CN114832004A - 一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114832004A CN114832004A CN202210455957.XA CN202210455957A CN114832004A CN 114832004 A CN114832004 A CN 114832004A CN 202210455957 A CN202210455957 A CN 202210455957A CN 114832004 A CN114832004 A CN 114832004A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- magnoflorine
- pharmaceutical composition
- uric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- YLRXAIKMLINXQY-ZDUSSCGKSA-O (S)-magnoflorine Chemical compound C1=C(OC)C(O)=C2C3=C(O)C(OC)=CC=C3C[C@@H]3[N+](C)(C)CCC1=C23 YLRXAIKMLINXQY-ZDUSSCGKSA-O 0.000 claims abstract description 57
- KYEAXNAYHSCLMT-CVVGWEDFSA-N Magnoflorine Natural products C[C@H]1OC=C2[C@@H]3[C@@H]1CN4CCc5c([nH]c6ccccc56)[C@@H]4[C@@H]3OC2=O KYEAXNAYHSCLMT-CVVGWEDFSA-N 0.000 claims abstract description 57
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 25
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 53
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 abstract 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 abstract 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 241000218378 Magnolia Species 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 4
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种治疗代谢异常的药物组合物,活性组分由式I化合物、木兰花碱、谷氨酸组成;式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:(2‑4):(1‑1.5);优选1:2.7:1.2;还包括药学上可以接受的辅料,药学上可以接受的辅料优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇‑12‑羟基硬脂酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、硬脂酸镁。本发明制备得到的组合物,治疗效果显著增强,能够在短期内将尿酸降低至正常水平。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,涉及一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法,更具体涉及一种治疗尿酸代谢异常的药物组合物及其制备方法。
背景技术
代谢异常是近年来新提出的一种疾病,往往由于患者生活习惯不良进食,热量食物比较多,而没有运动,这样会造成体内热量的堆积,形成高血糖,高血脂,高血压,以及高尿酸血症等,是现代人的一种“富贵病”。
高尿酸是人体内嘌呤因代谢发生异常或紊乱,致使血液中尿酸增多而引起的一种代谢性疾病;体内尿酸每日的生成量和排泄量大约是相等,生成量方面,三分之一是由食物而来,三分之二是体内自行合成,排泄途径则是三分之一由肠道排出,三分之二从肾脏排泄。
临床上正常的尿酸值,男性为149~416μmol/L,女性为89~357μmol/L。当血液中尿酸浓度高于正常时,就会以尿酸盐结晶的方式析出,沉积在关节、心血管、肾脏和胰腺等处,通常首先表现为突发性关节红肿热痛。
高尿酸血症患者体内的尿酸盐结晶在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中沉积,引起反复发作性炎性疾病,称之为痛风,表现为痛风性急性关节炎、慢性关节炎、痛风石和关节畸形、痛风性肾病等。
发明内容
本发明目的在于,提供了一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法,能够显著的降低尿酸水平,且无副作用。
为实现本发明目的,采用以下技术方案:
一种治疗代谢异常的药物组合物,活性组分由式I化合物、木兰花碱、谷氨酸组成;式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:(2-4):(1-1.5);优选1:2.7:1.2。
进一步的,上述治疗代谢异常的药物组合物,还包括药学上可以接受的辅料,药学上可以接受的辅料优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、羟丙基-β-环糊精、硬脂酸镁。
在本发明的一些实施例中,一种治疗代谢异常的药物组合物,包含式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉、谷氨酸;所述的式I化合物冻干粉由式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素制备得到,式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:(2-3);所述的木兰花碱冻干粉由木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制备得到,木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:(3-3.5)。
