CN102532024A - 青藤碱衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种青藤碱衍生物及其药学上可接受的盐、含有青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其应用。本发明青藤碱衍生物及其药学上可接受的盐是以青藤碱为母体化合物经化学合成方法制备的，具有显著的镇痛、抗炎、镇咳作用，明显优于青藤碱，可用于相关疾病的治疗。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种化合物，尤其涉及青藤碱衍生物及其药学上可接受的盐，这些化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，及其作为镇痛、抗炎或镇咳药物在治疗疾病中的应用。
背景技术
青藤碱(sinomenine)是从防己科植物中提取的生物碱单体，药用多为其盐酸盐。青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等药理作用，已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液、毛青藤总碱片等制剂应用于临床，治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心律失常取得较好疗效。但在临床应用过程中，也陆续发现肌肉红肿、瘙痒等药物不良反应，同时也存在给药剂量偏大的问题。本发明旨在通过对青藤碱的结构修饰获得新化合物，制备高效且不良反应轻微的镇痛、抗炎及镇咳药物。由于炎性反应系因免疫系统功能改变引起，因而抗炎作用亦可视为免疫调节作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种青藤碱衍生物及其药学上可接受的盐，它们具有显著的镇痛、抗炎活性和镇咳作用，可以用于相关疾病的治疗。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、胺基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂脂环基、取代的杂脂环基；
R2、R3、R4独立地选自氢、酰基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自饱和或不饱和烷基、取代的饱和或不饱和烷基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
较优选的是：R1独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、胺基、烷基、取代烷基；
R2、R3、R4独立地选自氢、酰基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自饱和或不饱和烷基、取代的饱和或不饱和烷基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
优选的是：R1选自氢、烷基、取代烷基；
R2、R3、R4独立地选自氢、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、二甲胺甲酰基、磺酰基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自饱和或不饱和烷基、取代的饱和或不饱和烷基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
再优选的是：R1、R2、R3、R4选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自甲基、烯丙基、丙烯基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
更优选的是：R1、R2、R3、R4选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6选自甲基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
最优选的是：R1、R2、R3、R4、R7、R8选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R6选自甲基；
在7和8位碳原子之间为双键。
最优选的化合物还可以通过对R1进行修饰，以获得对不同适应症的最佳疗效：R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、胺基、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、烷氧基；
R2、R3、R4、R7、R8选自氢；
R5独立地选自氢、羟基；
R6选自甲基；
在7和8位碳原子之间为双键。
本发明的第二个方面，涉及式(I)化合物与有机酸、无机酸制备的药学上可接受的盐。
优选的是式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、富马酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、丙酮酸、抗坏血酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸中的一种或者几种的组合制备的盐。
