CN115043826A - 一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明以青藤碱为先导化合物，设计并合成了一系列青藤碱呋咱衍生物，并测试了合成的青藤碱呋咱衍生物在抗肿瘤方面的生物活性，药理试验证明本发明制备的青藤碱呋咱衍生物具有非常好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Description

一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的青藤碱呋咱衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
背景技术
青藤碱是一种吗啡烷型异喹啉衍生的生物碱，自从被首次分离得到以来，研究人员先后证实了其在镇痛、抗血管生成、抗惊厥、抗炎、免疫抑制、和抗癌等方面的活性，特别是青藤碱的抗癌活性，引起了研究人员的广泛关注，而其复杂的环状支架和潜在的结合位点为分子修饰提供了空间，因此青藤碱及其衍生物已成为具有抗癌活性最重要的合成类似物之一。青藤碱呋咱衍生物并用于抗肿瘤药物的相关研究未见报道。
发明内容
为解决背景技术中的技术问题，本发明的目的在于提供一系列具有抗肿瘤活性的青藤碱呋咱衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一类青藤碱呋咱衍生物，其结构通式如式I所示：
Figure BDA0003724889800000011
其中，R为苯环或含有1-6个碳原子的烷基；n为1-8的整数。
基于上述技术方案，进一步地，R为苯环或含有2-6个碳原子的烷基；n为2-8的整数。
基于上述技术方案，进一步地，所述的青藤碱呋咱衍生物的结构式如A～C(a～e)所示：
Figure BDA0003724889800000021
Figure BDA0003724889800000031
本发明另一方面提供上述青藤碱呋咱衍生物的制备方法，所述的制备方法的制备路线如下所示：
Figure BDA0003724889800000041
基于上述技术方案，进一步地，所述的制备方法主要包括以下步骤：
(1)向化合物1中加入碱性溶液搅拌，再加入氯乙酸搅拌反应0.5～10h，然后将反应溶液pH调节至1～4，冷却结晶，得到化合物2，将化合物2溶解于乙酸中，然后滴加H2O2，搅拌0.5～10h，得到化合物3，冷却后滴加发烟硝酸，然后于80～100℃搅拌反应1～12h，冷却结晶，过滤得到化合物4，将化合物4溶解在四氢呋咱中，然后加入二醇类试剂，然后于-20～0℃下加入碱性溶液，反应0.5～5h后，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物5；
(2)将化合物5与酸酐类试剂溶于有机溶剂中，加入三乙胺和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物6；
(3)将青藤碱和化合物6溶于有机溶剂中，加入EDCI和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得青藤碱呋咱衍生物。
基于上述技术方案，进一步地，步骤(1)中所述的碱性溶液的溶质为NaOH和KOH中的一种或两种的组合；所述的二醇类试剂包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇和1,6-己二醇。
基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中所述的酸酐类试剂包括丁二酸酐、戊二酸酐、邻苯二甲酸酐。
基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂包括一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷和己烷。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其包含上述的青藤碱呋咱衍生物中的一种或两种以上。
基于上述技术方案，进一步地，所述药物组合物含有治疗有效量的上述的青藤碱呋咱衍生物和药学上可接受的载体。
本发明还提供上述的青藤碱呋咱衍生物、药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
进一步地，所述的肿瘤包括乳腺癌肿瘤、肝癌肿瘤和肺癌肿瘤。
本发明相对于现有技术具有的有益效果如下：
本发明以青藤碱为先导化合物，设计并合成了一系列青藤碱呋咱衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性，药理试验证明，本发明制备的青藤碱呋咱衍生物具有非常好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明实施例的衍生物合成路线如下：
Figure BDA0003724889800000061
实施例1
一种青藤碱呋咱衍生物Aa的制备方法，主要包括以下步骤：
Figure BDA0003724889800000071
(1)向50mL苯硫酚(0.42mol)中加入配制好的12.5％NaOH溶液(40g NaOH/320mL水)，室温下搅拌15min，后加入52g氯乙酸140℃下搅拌反应4h，趁热转移，用6mol/L的HCl调节pH为2，0℃下搅拌有米白色固体析出，抽滤得苯硫乙酸66g，用250mL冰乙酸溶解苯硫乙酸，室温下滴加30％H2O2溶液，搅拌3h，然后0℃冷却后滴加发烟硝酸，100℃下反应6h，静置冷却后有结晶析出，抽滤得1,2,5-恶二唑类化合物(化合物4)15g，0℃下将化合物4溶解于四氢呋咱，之后加入乙二醇，-10℃下加入30％氢氧化钠溶液，反应1h后，减压蒸去四氢呋咱，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得白色固体(化合物5)；
(2)将白色固体与丁二酸酐溶解于二氯甲烷，之后加入三乙胺和DMAP，室温下反应2h，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝60：1)，得淡黄色固体(化合物6)；
(3)将淡黄色固体(化合物6)溶于二氯甲烷，之后依次加入青藤碱，EDCI，DMAP，室温下反应4h后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得浅黄色固体化合物Aa，收率为63.4％。