在本发明的一些实施例中,一种治疗代谢异常的药物组合物,包含式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉、谷氨酸;所述的式I化合物冻干粉由式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素制备得到,式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:2.2;所述的木兰花碱冻干粉由木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制备得到,木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:3.4。
进一步的,所述的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的粘度为40-120mPa S(2%溶液20℃);优选40-60mPa S(2%溶液20℃)。
上述药物组合物,可以为片剂、胶囊、颗粒剂;优选胶囊、颗粒剂。
本发明另一方面,是提供上述治疗代谢异常的药物组合物的制备方法。
一种治疗代谢异常的药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)式I化合物冻干粉的制备:将式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解于溶剂中,喷雾干燥得到式I化合物冻干粉;
(2)木兰花碱冻干粉的制备:将木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解于水中,经冷冻干燥,得到木兰花碱冻干粉。
(3)药物组合物的制备:将步骤(1)得到的式I化合物冻干粉、步骤(2)得到的木兰花碱冻干粉、硬脂酸镁,混合均匀,直接压片或装入胶囊壳中,得到药物组合物。
上述制备方法中,所述的步骤(1)有机溶剂选自乙醇、甲基异丁基酮中的一种,优选甲基异丁基酮。
上述制备方法中,所述的的步骤(1)中式I化合物与有机溶剂的重量比为1:15-20;优选1:18。
本发明的有益效果:
(1)本发明根据式I化合物、木兰花碱的特异性,使用特定的不同辅料分别制备式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉;能够显著的降低尿酸水平,治疗效果优于阳性对照药物(苯溴马隆)。
(2)本发明经过大量的试验,多次的失败,发现式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉辅料影响治疗效果,优选特定粘度范围内的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素作为辅料,制备式I化合物冻干粉,优选聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为辅料,制备木兰花碱冻干粉。
(3)本发明制备得到的组合物,治疗效果显著,能够在短期内将尿酸降低至正常水平。
具体实施方式
本发明公开了一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法,本领域技术人员可以借鉴本发明的内容,结合药物制剂的相关原理,适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围,在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值,在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明,但实施例不对本发明做任何限定。
本发明式I化合物可以通过CN112592379A制备得到。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号TW-50)的粘度为51mPa S(2%溶液20℃)。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号TW-100)的粘度为98mPa S(2%溶液20℃)。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号TW-1000)的粘度为1023mPa S(2%溶液20℃)。
制备例1(好):式I化合物冻干粉的制备
将重量比为1:2.2的式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号TW-50)溶解于18倍甲基异丁基酮中(以式I化合物为基准)中,喷雾干燥得到式I化合物冻干粉。
制备例2(可以):式I化合物冻干粉的制备
将重量比为1:2.2的式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号TW-100)溶解于18倍乙醇(以式I化合物为基准)中,喷雾干燥得到式I化合物冻干粉。
制备例3(否):式I化合物冻干粉的制备
将重量比为1:1的式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解(型号TW-50)于18倍甲基异丁基酮中(以式I化合物为基准)中,喷雾干燥得到式I化合物冻干粉。
制备例4(否):式I化合物冻干粉的制备
将重量比为1:2.7的式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解(型号TW-1000)于18倍甲基异丁基酮中(以式I化合物为基准)中,喷雾干燥得到式I化合物冻干粉。
制备例5(好):木兰花碱冻干粉的制备
将重量比为1:3.4的木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解于水中,经冷冻干燥,得到木兰花碱冻干粉。
制备例6:木兰花碱冻干粉的制备
将重量比为1:3.4的木兰花碱、羟丙基-β-环糊精溶解于水中,经冷冻干燥,得到木兰花碱冻干粉。
制备例7:式I化合物、木兰花碱冻干粉
将重量比为1:2.7:8.1的式I化合物、木兰花碱、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号TW-50)溶解于36倍甲基异丁基酮中(以式I化合物为基准)中,喷雾干燥得到式I化合物冻干粉
制备例8:式I化合物、木兰花碱冻干粉
将重量比为1:2.7:12.6的式I化合物、木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解于水中,经冷冻干燥,得到式I化合物、木兰花碱冻干粉。
实施例1-9:治疗代谢异常的药物组合物(胶囊)
(一)处方组成(每片中组分的含量):
注:每个实施例的投料量为1000粒胶囊;以下同。
(二)制备方法:
将式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉、硬脂酸镁,混合均匀,直接装入胶囊壳中,得到药物组合物。