本发明的第三个方面，涉及一种药物组合物，其中包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物也可以包含式(I)化合物药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第四个方面，涉及(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备镇痛、抗炎药物或者镇咳药物中的用途。
本发明解决其技术问题采用的技术方案：本发明提供了与已有化合物在结构上不同的新的一系列化合物，它们具有镇痛、抗炎以及镇咳作用，可以用于相关疾病的治疗。
本发明的涉及的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可由青藤碱或其盐通过结构修饰制备获得。
本发明涉及的化合物包括但不限于下列化合物：
药效学实验证实，与青藤碱相比，本发明制备的青藤碱衍生物及其药学上可接受的盐具有更显著的镇痛、抗炎及镇咳效果，且用量更小，不易产生毒性反应。以下是本发明制备的青藤碱衍生物及其药学上可接受的盐的药理实验结果，用于进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实验例1
小鼠热板法致痛试验
1实验材料
青藤碱衍生物由南方医科大学制备，纯度99％以上，临用时以2％吐温-80生理盐水溶解；青藤碱购自宝鸡永嘉生物技术有限公司，纯度98.3％；生理盐水，山东鲁抗辰欣药业有限公司，批号1004234202。YLS-6A智能热板仪，山东省医学科学院设备站；T-1000型电子天平(d＝0.1g)，美国双杰兄弟(集团)有限公司；CP225D1/10万天平，德国sartorius公司。昆明种小白鼠体重(18～22)g，雌性，由广州中医药大学实验动物中心提供，SPF动物许可证号SCXK(粤)20080020。
2实验方法
2.1调节热板仪恒温水浴使用智能热板仪调节热板仪温度控制器，热板的温度控制在(55±0.5)℃，热板需预热10min。
2.2筛选实验动物
筛选小鼠，每次1只放在热板上，小鼠自放在热板上至出现添后足所需时间(s)作为该鼠的痛阈值。凡舔后足时间小于5s或大于30s或者跳跃者弃之不用，筛选出合格雄性小鼠备用。
2.3动物分组、给药方法
将合格雌性小鼠随机分组：每组10只，设正常对照组，空白对照组(2％吐温-80生理盐水)，青藤碱80mg·kg-1组，本发明制备化合物及其盐40mg·kg-1组。各组小鼠均灌胃(ig)给药，容积10mL.kg-1，分别于给药20、40、60min后测定其痛阈值。
2.4数据处理
各组数据均采用
表示，用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，单因素方差分析，均数间两两比较，P＜0.05为有统计学意义。
3结果
表1青藤碱与本发明化合物及其盐对小鼠热板法镇痛作用的比较(
n＝10)
实验例2
对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
1实验材料
青藤碱衍生物由南方医科大学制备，纯度99％以上，临用时以2％吐温-80生理盐水溶解；青藤碱购自宝鸡永嘉生物技术有限公司，纯度98.3％；生理盐水，山东鲁抗辰欣药业有限公司，批号1004234202。醋酸(AR)，天津市大茂化学试剂厂生产，批号20091030；T-1000型电子天平(d＝0.1g)，美国双杰兄弟(集团)有限公司；CP225D 1/10万天平，德国sartorius公司；昆明种小白鼠体重(18～22)g，雌雄各半，由广州中医药大学实验动物中心提供，SPF动物许可证号SCXK(粤)20080020。
2实验方法
昆明种小鼠，雌雄各半，随机分组，每组10只。实验设正常对照组，空白对照水组(2％吐温-80生理盐水)，青藤碱50mg·kg-1组，本发明青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐20mg·kg-1组。各组小鼠均灌胃给药，体积10mL·kg-1。各组动物给药30min后，各组小鼠均腹腔注射(ip)0.6％醋酸0.2mL/只。记录15min内小鼠出现扭体反应(腹部内凹，伸展后肢，臀部抬高)的次数，计算各药镇痛百分率。
数据处理
各组数据均采用
表示，用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，单因素方差分析，均数间两两比较，P＜0.05有统计学意义。
3结果
实验例3
对二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验的影响
1实验材料
青藤碱衍生物由南方医科大学制备，纯度99％以上，临用时以2％吐温-80生理盐水溶解；青藤碱购自宝鸡永嘉生物技术有限公司，纯度98.3％；生理盐水，山东鲁抗辰欣药业有限公司，批号1004234202；吲哚美辛，广东华南药业集团有限公司，批号080701；生理盐水，山东鲁抗辰欣药业有限公司，批号1004234202；二甲苯(AR)，由天津市大茂化学试剂厂生产，批号20091030；T-1000型电子天平(d＝0.1g)，美国双杰兄弟(集团)有限公司；CP225D 1/10万天平，德国sartorius公司；昆明种小白鼠体重(18～22)g，雌雄各半，由广州中医药大学实验动物中心提供，SPF动物许可证号SCXK(粤)20080020。
