CN113880764B - 青藤碱衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

青藤碱衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种青藤碱衍生物，其结构式如式I所示。具体的，所述R为下述任意基团：对氯苯乙酰基、2,4‑二氯苯乙酰基、间氯苯乙酰基、3,4‑二氯苯乙酰基。所述青藤碱衍生物可用于制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或制备预防和/或治疗肿瘤药物。本发明提供的青藤碱衍生物对人宫颈癌细胞株、人乳腺癌细胞株、人肺癌细胞株及人结肠癌细胞有明显的抑制作用。

Description

青藤碱衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及青藤碱衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性，用于治疗类风湿性关节炎及心律失常等疾病。已开发的青藤碱衍生物主要具有镇痛、抗炎及免疫抑制等作用，并没有公开其在抗癌方面的作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明所提供的青藤碱衍生物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0002565331260000011
上述式I中，R为
Figure BDA0002565331260000012
其中，R1，R2，R3独立地选自氢或氯，且所述R1，R2，R3中至少有一个为氯。
具体的，所述R为下述任意基团：对氯苯乙酰基、2,4-二氯苯乙酰基、间氯苯乙酰基、3,4-二氯苯乙酰基。
本发明还提供了上述式I所示的青藤碱衍生物的制备方法。
本发明所提供的式I所示的青藤碱衍生物的制备方法，包括下述步骤：将式III所示1-四氢吡咯甲基化青藤碱与式II所示的化合物进行反应，得到上述式I所示的青藤碱衍生物；
Figure BDA0002565331260000021
其中，式II中R1，R2，R3独立地选自氢或氯，且所述R1，R2，R3中至少有一个为氯。
上述方法中，式III所示1-四氢吡咯甲基化青藤碱与式II所示化合物的摩尔比可为1：(1.4-2.5)。
所述反应在N2保护下进行。
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自无水二氯甲烷。
所述反应在碱性条件下进行，所述碱具体可为Et3N。所述Et3N的加入量与所述式III所示1-四氢吡咯甲基化青藤碱的配比可为0.5mL：(1.4-3.5)mmol。
所述反应的温度可为室温(15-25℃)；时间可为9-24h，具体可为9h、10h、11h、12h、14h、15h、21h或24h。
上述式III所示的1-四氢吡咯甲基青藤碱(式III)(4bR)-4-hydroxy-3,7-dimethoxy-11-methyl-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-9,10-dihydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren-6(8aH)-one的制备：
Figure BDA0002565331260000022
具体制备方法如下：将盐酸青藤碱(5.5595g，15.2mmol)，四氢吡咯(2.6mL，31.1mmol)，37％甲醛水溶液(3mL，30.1mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，在超声波辐射下反应50min。向反应液加入适量水，用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(Dichloromethane:Methanol＝8:1)，得到白色固体式III(5.4263g，收率89％)。
本发明的另一目的是提供上述式I所示的青藤碱衍生物的应用。
本发明所提供的式I所示的青藤碱衍生物的应用是其在下述方面的应用：
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
上述应用中，所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；
所述癌细胞可为宫颈癌细胞、乳腺癌细胞、非小细胞肺癌细胞和结肠癌细胞；
所述宫颈癌细胞具体可为人宫颈癌细胞株(Hela)；所述乳腺癌细胞具体可为人乳腺癌细胞株(MCF-7)；所述非小细胞肺癌细胞具体可为人非小细胞肺癌细胞株(A549)；所述结肠癌细胞具体可为人结肠癌细胞(SW480)。
所述肿瘤为癌；所述癌为宫颈癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌。
本发明还提供一种真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤药物，其包含式I所示的青藤碱衍生物。
本发明提供一种新型的青藤碱衍生物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的青藤碱衍生物显示一定的抗人宫颈癌、抗人乳腺癌、抗人肺癌和抗人结肠癌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中所使用的式III所示的1-四氢吡咯甲基青藤碱
Figure BDA0002565331260000031
具体制备方法如下：将盐酸青藤碱(5.5595g，15.2mmol)，四氢吡咯(2.6mL，31.1mmol)，37％甲醛水溶液(3mL，30.1mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，在超声波辐射下反应50min。向反应液加入适量水，用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(Dichloromethane:Methanol＝8:1)，得到白色固体式III(5.4263g，收率89％)。