对比例1-5:治疗代谢异常的药物组合物(胶囊)
(一)处方组成:
(二)制备方法:同实施例1-9。
实施例10:组合物效果评价
1.动物:
SPF级雄性昆明小鼠,4~6周龄,平均体重20±2g,雄性,清洁级条件下分笼饲养,自由觅食、饮水。
2.实验方法
取昆明种雄性小鼠170只,称质量后随机分为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、实施例1-9组、对比例1-5组,每组10只。
除空白对照组外,其余各组均以酵母30g/kg/d灌胃,连续1周。
第8天起,阳性对照组给予苯溴马隆20mg/kg体重予以灌胃,实施例1-9、对比例1-2、对比例4-5组分别以1g(以式I计)/kg体重开始予以灌胃,对比例3组以2.7g(以木兰花碱计)/kg体重开始予以灌胃;连续10天,结束后眼眶后静脉丛取血,测定小鼠血清血尿酸。
3.实验结果:
如下表所示。
本发明组合物对小鼠尿酸代谢的影响
注:#P<0.05、##P<0.01,与模型对照组相比。
*P<0.05、**P<0.01,与空白对照组相比。
☆P<0.05、☆☆P<0.01,与实施例1组相比。
&P<0.05、&&P<0.01,与阳性对照组相比
由上可以看出:
模型对照组数据分析:
与空白对照组相比,模型对照组尿酸水平显著增高,具有非常显著的差异(P<0.01),说明高尿酸造模成功。
实施例1、实施例2组数据分析:
(1)与模型对照组相比,实施例1、实施例2组尿酸水平显著降低,具有非常显著的差异(P<0.01),说明实施例1、实施例2组能够非常显著的降低尿酸水平,可以有效的治疗尿酸代谢异常。
(2)与空白对照组相比,实施例1、实施例2组尿酸水平相当,不具有非常显著的差异(P>0.05),说明实施例1、实施例2组能够将尿酸降低至正常水平,可以有效的治疗尿酸代谢异常。
(3)与阳性对照药物(苯溴马隆)相比,实施例1、实施例2组尿酸水平显著降低,具有显著的差异(P<0.05),说明实施例1、实施例2组能够显著的降低尿酸水平,治疗效果优于阳性对照药物(苯溴马隆)。
实施例4数据分析:
(1)与模型对照组相比,实施例4组尿酸水平显著降低,具有非常显著的差异(P<0.01),说明实施例4组能够非常显著的降低尿酸水平,可以有效的治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,实施例4组的区别在于式I冻干粉中使用了粘度较大的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解(型号TW-1000),治疗效果方面:与实施例1相比,实施例4组尿酸水平升高,具有显著的差异(P<0.05),说明乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的粘度显著影响式I药效的发挥,因此优选粘度为40-120mPa S(2%溶液20℃)。
实施例8、实施例9数据分析:
(1)与模型对照组相比,实施例8、实施例9组尿酸水平显著降低,具有非常显著的差异(P<0.01),说明实施例8、实施例9组能够非常显著的降低尿酸水平,可以有效的治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,实施例8组、实施例9组的区别在式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比不同,治疗效果方面:与实施例1相比,实施例8组、实施例9组尿酸水平升高,具有显著的差异(P<0.05),说明式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比影响治疗效果;式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比1:2.7:1.2时,治疗效果最好。
实施例3数据分析:
(1)与模型对照组相比,实施例3组尿酸水平显著降低,具有显著的差异(P<0.05),说明实施例3组能够显著的降低尿酸水平,可以有效的治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,实施例3组的区别在于式I化合物冻干粉中式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比不同,治疗效果方面:与实施例1相比,实施例3组尿酸水平升高,具有显著的差异(P<0.05),说明乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素加入量显著影响式I药效的发挥,因此式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:(2-3);优选1:2.2。
实施例5数据分析:
(1)与模型对照组相比,实施例5组尿酸水平显著降低,具有显著的差异(P<0.05),说明实施例5组能够显著的降低尿酸水平,可以有效的治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,实施例5组的区别在于木兰花碱冻干粉中使用的辅料不同,实施例1使用的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯,实施例5使用的羟丙基-β-环糊精,治疗效果方面:与实施例1相比,实施例5组尿酸水平升高,具有显著的差异(P<0.05),说明木兰花碱冻干粉的辅料显著影响木兰花碱药效的发挥,因此木兰花碱冻干粉中辅料优选聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
实施例6、7数据分析:
(1)与模型对照组相比,实施例6、实施例7组尿酸水平略有降低,不具有显著的差异(P>0.05),说明实施例6、实施例7组不能用于治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,实施例6、实施例7组的区别在于式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉的辅料及制备方法不同,实施例1根据式I化合物、木兰花碱的特异性,使用特定的不同辅料分别制备式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉,实施例6、实施例7组为使用相同的辅料一起制备式I化合物、木兰花碱冻干粉;治疗效果方面:与实施例1相比,实施例6、实施例7组尿酸水平显著升高,具有非常显著的差异(P<0.01),说明式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉的辅料及制备方法显著影响治疗效果,优选根据式I化合物、木兰花碱的特异性,使用特定的不同辅料分别制备式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉。