2实验方法
昆明种小鼠只，雌雄各半，随机分组，每组10只。实验设空白对照组(2％吐温-80生理盐水)，青藤碱80mg·kg-1组，本发明青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐40mg·kg-1组，小鼠。各组小鼠均ig给药，体积10mL·kg-1。各组动物给药30min后，快速在小鼠右耳前后表面中央定点推注二甲苯共0.05mL，左耳作对照，30min后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线剪下双耳，以直径8mm打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆形耳片，电子天平称重，以左、右两耳耳片质量之差作为肿胀度。计算各药抗炎百分率。
3结果
表3盐酸青藤碱及本发明化合物或其药学上可接受的盐对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(
n＝10)
由表3数据可见，与空白对照组比较，本发明化合物及其药学上可接受的盐对二甲苯诱发的小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用，部分化合物在较低的剂量其抑制作用明显优于临床常用的青藤碱。
实验例4
本发明化合物及其药学上可接受的盐的镇咳作用
ICR小鼠，体重(21±2)g，雌雄各半。随机分组，每组10只。分别为空白对照组，可待因40mg·kg-1本发明化合物或其盐20mg·kg-1组。将各组小鼠逐只放入玻璃钟罩内，超声波雾化器恒压喷入氨水气雾10秒，记录从喷雾开始至小鼠第1次咳嗽时间(咳嗽潜伏期)和2分钟内的咳嗽次数，作为给药前正常对照。实验时阳性对照组灌胃给予可待因40mg·kg-1；受试组灌胃给予本发明化合物或其盐20mg·kg-1，体积10mL·kg-1；空白对照组灌胃等量2％吐温-80生理盐水。给药30min后，再次测定咳嗽潜伏期和2min内的咳嗽次数。
表4.本发明化合物及其盐对小鼠氨水引咳反应的抑制作用(
n＝10)
具体实施方式
本发明的详细制备方法由下列实施例给出，但不以任何方式限制本发明。
通过下述实施例进一步说明本发明。
实施例1
化合物3的合成
将3.3g青藤碱溶于100mL乙酸乙酯，然后向溶液中加入1.6g溴单质，室温搅拌30min，加水20mL，转移至分液漏斗中，充分震荡混匀后，静置分层，分离乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加2.0g溴化硼，于室温搅拌1h，抽滤，减压回收乙酸乙酯至25mL，结晶，得化合物3，收率89.52％。
实施例2
化合物4的合成
将3.3g青藤碱溶于120mL乙酸乙酯，然后向溶液中通入氯气，室温搅拌30min，加水20mL，转移至分液漏斗中，充分震荡混匀后，静置分层，分离乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加3.2g溴化硼，于室温搅拌1h，抽滤，减压回收乙酸乙酯至25mL，结晶，得化合物4，收率91.7％。
实施例3
化合物2的合成
将4.6g化合物3溶于30mL无水乙醇，然后向溶液中加入锌粉，室温搅拌120min，抽滤，减压回收乙醇至15mL，4℃冷藏12h，结晶，得化合物2，收率98.2％。
实施例4
化合物1的合成
将31g化合物2加入500mL无水乙醇溶解，以FYX-2G型高压搅拌釜为加氢反应器，以Raney镍为催化剂，室温25℃、压力9.81MPa、搅拌转速600r/min条件下进行催化加氢反应，反应6h后，产物加1200mL40％亚硫酸钠溶液搅拌过夜，次日抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得化合物1，收率90.2％。
实施例5
化合物5的合成
将4.70g化合物3加入50mLDMF溶解，缓慢加入甲醛和氯气以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌6h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶，得化合物5。收率87.3％。
实施例6
化合物6的合成
将4.70g化合物3加入50mLDMF溶解，缓慢加入乙酸酐，以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌8h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶，得化合物6。收率98.5％。
实施例7
化合物7的合成
将4.70g化合物3加入50mL DMF溶解，缓慢加入苯甲酰氯，室温搅拌12h，减压回收溶剂，4℃冰箱放置过夜，抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得化合物7。收率91.7％。
实施例8
化合物8的合成
将4.62g化合物3加入80mL DMF溶解，缓慢加入对甲基苯甲酰氯，以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌10h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶，得化合物8。收率98.8％。
