CN101798285A - 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途，所述的青藤碱衍生物包括氧化衍生物、青藤碱C-10取代衍生物。利用青藤碱结构中存在易被氧化的酚羟基，通过氧化，氧化去芳香化、共轭加成芳构化引入C-10取代基等方法合成了青藤碱衍生物。本发明的青藤碱衍生物具有如下结构：

Description

一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途，所述的青藤碱衍生物包括氧化衍生物、青藤碱C-10取代衍生物。通过对青藤碱及其类似物的氧化，氧化去芳香化、共轭加成芳构化引入C-10取代基等方法，得到青藤碱衍生物。本发明还涉及这些青藤碱衍生物在抗炎、免疫抑制活性方面的性质和用途。
背景技术
青风藤是一常见中药，″青风藤″名称始见于宋，《图经本草》和《本草纲目》都有较详细记载。有祛风湿通经络，止痛功能。用于风湿性及类风湿性关节炎、四肢疼痛麻木及损伤疮肿等症。主要分布于陕西、河南、湖北、江苏、安徽、浙江、江西、福建等省。青风藤茎胶及根含青藤碱(sinomenine)、青风藤碱(sinoacutine)、双青藤碱(disinomenine)、乙基青藤碱(ethylsinomenine，即异青藤碱isosinomenine)、四氢表小檗碱sinactine)、尖防己碱(acutumine)、N-去甲尖防己碱(acutumidine)、土藤碱(tuduranine)、木兰碱(magnoflorine)，另含微量的光千金藤碱(stepherine)、白兰花碱(michelalbine)、dl-紫丁香树脂酚(dl-syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。
Figure GSA00000031117400011
青藤碱1
青藤碱(sinomenine，1)是从青风藤(Sinomenium acutum)中分离得到的异喹啉类生物碱，化学名称为，(9a，13a，14a)-7，8-二脱氢-4-羟基-3，7-二甲氧基-17-甲基-吗啡喃-6-酮，分子式为C19H23NO4，分子量为329.38，[α]20 D＝-71°，(c＝2.1，乙醇)。青藤碱结构与吗啡类似，由氢菲核及乙胺桥组成，含有四个环，三个手性中心，化合物的编号如图所示。
青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等多种药理活性，临床用于治疗类风湿性关节炎、心律失常等疾病。治疗类风湿性关节炎是青藤碱疗效最确切的临床应用。目前，已有正青风痛宁片、青藤碱缓释片、盐酸青藤碱注射剂、毛青藤碱片等制剂应用于临床，主要的给药途径有口服、肌肉注射、穴位注射、离子导入等。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗。目前，用于治疗类类风湿性关节炎的药物主要有以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药物，皮质激素类药物，疾病调节剂如金制剂(金诺芬)、青霉胺、氯喹、左旋咪唑、免疫抑制剂(如氨甲蝶呤(MTX)，中药雷公藤、昆明山海棠、青藤碱等。而青藤碱相对其它药物在结构上有其独特性，相对目前非甾体抗炎药物的研究已经比较成熟，青藤碱的研究还远远不够深入，对其开展研究具有独特的价值。
青藤碱单体制剂应用于临床存在的主要缺陷有：青藤碱本身生物半衰期较短，药剂量偏大，且临床治疗一般需长期口服；青藤碱具有很强的释放组胺作用，容易引起皮疹，同时临床上还伴有胃肠道不良反应等副作用；还有就是青藤碱本身对光、热不够稳定，易分解。
因而围绕如何提高药物疗效、降低毒副作用，改变青藤碱原料的刺激性和不稳定性，人们对其剂型开展了广泛的研究，有较多的报道。通过采用适宜的剂型如缓释、控释、凝胶、喷雾剂等新剂型，在某种程度上确实提高青藤碱的临床疗效，降低不良反应，取得了一定的成果。但要从根本上解决青藤碱的上述缺点，仅仅通过剂型的改良很难完成，需要对青藤碱的结构进行修饰和改造，开展药物化学方面的研究与优化，以获得高效、低毒的新一代青藤碱衍生物。
目前为止，国内有多个研究小组和单位对青藤碱开展了研究，这也体现了青藤碱的中国特色。叶仙蓉等(药学学报，2004，39(3)，180-183)对青藤碱C环进行了结构改造。上海药物所的秦国伟课题组以青藤碱作为先导化合物开展了记忆增强类药物的研究(WO2004048340A1)。南京大学的潘毅课题组(CN1785976A，CN1785977A，CN1821244A)、李建新课题组(CN101265266，CN101148437A)，湖南正清制药集团有限公司(CN1876634A)，四川大学(CN1800164A，CN1948291A)、我们课题组(CN1687065A、CN1687070A)以及专利WO200707070等对青藤碱类化合物开展了抗炎、免疫抑制活性方面的结构改造和研究。
青藤碱结构中存在酚羟基，容易在氧化剂作用下被氧化。由此，我们研究了青藤碱在氧化条件下的反应性，获得了一系列结构新颖的衍生物，并通过体外肿瘤坏死因a(TNF-a)抑制实验评价了它们的活性。
TNF-α细胞来源广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、角质细胞、平滑肌细胞、星形细胞、成骨细胞等。心脏含有的巨噬细胞，是炎性细胞因子TNF-a的丰富来源。人TNF-α基因编码前体蛋白，其信号肽将前体蛋白固定为在细胞膜上，成为具有活性的跨膜干扰素。经酶剪切去除信号肽生成分泌型TNF-α，分子质量为17KD，NF-κB和p38-MAPK信号通路参与TNF-α表达。TNF-α具有广泛的生物学活性，如：参与炎性反应和免疫应答、抗肿瘤、参与内毒索性休克等病理过程，引起恶病质等，其具有双重作用：一方面在机体免疫调节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，另一方面若持续释放或产生过多则会引起发热、休克、恶病质等。同时TNF-a可进一步诱导白介-6、白介-8、白介-10等细胞因子的产生，这些促炎性细胞因子参与体内急性反应、发热反应、引起趋化肽释放等，还可使内皮细胞活化而导致血管通透性增加。
TNF-α在类风湿关节炎中的作用：TNF-α是类风湿关节炎发病机制中居中心地位的促炎症细胞因子，参与类风湿关节炎的发生发展过程。TNF-α主要由巨噬细胞产生，可以诱导其他炎症因子如白细胞介素一1、白细胞介素一6等的产生，激活黏附因子，促进金属蛋白酶的产生，抑制软骨蛋白多糖合成，造成骨和软骨的破坏。现在临床上主要是应用抗TNF-α抗体和可溶性TNF-α受体融合蛋白治疗抗体类风湿关节炎，并取得良好的疗效。通过体外测定化合物对肿瘤坏死因子a(TNF-a)抑制率可以有效地评价了它们的抗炎、免疫抑制活性。
发明内容
本发明第一个目的是提供几种青藤碱氧化产物及在此基础上的衍生物。本发明的第二个目的是提供制备上述青藤碱衍生物的方法。本发明的第三个目的是提供上述青藤碱衍生物在抗炎、免疫抑制方面的药用价值研究。
本发明的青藤碱衍生物具有如下结构：
Figure GSA00000031117400041
其中R1＝H或R10CO；R2＝H或R10CO；R3＝R11O、R12S、R13R14N、OH、R10COO或
Figure GSA00000031117400042
