és teljes mértékben végbemegy. Termékként amorf (olajos) formában etil-2,3-didehidro(5α,12β,19α)-33ζρίόο8ρειτηί0ίη-3^3ΐ1)οχίυΐο1 (a 6,7dihidro-taberszonin etilészter homológját) kapjuk.

[α]ρ=-535° (etanolban, c=0,2). Kristályos formában előállított hidrokloridja 137-340 °C-on olvad.

3,89 g (10 mmól) kristályos etil-2,3-didehidro(5a,^,19a)-aszpidospeiTnidin-3-karboxilát-hidrokloridot az 1. példában leírtakkal azonos módon nitrálunk.

2,18 g (5,5 mmól; 55%) etil-15-nitro-2,3-didehidiO(5α,12β,19α)-35ζρίόθ3ρ6πτπόίη-3^Ηϊ·όοχί1όΐοΐ kapunk. [a]²°D=-1008° (kloroformban, c=0,2). UVspektrum (maximumok): 208,263 és 289 nm-nél.

2,18 g (5,5 mmól) etil-15-nitro-2,3-didehidro(5a,^,19a)-aszpidospermidin-3-karboxilátotaz 1. példában leírtakkal azonos módon, szelektíven redukálunk nátrium-ciano-bórhidriddel (NaCNBHj). Termékként 1,34 g (3,35 mmól; 61%) cím szerinti vegyületet kapunk, amit etanolból kristályosítunk. Olvadáspont: 182— 183 °C. [<x]q =-69,5° (kloroformban, c=0,3), UV-spektrum (maximumok): 209,238,263 és 322 nm-nél.

5. példa

Butil-15-nitro-(2$, 5a, 12$,] 9a)-aszpidospermidin3a-karboxilát

6,72 g (20 mmól) kristályos taberszonin bázist katalitikus mennyiségű nátrium-butilátot tartalmazó vízmentes butanolos oldatban a 4. példa szerint átészteresítve, és a reakcióelegyet bepárolva olajszerű bepárlási maradék formájában butil-2,3,6,7-tetrahidro(5a,^,19a)-aszpidospermidin-3-karboxilátot (a taberszonin butilészter homológját) kapunk. [α]θ = -322° (kloroformban, c=0,2).

Ezt követően - megint a 4. példában leírtak szerint eljárva - a fenti vegyület 6,7-kettőskötését katalitikus hidrogénezéssel telítjük. így butil-2,3-didehidro(5α, 12β, 19a)-aszpidospermidin-3-karboxilátot kapunk. [a]§=-476° (kloroformban·, c=0,2). Kristályos hidrokloridja 135-137 °C-on olvad.

4,16 g (10 mmól) kristályos butil-2,3-didehidro(5α, 12β, 19a)-aszpidospermidin-3-karboxilát-hidrokIoridot az 1. példában leírtakkal azonos módon eljárva nitrálunk, majd a 2,3-kettőskötést szelektíven redukáljuk. Végtermékként bepárlási maradék formájában 1,41 g (3,3 mmól; 33%) butil-15-nitro-^,5a,^,19a)-aszpidospennidin-3a-karboxilátot kapunk. UV-spektrum (maximumok): 209,238,263 és 322 nm-nél.

6. példa

Metil-J 5-nitro-6,7-didehidro-(2$, 5α,/2β, 19a.)-aszpidospermidin-3a-karboxilát [15-n i ΐΓ0-2β, 3 β-dihidro-taberszon in]

7,45 g (20 mmól) kristályos taberszonin-hidrokloridot jégecet és acetonitril elegyében oldva, füstölgő salétromsavval nitrálunk az 1. példában leírtakkal azonos módon. A nitrálás fő terméke a bepárlási maradékként kapott 4,04 g, (10,6 mmól; 53 %) kromatográfiás tisztaságú metil- 15-nitro-2,3,6,7-tetrahidro(5a,^,19a)-aszpidospermidin-3-karboxilát [15-nitro-taberszonin]. [a]²⁰D=-467° (etanolban, c=0,2). UV-spektrum (maximumok): 207,266,292és 397 nmnél. Metanolból átkristályosítva 152-153 °C-on olvad.