实施例9
化合物9的合成
将4.62g化合物3加入80mL DMF溶解，缓慢加入二甲氨基甲酰氯，以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌6h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶，得化合物9。收率97.4％。
实施例10
化合物10的合成
将4.70g化合物3加入100mL DMF溶解，缓慢加入甲磺酰氯，以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌2h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶，得化合物10。收率99.0％。
实施例11
化合物11的合成
将4.70g化合物3加入100mL DMF溶解，缓慢加入对甲基苯磺酰氯，以及催化量的DMAP，再加入0.12mL三乙胺，室温搅拌5h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶，得化合物11。收率97.8％。
实施例12
化合物12的合成
将2.40g化合物3加入60mL DMF溶解，缓慢加入氨基磺酰氯，以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌8h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶，4℃冰箱放置过夜，抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得化合物12。收率97.5％。
实施例13
化合物13的合成
将2.40g化合物3加入60mL DMF溶解，缓慢加入对乙酰氨基苯磺酰氯，以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌8h，减压回收溶剂，4℃冰箱放置过夜，抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得化合物13。收率98.2％。
实施例14
化合物14的合成
将3.50g化合物3加入80mLDMF溶解，缓慢加入二甲胺基磺酰氯，室温搅拌10h，减压回收溶剂，4℃冰箱放置过夜，抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得化合物14。收率98.2％。
实施例15
化合物15的合成
将120g化合物3加入2000mL DMF溶解，缓慢加入苯甲酰氯，室温搅拌10h，减压回收溶剂，4℃冰箱放置过夜，抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得化合物15a。
丙酮经无水氯化钙干燥数天后，加入金属钠回流后蒸出。将10.2g化合物15a加入到500mL丙酮中，再加入2.3mL烯丙基氯，混合均匀.于室温下静置数天，有无色针状晶体析出，减压过滤，得白色固体，加入NaOH 10mL中室温搅拌7h，过滤，在室温下真空干燥24h，用丙酮/乙醇混合溶剂重结晶得化合物15，产率58％。
实施例16
化合物16的合成
丙酮经无水氯化钙干燥数天后，加入金属钠回流后蒸出。将10.2g化合物15a加入到500mL丙酮中，再加入2.3mL丙烯基氯，混合均匀.于室温下静置数天，有无色针状晶体析出，减压过滤，得白色固体，加入NaOH 10mL中室温搅拌7h，过滤，在室温下真空干燥24h，用丙酮/乙醇混合溶剂重结晶得化合物16，产率61％。
实施例17
化合物17的合成
室温以50mL二氯甲烷溶解0.8g化合物1，分5次加入6g MnO2，加热搅拌回流28h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液至干得到粗品，粗品经硅胶柱层析分离，得到化合物17，产率29％。
实施例18
化合物18的合成
室温以100mL二氯甲烷溶解1.23g化合物7，分5次加入5g MnO2，加热搅拌回流28h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液至干，加乙醚80mL溶解，加1.52g K2CO3搅拌混匀，滴加SOCl216mL，混匀后加热回流3h，冷却至室温，分2次加水100mL，醚层以无水硫酸钠干燥，减压回收乙醚至30mL，结晶，得到化合物18，产率24％。
实施例19
化合物19的合成
取3.38g化合物18，与0.7g KF混匀，加热至200℃30min，冷却至室温，加乙醚80mL溶解，过滤，醚层以无水硫酸钠干燥，减压回收乙醚至30mL，结晶，得到化合物19，产率92.4％。
实施例20
化合物20的合成
室温以100mL二氯甲烷溶解1.23g化合物7，分5次加入5g MnO2，加热搅拌回流48h，冷却至室温，过滤，滤液加NaBr 0.4g，加热至80℃，缓慢滴加2M H2SO410mL，搅拌下混匀4h，冷却至室温，加4N NaOH溶液调节PH＝10，分液，有机层水洗至中性，以无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至30mL，结晶，得到化合物20，产率38％。
实施例21
化合物21的合成