对比例1数据分析:
(1)与模型对照组相比,与模型对照组相比,对比例1组尿酸水平显著降低,具有显著的差异(P<0.05),说明对比例1组能够显著的降低尿酸水平,可以有效的治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,对比例1组的区别在于未添加谷氨酸;治疗效果方面:与实施例1相比,对比例1组尿酸水平显著升高,具有非常显著的差异(P<0.05),说明谷氨酸的是否加入影响着治疗尿酸代谢异常的效果,优选加入特定量的谷氨酸。
对比例2、对比例3数据分析:
(1)与模型对照组相比,对比例2、对比例3组尿酸水平略有降低,不具有显著的差异(P>0.05),说明对比例2、对比例3组不能用于治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,对比例2、对比例3组的区别在于活性组分不同,实施例1的活性成分为式I化合物、木兰花碱、谷氨酸;对比例2的活性成分为式I化合物、谷氨酸,无木兰花碱;对比例3的活性成分为木兰花碱、谷氨酸,无式I化合物;治疗效果方面:与实施例1相比,对比例2、对比例3组尿酸水平显著升高,具有非常显著的差异(P<0.01),活性成分不同,治疗效果相差较大,优选活性成分为式I化合物、木兰花碱、谷氨酸。
对比例4、对比例5数据分析:
(1)与模型对照组相比,对比例4、对比例5组尿酸水平略有降低,不具有显著的差异(P>0.05),说明对比例4、对比例5组不能用于治疗尿酸代谢异常。
(2)区别技术特征方面:与实施例1组相比,对比例4、对比例5组的区别在于活性组分式I化合物、木兰花碱、谷氨酸重量比不同,实施例1的活性成分式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:2.7:1.2:对比例4组的活性成分式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:0.5:1.2:对比例4组的活性成分式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:1:1.2;治疗效果方面:与实施例1相比,对比例4、对比例5组尿酸水平显著升高,具有非常显著的差异(P<0.01),活性成分的重量比不同,治疗效果相差较大,优选活性成分为式I化合物、木兰花碱、谷氨酸重量比为1:2.7:1.2。
显然,本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例,而并非是对本发明保护范围的限定。在上述基础上做出的其它形式的变化,仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种治疗代谢异常的药物组合物,活性组分由式I化合物、木兰花碱、谷氨酸组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,式I化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:(2-4):(1-1.5);优选1:2.7:1.2。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,还包括药学上可以接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,药学上可以接受的辅料为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、羟丙基-β-环糊精、硬脂酸镁。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,包含式I化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉、谷氨酸。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述的式I化合物冻干粉由式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素制备得到,式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:(2-3)。
7.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述的木兰花碱冻干粉由木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制备得到,木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:(3-3.5)。
8.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,式I化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:2.2。
9.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:3.4。
10.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的粘度为40-120mPa S(2%溶液20℃)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210455957.XA CN114832004B (zh) | 2022-04-24 | 2022-04-24 | 一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210455957.XA CN114832004B (zh) | 2022-04-24 | 2022-04-24 | 一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114832004A true CN114832004A (zh) | 2022-08-02 |
CN114832004B CN114832004B (zh) | 2023-08-22 |
Family
ID=82567679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210455957.XA Active CN114832004B (zh) | 2022-04-24 | 2022-04-24 | 一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114832004B (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101798285A (zh) * | 2010-02-10 | 2010-08-11 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途 |