A kapott 15-nitro-taberszonint az 1. példában leírtakkal azonos módon eljárva, jégecetes oldatban, nátrium-ciano-bórhidriddel szelektíven redukáljuk, és kromatografáljuk. Főtermékként 2,70 g (7 mmól; 66%) kromatográfiás tisztaságú metil-15-nitro-6,7-didehidΓ0-(2β,5α, ^,19a)-aszpidospermidin-3a-karboxilátot kapunk, melyet etanolból kristályosítunk. Op.: 131 °C. [α]β=-58° (etanolban, c = 0,2).

HU 206 883 B

7. példa

15-Nitro-6,7-didehidro-(2^,5a.,12^,í9a,) aszpidospermidin-3 a-karboxi Isa υ és nálriumsója [15-nitiO-2p,3P-dihidro-tabevszoninsav]

33,6 g (Í00 mmól) kristályos taberszonin-bázist

700 ml vízmentes metanolban oldunk, hozzáadunk 300 ml tömény sósav-oldatot, 200 g aktivált cink granulátumot és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 3 órán át. A megszűrt oldatot bepároljuk, jeges vízzel hígítjuk, lúgosítjuk és a szabaddá tett alkaloid-bázisokat diklór-metánnal extraháljuk. A vízmentesített diklór-metános oldatot szárazra pároljuk és a maradékot - amely 2P,33-didehidro-taberszonin mellett kevés változatlan taberszomint is tartalmaz - 500 ml etanolos 1 n kálium-hidroxid-oldatban oldjuk és 2 órán át forralva elszappanosítjuk. Az oldatot ezután sósavval savanyítva felszabadítjuk a karbonsavakat. Enyhe forralással dekarboxilezzük a változatlan taberszoninból képződött karbonsavat. Ezután az oldatot hígítjuk, újra lúgosítjuk és benzollal extraháljuk a taberszon insav bomlástermékét az

1,2,6,7-tetradehidro-aszpidospermidint. Az oldat pHját 6-ra beállítva diklór-metánnal extraháljuk a szabad 6,7-didehidro-(2p,5a, 12β, 19ct)-aszpidospermidin-3a-karboxilsavat. Az oldat bepárlásával kapott 22 g (78 mmól; 68%) 6,7-didehidro(2P,5a,12p,19a)-aszpidospermidin-3a-karboxilsavat acetonból kristályosítjuk. Op.: 160-162 °C; [0.1^ = + 14° (metanolban, c=0,4). UV-spektrum (maximumok); 208,250 és 307 nm-nél.

6,48 g (20 mmól) fenti terméket 100 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 20 ml acetil-kloridot és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyva acetilezzük. Az oldatot jégre öntjük, lúg hozzáadásával a vizes fázis pH-ját 6-ra állítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A vízmentesített szerves fázis bepáriási maradéka 6,72 g (18,4 mmól; 92%) l-acetil-6,7-didehidro-(2p,5a,12p,19a)-aszpidospermidin-3a-karboxil sav. Etanolból kristályosítjuk. Op.: 193-195 °C; [a]^=+30° (metanolban, c = 0,4). UV-spektrum (maximumok): 209, 253 és 285 nm-nél.

3,65 g (10 mmól) fenti acetilezett származékot 40 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 2 ml 96%-os salétromsavat hozzáadva, 20 percig szöbahőmérsékleten keverve nitrátjuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, lúg hozzáadásával a kapott vizes oldat pH-ját 6-ra állítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A vízmentesített szerves fázis bepáriási maradékát etanolból kristályosítva 3,08 g (7,5 mmól; 5%) I-acetil-15-nitro-6,7-dídehidro(2β,5α,12β, 19a)-aszpidospermidin-3a-karboxilsavat kapunk. Op.: 229-230 °C; [a]jjj = +79° (metanolban, c = 0,3). UV-spektrum (maximumok): 209, 235 és 341 nm-nél.

1,64 g (4 mmól) fenti nitro-származékot dezacetilezés céljából 50 ml vízmentes etanolban oldunk, hozzáadunk 2 ml 1%-os etanolos nátrium-etílát-oldatot és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 25 ml vízben oldjuk, beállítjuk 6-os pH-ra és diklór-metánnal extraháljuk. A vízmentesített oldat bepáriási maradéka 1,25 g (3,4 mmól; 85%) I5-nitro-6,7-didehidro(2β,5α, 12β, 19a)-aszpidospermidin-3ct-karboxi lsav. Acetonból kristályosítva olvadáspontja: 231-234 °C; [a]j§=-44° (metanolban, c = 0,2).