化合物Aa表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.06(dd,2H,H-2',6'),7.73(tt,1H,H-3'),7.61(dd,2H,H-2',4'),6.91(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.74(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.62(m,2H,-CH2-),4.54(m,2H,-CH2-),3.72(s,3H,-OCH3-),3.46(s,3H,OCH3-),3.18(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.01(m,4H,-CH2-),2.74(m,3H,H-14,-CH2-),2.50(m,2H,-CH2-),2.43(s,3H,-CH3-),1.89(m,2H,-CH2-),1.61(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.3,172.3,170.4,158.6,152.4,149.6,139.4,137.9,135.6,129.6,128.5,125.4,114.8,110.8,110.3,68.8,61.4,56.3,55.9,54.8,50.0,46.6,45.8,42.6,40.6,29.6,29.2,28.8,24.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C33H35N3O12S[M+H]+698.2020,found 698.2014。
实施例2
一种青藤碱呋咱衍生物Ab的制备方法，实验步骤参照实施例1的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,3-丙二醇，制备得化合物Ab，浅黄色固体，产率66.4％。
Figure BDA0003724889800000081
化合物Ab表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.05(dd,2H,H-2',6'),7.73(tt,1H,H-4'),7.61(dd,2H,H-2',4'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.73(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.50(m,2H,-CH2-),4.31(m,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.47(s,3H,-OCH3-),3.17(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.01(m,4H,-CH2-),2.74(m,3H,H-14,-CH2-),2.49(m,2H,-CH2-),2.42(s,3H,-CH3-),2.10(m,2H,-CH2-),1.89(m,2H,-CH2-),1.61(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.5,172.2,170.5,158.9,152.6 149.8,139.6,138.2,135.8,129.8,128.7,125.6,115.1,111.0,110.6,68.1,60.7,56.5,56.1,55.0,50.3,46.8,46.1,42.8,40.8,37.2,29.5,29.1,28.1,24.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C34H37N3O12S[M+H]+712.2176,found 712.2171。
实施例3
一种青藤碱呋咱衍生物Ac的制备方法，实验步骤参照实施例1的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,4-丁二醇，制备得化合物Ac，浅黄色固体，产率51.3％。
Figure BDA0003724889800000091
化合物Ac表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.08(dd,2H,H-2',6'),7.72(tt,1H,H-4'),7.63(dd,2H,H-2',4'),6.87(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.73(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.44(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.42(m,2H,-CH2-),4.13(m,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.47(s,3H,-OCH3-),3.17(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),2.97(m,4H,-CH2-),2.76(m,3H,H-14,-CH2-),2.51(m,2H,-CH2-),2.42(s,3H,-CH3-),1.95(m,4H,-CH2-),1.82(m,2H,-CH2-),1.61(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.5,172.1,170.6,158.9,152.5,149.7,139.5,138.1,135.7,130.1,129.9,129.7,128.5,125.5,115.0,110.9,110.5,71.0,63.9,56.4,56.0,54.8,50.1,46.7,46.0,42.7,40.7,37.0,29.4,29.0,25.6,25.4,24.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C35H39N3O12S[M+H]+726.2333,found 726.2327。
实施例4
