KR20050071712A - 시노메닌 및 시노메닌 화합물, 이의 합성 방법 및 용도 - Google Patents

시노메닌 및 시노메닌 화합물, 이의 합성 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시노메닌 및 이의 화합물에 관한 것이며, 또한 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서:
● R1은 알킬기이고,
● R2는 수소 원자 또는 알킬카르보닐기, 할로알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐이고,
● Y는 기 이고,
● R3, R4, R'4, R5, R'5 및 R6는 본원의 설명에 정의한 바와 같고,
● X는 할로겐 원자이다.

Description

시노메닌 및 시노메닌 화합물, 이의 합성 방법 및 용도{SINOMENINE AND SINOMENINE COMPOUNDS, SYNTHESIS AND USE}
시노메눔 아쿠툼(Sinomenum acutum)은 중국의 중앙, 남동 및 남서에 넓게 분포하는 목질의 리아나(ligneous liana)의 형태를 취하는 식물이며, 중국 약전(Chinese Pharmacopoeia)에 포함되어 있다(Pharmacopoeia Committee of People's Republic of China, 2000). 이는 다양한 화학구조의 다수의 알칼로이드, 예컨대, 시노메닌(sinomenine), 시노아쿠틴(sinoacutine), 에틸시노메닌(ethylsinomenine), 디시노메닌(disinomenine), 테트라히드로에피베르베린(tetrahydroepiberberine), 투두라닌(tuduranine) 및 마그노플로린(magnoflorine)을 함유한다 (Huang Tai-Kang, 《Handbook of the Composition and Pharmacology of Common Chinese Drugs》, Chinese Medical Science and Technology Publisher, 1994, Beijing, 1156-1160).
몰핀 유사 알칼로이드이고 상기 식물의 주요 성분인 시노메닌은, 많이 연구되어졌는데, 특히, 항-염증, 면역억제, 항-부정맥 및 진통 특성을 입증하는 것이 가능했다 (Qiang Liu et al., Chinese Traditional and Herbal Drugs, 1997, 28(4), 247).
본 출원인은 시노메닌이 동물 실험 모델에서 기억인식(mnemocognition)-촉진 특성을 지님을 현재 발견했다.
평균 수명의 증가로 인한 인구의 노화는 정상적 대뇌 노화 또는 예컨대, 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질환의 진행중에 발생하는 병리학적 대뇌 노화와 관련된 인식 장애의 주요한 증가를 가져왔다.
노화와 관련된 인식 장애를 치료하는데 있어 오늘날 사용되는 물질의 대부분은 아세틸콜린에스테라제 억제제(타크린, 도네페질) 및 콜린성 효능제(네피라세탐)의 경우와 같이 직접적으로 또는 누트로픽제(nootropic agent)(피라세탐, 프라미라세탐) 및 대뇌 혈관확장제(빈포세틴)의 경우와 같이 간접적으로 중추 콜린성 시스템을 촉진함으로써 작용한다.
따라서, 노화와 관련된 인식 장애에 대항하고/하거나 인식 작용을 개선시킬 수 있는 신규의 화합물을 합성하는 것이 특히 중요하다.
본 발명은, 한편으로는 기억인식 장애에서의 하기 시노메닌 및/또는 시노메닌 화합물의 용도와, 다른 한편으로는 동일한 분야에서 특히 가치있는 약리학적 특성을 지니는 신규 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서:
● R1은 알킬기이고,
● R2는 수소 원자 또는 알킬카르보닐기, 할로알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기이고,
● Y는 기 이고,
여기서, R7 및 R'7은 동일하거나 상이하며, 각각 알킬기이고, Z-는 할로겐 음이온이고,
● R3는 히드록시 또는 알콕시기이고,
● R4 및 R'4는 각각 수소 원자이거나 함께 부가적인 결합을 형성하거나, R3 및 R4는 함께 옥소 또는 =N-OR8기(여기서, R8은 수소 원자 또는 알킬기임)를 형성하고,
● R6는 히드록시, 알킬카르보닐옥시(여기서, 알킬 부분은 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 알킬옥시카르보닐기로 치환될 수 있음) 또는 알콕시기이고,
● R5 및 R'5는 각각 수소 원자이거나 함께 부가적인 결합을 형성하거나, R5 및 R6는 함께 옥소, =N-OR9 또는 =N-NR10R11기(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R9, R10, 및 R11은 각각 수소 원자 또는 알킬기임)를 형성하고,
● X는 할로겐 원자이며,
단, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온일 수 없고,
- "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미하고,
- "알콕시"는 선형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시기를 의미한다.