A kapott sav alikvot mennyiségét etanolban oldjuk és ekvivalens mennyiségű nátrium-etilátot adunk hozzá, majd az oldatot szárazra pároljuk. Fehér por alakjában, 100%-os kitermeléssel kapjuk a nátriumsót. UV-spektrum (maximumok): 213, 238, 270 és 329 nm-nél.

8. példa

Propil-15-nitro-(2fi,5a,l 2$J9a)-aszpidosperimdln-3a-karboxllát

0,77 g (2 mmól) 15-nitro-2P,3p-dihidro-vinkadifformint 100 ml olyan vízmentes propilalkoholban oldunk, amelyhez 0,2 g nátrium-propilát katalizátort adtunk, Az oldatot légköri nyomáson enyhe forrásban tartjuk, és az átészteresítési folyamatban keletkező metilalkoholt folyamatosan kidesztilláljuk. Az átészteresítést vékonyréteg-kromatográfiával nyomon követve a teljes átalakulásig (mintegy 2-3 órán át) végezzük. Ekkor a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízzel elkeverjük, és a szabad alkaloid-bázist benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot szárítjuk, majd Brockmann-II aktivitású alumínium-oxid adszorbens oszlopon átfolyatva derítjük. A derített oldatot bepároljuk. így 0,69 g (1,7 mmól; 86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Etanolból átkristályosítva olvadáspontja 151 °C. [a]^= -78° (kloroformban, c = 0,2). UV spektrum (maximumok) = 210,243_v, 322 nm.

9. példa

A tabletták előállítását az alábbiakkal szemléltetjük:

a) 150 mg-os tabletták, 5 mg hatóanyagtartalommal mg hatóanyag 5 zselatin 3 magnézium-sztearát 2 talkum 5 burgonyakeményítő 40 laktóz 95

b) 300 mg-os tabletták, 50 mg hatóanyagtartalommal mg hatóanyag 50 polividon 6 magnézium-sztearát 3 talkum 9 burgonyakeményítő 84 laktóz 148

Az a), illetve b) alatt megadott összetételű porkeverékből a szokásos módon nedves granulálás és préselés útján 150, illetve 300 mg-os tablettákat sajtolunk. Ezek mindegyike 5, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű új 15-ηίϋΌ-2β,3βdihidro- és 15-nitiO-23,33,6,7-tetrahidro-taberszoninszármazékok - ahol

R² hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-csoportot, és a----kötésvonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötést jelentés sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű taberszonin-származékot - ahol a----kötésvonal jelentése a fenti, R² egy

1-6 szénatomos alkil-csoportot és R³ hidrogénatomot jelent - füstölgő salétromsavval nitrátunk, majd a főtermékként kapott, R³ helyén nitro-csoportot tartalmazó (II) általános képletű taberszonin-származékot- ahol R² és a----kötésvonal jelentése a fenti - a
2,3-kettőskötésén szelektíven redukáljuk, vagy

b) egy (III) általános képletű 1-acil-taberszoninszármazékot - ahol R¹ egy acil-csoportot jelent és R², valamint a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott - füstölgő salétromsavval nitrálunk, majd a kapott, és az 1-es helyzetben acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R², valamint a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott - dezacilezzük, végül a fenti módon kapott (I) általános képletű észter-származékokat - ahol a----kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott és R² egy 1-6 szénatomos alkil-csoportot jelent - kívánt esetben átészteresítjük, és/vagy savakkal reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy a kapott, és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ahol a - - - - kötésvonal jelentése az (I) általános képletnél megadott - kívánt esetben bázisokkal vagy savakkal reagáltatva sókká alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrálást vízmentes szerves oldószeres közegben végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót savas oldatban, valamely, komplex hidriddel vagy alkoholos oldatban erős sav jelenlétében cinkkel végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrálást trifluor-ecetsavas közegben végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a dezacilezést alkoholos oldatban, egy alkálifém-alkoholát jelenlétében végezzük.
6. Eljárás agyi ödéma csökkentő, illetve gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R² és

----jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy annak valamely sóját a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hígító, töltő, stabilitásfokozó, pH, ozmózis nyomás befolyásoló, íz-, illatadó, valamint a formulálást megkönnyítő, illetve lehetővé tevő adalék- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.