一种青藤碱呋咱衍生物Ad的制备方法，实验步骤参照实施例1的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,5-戊二醇，制备得化合物Ad，浅黄色固体，产率70.7％。
Figure BDA0003724889800000092
化合物Ad表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.05(dd,2H,H-2',6'),7.73(tt,1H,H-4'),7.62(dd,2H,H-2',4'),6.85(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.72(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.43(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.44(m,2H,-CH2-),4.16(m,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.47(s,3H,-OCH3-),3.22(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),2.96(m,4H,-CH2-),2.79(m,3H,H-14,-CH2-),2.54(m,2H,-CH2-),2.45(s,3H,-CH3-),2.12(m,2H,-CH2-),1.82(m,2H,-CH2-),1.61(m,2H,-CH2-),1.54(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.5,172.1,170.6,158.9,152.5,149.7,139.5,138.1,135.7,130.1,129.9,129.7,128.5,125.5,115.0,110.9,110.5,71.0,63.9,56.4,56.0,54.8,50.1,46.7,46.0,42.7,40.7,37.0,29.4,29.0,28.1,25.6,25.4,24.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C36H41N3O12S[M+H]+740.2489,found 740.2484。
实施例5
一种青藤碱呋咱衍生物Ae的制备方法，实验步骤参照实施例1的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,6-己二醇，制备得化合物Ae，浅黄色固体，产率61.1％。
Figure BDA0003724889800000101
化合物Ae表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.05(dd,2H,H-2',6'),7.74(tt,1H,H-4'),7.61(dd,2H,H-2',4'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.73(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.40(m,2H,-CH2-),4.12(m,2H,-CH2-),3.70(s,3H,-OCH3-),3.47(s,3H,-OCH3-),3.18(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.00(m,4H,-CH2-),2.76(m,3H,H-14,-CH2-),2.50(m,2H,-CH2-),2.42(s,3H,-CH3-),2.15(m,4H,-CH2-),1.89(m,4H,-CH2-),1.61(m,4H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.5,172.3,170.3,159.1,152.6,149.9,139.7,138.3,135.7,129.8,128.6,125.6,115.0,111.0,110.6,71.6,64.7,56.6,56.1,55.0,50.2,46.8,46.0,42.8,40.8,37.1,29.6,29.2,28.6,28.4,25.6,25.4,24.41；
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H43N3O12S[M+H]+754.2646,found 754.2640。
实施例6
一种青藤碱呋咱衍生物Ba的制备方法，实验步骤参照实施例1的合成方法，区别仅在于，将实施例1中的步骤(2)改为：将白色固体与戊二酸酐溶解于二氯甲烷，之后加入三乙胺和DMAP，室温下反应2h，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝60：1)，得淡黄色固体化合物6。制备得化合物Ba，浅黄色固体，产率54.7％。
Figure BDA0003724889800000111
化合物Ba表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.06(dd,2H,H-2',6'),7.72(tt,1H,H-4'),7.60(dd,2H,H-3',5'),6.90(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.74(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.64(dd,J＝5.3,3.8Hz,2H,-CH2-),4.54(m,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.46(s,3H,-OCH3-),3.19(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.04(m,2H,-CH2-),2.74(m,3H,H-14,-CH2-),2.59(m,2H,-CH2-),2.50(m,2H,-CH2-),2.43(s,3H,-CH3-),2.13(m,4H,-CH2-),1.61(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.6,173.0,171.7,159.0,152.8,150.0,139.7,138.3,136.0,130.0,129.8,128.7,125.8,115.2,111.2,110.8,69.3,61.5,56.7,56.2,55.2,50.5,46.9,46.1,43.0,40.9,37.4,33.7,33.2,24.6,20.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C34H37N3O12S[M+H]+712.2176,found 712.2171。