R4＝H或R16R17R18Si；R5＝R11O、OH或CH3COO；R6＝H或R11O；R5，R6＝羰基；R7＝H、卤素或羟甲基；R8＝羟基或H；R9＝羟基或H；R8，R9＝羰基；R10＝C1～4的烃基；R11＝C1～10烃基；R12＝C1～10烃基、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的芳环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氮杂环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氧杂环、或带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羟基；R13＝C1～10烃基、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的芳环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氮杂环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元、或者六元的含氧杂环或带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羟基；R14＝H或C1～10的烃基；R15＝C1～10的烷基；R16＝C1～10的烃基或苯基；R17＝C1～10的烃基或苯基；R18＝C1～10的烃基或苯基。
本发明的化合物还可以以下列化合物为例：
Figure GSA00000031117400051
本发明青藤碱氧化衍生物制备方法，其特征是采用如下1)、1)～2)、3)、3)～4)、3)和5)、6)或者6)～7)共七种步骤获得：
1)，在室温下水中，青藤碱或其盐酸盐与二醋酸碘苯反应0.5～4小时，获得化合物C1，所述的青藤碱或其盐酸盐与二醋酸碘苯的摩尔比为1∶1～2；
2)化合物C1与R11OH、R12SH、R13R14NH、H2O、
Figure GSA00000031117400061
或(R10CO)2O在有机溶剂中反应获得化合物C2，或者C1在有机溶剂中与R16R17R18SiX反应获得化合物C3，反应时间为0.5～48小时，所述的化合物C1与R11OH、R12SH、R13R14NH、H2O、
Figure GSA00000031117400062
(R10CO)2O或R16R17R18SiX的摩尔比为1∶1～10；
3)青藤碱或者其衍生物在常温下和甲醇中，与二醋酸碘苯反应0.5～48小时，获得化合物C4或化合物C5，所述的青藤碱或其衍生物与二醋酸碘苯的摩尔比为1∶1～2；
4)化合物C4在有机溶剂中，冰水浴～常温下，通过硼氢化钠还原1～24小时获得C7，所述的化合物C4与硼氢化钠摩尔比为1∶1～4；或者在有机溶剂中通过与三氯化铝回流反应1～24小时获得C6，所述的化合物C4与三氯化铝摩尔比为1∶1～5；
5)化合物C5在有机溶剂中，冰水浴～常温下，通过硼氢化钠还原1～24小时获得化合物C8，所述的化合物C5与硼氢化钠摩尔比为1∶1～4；或者在冰水浴或常温下，通过氢氧化锂水溶液反应0.5～24小时水解获得化合物C6，所述的化合物C5与氢氧化锂摩尔比为1∶1～10；
6)青藤碱或者其衍生物在有机溶剂中，冰水浴～常温下，在酰氯或者酸酐作用0.5～24小时获得化合物C9，所述的青藤碱或者其衍生物与酰氯或者酸酐的摩尔比为1∶1～5；化合物C9在常温下，与三氧化铬在硫酸水溶液中反应1～24小时获得化合物C10，所述的C9与三氧化铬的摩尔比为1∶1～4；
7)化合物C10在有机溶剂中，冰水浴或常温下，通过硼氢化钠还原1～24小时获得化合物C11，所述的化合物C10与硼氢化钠摩尔比为1∶1～4；或者在冰水浴或常温下，氢氧化锂水溶液水解0.5～24小时获得化合物C11，所述的化合物C10与氢氧化锂摩尔比为1∶1～10；
化学反应式如下：
Figure GSA00000031117400071
化合物C1～C11的结构式如下：
Figure GSA00000031117400072
Figure GSA00000031117400081
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18如前所述；R19＝H或R10CO；所述X为卤素，包含氯、溴或碘。
以上所指的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
所述的青藤碱衍生物的用途，其特征是用于制备类风湿关节炎等免疫类疾病的治疗的药物。
研究中使用体外肿瘤坏死因子a(TNF-a)抑制实验来评价青藤碱衍生物的抗炎、免疫抑制活性(结果见附图1)。
本发明利用青藤碱结构中存在易被氧化的酚羟基，通过氧化等方法合成了一系列青藤碱衍生物，方法独特、结构新颖。使用体外TNF-a抑制实验对青藤碱衍生物进行了活性评价，结果表明大多数化合物都表现出了一定的抗炎活性，一些化合物表现出了比青藤碱更好的活性，有望应用于类风湿关节炎(RA)等免疫类疾病的治疗。而另外一些化合物18，19，20表现出了TNF-a的促进作用，值得进一步研究。
附图说明
图1为本发明涉及的部分化合物使用体外肿瘤坏死因子a(TNF-a)抑制实验进行抗炎、免疫抑制活性评价的结果。横坐标数字是对应实施例中分别列出的化合物编号，纵坐标是TNF-a抑制率，所用的浓度为10uM。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理接解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施例1
Figure GSA00000031117400091
1L的茄形瓶中加入青藤碱盐酸盐(21g，57.4mmol，1 equiv)，加入蒸馏水(420mL)溶解。常温搅拌下加入二醋酸碘苯(BAIB)(21g，65.2mmol，1.1equiv)。加毕，常温搅拌1小时。反应液呈棕红色。处理，反应液中加入固体碳酸氢钠调成碱性。加入二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥。过滤，蒸干。过柱，用二氯甲烷/丙酮1/1做流动相，得产物(12g，67％)。
m.p.187-188℃(dec.)；[α]D 25＝563.3(c 0.80，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.04(1H，d，J＝9.6Hz)，6.56(1H，d，J＝5.6Hz)，6.44(1H，d，J＝9.2Hz)，5.28(1H，d，J＝2.0Hz)，4.06(1H，d，J＝16.0Hz)，3.73(1H，dd，J＝2.8，J＝5.6Hz)，3.48(3H，s)，2.96(1H，brs)，2.58-2.65(1H，m)，2.42(3H，s)，2.37(1H，d，J＝16.4Hz)，2.05(1H，td，J＝3.6，12.8Hz)，1.89-1.95(1H，m)，1.84(1H，td，J＝5.2，12.8Hz)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ192.5，181.1，152.4，147.0，141.0，140.3，139.1，124.8，116.9，114.8，58.0，54.9，48.1，46.5，45.7，43.0，40.2，35.7；IR(KBr)：2946.3，2829.9，2254.0，1684.7，1627.4，1466.7，1363.2，1199.8，1150.1，727.0cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C18H20N1O4(M+H+)：314.1387，Found：314.1399.
