CN102304087A - 青藤碱衍生物、其盐类及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体的说,是青藤碱衍生物、其盐类及其制备方法和用途。
背景技术
青藤碱为防己科(Menispermaceae)植物青风藤及毛青藤的干燥藤茎中提取的生物碱单体,药用多为其盐酸盐。
青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛和抗肿瘤等生物活性。青藤碱临床上主要用于风湿、类风湿性关节炎等疾病。其作用机制是通过抑制巨噬细胞的炎性物质前列腺素F2α和白三烯合成,降低一氧化氮的水平;并能降低致炎因子(IL-1,TNF)的水平;另外,青藤碱还浓度依赖性的抑制树突状细胞核内NF-κB的活性,从而导致树突状细胞的分化成熟受阻以及细胞因子IL-12表达降低,阻断树突状细胞对T细胞的异常活化以及Th1细胞介导的免疫反应。
然而,青藤碱具有生物半衰期短、药用剂量大、起效慢,对光热不稳定等缺点,且具有释放组胺致皮疹、过敏性休克等副作用(李乐,张彩玲,宋必卫。青藤碱的药理研究与临床应用。中药新药与临床药理,2006(4):310-313。)。为了寻找起效快、活性好,稳定且副作用较小的抗炎活性化合物,近几年青藤碱衍生物的设计合成成为研究热点。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种青藤碱衍生物、其盐类。
本发明的目的在于,还提供一种的青藤碱衍生物和其盐类的制备方法,以克服现有青藤碱生产方法所存在的上述缺点和不足。
本发明的目的在于,还提供一种青藤碱衍生物和其盐类的用途,具有对于NF-κB转录因子的抑制活性,具有良好抗炎活性。
本发明所需要解决的技术问题,可以通过以下技术方案来实现:
作为本发明的第一方面,一种青藤碱衍生物,其特征在于,对青藤碱结构中的1,4,6,17位进行修饰得到青藤碱衍生物,
所述青藤碱衍生物的结构通式如下:
X:选自氢,卤素;
其中,卤素选自F、Cl、Br、I;
其中R1:选自氢,烷基,卤素,氰基,硝基,烷氧基,可位于苯环的邻、间、对位,是单取代或多取代;
进一步,烷基为1-4个碳原子的烷基;
进一步,卤素选自F、Cl、Br、I;
进一步,烷氧基选自甲氧基,乙氧基,叔丁基氧基;
其中R1:选自氢,烷基,卤素,氰基,硝基,烷氧基,可位于苯环的邻、间、对位,是单取代或多取代;
进一步,烷基为1-4个碳原子的烷基;
进一步,卤素选自F、Cl、Br、I;
进一步,烷氧基选自甲氧基,乙氧基,叔丁基氧基;
其中,R1:选自氢,烷基,卤素,氰基,硝基,烷氧基,可位于苯环的邻、间、对位,是单取代或多取代;
进一步,烷基为1-4个碳原子的烷基;
进一步,卤素选自F、Cl、Br、I;
进一步,烷氧基选自甲氧基,乙氧基,叔丁基氧基。
作为本发明的第二方面,一种青藤碱衍生物的盐类包括:盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。
作为本发明的第三方面,一种青藤碱衍生物的制备方法,其特征在于,
将青藤碱于取代基供体在溶剂中回流搅拌反应,对青藤碱的结构中的
1,4,6,17位进行修饰得到青藤碱衍生物
所述青藤碱衍生物的结构通式如下:
1)所述青藤碱衍生物为A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚,反应路线如下:
2)所述青藤碱衍生物为B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚,反应路线如下:
3)所述青藤碱衍生物为C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚,反应路线如下:
4)所述青藤碱衍生物为D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚,反应路线如下:
5)所述青藤碱衍生物为制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯,反应路线如下:
6)所述青藤碱衍生物为F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱,反应路线如下:
A类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
1.制备1-溴代青藤碱,简称中间体(2)
将青藤碱(1)与N-溴代琥珀酰亚胺在氯仿溶剂中回流搅拌反应4小时生成1-溴代青藤碱(2);
2.制备A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚(3)
中间体(2)在氢氧化钠碱性条件下与各种取代的溴苄在乙醇溶剂中,室温下反应3小时,生成目标化合物1-溴-取代苄基青藤碱醚(3)。
B类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
3.制备6(S)-羟基-青藤碱,简称中间体(4)
青藤碱(1)在乙醇溶剂中与NaBH4回流反应6小时生成6(S)-羟基-青藤碱(4);
4.制备1-溴-6(S)-羟基-青藤碱,简称中间体(5)
中间体(4)与N-溴代琥珀酰亚胺在氯仿溶剂中回流搅拌反应4小时生成1-溴-6(S)-羟基-青藤碱(5);
5.制备B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)
中间体(5)在氢氧化钠碱性条件下与取代的溴苄在乙醇溶剂中,室温下反应3小时,生成目标化合物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)。
C类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
6.制备丙炔基青藤碱酚醚,简称中间体(7)
青藤碱(1)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成丙炔基青藤碱酚醚(7);
7.制备C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜,然后加入中间体(7),抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时,生成目标化合物1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)。
D类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
8.制备6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚,简称中间体(9)
中间体(4)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成6(S)-羟基-丙炔基青藤碱酚醚(9);
9.制备D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜,然后加入中间体(9),抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时,生成目标化合物(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)。
E类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
10.制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯(11)
中间体(4)与取代肉桂酸,缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺,催化剂4-二甲氨基吡在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加热至70℃反应6小时,生成目标化合物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯(11)。
F类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
11.制备17-脱甲基-17-氰基青藤碱,简称中间体(12)
青藤碱(1)与溴化腈在无水氯仿溶剂中,加热回流反应4小时,生成17-脱甲基-17-氰基青藤碱(12);
12.制备17-脱甲基青藤碱,简称中间体(13)
中间体(12)在25%的H2SO4溶液中,90℃条件下反应6小时,生成17-脱甲基青藤碱(13);
13.制备17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14)
中间体(13)与溴丙炔在碳酸氢钠碱性条件下,乙腈溶剂中回流反应3小时,生成17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14);
14.制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜,然后加入中间体(14),抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时,生成目标化合物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)。
作为本发明的第四方面,一种青藤碱衍生物的盐类的制备方法,其特征在于,
制备青藤碱衍生物的盐类,反应路线如下:
其中的HN别表示盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸;
青藤碱衍生物的盐类的制备包括以下步骤:
将青藤碱衍生物和过量的盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸,在室温下反应2~4小时,生成青藤碱衍生物的盐类。
作为本发明的第五方面,一种青藤碱衍生物和其盐类,在制备NF-κB转录因子的抑制剂中的应用。
进一步,所述应用是在制备具有抗炎药物中的应用。
本发明的有益效果:
本发明制备的青藤碱衍生物及其盐类通过药理实验,表明该化合物具有一定的抗炎活性,其中C,E两类的抗炎活性明显强于青藤碱。
附图说明
图1为青藤碱衍生物荧光活性相对百分率。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明作进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或厂商提供的条件进行。
实施例1:制备A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚
(1)制备中间体1-溴代青藤碱
将青藤碱200mg(0.61mmol),N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)130mg(0.73mmol),氯仿30ml,混合于茄形瓶中,回流搅拌反应4小时,浓缩反应液适当量,拌样上硅胶柱(洗脱剂:二氯甲烷),得纯品227mg,产率91%。1H NMR(300MHz,CDCl3):6.93(1H,s,H-2),5.43-5.44(2H,m,H-8),2.47-4.36(2H,dd,J=15.9Hz,H-5),3.81(3H,s,CH3O-3),3.50(3H,s,CH3O-7),3.16-3.44(2H,m,H-10),2.99-3.05(1H,m,H-9),2.59-2.73(2H,m,H-16),2.55(3H,s,H-17),2.06-2.10(1H,m,H-14),1.97-1.99(2H,m,H-15)。
(2)制备1-溴-4-甲基苄基青藤碱醚
将1-溴代青藤碱200mg(0.48mmol)用无水乙醇40ml溶解,加入用少许水溶解了20mg的氢氧化钠溶液,室温条件下,磁力搅拌反应1小时,然后加入对甲基溴苄110mg(0.51mmol),再反应2小时。反应完毕后,减压抽干乙醇。50ml氯仿溶解,接着水洗100ml×2,氯仿层用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩氯仿至适当量,拌样上硅胶柱(氯仿-甲醇(80∶1-50∶1-40∶1)),得目标产物200mg,产率77%。(光谱数据见表1中A1)
表1中化合物A2制备时R1基团位3-甲基,方法同上。
实施例2:制备B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚
(1)制备中间体6(S)-羟基-青藤碱
将青藤碱5g(0.015mol)加入到无水乙醇中,分批加入硼氢化钠4.6g(0.12mol),回流反应6小时,冷却后减压蒸除乙醇,将油状物倒入冰水40ml,氯仿萃取(120ml×3),合并氯仿溶液,浓缩至100mL,加入无水硫酸钠干燥6小时,过滤,滤液减压除去氯仿,用乙酸乙酯/石油醚溶解,滴入几滴甲醇,静置过夜,有方形晶体析出,共计3.4g,产率67%.1H NMR(300MHz,CDCl3):6.55-6.71(2H,dd,J=8.4Hz,H-1,H-2),4.49(1H,s,H-8),3.04-4.18(2H,m,H-5),3.83(3H,s,CH3O-3),3.65-3.70(1H,m,H-6),3.45(3H,s,CH3O-7),2.75-2.90(2H,m,H-10),2.50-2.55(2H,m,H-16),2.41(3H,s,H-17),2.06-2.09(2H,m,H-14),1.63-1.74(2H,m,H-15)。
(2)制备中间体1-溴-6(S)-羟基-青藤碱
将6(S)-羟基青藤碱300mg(0.9mmol),N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)192mg(1.08mmol),氯仿30ml,混合于茄形瓶中,回流搅拌反应4小时,浓缩反应液适宜拌样上硅胶柱(洗脱剂:二氯甲烷),得纯品227mg,产率91%。1H NMR(300MHz,CDCl3):6.94(1H,s,H-2),4.48(1H,s,H-8),3.03-4.22(2H,m,H-5),3.87(3H,s,CH3O-3),3.66-3.74(1H,m,H-6),3.48(3H,s,CH3O-7),2.78-2.95(2H,m,H-10),2.50-2.59(2H,m,H-16),2.45(3H,s,H-17),2.06-2.19(2H,m,H-14)。
(3)制备1-溴-6(S)-羟基-(4-氟苄基)青藤碱酚醚
将1-溴代-6(S)-羟基青藤碱200mg(0.48mmol)用乙醇40ml溶解,加入用少许水溶解了20mg的氢氧化钠溶液,室温条件下,磁力搅拌反应1小时,然后加入4-氟溴苄122mg(0.51mmol)再反应2小时。反应完毕后,减压抽干乙醇。50ml氯仿溶解,接着水洗100ml×2,氯仿层用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩氯仿至适当量,拌样上硅胶柱(氯仿-甲醇(80∶1-50∶1-40∶1)),得目标化合物222mg,产率81%。(光谱数据见表1中B1)
表1中化合物B2制备时R1基团位2-氟,方法同上。
实施例3:制备C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚
(1)制备中间体丙炔基青藤碱酚醚
将青藤碱3.29g(0.01mol)用乙腈80ml充分溶解于三颈烧瓶中,加入叔丁醇钾1.12g(0.01mol),搅拌反应1小时,然后缓慢滴入用50ml乙腈溶解的溴丙炔3.57g(0.03mol),反应2小时。反应完毕,浓缩至适当量,拌样上硅胶柱(洗脱剂:氯仿-甲醇),得纯品2.34g,产率64%。1H NMR(300MHz,CDCl3):6.72-6.79(2H,dd,J=8.4Hz,H-1,H-2),5.42-5.43(1H,m,H-8),4.74-4.89(2H,m,H-18),2.51-4.18(2H,dd,J=15.6Hz,H-5),3.79(3H,s,CH3O-3),3.46(3H,s,CH3O-7),3.40-3.48(2H,m,H-10),2.99-3.01(2H,m,H-16),2.84-2.87(1H,m,H-9),2.57(3H,s,H-17),2.51(1H,s,H-20),2.19-2.25(2H,m,H-15)。
(2)1-(4-硝基苄基)-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚
取对硝基溴苄200mg(1mmol),叠氮化钠50mg(0.76mmol),混合于茄形瓶中,加入10ml的DMSO,室温磁力搅拌反应过夜,次日,称取4-炔丙基青藤碱醚200mg(0.54mmol),抗坏血酸钠20mg,无水硫酸铜25mg(用1ml水溶解),一并加入到茄形瓶中,其它条件保持不变,继续反应5小时。反应完毕,用200ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中,然后水洗60mlx3,无水硫酸钠干燥氯仿层,过滤浓缩氯仿层至适当量,拌样柱层析分离(氯仿),得纯品257mg,产率82%。(光谱数据见表1中C1)
表1中化合物C2制备时R1基团位4-溴,方法同上。
实施例4:制备D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚
(1)制备中间体6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚
将6(S)-羟基青藤碱3.29g(0.01mol)用乙腈80ml充分溶解于三颈烧瓶中,加入叔丁醇钾1.12g(0.01mol),搅拌反应1小时,然后缓慢滴入用50ml乙腈溶解的溴丙炔3.57g(0.03mol),反应2小时。反应完毕,浓缩至适当量,拌样上硅胶柱(洗脱剂:氯仿-甲醇),得纯品2.34g,产率64%。1H NMR(300MHz,CDCl3):6.72-6.79(2H,dd,J=8.4Hz,H-1,H-2),5.42-5.43(1H,m,H-8),4.74-4.89(2H,m,H-18),2.51-4.18(2H,dd,J=15.6Hz,H-5),3.79(3H,s,CH3O-3),3.46(3H,s,CH3O-7),3.40-3.48(2H,m,H-10),2.99-3.01(2H,m,H-16),2.84-2.87(1H,m,H-9),2.57(3H,s,H-17),2.51(1H,s,H-20),2.19-2.25(2H,m,H-15)。
(2)制备[1-(4-硝基苄基)-1,2,3-三唑-4-亚甲基]-6-(S)-青藤碱酚醚
取对硝基溴苄200mg(1mmol),叠氮化钠50mg(0.76mmol),混合于茄形瓶中,加入10ml的DMSO,室温磁力搅拌反应过夜,次日,称取6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚200mg(0.54mmol),抗坏血酸钠20mg,无水硫酸铜25mg(用1ml水溶解),一并加入到茄形瓶中,其它条件保持不变,继续反应5小时。反应完毕,用200ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中,然后水洗60mlx3,无水硫酸钠干燥氯仿层,过滤浓缩氯仿层至适当量,拌样柱层析分离(氯仿),得纯品257mg,产率82%。(光谱数据见表1中D1)
表1中化合物D2制备时R1基团位4-溴,方法同上。
实施例5:制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯
(1)制备3-溴肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯
将6(S)-羟基-青藤碱500mg(1.5mmol),3-溴肉桂酸516mg(2mmol),DCC(1,3-二环己基碳化二亚胺)516mg(2mmol),DMAP(4-二甲氨基吡啶)244mg(2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加热至70℃反应6小时。用100ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中,然后水洗60mlx3,无水硫酸钠干燥氯仿层,过滤浓缩氯仿层至适当量,拌样柱层析分离(氯仿),得纯品587mg,产率72%。(光谱数据见表1中E1)
表1中化合物E2制备时R1基团位4-氯,方法同上。
实施例6:制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱
(1)制备中间体17-脱甲基-17-氰基青藤碱
将溴化氰4.24g(0.04mol)溶于盛有200ml经无水处理的氯仿的三颈瓶中,磁力搅拌,加热回流。缓慢滴入含量为0.2mol/L的青藤碱氯仿溶液100ml。反应4小时。用5%的HCl调节pH为5,水洗三次,浓缩氯仿至100ml,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得白色固体6.3g,产率93%。1H NMR(300MHz,CDCl3):6.51-6.65(2H,dd,J=8.4Hz,H-1,H-2),5.48(1H,s,H-8),2.43-4.38(2H,dd,J=15.6Hz,H-5),3.81(3H,s,CH3O-3),3.51(3H,s,CH3O-7),2.98-3.05(2H,m,H-10),2.75-2.87(2H,m,H-16),2.37-2.48(1H,m,H-9),2.17(1H,m,H-14),1.92-1.96(2H,m,H-15)。
(2)制备中间体17-脱甲基青藤碱
将6.3g的白色固体在25%硫酸溶液70ml中90℃加热回流6小时,反应完毕,用氯仿300ml×3萃取,合并氯仿层,浓缩至适当量,拌样上硅胶柱(氯仿-甲醇(40∶1)-氯仿-甲醇(30∶1)),得到纯品2.5g,产率41%。1HNMR(300MHz,CDCl3):6.51-6.65(2H,dd,J=8.4Hz,H-1,H-2),5.48(1H,s,H-8),2.43-4.38(2H,dd,J=15.6Hz,H-5),3.81(3H,s,CH3O-3),3.51(3H,s,CH3O-7),3.47(1H,s,H-17),2.98-3.05(2H,m,H-10),2.75-2.87(2H,m,H-16),2.37-2.48(1H,m,H-9),2.17(1H,m,H-14),1.92-1.96(2H,m,H-15)。
(3)制备中间体17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱
将2.5g(0.008mol)的17-脱甲基青藤碱用200ml乙腈溶解于三颈瓶中,加入0.8g碳酸氢钾,加热回流,同时滴入100ml含2.8g(0.024mol)溴丙炔的乙腈溶液,再反应3小时。反应完毕,浓缩至适当量,拌样上硅胶柱(氯仿,氯仿-甲醇(40∶1)),得纯品1.8g,产率65%。1H NMR(300MHz,CDCl3):6.51-6.65(2H,dd,J=8.4Hz,H-1,H-2),5.48(1H,s,H-8),2.43-4.38(2H,dd,J=15.6Hz,H-5),3.81(3H,s,CH3O-3),3.51(3H,s,CH3O-7),3.41-3.43(2H,m,H-17),2.98-3.05(2H,m,H-10),2.75-2.87(2H,m,H-16),2.37-2.48(1H,m,H-9),2.31(1H,s,H-19)2.17(1H,m,H-14),1.92-1.96(2H,m,H-15)。
(4)制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(4-氟苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱
取对氟溴苄73mg(0.35mmol),叠氮钠24mg(0.36mmol),混合于茄形瓶中,加入10ml的DMSO,室温磁力搅拌反应过夜,次日,称取17-脱甲基-17-丙炔基青藤碱100mg(0.27mmol),抗坏血酸钠14mg,无水硫酸铜20mg(用1ml水溶解),一并加入到茄形瓶中,其它条件保持不变,继续反应5小时。反应完毕,用200ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中,然后水洗60mlx3,无水硫酸钠干燥氯仿层,过滤浓缩氯仿层至适当量,拌样柱层析,得纯品107mg,产率76%。(光谱数据见表1中F1)
表1中化合物F2制备时R1基团为2-溴,方法同上。
本发明的实施不限于以上实施例,其余目标化合物制备时,采用相应R1取代的化合物作为原料,方法同上。
实施例7:制备F类青藤碱衍生物的盐类17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱的盐酸盐(表1中化合物F1的盐酸盐)
取上述制备的化合物F1 107mg(0.2mmol),用5mLCH2Cl2溶解,慢慢滴加浓盐酸1mL,滴加完毕后室温反应4h,反应完毕后浓缩,过滤,异丙醇重结晶,最后得白色晶体76mg,收率70.4%。
若选用硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸,则得化合物F1的硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸盐,制备方法相同。
本发明的实施不限于以上实施例,其余目标化合物制备时,采用相应R1取代的化合物作为原料,方法同上。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
表1.本发明部分化合物的R1基团、产率和核磁氢谱数据表
本发明化合物通过药理实验,表明该化合物具有一定的抗炎活性,其中C,E两类的抗炎活性明显强于青藤碱。
本发明化合物的药理实验:
试验方法:
小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞(来源于第二军医大学免疫所)2×105/孔接种于96孔板,培养24h后,将300ng pGL3.5XκB-luciferase质粒和30ngpRL-TK-Renilla-luciferase质粒用25μl DMEM培养基稀释。用25μl的DMEM稀释转染试剂LipofectameTM2000,轻柔混合并在室温下孵育5min,将质粒稀释液与转染试剂稀释液混匀并在室温下孵育20min,将每孔细胞用PBS洗后每孔加入50μl的DMEM培养基,孵箱孵育2小时后再将50μL转染试剂和质粒的混合液加入孔内;将细胞重新放入孵箱中培养6小时后换完全培养基过夜,预先加入药物青藤碱及其衍生物(5,10μl/ml)处理3小时后,加入脂多糖LPS1μl/ml(来源于西格玛奥德里奇(中国))刺激6小时,同时设立空白组control和只加入脂多糖LPS的对照组。在检测前先裂解细胞蛋白,将Promega公司的检测试剂和底物混匀,每孔细胞加入100μL检测试剂,室温孵育5min,然后用荧光素酶检测法(Luciferase Assay)进行检测,记录并分析数据。测定时,将脂多糖LPS的荧光活性设为100%,通过测定,把A,B,C,D,E,F六个系列测定结果转换成相应的百分率,其百分率反映了检测对象对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞核因子NF-κB转录活性的影响。最后用TK报告基因校正,进行数据处理。结果见图1,图1为青藤碱衍生物荧光活性相对百分率。
从图1可以看出,其中,横轴依次为空白组、脂多糖LPS对照组、青藤碱sinomenine标准品。其中,纵轴为检测对象荧光活性相对百分率。
以青藤碱衍生物对NF-κB转录活性的影响为指标,C,E类青藤碱衍生物对NF-κB的抑制活性要明显优于阳性对照药青藤碱,而A,B,D,F四类青藤碱衍生物对NF-κB的抑制活性则等于或弱于阳性对照药青藤碱。
青藤碱sinomenine标准品来源于上海微晶生物试剂有限公司。
部分目标化合物对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞核因子NF-κB转录活性的影响如下表2。
表2部分优选目标化合物对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞核因子NF-κB转录活性的影响
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (15)
1.一种青藤碱衍生物,其特征在于,对青藤碱结构中的1,4,6,17位进行修饰得到青藤碱衍生物,
所述青藤碱衍生物的结构通式如下:
X:选自氢,卤素;
其中R1:选自氢,烷基,卤素,氰基,硝基,烷氧基,可位于苯环的邻、间、对位,是单取代或多取代;
其中R1:选自氢,烷基,卤素,氰基,硝基,烷氧基,可位于苯环的邻、间、对位,是单取代或多取代;
其中,R1:选自氢,烷基,卤素,氰基,硝基,烷氧基,可位于苯环的邻、间、对位,是单取代或多取代。
2.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物,其特征在于,所述烷基为1-4个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物,其特征在于,所述卤素选自F、Cl、Br、I。
4.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物,其特征在于,所述烷氧基选自甲氧基,乙氧基,叔丁基氧基。
5.一种如权利要求1所述的青藤碱衍生物的盐类包括:盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述青藤碱衍生物为B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚,反应路线如下:
所述B类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
(b1).制备6(S)-羟基-青藤碱,简称中间体(4)
青藤碱(1)在乙醇溶剂中与NaBH4回流反应6小时生成6(S)-羟基-青藤碱(4);
(b2).制备1-溴-6(S)-羟基-青藤碱,简称中间体(5)
中间体(4)与N-溴代琥珀酰亚胺在氯仿溶剂中回流搅拌反应4小时生成1-溴-6(S)-羟基-青藤碱(5);
(b3).制备B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)
中间体(5)在氢氧化钠碱性条件下与取代的溴苄在乙醇溶剂中,室温下反应3小时,生成目标化合物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述青藤碱衍生物为C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚,反应路线如下:
所述C类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
(c1).制备丙炔基青藤碱酚醚,简称中间体(7)
青藤碱(1)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成丙炔基青藤碱酚醚(7);
(c2)制备C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜,然后加入中间体(7),抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时,生成目标化合物1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)。
10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,
所述青藤碱衍生物为D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚,反应路线如下:
所述D类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
(d1).制备6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚,简称中间体(9)
中间体(4)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成6(S)-羟基-丙炔基青藤碱酚醚(9);
(d2).制备D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜,然后加入中间体(9),抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时,生成目标化合物(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)。
12.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述青藤碱衍生物为F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱,反应路线如下:
所述F类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤:
(f1).制备17-脱甲基-17-氰基青藤碱,简称中间体(12)
青藤碱(1)与溴化腈在无水氯仿溶剂中,加热回流反应4小时,生成17-脱甲基-17-氰基青藤碱(12);
(f2).制备17-脱甲基青藤碱,简称中间体(13)
中间体(12)在25%的H2SO4溶液中,90℃条件下反应6小时,生成17-脱甲基青藤碱(13);
(f3).制备17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14)
中间体(13)与溴丙炔在碳酸氢钠碱性条件下,乙腈溶剂中回流反应3小时,生成17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14);
(f4).制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜,然后加入中间体(14),抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时,生成目标化合物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1,2,3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)。
14.一种权利要求1或6所述的青藤碱衍生物和其盐类,在制备NF-κB转录因子的抑制剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用,其特征在于,所述应用是在制备具有抗炎药物中的应用。
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