实施例7
一种青藤碱呋咱衍生物Bb的制备方法，实验步骤参照实施例6的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,3-丙二醇，制备得化合物Bb，浅黄色固体，产率53.8％。
Figure BDA0003724889800000121
化合物Bb表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.04(dd,2H,H-2',6'),7.73(tt,1H,H-4'),7.61(dd,2H,H-2',4'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.73(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.50(dd,J＝5.3,3.8Hz,2H,-CH2-),4.28(m,2H,-CH2-),3.70(s,3H,-OCH3-),3.45(s,3H,-OCH3-),3.16(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.03(m,2H,-CH2-),2.70(m,3H,H-14,-CH2-),2.50(m,4H,-CH2-),2.43(s,3H,-CH3-),2.13(m,6H,-CH2-),1.61(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.3,172.9,170.9,158.9,152.6,149.7,139.5,138.1,135.8,129.8,128.6,125.5,115.1,110.9,110.5,68.1,60.3,56.4,56.0,54.9,50.3,46.7,45.9,42.7,40.7,37.2,33.5,33.1,28.1,24.3,20.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C35H39N3O12S[M+H]+726.2333,found 726.2327。
实施例8
一种青藤碱呋咱衍生物Bc的制备方法，实验步骤参照实施例6的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,4-丁二醇，制备得化合物Bc，浅黄色固体，产率60.6％。
Figure BDA0003724889800000122
化合物Bc表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.05(dd,2H,H-2',6'),7.74(tt,1H,H-4'),7.61(dd,2H,H-2',4'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.74(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.42(m,2H,-CH2-),4.19(m,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.47(s,3H,-OCH3-),3.18(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.03(m,2H,-CH2-),2.74(m,3H,H-14,-CH2-),2.51(m,4H,-CH2-),2.43(s,3H,-CH3-),2.11(m,4H,-CH2-),1.84(m,4H,-CH2-),1.61(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.3,172.2,170.6,158.9,152.6,149.7,139.5,138.4,135.6,130.3,129.9,129.7,128.8,125.5,115.0,110.9,110.5,71.0,63.9,56.5,56.0,54.8,50.3,46.9,46.0,42.6,40.7,37.0,29.4,29.0,25.6,25.4,24.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C36H41N3O12S[M+H]+740.2489,found 740.2484。
实施例9
一种青藤碱呋咱衍生物Bd的制备方法，实验步骤参照实施例6的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,5-戊二醇，制备得化合物Bd，浅黄色固体，产率63.1％。
Figure BDA0003724889800000131
化合物Bd表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.04(dd,2H,H-2',6'),7.75(tt,1H,H-4'),7.62(dd,2H,H-2',4'),6.90(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.75(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.41(m,2H,-CH2-),4.15(m,2H,-CH2-),3.72(s,3H,-OCH3-),3.47(s,3H,-OCH3-),3.20(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.03(m,2H,-CH2-),2.74(m,3H,H-14,-CH2-),2.51(m,4H,-CH2-),2.45(s,3H,-CH3-),2.11(m,4H,-CH2-),1.90(m,4H,-CH2-),1.75(m,2H,-CH2-),1.56(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.5,172.1,170.6,158.9,152.5,149.7,139.5,138.1,135.7,130.1,129.9,129.7,128.5,125.5,115.0,110.9,110.5,71.0,63.9,56.4,56.0,54.8,50.1,46.7,46.0,42.7,40.7,37.0,29.4,29.0,28.1,25.6,25.4,24.3,22.3；