实施例2
250mL的茄形瓶中加入醌(4g，12.8mmol，1 equiv)，加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶解，再加入TBSCl(叔丁基二甲基氯化硅)(2.9g，19.3mmol，1.5equiv)。加毕，冰水浴冷却，慢慢加入DIPEA(二异丙基乙基胺)(3.2mL，19.4mmol，1.5equiv)。加毕，继续搅拌，自然升温至室温。反应至TLC显示原料消失。处理，往反应液中慢慢加入水(约100mL)，析出大量黄色固体。抽滤，滤饼用水洗，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得产物(5.0g，92％)。
[α]D 26＝387.6(c 1.18，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.94(1H，d，J＝9.3)，6.47(1H，d，J＝5.7)，6.30(1H，d，J＝9.6)，5.23(1H，s)，4.22(1H，d，J＝16.2)，3.65(1H，dd，J＝5.7，2.7)，3.47(3H，s)，2.89(1H，brs)，2.52-2.65(1H，m)，2.42(3H，s)，2.30(1H，d，J＝15.9)，2.12(1H，td，J＝12.6，3)，1.98(1H，d，J＝12.9)，1.80(1H，td，J＝4.8，12.6)，1.01(9H，s)，0.34(3H，s)，0.21(3H，s)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ191.9，181.5，152.2，148.2，140.1，139.5，138.4，126.6，122.9，114.9，57.8，54.8，47.6，46.6，45.9，43.0，40.4，35.8，26.9，19.7，-1.9，-2.2；IR(KBr)：3063.8，2953.5，2934.7，2904.5，2856.9，2798.7，1693.6，1630.0，1560.0，1373.0，1249.9，1200.5，1150.0，838.3，807.0，784.0cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C24H34N1O4Si1(M+H+)：428.22516，Found：428.22532.
实施例3
Figure GSA00000031117400101
100mL茄形瓶中加入醌(2g，6.38mmol)，甲醇(20mL)。加毕，常温搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，过柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作为流动相，得产物(1.4g，64％)。
m.p.159-160℃(dec.)；[α]D 25＝-56.8(c 0.26，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.38(1H，s)，8.05(1H，s)，6.63(2H，s)，5.76(1H，d，J＝2.0Hz)，4.14(1H，d，J＝15.2Hz)，4.06(1H，s)，3.45(3H，s)，3.30(3H，s)，3.21-3.25(1H，m)，2.90(1H，brs)，2.40(3H，s)，2.36(1H，d，J＝15.6Hz)，1.75-1.85(1H，m)，1.67-1.73(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ192.4，149.4，143.6，144.1，130.4，122.7，120.5，119.0，113.1，72.1，57.2，56.9，53.8，48.6，46.3，44.1，42.1，40.2，35.1；IR(KBr)：3284.2，2941.2，2811.4，1674.4，1629.6，1479.1，1363.6，1288.5，1200.2，1150.5，1087.3，1073.9，1007.0，919.5，828.6cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C19H24N1O5(M+H+)：346.1649，Found：346.1665.
实施例4
Figure GSA00000031117400111
100mL茄形瓶中加入醌(0.6g，1.91mmol)，乙醇(20mL)。加毕，常温搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，过柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作为流动相，得产物(0.3g，44％)。
m.p.191-193℃(dec.)；[α]D 26＝-28.3(c 0.40，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.41(1H，brs)，8.09(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.1Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)，5.82(1H，d，J＝1.8Hz)，4.16(1H，s)，4.14(1H，d，J＝15.3Hz)，3.68-3.81(1H，m)，3.53-3.66(1H，m)，3.32(3H，s)，3.17-3.22(1H，m)，2.90(1H，brs)，2.39(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，1.80(1H，td，J＝5.1，10.2Hz)，1.64-1.75(2H，m)，1.17(3H，t，J＝6.9Hz)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ192.4，149.1，144.2，143.5，130.60，122.7，120.5，119.2，113.2，70.1，64.1，57.8，53.7，48.5，46.3，44.0，42.1，40.2，35.1，15.6；IR(KBr)：3414.2，3288.8，2968.7，2935.2，2901.7，1697.7，1681.6，1627.3，1483.2，1349.3，1291.3，1198.6，1152.1，1090.8，1071.2，921.7cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C20H25N1Na1O5(M+Na+)：382.1625，Found：382.1640.
实施例5
Figure GSA00000031117400112
50mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.60mmol)，正丙醇(10mL)。加毕，常温搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，过柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作为流动相，得产物(0.39g，65％)。
m.p.188-190℃(dec.)；[α]D 26＝-29.7(c 0.50，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.40(1H，brs)，8.10(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，5.79(1H，d，J＝1.8Hz)，4.15(1H，s)，4.14(1H，d，J＝15.3Hz)，3.62-3.72(1H，m)，3.46-3.57(1H，m)，3.31(3H，s)，3.17-3.23(1H，m)，2.90(1H，brs)，2.39(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，1.80(1H，td，J＝5.1，10.2Hz)，1.64-1.75(2H，m)，1.49-1.63(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ192.4，149.3，144.1，143.5，130.8，122.7，120.4，119.0，113.2，70.9，70.4，57.8，53.7，48.6，46.3，44.1，42.1，40.2，35.1，23.0，10.8；IR(KBr)：3269.1，2956.7，2931.3，2909.5，1682.0，1625.3，1490.0，1348.7，1306.0，1286.3，1197.6，1071.5，807.6cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C21H28N1O5(M+H+)：374.1962，Found：374.1958.
实施例6
Figure GSA00000031117400121
100mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.6mmol)，正丁醇(15mL)。加毕，常温搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，过柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作为流动相，得产物(0.35g，57％)。
m.p.182-184℃(dec.)；[α]D 25＝-26.3(c 0.50，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.38(1H，brs)，8.07(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)，5.78(1H，d，J＝2.0Hz)，4.15(1H，s)，4.14(1H，d，J＝15.2Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.32(3H，s)，3.14-3.22(1H，m)，2.90(1H，brs)，2.39(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，1.81(1H，td，J＝4.8，10.8Hz)，1.64-1.75(2H，m)，1.46-1.60(2H，m)，1.32-1.43(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ192.3，149.3，144.1，143.5，130.8，122.7，120.4，119.0，113.2，70.5，68.7，57.8，53.6，48.5，46.3，44.0，42.1，40.2，35.0，31.8，18.9，13.6；IR(KBr)：3443.0，2953.3，2912.2，2858.5，2508.6，1690.8，1633.3，1582.1，1483.4，1289.9，1229.7，1147.6，1073.3，1005.7，795.5cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C22H30N1O5(M+H+)：388.2119，Found：388.2135.