实施例1、
Figure BDA0002565331260000041
(nx-1)的制备
nx-1:(4bR)-3,7-dimethoxy-11-methyl-6-oxo-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-6,8a,9,10-tetrahydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren-4-yl 2-(4-chlorophenyl)acetate
将对氯苯乙酸(0.6698g，3.9mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷6mL，滴加二氯亚砜(0.6mL，8.3mmol)，加热回流反应19h。减压旋蒸除去二氯甲烷和反应剩余的二氯亚砜，得无色透明液体对氯苯乙酰氯，直接将其投入下一步的酰化反应当中。
将1-四氢吡咯甲基青藤碱(0.7511g，1.9mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷5mL将其溶解，滴加Et3N(0.5mL)，缓慢滴加对氯苯乙酰氯(0.7422g，3.9mmol)，N2保护，室温下搅拌反应9h。反应结束后向反应液加入适量水，用二氯甲烷萃取4次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(Dichloromethane:Methanol＝8:1，v/v)，得到白色固体nx-1(0.2395g，收率23％)。
结构确证数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(s,1H),5.47(s,1H),3.94(d,J＝15.1Hz,1H),3.84(d,J＝15.1Hz,1H),3.68(d,J＝16Hz,1H),3.62(s,3H),3.52(br,2H),3.46(s,3H),3.21(br,2H),2.93(br,1H),2.67(d,J＝15.9Hz,1H),2.45-2.40(m,5H),2.40(s,3H),2.01(dd,J＝11.7,10.7Hz,1H),1.83(br,2H),1.74(br,4H),1.49(d,J＝10.7Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.4,169.1,152.4,148.9,138.4,134.4,133.1,131.8,131.1,129.8,129.0,128.6,115.2,112.6,58.5,56.1,55.8,54.7,54.0,50.1,46.6,45.7,42.7,40.8,40.7,36.9,23.6,20.8.
实施例2、
Figure BDA0002565331260000051
(nx-4)的制备
nx-4:(4bR)-3,7-dimethoxy-11-methyl-6-oxo-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-6,8a,9,10-tetrahydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren-4-yl 2-(2,4-dichlorophenyl)acetate
将2,4-二氯苯乙酸(0.8242g，4.0mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷6mL，滴加二氯亚砜(0.7mL，9.6mmol)，加热回流反应16h。减压旋蒸除去二氯甲烷和反应剩余的二氯亚砜，得无色透明液体2,4-二氯苯乙酰氯，直接将其投入下一步的酰化反应当中。
将1-四氢吡咯甲基青藤碱(1.1148g，2.7mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷10mL将其溶解，滴加Et3N(0.5mL)，缓慢滴加2,4-二氯苯乙酰氯(0.8983g，4.0mmol)，N2保护，室温下搅拌反应24h。反应结束后向反应液加入适量水，用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(Dichloromethane:Methanol＝8:1)，得到白色固体nx-4(0.3428g，收率22％)。
结构确证数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.47-7.39(m,2H),7.27(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.78(s,1H),5.46(d,J＝1.7Hz,1H),4.09(d,J＝16.5Hz,1H),4.02(d,J＝16.5Hz,1H),3.73(d,J＝16.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.56(d,J＝11.7Hz,1H),3.50(d,J＝11.7Hz,1H),3.45(s,3H),3.28-3.17(m,2H),2.97(br,1H),2.69(d,J＝16.2Hz,1H),2.51(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),2.46-2.41(m,8H),2.03(t,J＝12.2Hz,1H),1.84(td,J＝12.5,4.3Hz,1H),1.76-1.71(m,4H),1.61(d,J＝12.3Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.2,168.0,152.4,149.0,138.4,135.2,134.3,133.9,132.9,130.4,129.7,129.2,128.8,127.4,115.1,112.7,58.5,56.1,55.9,54.7,54.0,50.0,46.6,45.5,42.5,40.6,38.5,36.9,23.6,20.9.