室温以100mL二氯甲烷溶解0.86g化合物6，通氯气搅拌30min，然后分5次加入5g MnO2，加热搅拌回流48h，冷却至室温，过滤，滤液加4N NaOH溶液20mL，搅拌4h，分液，有机层水洗至中性，以无水硫酸钠干燥，加Zn粉0.3g，搅拌2h后过滤，减压回收二氯甲烷至30mL，结晶，得到化合物21，产率22％。
实施例22
化合物23的合成
称取3.20g化合物21，加乙醚100mL溶解，加1.52g K2CO3搅拌混匀，滴加SOCl215mL，混匀后回流6h，冷却至室温，分2次加水100mL，醚层以无水硫酸钠干燥，减压回收乙醚至20mL，4℃结晶，得到化合物23，产率83.6％。
实施例23
化合物22的合成
取3.36g化合物23，与0.7g KF混匀，加热至200℃30min，冷却至室温，加乙醚100mL溶解，过滤，醚层以无水硫酸钠干燥，减压回收乙醚至20mL，结晶，得到化合物22，产率88.6％
实施例24
化合物24的合成
将3.71g化合物4加入50mLDMF溶解，缓慢加入乙酸酐，以及催化量的DMAP，再加入0.1mL三乙胺，室温搅拌8h，减压回收溶剂至干，甲醇重结晶。称取1.00g，室温以100mL二氯甲烷溶解，，搅拌30min，然后分5次加入5g MnO2，加热搅拌回流48h，冷却至室温，过滤，滤液加NaBr 0.4g，加热至80℃，缓慢滴加2M H2SO4 10mL，搅拌下混匀4h，冷却至室温，加4N NaOH溶液调节PH＝10，分液，有机层水洗至中性，以无水硫酸钠干燥，加Zn粉0.3g，搅拌2h后过滤，减压回收二氯甲烷至30mL，结晶，得到化合物24，产率18％。
实施例25
化合物26的合成
0.60g化合物2用40mL二氯甲烷溶解，加铁粉0.5g，通入Cl2搅拌60min，过滤，滤液加Zn粉0.2g，搅拌2h后过滤，减压回收二氯甲烷至15mL，结晶，得到化合物26，产率86％。
实施例26
化合物25的合成
取0.67g化合物26，与0.5g KF混匀，加热至220℃30min，冷却至室温，加乙醚100mL溶解，过滤，醚层以无水硫酸钠干燥，减压回收乙醚至20mL，结晶，得到化合物25，产率92.7％
实施例27
化合物27的合成
0.60g化合物2用60mL二氯甲烷溶解，加溴0.26g，再加铁粉0.3g，搅拌240min，过滤，滤液加Zn粉0.3g，搅拌180min后过滤，减压回收二氯甲烷至20mL，结晶，得到化合物27，产率91％。
实施例28
化合物28的合成
取13.4g化合物26加入AE压力反应釜中，加180mL 10％NaOH溶液混合，再加入0.48g活性铜粉，搅拌混匀，加热至温度280℃，保持反应釜压力20MPa，磁力搅拌器搅拌反应300min，反应结束后，分两次加入二氯甲烷500mL，然后向有机相中加1N HCl溶液，分液，有机相减压回收溶剂至55mL，结晶，得到化合物28，产率73％。
实施例29
化合物29的合成
取0.67g化合物26，加50mL 75％的乙醇溶液溶解，再称取0.1g NaCN，搅拌混匀，加热回流8h后，减压回收乙醚至无醇味，真空干燥箱干燥，用乙醚20mL加热溶解干燥物，冰浴结晶，抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得到化合物29，产率88.6％
实施例30
化合物30的合成
1.20g化合物2用120mL二氯甲烷溶解，滴加0.4mol乙酰基硝酸酯(CH3COONO2)，控制温度-72℃，连续搅拌反应4h后，用5％氢氧化钠溶液调节PH值，使产物完全析出，用乙醚30mL加热溶解，冰浴结晶，抽滤，滤饼依次用饱和氯化钠溶液、15％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，得到化合物30，产率94.2％。
实施例31
化合物31的合成
取6.7g化合物26加入AE压力反应釜中，加120mL二氯甲烷，再加入0.48g活性铜粉，搅拌混合，通入NH3气体，加热至温度200℃，保持反应釜压力20MPa，磁力搅拌器搅拌反应180min，反应结束后，过滤，减压回收溶剂至30mL，结晶，得到化合物31，产率73％。
实施例32
化合物32的合成
0.301g化合物2用5mL无水乙醇溶解，冰浴搅拌下加入0.297mL二甲胺水溶液(33％)乙基0.153mL甲醛水溶液(36％)，室温反应10h，反应结束后置4℃冰箱冷藏过夜，次日抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶，得化合物32，，产率91.7％。
实施例33
化合物33的合成
称取0.92g化合物3，溶于20mL二氯甲烷中，加入0.3g ZnCl2，恒温60℃，搅拌条件下滴加甲醛的1N盐酸溶液20mL，反应48h，冷却至室温，分液漏斗分取有机层，减压回收溶剂至干，沉淀用30mL四氢呋喃溶解，加镁粉0.5g，加热至70℃，搅拌6h后，加水10mL，分液漏斗分取有机层，加锌粉0.2g，反应3h后过滤，减压回收四氢呋喃至10mL，结晶，得到化合物33，产率43.8％。
实施例34
化合物34的合成
取1-羟甲基青藤碱3.6g，用100mL乙酸乙酯溶解，冰浴条件下加溴单质1.58g，搅拌反应2h，加水50mL，转移至分液漏斗中，充分震荡混匀后，静置分层，分离乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加2.0g溴化硼，于室温搅拌6h，抽滤，滤液加锌粉1.8g，搅拌反应2h后，抽滤，滤液减压回收乙酸乙酯至25mL，结晶，得化合物34，收率48.2％。