实施例7
Figure GSA00000031117400131
100mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.6mmol)，二氯甲烷(10mL)。冰水浴冷却下，慢慢滴加苯硫酚(0.18mL，1.75mmol，1.1equiv)的二氯甲烷(5mL)。加毕，继续搅拌，自然升温至TLC显示原料消失。处理，反应液中加入无水乙醚，使固体析出，抽滤，滤饼用乙醚洗，干燥，得产物(0.55g，81％)。
m.p.210-212℃(dec.)；[α]D 25＝-3.4(c0.20，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.49(1H，s)，8.19(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.43(2H，t，J＝7.2Hz)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.26(1H，d，J＝2.0Hz)，4.55(1H，s)，4.18(1H，d，J＝15.2Hz)，3.53(3H，s)，3.15(1H，d，J＝2.8Hz)，3.00(1H，brs)，2.39(1H，d，J＝15.2Hz)，2.26-2.34(1H，m)，1.96(3H，s)，1.82(1H，td，J＝4.8，10.8Hz)，1.67-1.76(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ192.5，149.4，144.0，144.0，135.6，132.3，129.2，128.2，127.6，123.8，120.3，117.8，113.3，59.8，53.9，48.4，46.0，44.7，43.4，41.7，35.5；IR(KBr)：3449.4，2932.2，2497.0，1692.9，1630.6，1580.5，1481.4，1381.9，1286.7，1202.0，1145.5，1001.2，812.9，750.2cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C24H26N1O4S1(M+H+)：424.1577，Found：424.1577.
实施例8
Figure GSA00000031117400141
50mL茄形瓶中加入醌(0.615g，1.96mmol)，二氯甲烷(10mL)。常温搅拌下，加入对甲基苯硫酚(0.368g，2.96mmol，1.5equiv)。加毕，继续搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液中加入石油醚，使固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗，干燥，得产物(0.68g，79％)。
m.p.224-225℃(dec.)；[α]D 26＝7.0(c 0.50，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.47(1H，s)，8.18(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.27(1H，d，J＝2.0Hz)，4.47(1H，s)，4.18(1H，d，J＝15.2Hz)，3.53(3H，s)，3.11-3.18(1H，m)，2.99(1H，brs)，2.39(1H，d，J＝15.2Hz)，2.33(3H，s)，2.24-2.32(1H，m)，1.93(3H，s)，1.80(1H，td，J＝4.4，10.8Hz)，1.62-1.76(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ192.4，149.4，143.9，137.3，132.7，132.0，129.8，128.3，123.7，120.3，117.8，113.3，59.7，53.9，48.4，45.9，44.7，43.6，41.7，35.5，20.6；IR(KBr)：3325.9，2940.9，2831.0，1666.8，1619.8，1491.3，1291.3，1202.0，1151.8，1092.9，808.1，497.4cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C25H28N1O4S1(M+H+)：438.1734，Found：438.1742.
实施例9
Figure GSA00000031117400142
50mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.6mmol)，二氯甲烷(10mL)。冰水浴冷却下，慢慢滴加对叔丁基苯硫酚(0.29mL，1.68mmol，1.05equiv)的二氯甲烷(5mL)。加毕，继续搅拌，自然升温至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，过柱纯化，得产物(0.51g，67％)。
m.p.232-233℃(dec.)；[α]D 25＝5.84(c 0.30，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.47(1H，s)，8.18(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.4Hz)，6.26(1H，d，J＝1.6Hz)，4.51(1H，s)，4.18(1H，d，J＝15.2Hz)，3.53(3H，s)，3.14(1H，brs)，2.99(1H，brs)，2.39(1H，d，J＝15.2Hz)，2.25-2.35(1H，m)，1.96(3H，s)，1.82(1H，td，J＝4.8，10.8Hz)，1.66-1.76(2H，m)，1.29(9H，s)；13C NMR(CDCl3/CD3OD＝10/1，75MHz)：δ195.0，151.2，150.2，143.9，143.4，132.4，132.2，128.9，126.2，122.7，121.0，117.8，113.6，60.6，54.6，48.9，46.5，45.5，43.9，41.8，40.3，35.9，34.5，31.1；IR(KBr)：3439.7，2935.5，2866.3，2359.0，1693.1，1631.3，1482.2，1286.6，1202.5，1146.2，813.6cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C28H34N1O4S1(M+H+)：480.2203，Found：480.2208.
实施例10
50mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.6mmol)，二氯甲烷(10mL)。冰水浴冷却下，慢慢滴加苯胺(0.18mL，1.92mmol，1.1equiv)。加毕，继续搅拌，自然升温至TLC显示原料消失。处理，反应液中加入无水乙醚，使固体析出，抽滤，滤饼用乙醚洗，干燥，得产物(0.4g，65％)。
m.p.195-197℃(dec.)；[α]D 26＝25.1(c 0.60，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(CDCl3/CD3OD＝10/1，400MHz)：δ7.17(2H，t，J＝7.6Hz)，6.61-6.75(3H，m)，6.58(2H，d，J＝7.6Hz)，5.79(1H，s)，4.58(1H，s)，4.34(1H，d，J＝15.2Hz)，3.47(3H，s)，3.36(1H，brs)，2.99(1H，brs)，2.66(3H，s)，2.43-2.53(1H，m)，2.38(1H，d，J＝15.6Hz)，2.07-2.22(1H，m)，1.69-1.94(3H，m)；13C NMR(CDCl3/CD3OD＝10/1，75MHz)：δ194.9，150.0，146.2，143.8，130.8，129.6，122.1，120.4，117.3，117.2，113.9，111.7，58.6，54.6，48.8，47.7，46.7，44.5，42.4，40.5，35.2；IR(KBr)：3421.2，3254.5，2910.6，2855.4，1680.9，1600.9，1500.3，1307.0，1289.0，1200.7，749.2cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C24H27N2O4(M+H+)：407.1965，Found：407.1965.
实施例11
Figure GSA00000031117400161
100mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.6mmol)，二氯甲烷(15mL)。常温搅拌下，加入邻甲基苯胺(0.2mL，1.91mmol，1.1equiv)。加毕，继续搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，过柱纯化，得产物(0.38g，57％)。
m.p.165-168℃(dec.)；[α]D 25＝14.0(c 0.10，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.45(1H，brs)，8.21(1H，brs)，7.12(1H，t，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝7.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.55-6.62(2H，m)，5.90(1H，s)，4.52(1H，d，J＝5.5Hz)，4.22(1H，d，J＝15.0Hz)，3.68(1H，d，J＝6.0Hz)，3.43(3H，s)，3.17(1H，brs)，3.04(1H，brs)，2.61(3H，s)，2.40-2.47(2H，m)，2.06-2.13(1H，m)，2.04(3H，s)，1.63-1.84(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ192.5，150.1，145.1，144.1，143.9，131.5，130.1，127.1，123.2，120.8，119.1，117.3，116.1，113.9，108.4，59.6，54.1，48.7，48.5，46.0，43.3，42.6，40.2，34.3，17.4；IR(KBr)：3503.2，3461.0，3011.8，2928.6，2848.8，1685.8，1615.9，1603.6，1584.5，1503.9，1446.5，1308.5，1283.9，1197.6，758.9cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C25H29N2O4(M+H+)：421.2122，Found：421.2120.