实施例3、
Figure BDA0002565331260000052
(nx-5)的制备nx-5:(4bR)-3,7-dimethoxy-11-methyl-6-oxo-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-6,8a,9,10-tetrahydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren-4-yl 2-(3-chlorophenyl)acetate
将间氯苯乙酸(0.6904g，4.0mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷6mL，滴加二氯亚砜(0.7mL，9.6mmol)，加热回流反应18h。减压旋蒸除去二氯甲烷和反应剩余的二氯亚砜，得无色透明液体间氯苯乙酰氯，直接将其投入下一步的酰化反应当中。
将1-四氢吡咯甲基青藤碱(1.1066g，2.7mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷10mL将其溶解，滴加Et3N(0.5mL)，缓慢滴加间氯苯乙酰氯(0.8298g，4.0mmol)，N2保护，室温下搅拌反应21h。反应结束后向反应液加入适量水，用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(Dichloromethane:Methanol＝10:1)，得到白色固体nx-5(0.7656g，收率51％)。
结构确证数据:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.45-7.43(m,1H),7.34-7.26(m,3H),6.78(s,1H),5.46(d,J＝1.9Hz,1H),3.95(d,J＝15.1Hz,1H),3.85(d,J＝15.1Hz,1H),3.67(d,J＝16.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.52(br,2H),3.45(s,3H),3.23-3.19(m,2H),2.95-2.92(m,1H),2.67(d,J＝15.1Hz,1H),2.49-2.40(m,9H),2.02(t,J＝13.1Hz,1H),1.78(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),1.76-1.70(m,4H),1.50(d,J＝10.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.3,168.9,152.4,149.0,138.4,135.2,134.4,134.2,129.8,129.7,129.6,128.9,128.1,127.4,115.2,112.6,58.5,56.1,55.8,54.7,54.0,50.0,46.6,45.6,42.6,41.0,40.7,36.8,23.6,20.8.
实施例4、
Figure BDA0002565331260000061
(nx-7)的制备
nx-7:(4bR)-3,7-dimethoxy-11-methyl-6-oxo-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-6,8a,9,10-tetrahydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren-4-yl 2-(3,4-dichlorophenyl)acetate
将3,4-二氯苯乙酸(0.8243g，4.0mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷6mL，滴加二氯亚砜(0.7mL，9.6mmol)，加热回流反应12h。减压旋蒸除去二氯甲烷和反应剩余的二氯亚砜，得无色透明液体3,4-二氯苯乙酰氯，直接将其投入下一步的酰化反应当中。
将1-四氢吡咯甲基青藤碱(1.1147g，2.7mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷10mL将其溶解，滴加Et3N(0.5mL)，缓慢滴加3,4-二氯苯乙酰氯(0.8984g，4.0mmol)，N2保护，室温下搅拌反应11h。反应结束后向反应液加入适量水，用二氯甲烷萃取6次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(Dichloromethane:Methanol＝10:1)，得到白色固体nx-7(0.9171g，收率57％)。
结构确证数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.56-7.53(m,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(s,1H),5.47(d,J＝1.7Hz,1H),3.94(d,J＝15.3Hz,1H),3.82(d,J＝15.3Hz,1H),3.68(d,J＝16.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.52(br,2H),3.45(s,3H),3.21(t,J＝4.3Hz,2H),2.95-2.92(m,1H),2.66(d,J＝16.6Hz,1H),2.48-2.40(m,9H),2.04-2.00(m,1H),1.79(td,J＝12.5,4.4Hz,1H),1.75-1.70(m,4H),1.51(d,J＝12.1Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.2,168.4,152.4,148.8,138.2,134.5,133.5,132.3,131.5,131.3,130.4,129.7,129.3,129.0,115.3,112.5,58.5,56.1,55.8,54.7,54.0,50.2,46.6,45.7,42.7,40.7,40.4,37.0,23.6,20.8.