实施例35
化合物35的合成
向溶解有0.40g二异丙基铜锂的20mL乙醚中缓慢滴加溶解有0.67g化合物26的乙醚溶液30mL，20℃搅拌反应3.5h，加1NHCl 5mL，分离乙醚层，减压回收乙醚至10mL，4℃结晶，得化合物35，收率96.2％。
实施例36
化合物36的合成
将37.9g化合物27与0.1mol二-(N，N-二甲基乙胺基)铜锂溶解在300mL石油醚中，25℃反应5h，加1N HCl 40mL，分离醚层，减压回收石油醚至60mL，4℃结晶，得化合物36，收率93.7％。
实施例37
化合物37的合成
将7.6g化合物27与0.02mol二环丙基铜锂溶解在100mL石油醚中，22℃反应9h，加1N HCl 10mL，分离醚层，减压回收石油醚至20mL，4℃结晶，得化合物37，收率96.0％。
实施例38
化合物38的合成
将15.2g化合物27与0.04mol二苄基铜锂溶解在200mL石油醚中，20℃反应6h，加2N HCl 15mL，分离醚层，减压回收石油醚至50mL，0℃结晶，得化合物38，收率92.5％。
实施例39
化合物39的合成
将7.6g化合物27与0.02mol二对氨基苄基铜锂溶解在100mL石油醚中，20℃反应4h，加1N HCl 20mL，分离醚层，减压回收石油醚至30mL，4℃结晶，得化合物39，收率91.3％。
实施例40
化合物40的合成
将15.2g化合物27与0.04mol二(3-甲基吡啶基)铜锂溶解在200mL石油醚中，30℃反应5h，加1N HCl40mL，分离醚层，减压回收石油醚至50mL，0℃结晶，得化合物40，收率90.8％。
实施例41
化合物41的合成
称取6.8g化合物2盐酸盐，加二甲胺水溶液6.0mL(33％)以及甲醛水溶液4.0mL(36％)，将混合物置于双层玻璃超声反应器中，功率100W，温度20℃，反应约30min，TLC跟踪反应，反应结束后，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)溶液溶解后于4℃重结晶，得化合物41，收率88.5％。
实施例42
化合物42的合成
称取13.6g化合物2盐酸盐，加4mmol六氢吡啶水溶液(10mL)以及甲醛水溶液8.0mL(36％)，将混合物置于双层玻璃超声反应器中，功率200W，温度20℃，反应约30min，TLC跟踪反应，反应结束后，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)溶液溶解后于4℃重结晶，得化合物42，收率82.1％。
实施例43
化合物43的合成
室温以100mL二氯甲烷溶解1.23g化合物7，分5次加入5g MnO2，加热搅拌回流8h，冷却至室温，过滤，滤液加乙酸酐0.6mL，滴加5滴吡啶，搅拌混匀，加热回流5h，冷却至室温，分2次加0.1N稀HCl 100mL，分离有机层，有机层以无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至15mL，4℃结晶，得到化合物43，产率60.4％。
实施例44
化合物44的合成
室温以100mL二氯甲烷溶解1.23g化合物7，分5次加入5g MnO2，加热搅拌回流10h，冷却至室温，过滤，滤液回收二氯甲烷至干，沉淀加预冷至0℃的60mL重氮甲烷的乙醚溶液溶解，加乙硅胶0.5g，0℃搅拌反应120min，缓慢滴加0℃水10mL，分离乙醚层，以无水硫酸钠干燥，减压回收乙醚至10mL，4℃结晶，得到化合物44，产率82.0％。
实施例45
化合物45的合成
称取6.45g化合物45，加30mL二氯甲烷溶解，溶液中加入0.1N NaOH 20mL，20℃搅拌反应180min，反应结束后，分液漏斗分离有机层，减压回收溶剂至12mL，4℃结晶，得到化合物45，产率98.2％。
实施例46
化合物46的合成
室温以100mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解0.86g化合物6，通氯气搅拌30min，然后分5次加入5gMnO2，加热搅拌回流4h，过滤，滤液冷却至0℃(冰浴)，N2保护下，加入0.98g NaH，搅拌反应30min后，加入肉桂基溴0.57g，继续搅拌反应30min，撤除冰浴，升温至25℃，继续搅拌6h，加入冰块终止反应至无氢气产生，最终水量为100mL，过滤沉淀产物，用二氯甲烷300mL分3次提取，合并提取液，加30mL1NNaOH溶液，搅拌30min，再加入锌粉0.33g，搅拌反应120min，过滤，滤液加250mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，残留物用20mL甲醇溶解，结晶，得化合物46.产率62.5％。
实施例47
化合物47的合成
将7.6g化合物27与0.02mol二甲基环丙基铜锂溶解在100mL石油醚中，22℃反应6h，加1N HCl 20mL，分离醚层，减压回收石油醚至20mL，4℃结晶，得化合物47，收率87.0％。
实施例48
化合物48的合成
将15.2g化合物27与0.04mol二(2-甲基吡啶基甲基)铜锂溶解在200mL石油醚中，30℃反应8h，加1N HCl 30mL，分离醚层，减压回收石油醚至40mL，0℃结晶，得化合物48，收率82.7％。
实施例49
化合物49的合成
