CN1071667A

CN1071667A - 吩噻嗪季铵衍生物及其组合物制法

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Publication number: CN1071667A
Application number: CN92109021A
Authority: CN
Inventors: R·乔达哥; L·特班特; A·萨比斯
Original assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Current assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Priority date: 1991-08-07
Filing date: 1992-08-06
Publication date: 1993-05-05
Also published as: ECSP920859A; BR9206339A; HU9400273D0; JPH06509570A; AU2417392A; IT1251161B; FI940530A0; CZ24894A3; ITMI912225A0; PT100765A; EP0599896A1; TNSN92073A1; BG98439A; ZA925852B; MX9204539A; HUT66570A; SK11594A3; MA22611A1; WO1993003029A1; FI940530A

Abstract

本发明涉及10-(1-吖二环[2，2，2]辛-3-基-甲基)-10H-吩噻嗪季铵衍生物的右旋和左旋对映体，其通式如上，其中R＝C_1-4烷基，环丙基；X＝卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯磺酸。

本发明也涉及这类对映体的制备方法，以及含有该对映体的药物组合物。

Description

本发明涉及10-（1-吖二环〔2.2.2〕辛-3-基-甲基）-10H-吩噻嗪季铵衍生物的右旋（+）和左旋（-）对映体，其结构如通式（Ⅰ）所示：

其中

R＝C_1-4烷基，环丙基;

X＝卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯基磺酸。也涉及含有这类对映体的药物组合物。

具有下列结构式（A）的10-（1-吖二环〔2.2.2〕辛-3-基-甲基）-10H-吩噻嗪化合物，国际上称为甲喹吩嗪，它在文献上得到承认

（例如参见：FR-A-2，034，605和对其抗组胺性质的描述）。

在专利EP-A-159059中，申请人描述了该化合物的季铵衍生物，通过外消旋改性，该衍生物具有显著的抗支气管痉挛活性。

甲喹吩嗪季铵衍生物，正如甲喹吩嗪本身，具有一个不对称的碳原子（1-吖二环〔2.2.2〕辛烷的第3位）。因此，每个外消旋季铵衍生物由比率为50∶50的两种右旋（+）和左旋（-）对映体构成。令人惊异地发现，具有下述结构式（Ⅰ）的甲喹吩嗪季铵衍生物的对映体表现出不同的性质，使它们各自适用于不同的治疗方法。

其中

R＝C_1-4烷基，环丙基;

X＝卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯磺酸。

在本发明中，C_1-4烷基为：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基。

在本发明中，卤素原子为：碘，溴，氯。

特别地，发现通式（Ⅰ）的两个对映体相对于乙酰氯具有相同的效果（这本身是一个相当令人惊异的性质），但是，右旋（+）对映体在组胺性质方面较对应的左旋（-）对映体具有显著得多的有效性。而且，右旋对映体比左旋对映体的毒性要小。

因此，建议将右旋对映体用于支气管狭窄和变态反应疾病的治疗（特别是支气管性气喘和鼻炎），以及涉及组胺或乙酰氯的所有病症（组胺是气喘性支气管狭窄和在过敏性鼻炎情况下鼻粘膜的异常反应的主要介体之一;乙酰氯决定着呼吸系统的健康和鼻粘膜的分泌。事实上，人们知道，影响气喘性支气管狭窄和鼻炎的介体是多种多样的，其影响程度依赖于疾病的类型和发展以及病人本身。右旋对映体在添加相当浓度时表现出上述两种作用，使它能作为极为让人感兴趣的这些疾病的治疗手段。

本发明的对映体的制备，将甲喹吩嗪（A）的外消旋混合物借助基于手性相使用的常规色谱分离技术，溶解于两个对应的右旋和左旋对映体中，特殊地，采用纤维素制备色谱柱，稀释剂为己烷/乙醇（94/6），己烷/甲醇（98/2），己烷/乙醇/三乙醇胺（98/0.8/1.2），然后，所得到的对映体按下述非限制性实施例中描述的方法，与有关试剂反应季胺化。