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H43N3O12S[M+H]+754.2646,found 754.2640。
实施例10
一种青藤碱呋咱衍生物Be的制备方法，实验步骤参照实施例6的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,6-己二醇，制备得化合物Be，浅黄色固体，产率70.6％。
Figure BDA0003724889800000141
化合物Be表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.05(dd,2H,H-2',6'),7.75(tt,1H,H-4'),7.60(dd,2H,H-2',4'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.74(d,J＝8.5Hz,1H,H-2),5.46(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.40(m,2H,-CH2-),4.12(m,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.46(s,3H,-OCH3-),3.19(t,J＝4.3Hz,1H,H-9),3.02(m,2H,-CH2-),2.69(m,3H,H-14,-CH2-),2.48(m,4H,-CH2-),2.43(s,3H,-CH3-),2.16(m,2H,-CH2-),2.15(m,4H,-CH2-),1.89(m,4H,-CH2-),1.61(m,4H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.3,173.2,170.3,159.2,152.6,149.9,139.6,138.3,135.7,129.8,128.6,125.5,115.0,111.0,110.6,71.6,64.4,56.6,56.0,55.0,50.3,46.8,46.0,42.8,40.7,37.2,33.6,33.3,28.7,28.4,25.6,25.4,24.4,20.3；
HRMS(ESI)m/z calcd for C38H45N3O12S[M+H]+768.2802,found 768.2797。
实施例11
一种青藤碱呋咱衍生物Ca的制备方法，实验步骤参照实施例1的合成方法，区别仅在于，将实施例1中的步骤(2)改为：将白色固体与邻苯二甲酸酐溶解于二氯甲烷，之后加入三乙胺和DMAP，室温下反应2h，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝60：1)，得淡黄色固体化合物6。
制备得化合物Ca，浅黄色固体，产率57.8％。
Figure BDA0003724889800000151
化合物Ca表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.41(d,J＝7.3Hz,1H,H-2”),8.01(m,2H,H-2',6'),7.70(m,3H,H-4',4”,5”),7.63(m,1H,H-3”),7.42(m,2H,H-3',5'),6.95(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.78(d,J＝8.4Hz,1H,H-2),5.47(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.68(m,4H,-CH2-),3.67(s,3H,-OCH3-),3.48(s,3H,-OCH3-),3.21(t,J＝4.4Hz,1H,H-9),3.05(m,2H,CH2),2.77(m,1H,H-14),2.51(m,2H,-CH2-),2.43(m,3H,-CH3-),2.18(m,2H,-CH2-),1.87(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.7,168.2,164.0,158.8,152.8,149.8,139.6,138.2,135.7,134.4,132.8,131.4,130.5,130.0,129.7,129.1,128.7,128.5,125.9,114.9,111.2,110.5,68.9,62.4,56.6,56.1,55.0,50.3,46.8,46.0,42.8,40.9,37.0,29.8,24.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H35N3O12S[M+H]+746.2020,found 746.2014。
实施例12
一种青藤碱呋咱衍生物Cb的制备方法，实验步骤参照实施例11的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,3-丙二醇，制备得化合物Cb，浅黄色固体，产率47.9％。
Figure BDA0003724889800000152
化合物Cb表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.43(d,J＝7.3Hz,1H,H-2”),8.03(m,2H,H-2',6'),7.67(m,3H,H-4',4”,5”),7.63(m,1H,H-3”),7.42(m,2H,H-3',5'),6.94(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.77(d,J＝8.4Hz,1H,H-2),5.48(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.45(m,4H,-CH2-),3.69(s,3H,-OCH3-),3.48(s,3H,-OCH3-),3.18(t,J＝4.4Hz,1H,H-9),3.05(m,2H,-CH2-),2.74(m,1H,H-14),2.51(m,2H,-CH2-),2.43(m,3H,-CH3-),2.18(m,2H,-CH2-),1.87(m,2H,-CH2-),1.73(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.8,168.7,164.1,158.9,152.7,149.7,139.5,138.2,135.7,135.1,132.8,131.4,131.1,130.5,130.1,129.8,128.6,128.3,125.8,115.1,111.0,110.5,68.1,61.5,56.5,56.1,55.0,50.5,46.7,46.2,42.8,41.0,37.1,29.8,28.0,24.3；