实施例12
Figure GSA00000031117400162
50mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.6mmol)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(10mL)。常温搅拌下，加入咪唑(0.163g，2.39mmol，1.5equiv)。加毕，继续搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，过柱纯化，得产物(0.18g，29％)。
m.p.211-213℃(dec.)；[α]D 26＝82.8(c 0.40，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.73(1H，brs)，8.41(1H，brs)，7.12(1H，s)，7.01(1H，s)，6.93(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)，6.51(1H，d，J＝8.0Hz)，5.32(1H，s)，4.66(1H，d，J＝2.4Hz)，4.25(1H，d，J＝15.2Hz)，3.14(3H，s)，2.97(1H，brs)，2.54(1H，s)，2.42-2.48(1H，m)，2.43(1H，d，J＝15.2Hz)，1.83-1.96(1H，m)，1.69-1.82(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ192.3，149.7，145.0，144.4，137.0，127.9，125.0，124.2，120.7，119.5，115.5，113.6，62.6，53.2，50.1，48.3，46.3，43.8，42.3，35.4；IR(KBr)：3410.7，2937.8，2917.8，2850.4，2536.1，1697.0，1628.4，1586.1，1485.1，1390.8，1295.2，1223.1，1150.9，1068.4，917.5，742.5，497.0cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C21H23N3Na1O4(M+Na+)：404.1581，Found：404.1586.
实施例13
Figure GSA00000031117400171
50mL茄形瓶中加入醌(0.5g，1.6mmol)，1M HCl水溶液(10mL)。加毕，继续搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液中加入饱和碳酸氢钠调成碱性，蒸干，过柱纯化，得产物(0.14g，53％)。
m.p.171-173℃(dec.)；[α]D 26＝-44.9(c 0.10，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.33(1H，brs)，8.04(1H，brs)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝8.0Hz)，5.89(1H，d，J＝2.0Hz)，4.93(1H，brs)，4.53(1H，s)，4.15(1H，d，J＝15.2Hz)，3.34(3H，s)，3.09(1H，brs)，2.90(1H，brs)，2.27-2.46(5H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.61-1.75(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ192.5，149.2，143.9，143.5，132.8，122.4，120.0，119.2，113.3，62.5，61.7，53.8，48.6，46.3，43.8，42.4，40.3，35.0；IR(KBr)：3383.0，2960.5，2897.1，1674.2，1621.2，1492.5，1285.5，1201.6，1155.2，1103.7，1025.1，831.2cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C18H22N1O5(M+H+)：332.1493，Found：332.1490.
实施例14
Figure GSA00000031117400181
100mL茄形瓶中加入醌(1g，3.2mmol，1 equiv)，DMSO(二甲基亚砜)(10mL)。常温搅拌下，加入丙酮(2.5mL，1.91mmol，10.6equiv)，L-脯氨酸(0.1g，0.87mmol，0.27equiv)。加毕，继续搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液中加入水，用二氯甲烷萃取多次，二氯甲烷层用水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化，得产物(0.17g，14％)。
m.p.219-221℃；[α]D 26＝-64.9(c 0.30，CHCl3-CH3OH＝10∶1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.20(1H，brs)，8.01(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝8.0Hz)，6.40(1H，d，J＝8.0Hz)，5.83(1H，s)，4.19(1H，d，J＝15.0Hz)，3.44(3H，s)，3.41(1H，dd，J＝8.5，5.0Hz)，2.91-3.00(3H，m)，2.82(1H，dd，J＝15.0，4.5Hz)，2.36(1H，d，J＝15.0Hz)，2.33-2.36(1H，m)，2.32(3H，s)，2.17(3H，s)，1.83-1.93(1H，m)，1.67-1.75(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ207.5，192.6，150.2，143.9，142.6，133.2，122.9，117.5，116.9，113.5，60.1，54.1，51.7，48.6，46.2，45.2，42.3，35.8，30.0，27.9；IR(KBr)：3486.4，3017.7，2931.8，2859.7，1688.6，1626.8，1488.0，1450.5，1365.7，1286.2，1203.7，1147.4，1086.0，807.9cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C21H26N1O5(M+H+)：372.1806，Found：372.1820.
实施例15
Figure GSA00000031117400182
50mL茄形瓶中加入醌(0.507g，1.6mmol，1equiv)，吡啶(10mL)溶解，慢慢滴加乙酸酐(5mL，2mmol，1.25equiv)。加毕，常温搅拌，至TLC显示原料消失。处理，反应液蒸干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，用二氯甲烷萃取多次，二氯甲烷层用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，蒸干，得产物(0.565g，79％)。
m.p.198-199℃；[α]D 26＝-82.0(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，5.89(1H，d，J＝2.0Hz)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)，3.39(3H，s)，3.26(1H，d，J＝1.8Hz)，3.06(1H，brs)，2.73(1H，15.6)，2.46(3H，s)，2.39-2.45(1H，m)，2.36(3H，s)，2.22(3H，s)，2.09(3H，s)，1.76-1.88(2H，m)，1.38(1H，d，J＝9.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ190.7，169.6，167.7，149.8，142.6，140.7，135.1，130.9，127.4，122.2，117.6，64.0，58.6，54.0，49.0，45.6，43.4，42.2，40.4，35.9，21.0，20.5，20.4；MS(ESI，m/z)：458.7(M+H+).IR(KBr)：3411.8，2938.0，2845.7，1777.1，1727.3，1691.0，1632.9，1375.0，1234.9，1200.7，1146.6，1014.8cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C24H28N1O8(M+H+)：458.1804，Found：458.1804.
`实施例16
Figure GSA00000031117400191
25mL茄形瓶中加入青藤碱(0.1g，0.30mmol，1equiv)，甲醇(2.5mL)溶解，常温下加入二醋酸碘苯(0.1g，0.31mmol，1 equiv)，反应液呈浅黄色。TLC监测到原料消失。处理，加入饱和NaHCO3，用DCM萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，残留物经柱层析分离纯化得产物10β-乙酰氧基青藤碱(12mg，10％)，10β-甲氧基青藤碱(58mg，53％)。
10β-乙酰氧基青藤碱m.p.232-234℃(dec.)；[α]D 25＝-73.5(c 1.4，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.70-6.76(2H，m)，6.12(1H，brs)，6.03(1H，s)，5.62(1H，d，J＝2.0Hz)，4.34(1H，d，J＝15.6Hz)，3.83(3H，s)，3.50(3H，s)，3.22(1H，brs)，3.10(1H，brs)，2.60(3H，s)，2.53-2.61(1H，m)，2.45(1H，d，J＝15.6Hz)，2.10(3H，s)，2.05(1H，td，J＝11.6，4.8Hz)，1.83-1.96(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ193.4，170.2，150.9，146.8，144.3，129.4，122.4，120.6，116.6，109.3，65.0，60.8，55.9，54.5，49.1，46.8，44.8，42.8，40.7，35.8，21.5；IR(KBr)：3373.8，2938.9，2840.3，2248.7，1725.8，1682.0，1634.5，1488.2，1463.7，1283.7，1234.2，1145.9，1058.2，1006.4，947.2，729.7cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C21H26N1O6(M+H+)：388.1755，Found：388.1755.
10β-甲氧基青藤碱m.p.201-203℃(dec.)；[α]D 25＝-38.8(c 1.4，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，6.07(1H，brs)，5.73(1H，d，J＝2.1Hz)，4.32(1H，d，J＝15.9Hz)，4.17(1H，s)，3.82(3H，s)，3.55(3H，s)，3.45(3H，s)，3.32(1H，d，J＝3.0Hz)，3.03(1H，brs)，2.54(3H，s)，2.45-2.53(1H，m)，2.41(1H，d，J＝15.6Hz)，1.99(1H，td，J＝3.6，11.7Hz)，1.77-1.93(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ193.6，150.6，146.3，144.2，131.8，121.9，120.8，117.8，109.1，72.5，58.5，57.6，56.0，54.7，49.3，46.9，45.0，42.6，40.9，35.8；IR(KBr)：3441.6，2917.4，2848.2，2247.1，1687.1，1628.8，1486.4，1439.7，1278.0，1202.5，1150.5，1078.4，1056.1，1029.7，948.8，827.2，731.7cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C20H26N1O5(M+H+)：360.1806，Found：360.1809.
实施例17
Figure GSA00000031117400201
反应瓶中加入1-羟甲基青藤碱(0.1g，0.28mmol，1equiv)，甲醇(2.5mL)溶解，常温下加入二醋酸碘苯(0.1g，0.31mmol，1.1equiv)，反应液呈浅黄色。TLC监测到原料消失。处理，加入饱和NaHCO3，用DCM萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，残留物经柱层析分离纯化得产物1-羟甲基-10β-乙酰氧基青藤碱(18mg，22％)，1-羟甲基-10β-甲氧基青藤碱(59mg，54％)。
1-羟甲基-10β-乙酰氧基青藤碱m.p.176-178℃(dec.)；[α]D 26＝-54.3(c 0.2，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.96(1H，s)，6.23(1H，brs)，6.15(1H，s)，5.54(1H，d，J＝1.5Hz)，4.50(1H，d，J＝13.0)，4.42(1H，d，J＝12.5Hz)，4.38(1H，d，J＝15.5Hz)，3.85(3H，s)，3.49(3H，s)，3.31(1H，brs)，3.18(1H，brs)，2.66(3H，s)，2.58-2.63(1H，m)，2.46(1H，d，J＝16.0Hz)，2.09(3H，s)，2.01-2.08(1H，m)，1.91-1.96(2H，m)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ193.3，169.7，150，9，147.2，143.8，131.6，125.0，122.5，116.0，109.9，63.2，62.0，60.6，56.0，54.5，48.8，47.1，43.8，42.5，40.6，35.1，21.3；IR(KBr)：3419.3，2937.2，2842.3，1730.0，1688.5，1631.2，1464.3，1438.5，1371.0，1288.7，1230.0，1150.2，1107.5，1076.1，1014.7cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C22H28N1O7(M+H+)：418.1860，Found：418.1871.
1-羟甲基-10β-甲氧基青藤碱m.p.167-169℃；[α]D 26＝-62.3(c 0.2，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ6.85(1H，s)，5.66(1H，s)，4.55(1H，d，J＝12.0Hz)，4.56(3H，s)，4.37(1H，d，J＝12.0Hz)，4.35(1H，d，J＝15.5Hz)，3.81(3H，s)，3.56(3H，s)，3.50(1H，brs)，3.42(3H，s)，3.21(1H，brs)，2.59-2.63(1H，m)，2.61(3H，s)，2.44(1H，d，J＝16.0Hz)，2.02-2.08(1H，m)，1.89-1.98(2H，m)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ193.3，150.8，146.8，143.9，132.6，128.6，122.1，116.6，111.5，71.1，63.7，57.4，55.9，55.7，54.7，48.8，47.0，43.6，42.1，40.8，34.6；IR(KBr)：3381.2，2938.1，1685.9，1630.0，1600.9，1465.8，1289.6，1202.4，1107.1，1073.7，1035.7，947.8cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C21H28N1O6(M+H+)：390.1911，Found：390.1912.
实施例18
Figure GSA00000031117400211
反应瓶中加入10β-甲氧基青藤碱(0.1g，0.28mmol，1 equiv)，甲醇(2.5mL)溶解，常温下加入二醋酸碘苯(0.09g，0.28mmol，1 equiv)，反应液呈浅黄色。TLC监测到原料基本消失。处理，加入饱和NaHCO3，用DCM萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，残留物经柱层析分离纯化得产物10羰基青藤碱(11mg，12％)，10，10-二甲氧基青藤碱(41mg，41％)。10-羰基青藤碱m.p.219-221℃(dec.)；[α]D 25＝-190.5(c 0.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(1H，brs)，5.35(1H，d，J＝2.0Hz)，4.35(1H，d，J＝16.0Hz)，3.91(3H，s)，3.43(3H，s)，3.37(1H，d，J＝3.6Hz)，3.19-3.24(1H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.47(1H，d，J＝16.0Hz)，2.39(3H，s)，1.94-2.12(3H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ193.2，192.7，152.9，151.9，144.1，129.7，126.2，119.5，113.4，108.8，67.0，56.1，54.9，49.3，47.2，46.4，43.1，41.4，35.2；IR(KBr)：3421.2，2937.8，2842.4，2248.6，1691.2，1627.3，1590.9，1482.8，1457.9，1351.0，1310.5，1275.5，1201.8，1174.7，1152.1，1099.3，1050.8，733.6cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C19H22N1O5(M+H+)：344.1493，Found：344.1496.
10，10-二甲氧基青藤碱m.p.181-183℃(dec.)；[α]D 25＝-28.8(c 1.5，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，6.73(1H，d，J＝8.7Hz)，5.86(1H，d，J＝1.8Hz)，4.29(1H，d，J＝15.3Hz)，3.84(3H，s)，3.49(3H，s)，3.40(3H，s)，3.24-3.32(2H，m)，2.95(3H，s)，2.72(3H，s)，2.54(1H，td，J＝3.3，12.6Hz)，2.36-2.47(2H，m)，1.89(1H，td，J＝4.8，12.6Hz)，1.53-1.63(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ194.1，148.9，147.0，144.0，128.7，122.4，119.6，119.4，107.8，97.5，61.3，55.9，54.5，49.4，48.9，48.3，45.4，43.4，42.5，41.8，32.8；IR(KBr)：3436.1，2918.4，2848.9，1686.0，1625.9，1482.2，1439.0，1310.9，1273.6，1203.5，1151.1，1115.7，1075.8，732.5cm-1；HRMS(ESI，m/z)calcd.for C21H28N1O6(M+H+)：390.1911，Found：390.1919.
实施例19
Figure GSA00000031117400221
反应瓶中加入10β-甲氧基青藤碱(0.1g，0.28mmol，1 equiv)，三氯化铝(0.1g，0.42mmol，1.5 equiv)，N2置换，加入苯(5mL)，升温回流。反应液呈浑浊，有很多不溶物粘附在瓶壁上，反应至TLC显示原料已经消失。处理，反应液中加入饱和NaHCO3溶液，通过硅藻土过滤，用DCM洗固体，滤液用DCM萃取，合并有机相，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，残留物经柱层析分离纯化得产物(43mg，45％)。
[α]D 25＝-28.9(c＝0.80，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.93(1H，d，J＝8.4)，6.78(1H，d，J＝8.4)，6.21(1H，brs)，5.87(1H，brs)，4.84(1H，s)，4.36(1H，d，J＝15.6)，3.85(3H，s)，3.46-3.59(1H，m)，3.54(3H，s)，3.27(1H，brs)，2.67(3H，s)，2.57-2.66(1H，m)，2.49(1H，d，J＝15.6)，2.08-2.21(1H，m)，1.86-2.06(2H，m)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ193.3，150.9，146.7，144.4，132.6，121.1，120.2，116.1，109.8，63.6，62.6，56.1，54.9，48.9，47.1，43.8，42.5，40.5，35.1；IR(KBr)：3436.1，2918.4，2848.9，1686.0，1625.9，1482.2，1439.0，1310.9，1273.6，1203.5，1151.1，1115.7，1075.8，732.5cm-1；MS 346.2.(M+1)+.
实施例20
Figure GSA00000031117400231
反应瓶中加入4-乙酰基青藤碱(0.5g，1.35mmol，1equiv)，1.5M硫酸水溶液(8mL)溶解。常温搅拌下加入CrO3固体(0.27g，2.70mmol，2equiv)。加毕，滴加浓硫酸(0.36mL，6.62mmol，4.9equiv)。加毕，常温搅拌过夜。处理，反应液中加入饱和亚硫酸钠，再加入饱和氢氧化钠调成弱酸性，加入饱和碳酸氢钠调成碱性，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗，饱和氯化钠洗，无水Na2SO4干燥，蒸干，过柱，得产物4-乙酰基-10-羰基-6β-羟基青藤碱(0.17g，32％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.98(1H，d，J＝8.4)，6.91(1H，d，J＝8.8)，5.35(1H，d，J＝2.4)，3.82-3.91(1H，m)，3.84(3H，s)，3.43(3H，s)，3.34(1H，d，J＝3.6)，3.19(1H，t，J＝1.8)，2.62-2.71(1H，m)，2.53(1H，d，J＝16.0)，2.38(3H，s)，2.37(3H，s)，2.10(1H，td，J＝12.4，3.2)，1.99(1H，td，J＝12.8，4.8)，1.70-1.81(1H，m)；MS 385.9(M+1)+.
实施例21
Figure GSA00000031117400241
反应瓶中加入4-乙酰基-10-羰基-青藤碱(0.5g，1.3mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解。冰水浴冷却下，慢慢滴加1M LiOH水溶液。加毕，继续反应，自然升温至室温。反应至TLC显示原料消失。处理，反应液中加入稀盐酸调成酸性，再加入饱和碳酸氢钠调成碱性，用旋蒸蒸去四氢呋喃，加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用水洗，饱和氯化钠洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得产物10-羰基青藤碱(0.4g，90％)。
谱图同实施例18。
实施例22
Figure GSA00000031117400242
反应瓶中加入4-乙酰基-10-羰基青藤碱(0.1g，0.26mmol，1equiv)，乙醇(4mL)溶解。放入-5℃冷浴中，一次性加入硼氢化钠(15mg，0.40mmol，1.5equiv)。反应搅拌过夜。处理，反应液中加入醋酸水溶液淬灭反应，用旋蒸蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠调成碱性，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗，饱和氯化钠洗，无水Na2SO4干燥，蒸干，过柱，得产物4-乙酰基-10-羰基-6β-羟基青藤碱(44mg，44％)，4-乙酰基-10-羰基-6α-羟基青藤碱(23mg，23％)。
4-乙酰基-10-羰基-6β-羟基青藤碱1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.65(1H，d，J＝8.4)，6.86(1H，d，J＝8.8)，5.96(1H，s)，5.25(1H，d，J＝4.8)，.4.55(1H，d，J＝1.6)，3.95(3H，s)，3.73(1H，d，J＝15.2)，3.39(3H，s)，3.25(1H，d，3.2)，2.74-2.77(1H，m)，2.63-2.71(1H，m)，2.33(3H，s)，1.94-2.08(2H，m)，1.80(3H，s)，1.63-1.79(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ194.4，170.5，153.5，150.7，144.4，129.9，129.2，119.1，108.5，97.8，68.2，68.0，56.1，54.6，48.0，45.6，42.9，37.2，35.4，35.1，20.9；IR(KBr)：3246.0，2936.8，2906.0，2798.8，1722.4，1663.7，1587.5，1482.4，1370.2，1309.9，1275.6，1238.9，1203.3，1171.0，1085.0，1060.7，1020.6，863.4cm-1；MS 388.0(M+1)+.
4-乙酰基-10-羰基-6α-羟基青藤碱[α]D 25＝-158.4(c 1.5，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.96(1H，d，J＝8.8)，6.93(1H，d，J＝8.4)，4.32(1H，s)，7.06-7.16(1H，m)，3.87(3H，s)，3.39(3H，s)，3.19(1H，d，J＝3.2)，2.99-3.18(1H，m)，2.91(1H，brs)，2.60-2.70(1H，m)，2.49(1H，brs)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s)，2.04(1H，brs)，1.89(1H，td，J＝4.8，12.8)，1.59-1.79(2H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ193.6，168.5，156.5，156.1，138.4，136.2，129.5，125.8，110.2，94.3，67.4，66.1，56.1，54.6，47.4，46.2，43.0，41.7，38.5，36.2，20.9；MS 388.0(M+1)+.
实施例23
Figure GSA00000031117400251
反应瓶中加入4-乙酰基-10-羰基-6β-羟基青藤碱(0.2g，0.52mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解。冰水浴冷却下，慢慢滴加1M LiOH水溶液(10mL)。加毕，继续反应，自然升温至室温。反应至TLC显示原料消失。处理，反应液中加入稀盐酸调成酸性，再加入饱和碳酸氢钠调成碱性，用旋蒸蒸去四氢呋喃，加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用水洗，饱和氯化钠洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得产物10-羰基青藤碱(0.18g，100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.64(1H，d，J＝8.7)，6.83(1H，d，J＝8.4)，6.26(1H，brs)，4.40(1H，s)，.4.21(1H，d，J＝5.1)，3.92(3H，s)，3.69(1H，d，J＝15.0)，3.41(3H，s)，3.24(1H，d，J＝3.3)，2.70-2.75(1H，m)，2.62-2.71(1H，m)，2.34(3H，s)，2.04-2.11(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，1.89(1H，brs)，1.66-1.82(2H，m)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ194.5，156.76，151.4，144.1，129.7，129.5，119.5，108.6，95.1，68.3，66.2，56.1，54.51，47.9，45.8，42.9，40.0，35.7，35.2；IR(KBr)：3432.3，2910.0，2844.7，1668.4，1592.3，1483.4，1441.4，1349.9，1308.2，1276.6，1206.1，1170.8，1052.9，791.6，518.7cm-1；MS 346.0(M+1)+.
实施例24
体外肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制实验：接种小鼠巨噬细胞系J774于48孔板，培养密度1×105/孔，用含有10％FBS的DMEM 37℃，6％ CO2培养12小时。再用含有1ug/ml LPS的DMEM培养液稀释小分子至终浓度为10-5mol/l，置换原来的培养基。继续培养5小时。收集细胞上清，进行ELISA测定TNF-α。实验结果见附图1。实验中使用化合物SB202190【4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑，CAS 152121-30-7，购于sigma，p38 MAPK特异性抑制剂，通过抑制p38磷酸化从而抑制TNF-α产生。】作为阳性对照。
Figure GSA00000031117400261
从结果上看，大多数化合物都表现出了一定的抗炎活性，特别是化合物9，8，16，24，10，表现出了明显的活性；而另外一些化合物18，19，20表现出了TNF-a的促进作用。

Claims (6)

1.一种青藤碱衍生物，具有如下结构：
其中R1＝H或R10CO；R2＝H或R10CO；R3＝R11O、R12S、R13R14N、OH、R10COO或
Figure FSA00000031117300012
R4＝H或R16R17R18Si；R5＝R11O、OH或CH3COO；R6＝H或R11O；R5，R6＝羰基；R7＝H、卤素或羟甲基；R8＝羟基或H；R9＝羟基或H；R8，R9＝羰基；R10＝C1～4的烃基；R11＝C1～10烃基；R12＝C1～10烃基、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的芳环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氮杂环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氧杂环、或者带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基、或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羟基；R13＝C1～10烃基、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的芳环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氮杂环、带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含氧杂环、或者带有一～三个取代基或不带取代基的五元或者六元的含硫杂环，所述的取代基是C1～10的烃基、卤素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羟基；R14＝H或C1～10的烃基；R15＝C1～10的烷基；R16＝C1～10的烃基或苯基；R17＝C1～10的烃基或苯基；R18＝C1～10的烃基或苯基。
2.如权利要求1所述的青藤碱衍生物，具有如下结构式：
Figure FSA00000031117300013
Figure FSA00000031117300021
3.一种如权利要求2所述的青藤碱衍生物的合成方法，其特征是采用如下1)、1)～2)、3)、3)～4)、3)和5)、6)或者6)～7)共七种步骤获得：
1)，在室温下水中，青藤碱或其盐酸盐与二醋酸碘苯反应0.5～4小时，获得化合物C1，所述的青藤碱或其盐酸盐与二醋酸碘苯的摩尔比为1∶1～2；
2)化合物Cl与R11OH、R12SH、R13R14NH、H2O、或(R10CO)2O在有机溶剂中反应获得化合物C2，或者C1在有机溶剂中与R16R17R18SiX反应获得化合物C3，反应时间为0.5～48小时，所述的化合物C1与R11OH、R12SH、R13R14NH、H2O、
Figure FSA00000031117300032
(R10CO)2O或R16R17R18SiX的摩尔比为1∶1～10；
3)青藤碱或者其衍生物在常温下和甲醇中，与二醋酸碘苯反应0.5～48小时，获得化合物C4或化合物C5，所述的青藤碱或其衍生物与二醋酸碘苯的摩尔比为1∶1～2；
4)化合物C4在有机溶剂中，冰水浴～常温下，通过硼氢化钠还原1～24小时获得C7，所述的化合物C4与硼氢化钠摩尔比为1∶1～4；或者在有机溶剂中通过与三氯化铝回流反应1～24小时获得C6，所述的化合物C4与三氯化铝摩尔比为1∶1～5；
5)化合物C5在有机溶剂中，冰水浴～常温下，通过硼氢化钠还原1～24小时获得化合物C8，所述的化合物C5与硼氢化钠摩尔比为1∶1～4；或者在冰水浴或常温下，通过氢氧化锂水溶液反应0.5～24小时水解获得化合物C6，所述的化合物C5与氢氧化锂摩尔比为1∶1～10；
6)青藤碱或者其衍生物在有机溶剂中，冰水浴～常温下，在酰氯或者酸酐作用0.5～24小时获得化合物C9，所述的青藤碱或者其衍生物与酰氯或者酸酐的摩尔比为1∶1～5；或者化合物C9在常温下，与三氧化铬在硫酸水溶液中反应1～24小时获得化合物C10，所述的C9与三氧化铬的摩尔比为1∶1～4；
7)化合物C10在有机溶剂中，冰水浴或常温下，通过硼氢化钠还原1～24小时获得化合物C11，所述的化合物C10与硼氢化钠摩尔比为1∶1～4；或者在冰水浴或常温下，氢氧化锂水溶液水解0.5～24小时获得化合物C11，所述的化合物C10与氢氧化锂摩尔比为1∶1～10；
化合物C1～C11的结构式如下：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18如权利要求1所述；R19＝H或R10CO；所述X为卤素。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
5.一种如权利要求1所述的青藤碱衍生物的用途，其特征是用于制备免疫类疾病的治疗的药物。
6.如权利要求3所述的青藤碱衍生物的用途，其特征是所述的免疫类疾病是类风湿关节炎。
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