약학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적인 예로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산, 옥살산 등이 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적인 예로서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 구조는 하기 화학식(Ⅰ')로 표현된 구조이다:
바람직한 기 R1은 메틸기이다.
유리하게는, R2는 수소 원자 또는 기 EtCO이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
Y는 바람직하게는 기 NR7 또는 이고, 더욱 특히, 기 또는 이다.
X는 매우 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다.
유리하게는, 본 발명은 R3는 알콕시기이고 R4 및 R'4는 함께 부가적인 결합을 형성하는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
R5는 바람직하게는 수소 원자이다.
R6는 유리하게는 OH, 에톡시 또는 알킬카르보닐옥시기이고, 더욱 특히, 에틸카르보닐옥시이다.
본 발명의 또 다른 관심있는 양태는 R5 및 R6가 함께 옥소기 또는 =N-OH기를 형성하는 화학식(Ⅰ)의 화합물이다.
매우 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ") 및 (Ⅰ"')의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, Y'는 또는 이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R'2 및 R'6는 수소 원자 또는 알킬카르보닐기이고, X'는 염소 또는 브롬 원자이고, Z는 =O 또는 =N-OH이다.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명은 (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올, (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-4-(프로피오닐옥시)-7,8-디데히드로모르피난-6-일 프로피오네이트, (9α,13α)-1-브로모-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올, (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 옥심, (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드, (9α,13α)-1-클로로-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모로피난-6-온 N-옥시드인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 하기의 도 1에 따라 시노메눔 아쿠툼(Sinomenum acutum)의 줄기로부터 출발하여 추출에 의해 수득된 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 사용하고, 이를 SO2Cl2 또는 Br2와 같은 할로겐화제의 작용에 적용시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 통상적인 화학 반응에 적용시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전체를 수득하며, 이러한 화학식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망시, 이와 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 적합한 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리됨을 특징으로 한다:
상기 식에서, X는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실외에, 이러한 화합물은 인식 작용을 촉진하는 특성을 지녀서 대뇌 노화와 관련된 인식 결핍 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 인식 결핍의 치료에 이러한 화합물이 사용되게 한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 적절한 비활성이고 비독성인 부형제와 함께 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 출원인은 시노메닌 및/또는 시노메닌 화합물이 기억인식-촉진 특성을 지님을 발견했다.