HRMS(ESI)m/z calcd for C38H37N3O12S[M+H]+760.2176,found 760.2171。
实施例13
一种青藤碱呋咱衍生物Cc的制备方法，实验步骤参照实施例11的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,4-丁二醇，制备得化合物Cc，浅黄色固体，产率60.5％。
Figure BDA0003724889800000161
化合物Cc表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.38(d,J＝7.3Hz,1H,H-2”),8.02(m,2H,H-2',6'),7.72(m,3H,H-4',4”,5”),7.63(m,1H,H-3”),7.42(m,2H,H-3',5'),6.93(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.78(d,J＝8.4Hz,1H,H-2),5.48(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.40(m,4H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.48(s,3H,-OCH3-),3.22(t,J＝4.4Hz,1H,H-9),3.06(m,2H,CH2),2.78(m,1H,H-14),2.48(m,2H,-CH2-),2.46(m,3H,-CH3-),1.96(m,4H,-CH2-),1.88(m,4H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.8,168.7,164.1,158.9,152.7,149.7,139.5,138.2,135.7,135.1,132.8,131.4,131.1,130.5,130.1,129.8,128.6,128.3,125.8,115.1,111.0,110.5,71.6,65.6,56.6,56.1,55.0,50.3,46.9,46.1,42.8,40.9,37.0,25.2,24.8,24.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C39H39N3O12S[M+H]+774.2333,found 774.2327。
实施例14
一种青藤碱呋咱衍生物Cd的制备方法，实验步骤参照实施例11的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,5-戊二醇，制备得化合物Cd，浅黄色固体，产率59.5％。
Figure BDA0003724889800000171
化合物Cd表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.36(d,J＝7.3Hz,1H,H-2”),8.01(m,2H,H-2',6'),7.71(m,3H,H-4',4”,5”),7.63(m,1H,H-3”),7.58(m,2H,H-3',5'),6.92(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.78(d,J＝8.4Hz,1H,H-2),5.48(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.37(m,4H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3-),3.49(s,3H,-OCH3-),3.21(t,J＝4.4Hz,1H,H-9),3.06(m,2H,CH2),2.79(m,1H,H-14),2.48(m,2H,-CH2-),2.45(m,3H,-CH3-),2.20(m,2H,-CH2-),1.86(m,6H,-CH2-),1.54(m,2H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.8,168.7,164.1,158.9,152.7,149.7,139.5,138.2,135.7,135.1,132.8,131.4,131.1,130.5,130.1,129.8,128.6,128.3,125.8,115.1,111.0,110.5,71.6,65.6,56.6,56.1,55.0,50.3,46.9,46.1,42.8,40.9,37.0,29.7,28.0,24.3,22.1；
HRMS(ESI)m/z calcd for C40H41N3O12S[M+H]+788.2489,found 788.2484。
实施例15
一种青藤碱呋咱衍生物Ce的制备方法，实验步骤参照实施例11的合成方法，区别仅在于，步骤(1)中的乙二醇替换为1,6-己二醇，制备得化合物Ce，浅黄色固体，产率71.2％。
Figure BDA0003724889800000172
化合物Ce表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.36(d,J＝7.3Hz,1H,H-2”),8.04(m,2H,H-2',6'),7.72(m,3H,H-4',4”,5”),7.63(m,1H,H-3”),7.42(m,2H,H-3',5'),6.93(d,J＝8.4Hz,1H,H-1),6.77(d,J＝8.4Hz,1H,H-2),5.48(d,J＝2.1Hz,1H,H-8),4.32(m,4H,-CH2-),3.70(s,3H,-OCH3-),3.48(s,3H,-OCH3-),3.20(t,J＝4.4Hz,1H,H-9),3.04(m,2H,CH2),2.75(m,1H,H-14),2.53(m,2H,-CH2-),2.43(m,3H,-CH3-),2.18(m,2H,-CH2-),1.83(m,6H,-CH2-),1.45(m,4H,-CH2-)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:192.8,168.7,164.1,158.9,152.7,149.7,139.5,138.2,135.7,135.1,132.8,131.4,131.1,130.5,130.1,129.8,128.6,128.3,125.8,115.1,111.0,110.5,71.6,65.6,56.6,56.1,55.0,50.3,46.9,46.1,42.8,40.9,37.0,28.5,28.4,25.5,25.4,24.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C41H43N3O12S[M+H]+802.2646,found 802.2640。
实施例16
本实施例是对实施例1-15制备的化合物的药理活性进行评价。
实验设备与试剂
表1.本实施例实验过程使用的仪器、试剂和细胞株
Figure BDA0003724889800000181
Figure BDA0003724889800000191
实验方法
细胞生长抑制活性实验方法
通过CCK-8法检测目标化合物在三种癌细胞(人肺癌细胞系A549、人肝癌细胞系Bel-7402、人乳腺肿瘤细胞系MCF-7和人TNBC细胞系MDA-MB-231)和一种正常细胞(人正常乳腺细胞系MCF10A)中的抗增殖活性。所有细胞系均来自中国南京KeyGEN Biotech公司，所有细胞培养均采用标准DMEM培养基，然后在5％CO2的湿润环境中于37℃下孵育24h后，将对数生长的细胞种植到96孔板中，在37℃和5％CO2下孵育24h，然后，将目标化合物或阳性对照(cisplatin、adriamycin)添加到预定浓度的不同细胞系中，培养48h，在每个孔中加入10μL CCK-8孵育1h，然后摇动10min，然后在酶标仪(BioTek Elx800，Winooski，VT)上测量每个孔的OD值，波长为450nm，计算目标化合物的IC50值。
实验结果
表2.目标化合物对不同细胞系的抗增殖作用
Figure BDA0003724889800000201
aIC50：通过CCK-8测定法测量的一半抑制浓度，上述数值均为三个独立实验的平均值±标准偏差。
bSIMCF-7：MCF-7和MCF-10A之间的选择性指数，计算为：SI＝IC50(MCF-10A)/IC50(MCF-7)。
cSIMDA-MB-231：MCF-7和MDA-MB-231之间的选择性指数，计算为：SI＝IC50(MCF-10A)/IC50(MDA-MB-231)。
dNT：未测试。
eNC：未计算。
药理试验证明，本发明制备的目标衍生物均具有较好的抗肺癌细胞、抗肝癌细胞和抗乳腺癌细胞增殖活性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一类青藤碱呋咱衍生物，其特征在于，其结构通式如式I所示：
Figure FDA0003724889790000011
其中，R为苯环或含有1-6个碳原子的烷基；n为1-8的整数。
2.根据权利要求1所述的青藤碱呋咱衍生物，其特征在于，R为苯环或含有2-6个碳原子的烷基；n为2-8的整数。
3.根据权利要求1所述的青藤碱呋咱衍生物，其特征在于，所述的青藤碱呋咱衍生物的结构式如下所示：
Figure FDA0003724889790000012
Figure FDA0003724889790000021
4.权利要求1-3任一项所述的青藤碱呋咱衍生物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的制备路线如下所示：
Figure FDA0003724889790000031
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法主要包括以下步骤：
(1)向化合物1中加入碱性溶液搅拌，再加入氯乙酸搅拌反应0.5～10h，然后将反应溶液pH调节至1～4，冷却结晶，得到化合物2，将化合物2溶解于乙酸中，然后滴加H2O2，搅拌0.5～10h，得到化合物3，冷却后滴加发烟硝酸，然后于80～100℃搅拌反应1～12h，冷却结晶，过滤得到化合物4，将化合物4溶解在四氢呋咱中，然后加入二醇类试剂，然后于-20～0℃下加入碱性溶液，反应0.5～5h后，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物5；
(2)将化合物5与酸酐类试剂溶于有机溶剂中，加入三乙胺和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物6；
(3)将青藤碱和化合物6溶于有机溶剂中，加入EDCI和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得青藤碱呋咱衍生物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱性溶液的溶质为NaOH和KOH中的一种或两种的组合；所述的二醇类试剂包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇和1,6-己二醇；步骤(2)中所述的酸酐类试剂包括丁二酸酐、戊二酸酐、邻苯二甲酸酐。
7.一种药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-3任一项所述的青藤碱呋咱衍生物中的一种或两种以上。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的所述的青藤碱呋咱衍生物和药学上可接受的载体。
9.权利要求1-3任一项所述的青藤碱呋咱衍生物、权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括乳腺癌肿瘤、肝癌肿瘤和肺癌肿瘤。
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CN116063230A (zh) * 2023-02-24 2023-05-05 大连理工大学 一类青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用
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