CN1876634A - 一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法 - Google Patents

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吴克美
程桂芳
黄宇明
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仇萍
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Abstract

本发明公开了一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法。本发明青藤碱结构改造化合物是以青藤碱为母体，通过化学合成方法制备的，其中包括A、B、C、D各个环上新取代基衍生物。本发明青藤碱结构改造化合物在抗炎、免疫、镇痛、过敏反应等药效实验中具有一定的活性。

Description

一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，特别涉及一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法。
背景技术
青藤碱是从青风藤植物中提取的最有效的治疗风湿和类风湿性关节炎疾病的生物碱类药物，具有显著的镇痛、镇静、抗炎、免疫抑制、降血压等作用。它能作用于中枢神经系统和内分泌系统，通过双向调节，改善免疫和抗炎机制，消除体内致病因素，修复组织损伤。现在广泛应用的青藤碱盐药物主要是以盐酸青藤碱为原料药，制成各种类型的片剂、胶囊、注射液等。在用药过程中发现有极少数患者出现一定程度的不良反应，如肌肉红肿、瘙痒等。本发明旨在研发出比盐酸青藤碱或青虅碱的疗效和性能更优良的青藤碱结构改造新化合物。
发明内容
本发明的第一个目的在于公开一种化合物；本发明的第二个目的在于公开一种青藤碱结构改造化合物；本发明的第三个目的在于公开该化合物的制备方法；本发明的第四个目的在于公开该化合物的制药新用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明青藤碱结构改造化合物包括：一类A环连接新的取代基的青藤碱衍生物、一类C环连接新的取代基的青藤碱衍生物或一类D环和C、D环连接新的取代基的青藤碱衍生物。
上述一类A环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
Figure A20061008642300081
上述一类C环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
Figure A20061008642300091
上述一类D环和C、D环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
本发明青藤碱结构改造化合物的制备方法为：在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.0-2.0的比例反应1-48小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。
本发明青藤碱结构改造化合物的制备方法优选为：在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.5的比例反应24小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。
本发明所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亚砜、或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明青藤碱结构改造化合物用于制备抗炎、镇痛、镇静或免疫调节的药物。
本发明青藤碱结构改造化合物经药效学试验证实：具有与盐酸青藤碱或青虅碱相似的镇痛、镇静、抗炎及免疫抑制作用，其中几个青藤碱结构改造化合物具有比青藤碱更低的毒性和更显著的药效作用。本发明青藤碱结构改造化合物合成反应方法简单、反应条件温和、容易操作，适宜工业生产。
下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1    对小鼠耳部巴豆油炎症抑制作用
对小老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左耳涂2％巴豆油液50ul致炎，4h后冲下耳片，称重，左右两耳片重量差为肿胀度，以肿胀抑制率表示抗炎作用强度，结果见表1。
         表1    Sinos对小鼠耳部巴豆油炎症抑制作用
  Sinos   剂量(mg/kg)   对小鼠耳部巴豆油炎症抑制率(％)
  024282529126143031233219   50502525255050505050505050   15.937.330.947.921.627.747.766.756.050.258.815.121.9
实验的48个化合物中，有15个化合物在剂量25或50mg/kg时，对小鼠耳部巴豆油炎症有较强的抑制作用，其中以Sino-14最强，Sino-30，Sino-23，Sino-31次之。
实验例2    对大鼠角叉菜胶性足肿胀的抑制作用：
对大老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左后足石皮内注射1％的角叉菜胶100ul致炎，以后每隔1h测量一次蜾关节周长，连续6小时，以左右后蜾关节周长差为肿胀度，肿胀抑制率表示抗炎作用强度。结果见表-2
                表2    Sinos对大鼠角叉菜胶性足肿胀的抑制作用
Sinos   剂量(mg/kg)   角叉菜胶致炎后不同时间(h)的抑制率(％)
  1   2   3   4   5   6
  025292611442*3031233323719   5025255025255050505050505050   21.88.625.611.623.213.97.00023.319.011.931.034.5   32.732.730.114.536.430.821.8200028.023.214.524.6   30.340.029.320.017.324.026.725.40017.219.011.129.3   17.930.127.719.313.219.325.335.715.318.417.72.99.726.5   12.518.710.015.02.56.28.726.15.420.49.411.615.931.3   14.72.805.5005.525.35.719.514.7