따라서, 본 발명은 또한 대뇌 노화와 관련된 인식 결핍 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 인식 결핍의 치료에 사용되는 약학적 조성물을 수득하는데 있어서의 시노메닌 및/또는 시노메닌 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 대뇌 노화와 관련된 인식 결핍 및 신경변성 질환과 관련된 인식 결핍의 치료에 사용되는 약학적 조성물을 수득하는데 있어서의 시노메닌 및/또는 시노메닌 화합물, 예컨대, R1, R2, R3, R4, R'4, R5, R'5, R6 및 Y가 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 하기 화학식(Ⅰa)
더욱 특히, (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 히드라존; (7α,9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-6-온; (7β,9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-6-온; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-6-옥소-7,8-디데히드로모르피난-4-일 프로피오네이트; (9α,13α)-3,4,7-트리메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 옥심; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드; (9α,13α)-6-아미노-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-4-올; 4-{[(9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일]-옥시}-4-옥소부탄산; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-4-(프로피오닐옥시)-7,8-디데히드로모르피난-6-일 프로피오네이트; (9α,13α)-17-벤질-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-6-온 브로마이드; (9α,13α)-17-에틸-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-4,6-디올 브로마이드; (9α,13α)-17-에틸-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-6-온 브로마이드; (9α,13α)-4-(벤조일옥시)-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일 벤조에이트; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일 벤조에이트; (9α,13α)-6-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4-일 벤조에이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 유리한 양태는 대뇌 노화와 관련된 인식 결핍 및 신경변성 질환과 관련된 인식 결핍의 치료에 사용되는 약학적 조성물을 수득하는데 있어서의 시노메닌의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특히 관심있는 양태는 대뇌 노화와 관련된 인식 결핍 및 신경변성 질환과 관련된 인식 결핍의 치료에 사용되는 약학적 조성물을 수득하는데 있어서, 화학식(Ⅰa)의 화합물, 더욱 특히, (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 히드라존; (7α,9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-6-온; (7β,9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-6-온; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-6-옥소-7,8-디데히드로모르피난-4-일 프로피오네이트; (9α,13α)-3,4,7-트리메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 옥심; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드; (9α,13α)-6-아미노-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-4-올; 4-{[(9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일]옥시}-4-옥소부탄산; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-4-(프로피오닐옥시)-7,8-디데히드로모르피난-6-일 프로피오네이트; (9α,13α)-17-벤질-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-6-온 브로마이드; (9α,13α)-17-에틸-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-4,6-디올 브로마이드; (9α,13α)-17-에틸-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-6-온 브로마이드; (9α,13α)-4-(벤조일옥시)-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일 벤조에이트; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일 벤조에이트; (9α,13α)-6-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4-일 벤조에이트의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 시노메닌 또는 이의 화합물을 포함하는, 대뇌 노화와 관련된 인식 결핍 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 인식 결핍의 치료에 사용되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물로는, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액 등에 적합한 조성물이 더욱 특히 언급될 수 있다.
질환의 성질 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 유효량이 달라질 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 일 당 0.01㎎ 내지 1g이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1 : (9α,13α)-1-클로로-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온
5㎖의 CHCl3중 100㎎의 화학식(Ⅱ)의 화합물의 용액에 SO2Cl2 3방울을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, NaHCO3 용액으로 pH를 7 내지 8로 조정한 후, CHCl3로 추출을 수행했다. 유기상을 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 용리제 CHCl3-MeOH(9:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색을 띠는 고형물 형태로 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 126-128℃.
실시예 2 : (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-6-옥소-7,8-디데히드로모르피난-4-일 프로피오네이트
15㎖의 피리딘중 500㎎의 실시예 1에서 수득한 화합물 및 100㎎의 DMAP의 용액에 2㎖의 프로피온산 무수물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 증발시키고, 수득한 잔류물을 소량의 물에 용해시켰다. 수득한 용액을 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조정한 후, CHCl3로 추출했다. 유기상을 물로 세번 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 용리제 CHCl3-MeOH(20:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색의 오일 형태로 표제 화합물을 수득했다.
실시예 3 : (6β,7β,9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-4,6-디올
50㎖의 무수 에탄올중 720㎎의 실시예 1의 화합물 및 100㎎의 PtO2의 혼합물을 12시간 동안 H2 분위기하에서 실온에서 교반시켰다. PtO2를 여과로 제거하고, 진공상태에서 에탄올을 증발시켜 시럽 형태의 잔류물을 수득했다. 이 잔류물을 고온의 무수 에탄올(10㎖)로 세척하여 분말 형태의 고형물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, CHCl3/C2H5OH내에서 결정화시켜 백색의 결정 형태로 표제 화합물을 생성시켰다.