实施例5、体外抑制肿瘤细胞生长筛选实验
实验材料
选取了四种癌细胞株分别为：人宫颈癌细胞株(Hela)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人非小细胞肺癌细胞株(A549)，人结肠癌细胞株(SW480)，检测式I所示青藤碱衍生物的抗癌活性。
其原理为CCK8试剂中含有WST-8(化学名：2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。用酶标仪在450nm波长处测定其光吸收值(OD值)，可间接反映活细胞数量。
表1实验试剂
Figure BDA0002565331260000071
Figure BDA0002565331260000081
表2实验仪器
Figure BDA0002565331260000082
实验步骤
1样品的准备：称取适量样品，根据分子量计算所需溶剂DMSO的体积，制成100mM的母液。加药时，使用DMSO稀释成所需浓度梯度的500×，再用培养基稀释，保证各个药物浓度梯度的DMSO一致。
2细胞的培养
Hela，MCF-7，A549细胞均在含有10％FBS的DMEM培养基(补加1％青霉素-链霉素)中培养；SW480细胞在含有10％FBS的IMDM培养基(补加1％青霉素-链霉素)中培养。培养条件为5％CO2，37℃恒温。
3测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，根据细胞量多少进行稀释，在96孔板中加入细胞悬液，每孔100uL，置于活细胞工作站中培养，并定时观察细胞面积占比。当细胞面积分别达到20％，15％，15％，20％(Hela，MCF-7，A549，SW480)时，于12h后加入含样品的培养基，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中继续培养，72h后在细胞培养孔中加入含有10％CCK8的培养基，每孔100μL，置37℃孵育1～4h，用酶标仪在450nm波长下测OD值。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)。
实验结果与讨论
我们以人宫颈癌Hela等四株肿瘤细胞为模型，以顺铂为阳性对照品，测定了12个样品在体外对肿瘤细胞生长的抑制作用。本实验中顺铂对Hela等肿瘤细胞有较强的抑制作用，IC50值与文献报道相当，模型成立(表3)。实验结果显示，nx-1和nx-4对Hela和SW480具有良好的细胞毒活性(IC50<10μM)，nx-4对MCF-7细胞具有较强的细胞毒活性(IC50<5μM)，nx-7对A549具有良好的细胞毒活性(IC50<10μM)。
表3样品对肿瘤细胞生长的抑制作用(IC50:μM)
Figure BDA0002565331260000091

Claims (10)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002565331250000011
所述式I中，R为
Figure FDA0002565331250000012
其中，R1，R2，R3独立地选自氢或氯，且所述R1，R2，R3中至少有一个为氯。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R为下述任意基团：对氯苯乙酰基、2,4-二氯苯乙酰基、间氯苯乙酰基和3,4-二氯苯乙酰基。
3.权利要求1或2所述式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
将式III所示化合物与式II所示的化合物进行反应，得到所述式I所示的化合物；
Figure FDA0002565331250000013
其中，式II中R1，R2，R3独立地选自氢或氯，且所述R1，R2，R3中至少有一个为氯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式III所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：(1.4-2.5)；所述反应的温度为室温；时间为9-24h。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述反应在N2保护下进行；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自无水二氯甲烷；
所述反应在碱性条件下进行，所述碱为Et3N，所述Et3N的加入量与所述式III所示1-四氢吡咯甲基化青藤碱的配比为0.5mL：(1.4-3.5)mmol。
6.权利要求1或2所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐在下述至少一方面的应用：
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；所述肿瘤为癌。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述癌细胞选自下述至少一种：宫颈癌细胞、乳腺癌细胞、非小细胞肺癌细胞和结肠癌细胞；
所述癌选自下述至少一种：宫颈癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌。
9.一种真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂，其包含权利要求1或2所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种预防和/或治疗肿瘤药物，其包含权利要求1或2所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
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