结果表明：化合物Sino-14，26，29，25对大鼠角叉菜胶性足肿胀有较强的抑制作用，其中Sino-14，26比Sino-0效果显著。
实验例3    镇痛作用：
小鼠皮下注射Sinos50或25mg/kg，0.5h后腹腔注射7％醋酸10ml/kg，立即观察并记录小老鼠第一次扭体时间(扭体潜伏期)和15min内扭体次数，以潜伏期延长率和扭体次数减少率表示化合物的镇痛活性。结果见表3。
            表3    Sinos对大鼠角叉菜胶性足肿胀的抑制作用
  Sinos   剂量(mg/kg)   扭体潜伏期延长率(％)   扭体次数抑制率(％)
  0282529261430312348*833719720393840   50252525252525505050505050505050505050   132.2188.1243.5125.285.6188.1278.8165.793.6137.935.493.956.451.180.963.972.078.2181.4   98.010099.486.079.510093.573.158.277.628.164.959.260.783.730.454.459.582.3
结果表明：请补充实验结果
实验例4    对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用
取大老鼠腹腔白细胞，加入SinoS，终浓度为10-5mol/L，37℃ 2min，中性红染色，镜下观察并记数肥大细胞脱颗粒百分率，以半脱颗粒与全脱颗粒百分率之和表示脱颗粒强度。结果见表4。
        表4    Sinos，对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用
  Sinos   脱颗粒百分率(％)   Sinos   脱颗粒百分率(％)
  02415282529126143031463333   27.422.418.413.94.94.321.513.715.918.845.638.839.52772   34363532371991322212039384034   1426013151081811012240010
结果表明：请补充实验结果
实验例5    对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的影响
大老鼠以抗天花粉抗血清致敏，取腹腔肥大细胞，调节浓度为106细胞/mL，取细胞液0.1mL，加待测化合物(终浓度10-5mol/L)和天花粉液，总体积1mL，37℃培养10min，释放组胺依次以碱-正丁醇和酸提取纯化，邻苯二甲醛衍生化、测定荧光强度(激发波长355nm，发射波长440nm)，以此反映组胺释放水平，计算待测化合物荧光强度占全脱粒管荧光强度的百分率，判断待测化合物对肥大细胞释放组胺的影响，并与Sinos释放组胺程度进行比较，结果见表5。
      表5    Sinos对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的影响
Sinos               组胺释放作用
  占全脱颗粒的百分率(％)   为Sinos释放组胺的倍数
  03282529126143030312347*48*   82.270.088.276.576.564.764.776.575.072.266.755.661.155.6   1.0000.8521.0700.9310.9310.7870.7870.9310.9210.8780.8110.6760.7430.743
结果表明：请补充实验结果
实验例6    对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响
取大老鼠脾细胞，除去红细胞，调节细胞浓度为5×106/ml，取细胞液1毫升，加ConA10ul(终浓度为10ul/ml)和待测化合物(终浓度为10-5mol/L)37℃培养24小时，测上清中IL-2水平。结果见表-6：
            表-6    对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响
Sinos   对大老鼠脾细胞释放IL-2的抑制作用(IC50mol/L) 相当于Sinos作用强度的倍数
  034261430   9.33×10-53.58×10-51.04×10-54.93×10-57.89×10-5   12.618.971.8911.83
结果表明：请补充实验结果
下述实施例均能实现上述实验例的效果
具体实施方式：
实施例1：
Sino-14化合物
在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.5的比例反应24小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。
实施例2：
Sino-24化合物
在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.0的比例反应36小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。
实施例3：
Sino-34化合物
在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶2.0的比例反应12小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。
实施例4：
Sino-6化合物
在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.5的比例反应24小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。
实施例5：
Sino-20化合物
在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.0的比例反应36小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。
实施例6：
Sino-36化合物
在水、有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶2.0的比例反应12小时，所得的反应物溶液经过后续处理、溶剂的蒸发浓缩、产物的柱层析分离等过程合成为青藤碱结构改造化合物。

Claims (3)

1、一种化合物，其特征在于该化合物是A环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
2、一种化合物，其特征在于该化合物是C环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
Figure A2006100864230004C1
Figure A2006100864230004C2
24：R＝p-Br     28：R＝p-H25：R＝p-F      29：R＝p-OCH326：R＝p-Cl     30：R＝p-OCF327：R＝p-CF3    31：R＝m-Cl。
3、一种化合物，其特征在于该化合物是D和C、D环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
Figure A2006100864230004C3
38：R＝Cl39：R＝Br40：R＝OH
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101798285A (zh) * 2010-02-10 2010-08-11 中国科学院上海有机化学研究所 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途
CN101899004A (zh) * 2010-06-24 2010-12-01 江苏大学 青藤碱衍生物、制备方法及其医药用途
CN101948430A (zh) * 2010-09-01 2011-01-19 南京大学 青藤碱衍生物及其制备方法和应用
CN102250003A (zh) * 2011-05-13 2011-11-23 湖南省药品检验所 一种青藤碱磺酸化物及其制备和应用
CN102532024A (zh) * 2011-12-28 2012-07-04 赵爱国 青藤碱衍生物
CN102964303A (zh) * 2012-11-28 2013-03-13 湖南大学 一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用
CN106986826A (zh) * 2016-01-20 2017-07-28 苏州工业园区南华生物科技有限公司 一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用
CN114409597A (zh) * 2022-01-04 2022-04-29 广东克冠达医药科技有限公司 一种青藤碱衍生物及其制备方法与应用
CN116283773A (zh) * 2023-02-03 2023-06-23 安徽农业大学 青藤碱酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042105A1 (en) * 1998-02-20 1999-08-26 Avmax, Inc. Epimorphian compound and its use
CN1328280C (zh) * 2002-11-28 2007-07-25 中国科学院上海药物研究所 汉防己碱和汉防己碱化合物,合成和应用
CN100408578C (zh) * 2006-03-15 2008-08-06 南京大学 一类17-酰基青藤碱衍生物及其制备方法
CN1785976A (zh) * 2005-12-15 2006-06-14 南京大学 一类n－烃基青藤碱及其制备方法

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101798285A (zh) * 2010-02-10 2010-08-11 中国科学院上海有机化学研究所 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途
WO2011098035A1 (zh) 2010-02-10 2011-08-18 中国科学院上海有机化学研究所 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途
CN101798285B (zh) * 2010-02-10 2012-05-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途
CN101899004A (zh) * 2010-06-24 2010-12-01 江苏大学 青藤碱衍生物、制备方法及其医药用途
CN101948430A (zh) * 2010-09-01 2011-01-19 南京大学 青藤碱衍生物及其制备方法和应用
CN102250003A (zh) * 2011-05-13 2011-11-23 湖南省药品检验所 一种青藤碱磺酸化物及其制备和应用
CN102532024A (zh) * 2011-12-28 2012-07-04 赵爱国 青藤碱衍生物
CN102532024B (zh) * 2011-12-28 2016-08-03 赵爱国 青藤碱衍生物
CN102964303A (zh) * 2012-11-28 2013-03-13 湖南大学 一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用
CN106986826A (zh) * 2016-01-20 2017-07-28 苏州工业园区南华生物科技有限公司 一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用
CN114409597A (zh) * 2022-01-04 2022-04-29 广东克冠达医药科技有限公司 一种青藤碱衍生物及其制备方法与应用
CN114409597B (zh) * 2022-01-04 2023-10-03 广东克冠达医药科技有限公司 一种青藤碱衍生物及其制备方法与应用
CN116283773A (zh) * 2023-02-03 2023-06-23 安徽农业大学 青藤碱酰胺类衍生物及其制备方法和应用

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