융점 : 210-212℃
실시예 4 : (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올
15㎖의 메탄올중 500㎎의 실시예 1에서 수득한 화합물의 용액에 500㎎의 NaBH4를 첨가시키고, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반시켰다. 이후, 메탄올을 증발시켜 제거하고, 수득한 잔류물을 CHCl3로 추출했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. Et2O로부터 재결정화시킴으로써 백색의 결정 형태로 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 118-120℃
실시예 5 : (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-4-(프로피오닐옥시)-7,8-디데히드로모르피난-6-일 프로피오네이트
실시예 4에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
오일.
실시예 6 : (6β,7β,9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-4-(프로피오닐옥시)-모르피난-6-일 프로피오네이트
실시예 3에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
오일.
실시예 7 : (9α,13α)-1-클로로-3,4,7-트리메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온
10㎖의 메탄올중 400㎎의 실시예 1의 화합물의 용액에 과량의 새로 제조된 에테르중 디아조메탄의 제조물로 처리하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이후 과량의 디아조메탄을 빙초산을 이용하여 분해시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜 제거했다. 수득한 잔류물을 포화된 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정한 후, CHCl3로 추출했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔(용리제 CHCl3-MeOH)상에서 크로마토그래피하여 오일의 형태로 표제 화합물을 수득했다.
실시예 8 : (9α,13α)-1-클로로-3,4,7-트리메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-올
실시예 7에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
무색의 결정.
융점 : 163-165℃
실시예 9 : (9α,13α)-1-클로로-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 옥심
에탄올중 360㎎의 실시예 1에서 수득한 화합물의 용액에 200㎎의 NH2OH.HCl 및 300㎎의 아세트산 나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 감압하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 NaHCO3 용액을 사용하여 알칼리로 만들고, CHCl3로 추출했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시키고, EtOH로부터 재결정화시킴으로써 침정(needle) 형태로 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 167-169℃
실시예 10 : (9α,13α)-1-클로로-6-에톡시-4-히드록시-3-메톡시-17-메틸-5,6-디데히드로모르피난-7-온
10℃에서 100㎖의 CHCl3 및 10㎖의 무수 알코올 중 1.3g의 실시예 1에서 수득한 화합물의 용액에 SO2Cl2를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반시켰다. 이후 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 NaHCO3를 사용하여 중화시킨 후, CHCl3로 추출했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, CH3CN으로부터 재결정화시킴으로써 황색을 띠는 결정 형태로 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 190-192℃
실시예 11 : (9α,13α)-1-클로로-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 히드라존
10㎖의 85% 히드라진중 600㎎의 실시예 1에서 수득한 화합물의 용액을 8시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 수득한 고형물을 물로 세척하고, EtOH로부터 재결정화시켜 황색을 띠는 결정 형태로 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 235-237℃
실시예 12 : (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온
150㎖의 CHCl3중 6.6g의 실시예 1에서 수득한 화합물의 용액을 0℃로 냉각시키고, 농축된 황산상에서 건조된 브롬을 적가하고, 교반시키면서 반응 혼합물을 5℃로 유지시켰다. 반응을 수분 동안 지속시킨 후, NaHCO3를 사용하여 중화를 수행했다. 유기상을 분리하고, NaSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔기를 EtOH로부터 재결정화시켜 갈색의 결정 형태로 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 163-165℃
실시예 13 : (9α,13α)-1-브로모-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올
실시예 12에서 수득한 화합물로부터 출발하고 NaBH4를 KBH4로 대체하여, 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
고형물.
융점 : 144-146℃
실시예 14 : (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 히드라존
실시예 12에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 11에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
고형물.
융점 : 208-210℃
실시예 15 : (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 옥심
실시예 12에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 9에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
고형물.
융점 : 180-182℃
실시예 16 : (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드
H2O2(10㎖)중 실시예 12의 화합물(820㎎)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨 후, CHCl3로 세번(30㎖×3) 추출했다. 결합된 추출물을 무수 Na2SO4로 밤새 건조시키고, 증발로 용매를 제거하여 생성된 잔류물에 30㎖의 저온의 물을 첨가했다. 분말형태의 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물이 무색이 될때까지 저온의 물로 세척하고, 에탄올중에서 결정화시켜 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
융점 : 170-172℃
실시예 17 : (9α,13α)-1-클로로-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드
H2O2(10㎖)중 실시예 1의 화합물(720㎎)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 세번 (25㎖×3) 추출했다. 결합된 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발로 용매를 제거했다. 수득한 잔류물에 30㎖의 저온의 물을 첨가하고, 생성된 분말 형태의 백색 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올중에서 결정화시켜 표제 화합물을 고형물로서 수득했다.
융점 : 170-172℃
실시예 18 : (9α,13α)-1-브로모-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-4,6-디올
실시예 12에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 160-162℃
실시예 19 : (9α,13α)-1-클로로-6-에톡시-3-메톡시-17-메틸-5,6-디데히드로모르피난-4,7-디올
실시예 10에서 수득한 화합물로부터 출발하고 NaBH4를 KBH4로 대체하여, 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 168-170℃
실시예 20 : (9α,13α)-1-클로로-6-에톡시-4-히드록시-3-메톡시-17-메틸-5,6-디데히드로모르피난-7-온 옥심
실시예 10에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 9에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 216-218℃
실시예 21 : (9α,13α)-17-벤질-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-6-온 브로마이드
실시예 12의 화합물을 벤질브로마이드의 작용에 적용시켜 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 190-192℃
실시예 22 :
염기성 매질내에서 실시예 1의 화합물을 처리한 후에 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 204-206℃
실시예 23 : (9α,13α)-1-클로로-4-히드록시-6-이소프로폭시-3-메톡시-17-메틸-5,6-디데히드로모르피난-7-온
무수 알코올을 이소프로필 알코올로 대체하여, 실시예 10에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 216-218℃
실시예 24 : (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-6-옥소-7,8-디데히드로모르피난-4-일 클로로아세테이트
프로피온산 무수물을 클로로아세트산 무수물로 대체하여, 실시예 2에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
융점 : 223-225℃
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A : 급성 독성 연구
각각 8 마리의 마우스(26±2g)를 포함하는 그룹에 경구 투여한 후에 급성 독성을 평가했다. 제 1 일의 경과 동안의 규칙적인 간격으로, 및 처리후 2주 동안 매일 동물을 관찰했다. LD50(동물의 50%의 치사를 야기하는 용량)로 평가하여 본 발명의 화합물의 낮은 독성을 입증했다.
실시예 B : 마우스의 모리스 워터 메이즈 테스트(Morris Water Maze Test)
마우스에서의 모리스 워터 메이즈 테스트(Morris et al., Nature, 1986, 319, 774-776) 및 기억상실제로서 스코폴라민(scopolamine)을 이용하여 본 발명의 화합물의 항-기억상실 효과를 평가했다. 두 성별 모두의 쿠밍(kumming) 스트레인 마우스(18-24g, Shanghai Experimental Animal Center)를 사용했다. 마우스를 워터 메이즈(80×50×20㎝)에 넣고 플랫폼(platform)을 찾도록 훈련시켰다. 하루 동안의 적응 후에, 각각의 마우스는 7일 동안 매일 3번의 훈련 과정을 받았다. 마우스는 20초 이내에 플랫폼 발견 및 2번 미만의 데드엔드(dead-end) 진입을 기준으로 훈련시켰다. 일단 한 마리의 마우스가 기준에 도달했으면, 모든 마우스가 기준에 도달할때까지 훈련을 하루에 한번으로 감소시켰다. 훈련된 마우스를 무작위적으로 서브그룹으로 할당했다. 본 연구하의 화합물을 증류수에 용해시키고, 행동 테스트 40분 전에 경구로 투여했다. 스코폴라민(5㎎/㎏, i.p.)을 테스트 30분 전에 주사했다. 플랫폼에 도달하기까지의 에러의 수와 도달 시간을 기록했다. 데이터는 평균±s.e.m으로 나타냈다. ANOVA에 이은 던칸 다중범위검정(Duncan's multiple-range test)을 이용하여 통계 분석을 수행했다.
결과는 본 발명의 화합물이 마우스의 모리스 워터 메이즈 테스트에서의 용량 의존 방식(20 내지 100 ㎎/㎏)으로 스코폴라민-유도 기억 손상을 방해할 수 있음을 입증하며, 이는 이러한 화합물이 항-기억상실 특성을 지님을 나타낸다. 예로서, 실시예 4의 화합물은 하기의 결과를 나타냈다:
실시예 C : 위스타 래트(wistar rat)에서의 사회적 인식
토어(THOR) 및 홀로웨이(HOLLOWAY)(J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006)에 의해 1982년에 최초로 개재된, 사회적 인식 테스트는 이후 신규 화합물의 기억인식 효과를 연구하기 위해 다양한 저자(DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268)에 의해 제안되어 왔다. 이 테스트는 래트의 후각 기억의 자연적인 표현 및 이를 망각하는 자연적인 경향을 기초로 하며, 성체 래트에 의한 어린 동종 동물의 인식에 의해 기억을 평가할 수 있게 해준다. 어린 래트(21일)를 무작위로 선택해서 성체 래트를 수용하는 우리에 5분 동안 넣었다. 영상 장치의 도움으로, 실험자는 성체 래트의 사회적 인식 행동을 관찰하고, 이의 전체적인 지속기간을 측정했다. 이후 어린 래트를 성체 래트의 우리에서 꺼내어 두번째 투입때까지 자신의 우리에 넣어두었다. 테스트하의 화합물을 성체 래트에 투여하고, 2시간 후, 어린 래트가 존재하는 곳으로 옮겼다(5분). 이후 사회적 인식 행동을 다시 관찰하고 이의 지속기간을 측정했다. 평가 기준은 2회의 조우의 "인식" 시간 사이의 초단위로 표현된 차이(T2-T1)이다.
수득한 결과는 3 내지 30㎎/㎏ 범위의 용량에 대해 (-10)초 내지 (-36)초의 범위의 차이(T2-T1)을 나타내고, 이는 본 발명의 화합물이 매우 크게 기억을 향상시켰음을 나타낸다. 예로서, 20㎎/㎏의 용량에서 실시예 13의 화합물은 -36초의 차이(T2-T1)를 나타냈고, 실시예 5의 화합물은 -31초의 (T2-T1)를 나타냈다.
실시예 D : 위스타 래트의 대상 인식
위스타 래트에서의 대상 인식 테스트는 ENNACEUR 및 DELACOUR(Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59)에 의해 최초로 개발되었다. 이 테스트는 동물의 자발적인 탐구 활동을 기초로 하고, 인간에 있어 일화적 기억(episodic memory)의 특성을 지닌다. 이 기억 테스트는 노화(SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) 및 콜린성 장애(BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283)에 민감하고, 상당히 유사한 외형(하나는 친숙하고, 다른 하나는 새로움)의 2개의 대상의 탐구에서의 차이를 기초로 한다. 테스트에 앞서, 동물을 환경(대상이 없는 엔클로저(enclosure))에 적응시킨다. 첫번째 세션의 과정에서, 래트를 2개의 동일한 대상이 있는 엔클로저에 넣었다(3분). 탐구의 지속시간을 각각의 대상에 대해 측정했다. 두번째 세션(3분)의 과정에서, 24시간 후에, 2개의 대상중 1개를 새로운 대상으로 대체했다. 탐구의 지속시간을 각각의 대상에 대해 측정했다. 평가 기준은 두번째 세션의 과정에서 새로운 대상 및 친숙한 대상에 대한 탐구 시간 간의 초로 표현된 차이, 즉, 델타(delta)였다. 각각의 세션 30분 전에 복강내 경로에 의해 담체로 사전 처리된 대조 동물들은 동일한 방식으로 친숙한 대상 및 새로운 대상을 탐구했고, 이는 이전에 도입된 대상을 망각하였음을 나타낸다. 기억인식을 촉진하는 화합물로 처리한 동물은 우선적으로 새로운 대상을 탐구했고, 이는 이전에 도입된 대상을 기억했음을 나타낸다.
수득한 결과는 0.3 내지 10㎎/㎏의 범위의 용량에 대해 5 내지 11초의 범위의 차이, 즉, 델타를 나타내고, 이는 본 발명의 화합물이 기억을 크게 향상시켰음을 나타낸다. 예로서, 실시예 4의 화합물은 3㎎/㎏의 용량에서 10초의 델타를 나타냈다.
실시예 E : 마우스의 NANO 2 유도 무산소증(anoxia)
본 발명의 화합물의 신경보호 효과를 마우스에서 평가했다. 두 성별 모두의 쿤밍(Kunming) 스트레인 마우스를 상하이 익스페리멘탈 애니멀 센터, 차이니즈 아카데미 오브 사이언시즈(Shanghai Experimental Animal Center, Chinese Academy of Sciences)(Grade clear, Certificate NO005)에서 공급받았다. 중량이 22 내지 28g인 마우스를 12시간-명-암 주기로 유지시키고, 먹이와 물을 자유롭게 접근하도록 공급했다. 본 연구하의 화합물을 5% 폴리소르베이트-80 용액에 용해시키고 225㎎/㎏ 용량의 NaNO2의 복강내 투여 60분 전에 경구 투여(50㎎/㎏)했다. 치사율을 관찰하고 생존의 연장을 기록했다. 수득한 결과는 본 발명의 화합물이 NaNO2의 복강내 투여 후에 마우스의 생존을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 마우스에서 명백한 항-무산소증 및 신경보호 효과를 지님을 나타낸다. 예로서, 실시예 5의 화합물은 70㎎/㎏ p.o.에서 31%의 생존의 연장을 나타낸다.
실시예 F : 약학적 조성물
10㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제의 제조를 위한 포뮬라(formula):
(9α,13α)-1-브로모-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올...............................................................10g
히드록시프로필셀룰로오스....................................2g
밀 전분....................................................10g
락토오스..................................................100g
마그네슘 스테아레이트.......................................3g
활석........................................................3g

Claims (31)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서:
    ● R1은 알킬기이고,
    ● R2는 수소 원자 또는 알킬카르보닐기, 할로알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기이고,
    ● Y는 기 이고,
    여기서, R7 및 R'7은 동일하거나 상이하며, 각각 알킬기이고, Z-는 할로겐 음이온이고,
    ● R3는 히드록시 또는 알콕시기이고,
    ● R4 및 R'4는 각각 수소 원자이거나 함께 부가적인 결합을 형성하거나, R3 및 R4는 함께 옥소 또는 =N-OR8기(여기서, R8은 수소 원자 또는 알킬기임)를 형성하고,
    ● R6는 히드록시, 알킬카르보닐옥시(여기서, 알킬 부분은 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 알킬옥시카르보닐기로 치환될 수 있음) 또는 알콕시기이고,
    ● R5 및 R'5는 각각 수소 원자이거나 함께 부가적인 결합을 형성하거나, R5 및 R6는 함께 옥소, =N-OR9 또는 =N-NR10R11기(여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 R9, R10, 및 R11은 각각 수소 원자 또는 알킬기임)를 형성하고,
    ● X는 할로겐 원자이며,
    단, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온일 수 없고,
    - "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미하고,
    - "알콕시"는 선형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시기를 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 알킬카르보닐기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2가 에틸카르보닐기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1 항에 있어서, Y가 기 NR7임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1 항에 있어서, Y가 기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1 항에 있어서, X가 염소 원자임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1 항에 있어서, X가 브롬 원자임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1 항에 있어서, R3가 알콕시기이고, R4 및 R'4가 함께 부가적인 결합을 형성함을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1 항에 있어서, R6가 OH기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1 항에 있어서, R6가 알킬카르보닐옥시기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1 항에 있어서, R5 및 R6가 함께 옥소기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1 항에 있어서, R5 및 R6가 함께 =N-OH기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1 항에 있어서, (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, (9α,13α)-1-클로로-3,7-디메톡시-17-메틸-4-(프로피오닐옥시)-7,8-디데히드로모르피난-6-일 프로피오네이트임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, (9α,13α)-1-브로모-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 옥심임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, (9α,13α)-1-브로모-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, (9α,13α)-1-클로로-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식(Ⅰ')로 표현되는 구조를 지니는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이와 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
  23. 하기의 도 1에 따라 시노메눔 아쿠툼(Sinomenum acutum)의 줄기로부터 출발하여 추출에 의해 수득된 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 사용하고, 이를 SO2Cl2 또는 Br2와 같은 할로겐화제의 작용에 적용시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 통상적인 화학 반응에 적용시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전체를 수득하며, 이러한 화학식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망시, 이와 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 적합한 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법:
    상기 식에서, X는 제 1 항의 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  24. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이와 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 대뇌 노화와 관련된 기억 결핍, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 기억 결핍을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 대뇌 노화와 관련된 기억 결핍, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 기억 결핍을 치료하기 위한 약학적 조성물을 수득하는 데에 사용되는 시노메닌 및/또는 시노메닌 화합물의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서, 대뇌 노화와 관련된 기억 결핍, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 기억 결핍을 치료하기 위한 약학적 조성물을 수득하는 데에 시노메닌이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 26 항에 있어서, 대뇌 노화와 관련된 기억 결핍, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 기억 결핍을 치료하기 위한 약학적 조성물을 수득하는 데에 시노메닌 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 26 항에 있어서, 대뇌 노화와 관련된 기억 결핍, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 기억 결핍을 치료하기 위한 약학적 조성물을 수득하는 데에 하기 화학식(Ⅰa)의 시노메닌 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 용도:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R'4, R5, R'5, R6 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  30. 제 26 항에 있어서, 대뇌 노화와 관련된 기억 결핍, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질환과 관련된 기억 결핍을 치료하기 위한 약학적 조성물을 수득하는 데에, (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 히드라존; (7α,9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-6-온; (7β,9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-6-온; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-6-옥소-7,8-디데히드로모르피난-4-일 프로피오네이트; (9α,13α)-3,4,7-트리메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 옥심; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4,6-디올; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-온 N-옥시드; (9α,13α)-6-아미노-3,7-디메톡시-17-메틸모르피난-4-올; 4-{[(9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일]-옥시}-4-옥소부탄산; (9α,13α)-3,7-디메톡시-17-메틸-4-(프로피오닐옥시)-7,8-디데히드로모르피난-6-일 프로피오네이트; (9α,13α)-17-벤질-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-6-온 브로마이드; (9α,13α)-17-에틸-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-4,6-디올 브로마이드; (9α,13α)-17-에틸-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-17-윰-6-온 브로마이드; (9α,13α)-4-(벤조일옥시)-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일 벤조에이트; (9α,13α)-4-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-6-일 벤조에이트; (9α,13α)-6-히드록시-3,7-디메톡시-17-메틸-7,8-디데히드로모르피난-4-일 벤조에이트인 시노메닌 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  31. 시노메닌 또는 시노메닌 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 대뇌 노화와 관련된 기억 결핍, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 및 전두엽 및 피질하 치매와 관련된 기억 결핍을 치료하는 데에 사용되는 약학적 조성물.
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