CN1948291A - 一类1－取代胺甲基青藤碱衍生物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种A环1－位碳进行了结构修饰的青藤碱衍生物及制备方法。该衍生物具有如结构式，(右图)的青藤碱衍生物，其中R¹和R²＝C_1～20的烷基或不饱和烃基；R＝一个～三个取代基或不带取代基的芳环，所述的取代基是C_1～10的烃基、卤素、烷氧基、羟基；R³＝N(CH₂) ₅或N(CH₂CH₂) ₂O。

Description

一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物及制备方法

技术领域

本发明涉及一类有机化合物及其制法，具体地说涉及一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物及制备方法。

背景技术

青藤碱[morphinan-6-one，7，8-didehydro-4-hydroxy-3，7-dimethyl，(9a，13a，14a)，C₁₉H₂₃NO₄]是从防己科植物青藤中提取的异喹啉生物碱，结构式如图所示：

据记载(CN98120549，1142946，1149456，US9903753)，青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性，临床上已用于治疗类风湿性关节炎及心律失常，西安利君制药股份有限公司生产有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液等产品。但这种药物有药剂量大，易过敏等副作用。早期关于青藤碱结构修饰的文献报道较少，但最近叶仙蓉等(药学学报2004，39(3)：180-183)报道了对青藤碱中四个环上的活性基团进行结构修饰合成的系列衍生物，并进行了抗炎、镇痛等活性及毒副作用的研究.对N-去甲基青藤碱的研究表明N-去甲基青藤碱与青藤碱相比具有更高的生理活性，其盐、酚酯衍生物具有治疗功能失调、风湿性关节炎等作用。(US9903753、US6372756)。庞志功等在专利CN.1153171中，报道了青络锗-金属锗的青藤碱配合物作为广谱抗癌药物，具有毒副作用小，不降低人体免疫功能，有效抑瘤的特点。

因此本专利对青藤碱进行了结构修饰，以寻求高效、低毒的新一类青藤碱衍生物。

发明内容

本发明的目的就是提供一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物及制备方法。

本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：

一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物，其结构如下：

其中R¹和R²＝C_1～20的烷基或不饱和烃基；R＝一个～三个取代基或不带取代基的芳环，所述的取代基是C_1～10的烃基、卤素、烷氧基、羟基；R³＝N(CH₂)₅或N(CH₂CH₂)₂O

本发明的化合物还可以以下列结构的化合物为例：

本发明的青藤碱衍生物的制备方法1：

在有机溶剂中和-40℃～回流温度下，盐酸青藤碱、胺和甲醛水溶液在中性条件下，反应时间为1～100小时；所述盐酸青藤碱、胺和甲醛摩尔比为1∶1～100∶1～100。

所述的胺结构式如下：

NH(CH₃)₂、NH(CH₂CH₃)₂、NH(CH₂CH₂CH₃)₂或

本发明的青藤碱衍生物的制备方法2：

在有机溶剂中和-40℃～回流温度下，青藤碱衍生物和取代芳香胺或吗啉反应时间为1～100小时；所述青藤碱衍生物和胺摩尔比为1∶1～100。

所述的芳香胺结构式如下：

以上所指的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环己醇、卞醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、乙氰、水、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。

本发明的1-取代胺甲基青藤碱衍生物是很好的进行生物活性测试的目标产物，还可以通过反应进一步转化为其它类型A环取代的青藤碱衍生物，所得化合物可以作为药物中间体作更多的结构修饰；该反应还具有条件温和，易于控制，反应收率较高等特点，并可用于工业化的生产。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

                                   实施例1

方法一：于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)，2ml无水乙醇，冰浴搅拌下加入六氢吡啶(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmo)，于0～20℃下反应8～12h。反应结束加入少量蒸馏水及二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝7∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物2)白色固体311mg，产率73％。

方法二：于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)、六氢吡啶(2mmol)及甲醛水溶液(0.153ml，2mmol)(36％)，将混合物固定在超声清洗器的能量最高区域于室温超声辐射10～20min。反应结束加入少量蒸馏水及二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(v∶v＝7∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物2)白色固体366mg，产率86％。

Mp：108-110℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：6.62(s，1H)，5.96(brs，1H)，5.48(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，3.82(s，3H)，3.48(s，3H)，3.32-3.38(m，2H)，3.22-3.25(m，2H)，3.00(s，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.50-2.55(m，1H)，2.46(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.45(s，3H)，2.31(brs，4H)，1.84-2.06(m，3H)，1.50-1.54(m，4H)，1.43-1.44(m，2H)。

IR(KBr)v：3521，3435，2933，2847，2798，2760，1693，1628，1602，1465，1426，1368，1202，1148，1106cm^-1。

ESI-LRMS m/z：427.2(M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₁₉H₂₅N₂O₄(M+H]⁺)427.2591，实测值：427.2590。

                                实施例2

方法一：于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)，2ml无水乙醇，冰浴搅拌下加入0.297ml二甲胺水溶液(33％)(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmol)，于0～20℃下反应8～12h。反应结束放置冰箱中过夜，抽滤，用少量乙醇冲洗，CH₂Cl₂-CH₃COOCH₂CH₃重结晶，得(化合物3)白色固体305mg，产率79％。

方法二：于反应瓶中加入盐酸青藤碱366mg(1mmol)、0.297ml二甲胺水溶液(33％)(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmol)，将混合物固定在超声清洗器的能量最高区域于室温超声辐射10～20min。反应结束放置冰箱中过夜，抽滤，用少量乙醇冲洗，CH₂Cl₂-CH₃COOCH₂CH₃重结晶，得(化合物3)白色固体347mg，产率90％。

Mp：215-216℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：6.65(s，1H)，5.95(s，1H)，5.46(s，1H)，4.37(d，1H，J＝15.7Hz.)，3.81(s，3H)，3.46(s，3H)，3.25-3.31(m，3H)，3.17(d，J＝17.2Hz.)，3.03(s，1H)，2.65(dd，1H，J＝13.6Hz，J＝4.7Hz.)，2.56(m，1H)，2.45(d，1H，J＝15.5Hz.)，2.44(s，3H)，2.17(s，6H)，2.03-2.08(m，1H)，1.96(d，1H，J＝12.0Hz.)，1.90(m，1H)。

IR(KBr)v：3412，2938，2854，2814，2763，1685，1634，1597，1468，1418，1200，1148，1103cm^-1。

ESI-LRMSm/z：387.2(M+H]⁺)。

ESI-HRMSm/z：计算值：C₁₉H₂₅N₂O₄(M+H]⁺)387.2278，实测值：387.2289。

                                   实施例3

于反应瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol邻甲氧基苯胺，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物4)白色固体232mg，产率50％。

Mp：121-122℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：6.89(t，1H，J＝8.0Hz.)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz.)，6.74(s，1H)，6.70(t，1H，J＝8.0Hz.)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz.)，6.00(s，1H)，5.45(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.38(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.10-4.19(m，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.50(s，4H)，3.25(brs，1H)，3.03-3.08(m，2H)，2.58-2.68(m，2H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.42(s，3H)，2.07-2.12(m，1H)，1.92-2.02(m，2H)。

IR(KBr)v：3638，3479，3441，2996，2929，2838，1685，1631，1601，1511，1465，1427，1377，1201，1147，1108cm^-1。

ESI-LRMS m/z：465.2([M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₇H₃₃N₂O₅[M+H]⁺465.2384，实测值：465.2377。

                                实施例4

于反应瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol邻甲基苯胺，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgsO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物5)白色固体211mg，产率47％。

Mp：122-123℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.16(t，1H，J＝15.0Hz.)，7.08(d，1H，J＝7.0Hz.)，6.73(s，1H)，6.70-6.72(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.03(brs，1H)，5.44(s，1H)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.16(s，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，4H)，3.29(brs，1H)，3.09-3.13(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.48(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.44(s，3H)，2.10-2.17(m，1H)，2.09(s，3H)，1.94-2.02(m，2H)。

IR(KBr)v：3640，3469，3436，3012，2933，2859，1687，1630，1605，1509，1465，1427，1378，1201，1147，1109cm^-1。

ESI-LRMS m/z：449.2([M+H]⁺)，

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₇H₃₃N₂O₄[M+H]⁺449.2435，实测值：449.2446.

                          实施例5

于反应瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol对甲基苯胺，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物6)白色固体197mg，产率44％。

Mp：123-124℃

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.02(d，2H，J＝8.0Hz.)，6.75(s，1H)，6.55-6.57(m，2H)，6.00(brs，1H)，5.45(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.39(d，1H，J＝16.0Hz.)，4.12(m，2H)，3.80(s，3H)，3.50(brs，4H)，3.29(brs，1H)，3.07-3.12(m，2H)，2.64(brs，2H)，2.45-2.50(m，4H)，2.26(s，3H)，2.11(brs，1H)，2.00-2.02(m，2H)。

IR(KBr)v：3633，3398，3332，3003，2931，2851，1692，1633，1617，1520，1461，1425，1380，1201，1148，1106cm^-1。

ESI-LRMS m/z：449.2([M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₇H₃₃N₂O₄[M+H]⁺449.2435，实测值：449.2413。

                                  实施例6

于反应瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol苯胺，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物7)白色固体148mg，产率34％。

Mp：125-126℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.20(t，2H，J＝7.6Hz.)，6.75(m，1H.)，6.73(s，1H.)，6.62(d，2H，J＝7.6Hz.)，6.05(s，1H)，5.45(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.38(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.10-4.18(m，2H)，3.78(s，3H)，3.50(s，4H)，3.24(brs，1H)，3.04-3.09(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.42(s，3H)，1.87-2.11(m，3H)。

IR(KBr)v：3619，3391，3314，3006，2943，2848，1689，1635，1602，1508，1463，1426，1380，1200，1146，1106cm^-1。

ESI-LRMS m/z：435.2([M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₆H₃₁N₂O₄[M+H]₊435.2278，实测值：435.2281。

                                 实施例7

于反应瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol邻氯苯胺，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物8)白色固体168mg，产率36％。

Mp：126-127℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.26-7.28(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，6.72(s，1H)，6.65-6.70(m，2H)，6.17(brs，1H)，5.46(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.18(m，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，3H)，3.48(s，1H)，3.25(brs，1H)，3.01-3.06(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)，2.48(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.42(s，3H)，1.87-2.10(m，3H)。

IR(KBr)v：3638，3466，3425，3010，2930，2839，1682，1627，1597，1499，1465，1427，1379，1201，1148，1108cm^-1。

ESI-LRMS m/z：469.2([M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₆H₃₀Cl₁N₂O₄[M+H]₊469.1889，实测值：469.1878。

                                 实施例8

于反应瓶中加入化合物3(0.387g，1mmol)和2mmol间氯苯胺，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物9)白色固体164mg，产率35％。

Mp：125-127℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.18-7.23(m，1H)，6.76(d，1H，J＝7.2Hz.)，6.74(s，1H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz.)，6.00(s，1H)，5.45(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.38(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.14(m，2H)，3.78(s，3H)，3.50(s，4H)，3.26(brs，1H)，3.05-3.09(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.43(s，3H)，2.06-2.11(m，1H)，1.92-2.01(m，2H)。

IR(KBr)v：3630，3493，3392，3000，2932，2841，1688，1627，1599，1498，1464，1426，1379，1202，1148，1108cm^-1。

ESI-LRMS m/z：469.2([M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₆H₃₀Cl₁N₂O₄[M+H]⁺469.1889，实测值：469.1873。

                                    实施例9

于反应瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol对溴苯胺，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物10)白色固体179mg，产率35％。

Mp：132-134℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.27-7.31(m，2H)，6.72(s，1H)，6.48-6.52(m，2H)，6.03(brs，1H)，5.46(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.08-4.17(m，2H)，3.80(s，3H)，3.51(s，4H)，3.28(brs，1H)，3.02-3.07(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.48(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.44(s，3H)，1.94-2.12(m，3H)。

IR(KBr)v：3638，3464，3425，3010，2930，2840，1681，1627，1593，1500，1464，1428，1379，1201，1148，1108cm^-1。

ESI-LRMS m/z：513.1([M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₆H₃₀Br₁N₂O₄[M+H]⁺513.1383，实测值：513.1396。

                                   实施例10

于反应瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol吗啉，用适量50％乙醇水溶液溶解，室温下搅拌反应8～12h.反应结束减压蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)为洗脱剂，硅胶柱层析提纯，得(化合物11)白色固体262mg，产率61％。

Mp：116-118℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：6.61(s，1H)，6.02(brs，1H)，5.45(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，3.84(s，3H)，3.65-3.67(t，4H，J＝4.4Hz.)，3.49(s，3H)，3.36-3.46(m，2H)，3.21-3.31(m，3H)，2.72-2.77(m，2H)，2.55(s，3H)，2.49(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.39(brs，4H)，2.01-2.11(m，3H)。

IR(KBr)v：3433，2936，2847，2806，1690，1629，1603，1464，1380，1426，1202，1148，1114cm^-1。

ESI-LRMS m/z：429.2([M+H]⁺)。

ESI-HRMS m/z：计算值：C₂₄H₃₃N₂O₅[M+H]⁺429.2384，实测值：429.2383。

Claims (5)

1.一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物，其结构如下：

其中R¹和R²＝C_1～20的烷基或不饱和烃基。

2.一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物，其结构如下：

其中R＝一个～三个取代基或不带取代基的芳环，所述的取代基是C_1～10的烃基、卤素、烷氧基、羟基。

3.如权利要求1和2所述的一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物，其结构特征是具有如下结构式：

4.一种如权利要求1所述的一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物的制备方法，其特征是在有机溶剂中和-40℃～回流温度下，盐酸青藤碱、胺及HCHO水溶液在中性条件下反应时间为1～100小时；所述盐酸青藤碱、胺及HCHO水溶液摩尔比为1∶1～100∶1～100；

所述的胺的结构式如下：

NH(CH₃)₂、NH(CH₂CH₃)₂、NH(CH₂CH₂CH₃)₂或

5.一种如权利要求2所述的一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物的制备方法，其特征是在有机溶剂中和-40℃～回流温度下，1-取代胺甲基青藤碱衍生物、胺在中性条件下反应时间为1～100小时；所述1-取代胺甲基青藤碱衍生物、胺摩尔比为1∶1～100；

所述的取代胺甲基的青藤碱衍生物的结构式如下：

所述的胺的结构式如下：