称取13.6g化合物2盐酸盐，加4mmol 2-甲基六氢吡啶水溶液(10mL)以及甲醛水溶液8.0mL(36％)，将混合物置于双层玻璃超声反应器中，功率200W，温度10℃，反应约40min，TLC跟踪反应，反应结束后，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)溶液溶解后于0℃重结晶，得化合物49，收率79.8％。
实施例50
化合物50的合成
称取27.2g化合物2盐酸盐，加8mmol 3-甲基吗啉水溶液(20mL)以及甲醛水溶液16.0mL(36％)，将混合物置于双层玻璃超声反应器中，功率500W，温度12℃，反应约30min，TLC跟踪反应，反应结束后，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)溶液溶解后于4℃重结晶，得化合物50，收率88.6％。
Claims (13)
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、胺基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂脂环基、取代的杂脂环基；
R2、R3、R4独立地选自氢、酰基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自饱和或不饱和烷基、取代的饱和或不饱和烷基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
2.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、胺基、烷基、取代烷基；
R2、R3、R4独立地选自氢、酰基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自饱和或不饱和烷基、取代的饱和或不饱和烷基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
3.权利要求1、2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、烷基、取代烷基；
R2、R3、R4独立地选自氢、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、二甲胺甲酰基、磺酰基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自饱和或不饱和烷基、取代的饱和或不饱和烷基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
4.权利要求1、2、3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6独立地选自甲基、烯丙基、丙烯基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
5.权利要求1、2、3、4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R7、R8独立地选自氢、卤素；
R6选自甲基；
在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。
6.权利要求1、2、3、4、5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R7、R8选自氢；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-O-酰基；
R6选自甲基；
在7和8位碳原子之间为双键。
7.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、胺基、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、烷氧基；
R2、R3、R4、R7、R8选自氢；
R5独立地选自氢、羟基；
R6选自甲基；
在7和8位碳原子之间为双键。
8.权利要求1、2、3、4、5、6、7所述的化合物与有机酸、无机酸制备的药学上可接受的盐。
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7所述的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、富马酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、丙酮酸、抗坏血酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸中的一种或者几种的组合制备的盐。
10.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1所述的化合物以及一种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1所述的化合物的盐以及一种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备镇痛、抗炎药物中的应用。
13.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备镇咳药物中的应用。
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