CN102335164A (zh) * | 2010-07-19 | 2012-02-01 | 昆明制药集团股份有限公司 | 5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物在制备防治高尿酸血症和痛风药物中的应用 |
CN105873564A (zh) * | 2013-10-30 | 2016-08-17 | 尤尼根公司 | 皮肤护理组合物及其使用方法 |
CN112592379A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-02 | 广东药科大学 | 一种β-D-葡萄糖短链脂肪酸酯化合物及其制备方法和应用 |
CN113116897A (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-16 | 暨南大学 | 木兰花碱在制备骨调节药物增效剂中的应用及包含木兰花碱的药物组合物 |
CN113209099A (zh) * | 2021-06-10 | 2021-08-06 | 上海市中医医院 | 木兰花碱在制备调节食欲亢进或治疗肥胖症的药物中的应用 |
-
2022
- 2022-04-24 CN CN202210455957.XA patent/CN114832004B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101798285A (zh) * | 2010-02-10 | 2010-08-11 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种青藤碱衍生物、合成方法及其用途 |
CN102335164A (zh) * | 2010-07-19 | 2012-02-01 | 昆明制药集团股份有限公司 | 5,6,7,4’-四羟基黄酮及其衍生物在制备防治高尿酸血症和痛风药物中的应用 |
CN105873564A (zh) * | 2013-10-30 | 2016-08-17 | 尤尼根公司 | 皮肤护理组合物及其使用方法 |
CN113116897A (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-16 | 暨南大学 | 木兰花碱在制备骨调节药物增效剂中的应用及包含木兰花碱的药物组合物 |
CN112592379A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-02 | 广东药科大学 | 一种β-D-葡萄糖短链脂肪酸酯化合物及其制备方法和应用 |
CN113209099A (zh) * | 2021-06-10 | 2021-08-06 | 上海市中医医院 | 木兰花碱在制备调节食欲亢进或治疗肥胖症的药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
刘静;刘梅;杨波;马静;鲁毅;邱彦;: "地黄提取物对高尿酸血症小鼠的影响", 中国药物应用与监测, no. 06, pages 25 - 28 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114832004B (zh) | 2023-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102216458B (zh) | 反义组合物及其制备和使用方法 | |
CN109674958B (zh) | 一种具有降尿酸功效的中药组合物及其制备方法和应用 | |
CN1201786C (zh) | 一种治疗小儿食积咳嗽的中药组合物及其制备方法 | |
CN106822097B (zh) | 一种用于减肥的含奥利司他的药物组合物 | |
US7662364B2 (en) | Drug for hyperphospheremia and its preparative method | |
CN114832004A (zh) | 一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法 | |
CN105147678A (zh) | 一种用于治疗肥胖或高血压症的口服药物组合物 | |
CN113143962B (zh) | 一种治疗高脂血症的药物组合物及其制备方法 | |
CN114848699B (zh) | 一种具有降尿酸功效的组合物及其制备方法和应用 | |
WO2003015807A1 (en) | Side effct-relieving agents and/or hypoglycemic effect enhancers for thiazolidine derivatives | |
CN103301074B (zh) | 一种甘草酸二铵肠溶微丸及其制备方法和制剂 | |
CN105878263B (zh) | 含有苹果酸氯波必利的药物组合物及其应用 | |
CN1287808C (zh) | 银杏叶提取物组合物 | |
CN101190937B (zh) | 具有保肝活性的化合物 | |
CN103638020A (zh) | 一种治疗痛风的新型药物组合物 | |
CN114177163B (zh) | 一种治疗高血压的药物 | |
EP3981423B1 (en) | Composition for preventing or treating uric acid-related disease | |
CA2339190C (en) | Compressed compositions comprising clarified xanthan gum | |
CN106074540B (zh) | 一种用于高尿酸血症治疗的药物组合物及其应用 | |
CN114652756A (zh) | 一种具有防治痛风作用的沙棘提取物及其应用 | |
CN109260301A (zh) | 褐藻多糖在制备预防治疗糖尿病药物组合物中的应用 | |
CN112245401A (zh) | 一种用于治疗高血压、冠心病的药物片剂及其制备方法 | |
CN1559503A (zh) | 芒果止咳胶囊和长效胶囊的制备方法 | |
CN115919806A (zh) | 一种gaba缓释胶囊的制备方法 | |
CN1861130A (zh) | 鸡矢藤口服固态制剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |