CN102304087A - 青藤碱衍生物、其盐类及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，一种青藤碱衍生物、其盐类及其制备方法和用途。本发明对青藤碱结构中的1，4，6，17位进行修饰得到青藤碱衍生物。
青藤碱衍生物的结构通式如下：青藤碱衍生物的盐类包括：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。本发明的部分化合物对NF-κB的抑制活性明显优于青藤碱，用于制备抗炎药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的说，是青藤碱衍生物、其盐类及其制备方法和用途。
背景技术
青藤碱为防己科(Menispermaceae)植物青风藤及毛青藤的干燥藤茎中提取的生物碱单体，药用多为其盐酸盐。
青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛和抗肿瘤等生物活性。青藤碱临床上主要用于风湿、类风湿性关节炎等疾病。其作用机制是通过抑制巨噬细胞的炎性物质前列腺素F2α和白三烯合成，降低一氧化氮的水平；并能降低致炎因子(IL-1，TNF)的水平；另外，青藤碱还浓度依赖性的抑制树突状细胞核内NF-κB的活性，从而导致树突状细胞的分化成熟受阻以及细胞因子IL-12表达降低，阻断树突状细胞对T细胞的异常活化以及Th1细胞介导的免疫反应。
然而，青藤碱具有生物半衰期短、药用剂量大、起效慢，对光热不稳定等缺点，且具有释放组胺致皮疹、过敏性休克等副作用(李乐，张彩玲，宋必卫。青藤碱的药理研究与临床应用。中药新药与临床药理，2006(4)：310-313。)。为了寻找起效快、活性好，稳定且副作用较小的抗炎活性化合物，近几年青藤碱衍生物的设计合成成为研究热点。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种青藤碱衍生物、其盐类。
本发明的目的在于，还提供一种的青藤碱衍生物和其盐类的制备方法，以克服现有青藤碱生产方法所存在的上述缺点和不足。
本发明的目的在于，还提供一种青藤碱衍生物和其盐类的用途，具有对于NF-κB转录因子的抑制活性，具有良好抗炎活性。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
作为本发明的第一方面，一种青藤碱衍生物，其特征在于，对青藤碱结构中的1，4，6，17位进行修饰得到青藤碱衍生物，
所述青藤碱衍生物的结构通式如下：
X：选自氢，卤素；
其中，卤素选自F、Cl、Br、I；
Y：选自氢，R1取代苄基
1-R1取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基
R1取代肉桂酰基
其中R1：选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
进一步，烷基为1-4个碳原子的烷基；
进一步，卤素选自F、Cl、Br、I；
进一步，烷氧基选自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基；
Z：选自羰基，羟基，R1取代肉桂酸基
其中R1：选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
进一步，烷基为1-4个碳原子的烷基；
进一步，卤素选自F、Cl、Br、I；
进一步，烷氧基选自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基；
S：选自甲基，1-R1取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基
其中，R1：选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
进一步，烷基为1-4个碳原子的烷基；
进一步，卤素选自F、Cl、Br、I；
进一步，烷氧基选自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基。
作为本发明的第二方面，一种青藤碱衍生物的盐类包括：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。
作为本发明的第三方面，一种青藤碱衍生物的制备方法，其特征在于，
将青藤碱于取代基供体在溶剂中回流搅拌反应，对青藤碱的结构中的
1，4，6，17位进行修饰得到青藤碱衍生物
所述青藤碱衍生物的结构通式如下：
1)所述青藤碱衍生物为A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚，反应路线如下：
2)所述青藤碱衍生物为B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚，反应路线如下：
3)所述青藤碱衍生物为C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚，反应路线如下：
4)所述青藤碱衍生物为D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚，反应路线如下：
5)所述青藤碱衍生物为制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯，反应路线如下：
6)所述青藤碱衍生物为F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱，反应路线如下：
A类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
1.制备1-溴代青藤碱，简称中间体(2)
将青藤碱(1)与N-溴代琥珀酰亚胺在氯仿溶剂中回流搅拌反应4小时生成1-溴代青藤碱(2)；
2.制备A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚(3)
中间体(2)在氢氧化钠碱性条件下与各种取代的溴苄在乙醇溶剂中，室温下反应3小时，生成目标化合物1-溴-取代苄基青藤碱醚(3)。
B类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
3.制备6(S)-羟基-青藤碱，简称中间体(4)
青藤碱(1)在乙醇溶剂中与NaBH4回流反应6小时生成6(S)-羟基-青藤碱(4)；
4.制备1-溴-6(S)-羟基-青藤碱，简称中间体(5)
中间体(4)与N-溴代琥珀酰亚胺在氯仿溶剂中回流搅拌反应4小时生成1-溴-6(S)-羟基-青藤碱(5)；
5.制备B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)
中间体(5)在氢氧化钠碱性条件下与取代的溴苄在乙醇溶剂中，室温下反应3小时，生成目标化合物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)。
C类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
6.制备丙炔基青藤碱酚醚，简称中间体(7)
青藤碱(1)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成丙炔基青藤碱酚醚(7)；
7.制备C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜，然后加入中间体(7)，抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时，生成目标化合物1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)。
D类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
8.制备6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚，简称中间体(9)
中间体(4)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成6(S)-羟基-丙炔基青藤碱酚醚(9)；
9.制备D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜，然后加入中间体(9)，抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时，生成目标化合物(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)。
E类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
10.制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯(11)
中间体(4)与取代肉桂酸，缩合剂1，3-二环己基碳化二亚胺，催化剂4-二甲氨基吡在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中加热至70℃反应6小时，生成目标化合物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯(11)。
F类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
11.制备17-脱甲基-17-氰基青藤碱，简称中间体(12)
青藤碱(1)与溴化腈在无水氯仿溶剂中，加热回流反应4小时，生成17-脱甲基-17-氰基青藤碱(12)；
12.制备17-脱甲基青藤碱，简称中间体(13)
中间体(12)在25％的H2SO4溶液中，90℃条件下反应6小时，生成17-脱甲基青藤碱(13)；
13.制备17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14)
中间体(13)与溴丙炔在碳酸氢钠碱性条件下，乙腈溶剂中回流反应3小时，生成17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14)；
14.制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜，然后加入中间体(14)，抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时，生成目标化合物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)。
作为本发明的第四方面，一种青藤碱衍生物的盐类的制备方法，其特征在于，
制备青藤碱衍生物的盐类，反应路线如下：
其中的HN别表示盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸；
青藤碱衍生物的盐类的制备包括以下步骤：
将青藤碱衍生物和过量的盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸，在室温下反应2～4小时，生成青藤碱衍生物的盐类。
作为本发明的第五方面，一种青藤碱衍生物和其盐类，在制备NF-κB转录因子的抑制剂中的应用。
进一步，所述应用是在制备具有抗炎药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明制备的青藤碱衍生物及其盐类通过药理实验，表明该化合物具有一定的抗炎活性，其中C，E两类的抗炎活性明显强于青藤碱。
附图说明
图1为青藤碱衍生物荧光活性相对百分率。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或厂商提供的条件进行。
实施例1：制备A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚
(1)制备中间体1-溴代青藤碱
将青藤碱200mg(0.61mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)130mg(0.73mmol)，氯仿30ml，混合于茄形瓶中，回流搅拌反应4小时，浓缩反应液适当量，拌样上硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷)，得纯品227mg，产率91％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.93(1H，s，H-2)，5.43-5.44(2H，m，H-8)，2.47-4.36(2H，dd，J＝15.9Hz，H-5)，3.81(3H，s，CH3O-3)，3.50(3H，s，CH3O-7)，3.16-3.44(2H，m，H-10)，2.99-3.05(1H，m，H-9)，2.59-2.73(2H，m，H-16)，2.55(3H，s，H-17)，2.06-2.10(1H，m，H-14)，1.97-1.99(2H，m，H-15)。
(2)制备1-溴-4-甲基苄基青藤碱醚
将1-溴代青藤碱200mg(0.48mmol)用无水乙醇40ml溶解，加入用少许水溶解了20mg的氢氧化钠溶液，室温条件下，磁力搅拌反应1小时，然后加入对甲基溴苄110mg(0.51mmol)，再反应2小时。反应完毕后，减压抽干乙醇。50ml氯仿溶解，接着水洗100ml×2，氯仿层用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩氯仿至适当量，拌样上硅胶柱(氯仿-甲醇(80∶1-50∶1-40∶1))，得目标产物200mg，产率77％。(光谱数据见表1中A1)
表1中化合物A2制备时R1基团位3-甲基，方法同上。
实施例2：制备B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚
(1)制备中间体6(S)-羟基-青藤碱
将青藤碱5g(0.015mol)加入到无水乙醇中，分批加入硼氢化钠4.6g(0.12mol)，回流反应6小时，冷却后减压蒸除乙醇，将油状物倒入冰水40ml，氯仿萃取(120ml×3)，合并氯仿溶液，浓缩至100mL，加入无水硫酸钠干燥6小时，过滤，滤液减压除去氯仿，用乙酸乙酯/石油醚溶解，滴入几滴甲醇，静置过夜，有方形晶体析出，共计3.4g，产率67％.1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.55-6.71(2H，dd，J＝8.4Hz，H-1，H-2)，4.49(1H，s，H-8)，3.04-4.18(2H，m，H-5)，3.83(3H，s，CH3O-3)，3.65-3.70(1H，m，H-6)，3.45(3H，s，CH3O-7)，2.75-2.90(2H，m，H-10)，2.50-2.55(2H，m，H-16)，2.41(3H，s，H-17)，2.06-2.09(2H，m，H-14)，1.63-1.74(2H，m，H-15)。
(2)制备中间体1-溴-6(S)-羟基-青藤碱
将6(S)-羟基青藤碱300mg(0.9mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)192mg(1.08mmol)，氯仿30ml，混合于茄形瓶中，回流搅拌反应4小时，浓缩反应液适宜拌样上硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷)，得纯品227mg，产率91％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.94(1H，s，H-2)，4.48(1H，s，H-8)，3.03-4.22(2H，m，H-5)，3.87(3H，s，CH3O-3)，3.66-3.74(1H，m，H-6)，3.48(3H，s，CH3O-7)，2.78-2.95(2H，m，H-10)，2.50-2.59(2H，m，H-16)，2.45(3H，s，H-17)，2.06-2.19(2H，m，H-14)。
(3)制备1-溴-6(S)-羟基-(4-氟苄基)青藤碱酚醚
将1-溴代-6(S)-羟基青藤碱200mg(0.48mmol)用乙醇40ml溶解，加入用少许水溶解了20mg的氢氧化钠溶液，室温条件下，磁力搅拌反应1小时，然后加入4-氟溴苄122mg(0.51mmol)再反应2小时。反应完毕后，减压抽干乙醇。50ml氯仿溶解，接着水洗100ml×2，氯仿层用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩氯仿至适当量，拌样上硅胶柱(氯仿-甲醇(80∶1-50∶1-40∶1))，得目标化合物222mg，产率81％。(光谱数据见表1中B1)
表1中化合物B2制备时R1基团位2-氟，方法同上。
实施例3：制备C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚
(1)制备中间体丙炔基青藤碱酚醚
将青藤碱3.29g(0.01mol)用乙腈80ml充分溶解于三颈烧瓶中，加入叔丁醇钾1.12g(0.01mol)，搅拌反应1小时，然后缓慢滴入用50ml乙腈溶解的溴丙炔3.57g(0.03mol)，反应2小时。反应完毕，浓缩至适当量，拌样上硅胶柱(洗脱剂：氯仿-甲醇)，得纯品2.34g，产率64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.72-6.79(2H，dd，J＝8.4Hz，H-1，H-2)，5.42-5.43(1H，m，H-8)，4.74-4.89(2H，m，H-18)，2.51-4.18(2H，dd，J＝15.6Hz，H-5)，3.79(3H，s，CH3O-3)，3.46(3H，s，CH3O-7)，3.40-3.48(2H，m，H-10)，2.99-3.01(2H，m，H-16)，2.84-2.87(1H，m，H-9)，2.57(3H，s，H-17)，2.51(1H，s，H-20)，2.19-2.25(2H，m，H-15)。
(2)1-(4-硝基苄基)-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚
取对硝基溴苄200mg(1mmol)，叠氮化钠50mg(0.76mmol)，混合于茄形瓶中，加入10ml的DMSO，室温磁力搅拌反应过夜，次日，称取4-炔丙基青藤碱醚200mg(0.54mmol)，抗坏血酸钠20mg，无水硫酸铜25mg(用1ml水溶解)，一并加入到茄形瓶中，其它条件保持不变，继续反应5小时。反应完毕，用200ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中，然后水洗60mlx3，无水硫酸钠干燥氯仿层，过滤浓缩氯仿层至适当量，拌样柱层析分离(氯仿)，得纯品257mg，产率82％。(光谱数据见表1中C1)
表1中化合物C2制备时R1基团位4-溴，方法同上。
实施例4：制备D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚
(1)制备中间体6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚
将6(S)-羟基青藤碱3.29g(0.01mol)用乙腈80ml充分溶解于三颈烧瓶中，加入叔丁醇钾1.12g(0.01mol)，搅拌反应1小时，然后缓慢滴入用50ml乙腈溶解的溴丙炔3.57g(0.03mol)，反应2小时。反应完毕，浓缩至适当量，拌样上硅胶柱(洗脱剂：氯仿-甲醇)，得纯品2.34g，产率64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.72-6.79(2H，dd，J＝8.4Hz，H-1，H-2)，5.42-5.43(1H，m，H-8)，4.74-4.89(2H，m，H-18)，2.51-4.18(2H，dd，J＝15.6Hz，H-5)，3.79(3H，s，CH3O-3)，3.46(3H，s，CH3O-7)，3.40-3.48(2H，m，H-10)，2.99-3.01(2H，m，H-16)，2.84-2.87(1H，m，H-9)，2.57(3H，s，H-17)，2.51(1H，s，H-20)，2.19-2.25(2H，m，H-15)。
(2)制备[1-(4-硝基苄基)-1，2，3-三唑-4-亚甲基]-6-(S)-青藤碱酚醚
取对硝基溴苄200mg(1mmol)，叠氮化钠50mg(0.76mmol)，混合于茄形瓶中，加入10ml的DMSO，室温磁力搅拌反应过夜，次日，称取6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚200mg(0.54mmol)，抗坏血酸钠20mg，无水硫酸铜25mg(用1ml水溶解)，一并加入到茄形瓶中，其它条件保持不变，继续反应5小时。反应完毕，用200ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中，然后水洗60mlx3，无水硫酸钠干燥氯仿层，过滤浓缩氯仿层至适当量，拌样柱层析分离(氯仿)，得纯品257mg，产率82％。(光谱数据见表1中D1)
表1中化合物D2制备时R1基团位4-溴，方法同上。
实施例5：制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯
(1)制备3-溴肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯
将6(S)-羟基-青藤碱500mg(1.5mmol)，3-溴肉桂酸516mg(2mmol)，DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)516mg(2mmol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)244mg(2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中加热至70℃反应6小时。用100ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中，然后水洗60mlx3，无水硫酸钠干燥氯仿层，过滤浓缩氯仿层至适当量，拌样柱层析分离(氯仿)，得纯品587mg，产率72％。(光谱数据见表1中E1)
表1中化合物E2制备时R1基团位4-氯，方法同上。
实施例6：制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱
(1)制备中间体17-脱甲基-17-氰基青藤碱
将溴化氰4.24g(0.04mol)溶于盛有200ml经无水处理的氯仿的三颈瓶中，磁力搅拌，加热回流。缓慢滴入含量为0.2mol/L的青藤碱氯仿溶液100ml。反应4小时。用5％的HCl调节pH为5，水洗三次，浓缩氯仿至100ml，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体6.3g，产率93％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.51-6.65(2H，dd，J＝8.4Hz，H-1，H-2)，5.48(1H，s，H-8)，2.43-4.38(2H，dd，J＝15.6Hz，H-5)，3.81(3H，s，CH3O-3)，3.51(3H，s，CH3O-7)，2.98-3.05(2H，m，H-10)，2.75-2.87(2H，m，H-16)，2.37-2.48(1H，m，H-9)，2.17(1H，m，H-14)，1.92-1.96(2H，m，H-15)。
(2)制备中间体17-脱甲基青藤碱
将6.3g的白色固体在25％硫酸溶液70ml中90℃加热回流6小时，反应完毕，用氯仿300ml×3萃取，合并氯仿层，浓缩至适当量，拌样上硅胶柱(氯仿-甲醇(40∶1)-氯仿-甲醇(30∶1))，得到纯品2.5g，产率41％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：6.51-6.65(2H，dd，J＝8.4Hz，H-1，H-2)，5.48(1H，s，H-8)，2.43-4.38(2H，dd，J＝15.6Hz，H-5)，3.81(3H，s，CH3O-3)，3.51(3H，s，CH3O-7)，3.47(1H，s，H-17)，2.98-3.05(2H，m，H-10)，2.75-2.87(2H，m，H-16)，2.37-2.48(1H，m，H-9)，2.17(1H，m，H-14)，1.92-1.96(2H，m，H-15)。
(3)制备中间体17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱
将2.5g(0.008mol)的17-脱甲基青藤碱用200ml乙腈溶解于三颈瓶中，加入0.8g碳酸氢钾，加热回流，同时滴入100ml含2.8g(0.024mol)溴丙炔的乙腈溶液，再反应3小时。反应完毕，浓缩至适当量，拌样上硅胶柱(氯仿，氯仿-甲醇(40∶1))，得纯品1.8g，产率65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.51-6.65(2H，dd，J＝8.4Hz，H-1，H-2)，5.48(1H，s，H-8)，2.43-4.38(2H，dd，J＝15.6Hz，H-5)，3.81(3H，s，CH3O-3)，3.51(3H，s，CH3O-7)，3.41-3.43(2H，m，H-17)，2.98-3.05(2H，m，H-10)，2.75-2.87(2H，m，H-16)，2.37-2.48(1H，m，H-9)，2.31(1H，s，H-19)2.17(1H，m，H-14)，1.92-1.96(2H，m，H-15)。
(4)制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(4-氟苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱
取对氟溴苄73mg(0.35mmol)，叠氮钠24mg(0.36mmol)，混合于茄形瓶中，加入10ml的DMSO，室温磁力搅拌反应过夜，次日，称取17-脱甲基-17-丙炔基青藤碱100mg(0.27mmol)，抗坏血酸钠14mg，无水硫酸铜20mg(用1ml水溶解)，一并加入到茄形瓶中，其它条件保持不变，继续反应5小时。反应完毕，用200ml氯仿将反应液转入至分液漏斗中，然后水洗60mlx3，无水硫酸钠干燥氯仿层，过滤浓缩氯仿层至适当量，拌样柱层析，得纯品107mg，产率76％。(光谱数据见表1中F1)
表1中化合物F2制备时R1基团为2-溴，方法同上。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备时，采用相应R1取代的化合物作为原料，方法同上。
实施例7：制备F类青藤碱衍生物的盐类17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱的盐酸盐(表1中化合物F1的盐酸盐)
取上述制备的化合物F1 107mg(0.2mmol)，用5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸1mL，滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后浓缩，过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体76mg，收率70.4％。
若选用硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸，则得化合物F1的硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸盐，制备方法相同。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备时，采用相应R1取代的化合物作为原料，方法同上。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
表1.本发明部分化合物的R1基团、产率和核磁氢谱数据表
本发明化合物通过药理实验，表明该化合物具有一定的抗炎活性，其中C，E两类的抗炎活性明显强于青藤碱。
本发明化合物的药理实验：
试验方法：
小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞(来源于第二军医大学免疫所)2×105/孔接种于96孔板，培养24h后，将300ng pGL3.5XκB-luciferase质粒和30ngpRL-TK-Renilla-luciferase质粒用25μl DMEM培养基稀释。用25μl的DMEM稀释转染试剂LipofectameTM2000，轻柔混合并在室温下孵育5min，将质粒稀释液与转染试剂稀释液混匀并在室温下孵育20min，将每孔细胞用PBS洗后每孔加入50μl的DMEM培养基，孵箱孵育2小时后再将50μL转染试剂和质粒的混合液加入孔内；将细胞重新放入孵箱中培养6小时后换完全培养基过夜，预先加入药物青藤碱及其衍生物(5，10μl/ml)处理3小时后，加入脂多糖LPS1μl/ml(来源于西格玛奥德里奇(中国))刺激6小时，同时设立空白组control和只加入脂多糖LPS的对照组。在检测前先裂解细胞蛋白，将Promega公司的检测试剂和底物混匀，每孔细胞加入100μL检测试剂，室温孵育5min，然后用荧光素酶检测法(Luciferase Assay)进行检测，记录并分析数据。测定时，将脂多糖LPS的荧光活性设为100％，通过测定，把A，B，C，D，E，F六个系列测定结果转换成相应的百分率，其百分率反映了检测对象对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞核因子NF-κB转录活性的影响。最后用TK报告基因校正，进行数据处理。结果见图1，图1为青藤碱衍生物荧光活性相对百分率。
从图1可以看出，其中，横轴依次为空白组、脂多糖LPS对照组、青藤碱sinomenine标准品。其中，纵轴为检测对象荧光活性相对百分率。
以青藤碱衍生物对NF-κB转录活性的影响为指标，C，E类青藤碱衍生物对NF-κB的抑制活性要明显优于阳性对照药青藤碱，而A，B，D，F四类青藤碱衍生物对NF-κB的抑制活性则等于或弱于阳性对照药青藤碱。
青藤碱sinomenine标准品来源于上海微晶生物试剂有限公司。
部分目标化合物对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞核因子NF-κB转录活性的影响如下表2。
表2部分优选目标化合物对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞核因子NF-κB转录活性的影响
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (15)
1.一种青藤碱衍生物，其特征在于，对青藤碱结构中的1，4，6，17位进行修饰得到青藤碱衍生物，
所述青藤碱衍生物的结构通式如下：
X：选自氢，卤素；
Y：选自氢，R1取代苄基
1-R1取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基
R1取代肉桂酰基
其中R1：选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
Z：选自羰基，羟基，R1取代肉桂酸基
其中R1：选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
S：选自甲基，1-R1取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基
其中，R1：选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代。
2.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物，其特征在于，所述烷基为1-4个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br、I。
4.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物，其特征在于，所述烷氧基选自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基。
5.一种如权利要求1所述的青藤碱衍生物的盐类包括：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。
6.一种如权利要求1所述的青藤碱衍生物的制备方法，其特征在于，
将青藤碱于取代基供体在溶剂中回流搅拌反应，对青藤碱的结构中的
1，4，6，17位进行修饰得到青藤碱衍生物
所述青藤碱衍生物的结构通式如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述青藤碱衍生物为A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚，反应路线如下：
所述A类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
(a1).制备1-溴代青藤碱，简称中间体(2)
将青藤碱(1)与N-溴代琥珀酰亚胺在氯仿溶剂中回流搅拌反应4小时生成1-溴代青藤碱(2)；
(a2).制备A类青藤碱衍生物1-溴-取代苄基青藤碱醚(3)
中间体(2)在氢氧化钠碱性条件下与各种取代的溴苄在乙醇溶剂中，室温下反应3小时，生成目标化合物1-溴-取代苄基青藤碱醚(3)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述青藤碱衍生物为B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚，反应路线如下：
所述B类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
(b1).制备6(S)-羟基-青藤碱，简称中间体(4)
青藤碱(1)在乙醇溶剂中与NaBH4回流反应6小时生成6(S)-羟基-青藤碱(4)；
(b2).制备1-溴-6(S)-羟基-青藤碱，简称中间体(5)
中间体(4)与N-溴代琥珀酰亚胺在氯仿溶剂中回流搅拌反应4小时生成1-溴-6(S)-羟基-青藤碱(5)；
(b3).制备B类青藤碱衍生物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)
中间体(5)在氢氧化钠碱性条件下与取代的溴苄在乙醇溶剂中，室温下反应3小时，生成目标化合物1-溴-6(S)-羟基-取代苄基青藤碱酚醚(6)。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述青藤碱衍生物为C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚，反应路线如下：
所述C类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
(c1).制备丙炔基青藤碱酚醚，简称中间体(7)
青藤碱(1)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成丙炔基青藤碱酚醚(7)；
(c2)制备C类青藤碱衍生物1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜，然后加入中间体(7)，抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时，生成目标化合物1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基-青藤碱酚醚(8)。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述青藤碱衍生物为D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚，反应路线如下：
所述D类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
(d1).制备6(S)-羟基-4-丙炔基青藤碱酚醚，简称中间体(9)
中间体(4)在叔丁醇钾碱性条件下与溴丙炔在乙腈溶剂中反应3小时生成6(S)-羟基-丙炔基青藤碱酚醚(9)；
(d2).制备D类青藤碱衍生物(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜，然后加入中间体(9)，抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时，生成目标化合物(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)-6-(S)-青藤碱酚醚(10)。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述青藤碱衍生物为制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯，反应路线如下：
所述E类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
(e1).制备E类青藤碱衍生物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯(11)
中间体(4)与取代肉桂酸，缩合剂1，3-二环己基碳化二亚胺，催化剂4-二甲氨基吡在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中加热至70℃反应6小时，生成目标化合物取代肉桂酸-6(S)-羟基青藤碱酯(11)。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述青藤碱衍生物为F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱，反应路线如下：
所述F类青藤碱衍生物的制备包括以下步骤：
(f1).制备17-脱甲基-17-氰基青藤碱，简称中间体(12)
青藤碱(1)与溴化腈在无水氯仿溶剂中，加热回流反应4小时，生成17-脱甲基-17-氰基青藤碱(12)；
(f2).制备17-脱甲基青藤碱，简称中间体(13)
中间体(12)在25％的H2SO4溶液中，90℃条件下反应6小时，生成17-脱甲基青藤碱(13)；
(f3).制备17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14)
中间体(13)与溴丙炔在碳酸氢钠碱性条件下，乙腈溶剂中回流反应3小时，生成17-脱甲基-17-炔丙基青藤碱(14)；
(f4).制备F类青藤碱衍生物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)
取代溴苄与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中室温搅拌反应过夜，然后加入中间体(14)，抗坏血酸钠和无水硫酸铜继续反应5小时，生成目标化合物17-脱甲基-17-(1-取代苄基-1，2，3-三唑-4-亚甲基)青藤碱(15)。
13.一种如权利要求5所述的青藤碱衍生物的盐类的制备方法，其特征在于，
制备青藤碱衍生物的盐类，反应路线如下：
其中的HN分别表示盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸；
所述青藤碱衍生物的盐类的制备包括以下步骤：
将青藤碱衍生物和过量的盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸，在室温下反应2～4小时，生成青藤碱衍生物的盐类。
14.一种权利要求1或6所述的青藤碱衍生物和其盐类，在制备NF-κB转录因子的抑制剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述应用是在制备具有抗炎药物中的应用。
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