本发明的对映体在用于局部（主要是吸入和鼻内使用）或口服的药物组合物制备时，特别适用。适合于本发明活性组份的服用的一种药物剂型在非限制性实施例3中表明了。

实施例1

碘化左旋1-甲基-3-（10-H-吩噻嗪-10-基-甲基）-1-氮鎓二环〔2，2，2〕辛烷〔（I）R＝甲基;X＝I^-〕

将由甲喹吩嗪外消旋混合物中用制备手性相色谱柱分离技术得到的甲喹吩嗪左旋对映体35克（0.1摩尔）溶于200ml乙腈中制得悬浮液，搅拌该悬浮液10分钟以混合均匀，加入50ml（0.2摩尔）甲基碘，将该溶液加热至50℃并在该温度恒温16小时。反应产物混合物允许降温至20℃，然后再降至0-4℃并在该温度恒温48小时。真空过滤得固相晶体，用乙醚清洗后在50℃真空干燥至恒重。

最终得到42g所需产品（90%产率），产品为乳白色固体晶粒，具有下述化学物理性质：

PLC（高压液相色谱）Nucleosil C18

150×4.6柱

稀释剂：MeOH/CH₃CN/NH₄H₂PO₄0.425%＝43/25/32

流速：0.5ml/min λ＝254nm

注入：在甲醇中4γ

在r.t.的单位峰：6.4

m.p：142-144℃

〔α〕²⁰ _D：-21.3°（1%甲醇浓度）

C₂₁H₂₆IN₂S的元素分析

C H I N S

计算值: 54.31 5.59 27.35 6.03 6.89

实测值: 54.06 5.60 27.20 5.94 6.80

¹H NMR（CDCl₃）：7.21-6.84（2m，8H，[1′，2′，3′，4′，6′，7′，8′，9′]）;

4.27-3.93（m，2H，[9]）;9.93-3.46（m，6H[2，6，7]）;

3.21（s，3H，[10]）;2.71（m，1H，[3]）;2.30（d，1H[4]）;

1.99-1.77（2m，4H，[5，8]）

¹³C NMR（CDCl₃）：144.62（C-9′a，C-10′a）;127.77（C-1′，C-4′，C-6′，C-9′）;

126.97（C-4′a，C-5′a）;123.26（C-2′，C-8′）;116.25（C-3′，C-7′）;60.49（C-9）;57.38（C-6）;57.21（C-7）;52.54（C-3）;48.30（C-2）;32.06（C-10）;24.87（C-8）;20.90（C-4）;19.57（C-5）。

产品的光学纯度用装有手性相色谱柱的HPLC在游离碱环境中测定。

柱：CHIRACEL O.D.

稀释剂：己烷/乙醇＝94/6

流速：0.5ml/min λ＝254nm

注入：在己烷/乙醇中4γ

峰：在98%r.t.处15.03

实施例2

碘化右旋-1-甲基-3-（10-H-吩噻嗪-10-基-甲基）-1-氮鎓二环〔2，2，2〕辛烷〔（I）R＝甲基;X＝I^-〕

将由甲喹吩嗪外消旋混合物中用制备手性相色谱柱分离技术得到的甲喹吩嗪右旋对映体28g（0.08摩尔）溶于160ml乙腈中制得悬浮液，搅拌该悬浮液10分钟以混合均匀，加入40ml（0.64摩尔）甲基碘，将该溶液加热至50℃并在该温度恒温16小时。反应产物混合物允许降温至20℃，然后再降至0-4℃并在该温度恒温48小时。真空过滤得固相晶体，用乙醚清洗后在50℃真空干燥至恒重。

最终得到35g所需产品（94%产率），产品为乳白色固体晶粒，具有下述化学物理性质：

¹HNMR;¹³C NMR如实施例1

高压液相色谱如实施例1

手性相高压液相色谱：在r.t.处峰16.73（97%）m.p.：142-145℃

〔α〕²⁰ _D：+21°（1%甲醇浓度）

C₂₁H₂₆IN₂S的元素分析

C H I N S

计算值 54.31 5.59 27.35 6.03 6.89

实测值 54.00 5.62 27.18 5.96 6.82

体外试验

实施例3

药物配方如下：

活性组份〔如通式（Ⅰ）的右旋（+）

或左旋（-）化合物〕 100mg

三油酸脱水山梨糖酯

（Arlacel 85

） 20mg

氟利昂11（Freon 11

） 3，380mg

氟利昂12-114（Freon 12-144

）

（65∶35） 10，500mg

将上述组合物置于计量阀式小量筒中。

上述制剂允许在活性组份50-200ug的范围内单独给药。

活性试验

对实施例1和实施例2的对映体进行比较研究以确定其药物毒理性质，特别针对下述方面：豚鼠气管对乙酰氯和组胺的拮抗作用，由乙酰氯和组胺引起的对豚鼠支气管狭窄的阻抑（Konzett-Roessler法），对白鼠的急性毒性。

结果表明，两种对映体对豚鼠均为乙酰氯和组胺的拮抗剂。但是，尽管两种对映体对乙酰氯均同等有效（对左旋和右旋对映体分别为PA₂7.96和7.81），对组胺来说，则是右旋对映体（pA₂8.05）比左旋对映体（pA₂7.09）有效得多。体外试验结果由体内试验结果得到证实，体内试验结果表明，两种对映体在抑制由乙酰氯引起的支气管狭窄方面同等有效，但在抑制由组胺引起的支气管狭窄方面，右旋对映体比左旋对映体的有效性显著得多（ED₅₀：分别为63和239nmol.kg^-1）。

毒理试验

对小白鼠的体内给药，其急性毒性表明，右旋对映体（LD₅₀，置信度为95%：3.65〔3.45-3.86）mg.kg^-1〕比左旋对映体〔2.68（2.61-2.74）mg·kg^-1〕的急性毒性小的多。

表1

体外试验

在豚鼠的隔离气管内，乙酰氯和组胺的拮抗作用：

乙酰氯组胺

pA₂

左旋对映体(-)

[实施例1] 7.96 7.09

右旋对映体(+)

[实施例2] 7.81 8.05

体内试验

对豚鼠由乙酰氯和组胺引起的支气管痉挛的抑制作用：

乙酰氯组胺

ED₅₀(nmol kg^-1)

左旋对映体(-)

[实施例1] 65 239

右旋对映体(+)

[实施例2] 71 63

小白鼠急性毒性

LD₅₀(mg kg^-1,置信度为95%)

左旋对映体(-)

[实施例1] 2.68(2.61-2.74)

右旋对映体(+)

[实施例2] 3.65(3.45-3.86)

Claims

1、左旋10-(1-吖二环[2，2，2，]辛-3-基-甲基)-10H-吩噻嗪季铵衍生物，通式如下式(Ⅰ)

其中，R=C_1-4烷基，环丙基；

X=卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯基磺酸。

2、右旋10-（1-吖二环〔2，2，2，〕辛-3-基-甲基）-10H-吩噻嗪季铵衍生物，通式如下式（Ⅰ）

其中R和X如权利要求1。

3、权利要求1和2的对映体，其中R＝甲基和X＝I。

4、权利要求1和2的对映体，其中R＝甲基和X＝Cl。

5、权利要求1和2的对映体，其中R＝甲基和X＝Br。

6、权利要求1和2的对映体，其中R＝甲基和X＝硫酸二甲酯。

7、权利要求1和2的对映体，其中R＝甲基和X＝对甲苯基磺酸。

8、左旋和右旋10-（1-吖二环〔2，2，2，〕辛-3-基甲基）-10H-吩噻嗪季胺衍生物的制备方法，其结构式如下式（Ⅰ）：

其中

R＝C_1-4烷基，环丙基;

X＝卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯基磺酸，

此处甲喹吩嗪（A）的外消旋混合物，通过手性相色谱分离技术，被分离为二个左旋和右旋对映体，所得到的对映体然后与合适的试剂进行季铵化反应

9、含有权利要求2-7的右旋对映体作为活性组份的药物组合物。

10、含有权利要求1，3-7的左旋对映体作为活性组份的药物组合物。

11、权利要求9和10的药物组合物的制备方法，其右旋或左旋10-（1-吖二环〔2，2，2〕辛-3-基-甲基）-10H-吩噻嗪季铵衍生物结构式如下式（Ⅰ）：

其中R＝C_1-4烷基，环丙基;

X＝卤素原子，硫酸二甲酯，对甲苯磺酸，

该衍生物的药物有效量与合适的载体混合，制得可用于局部使用或口服的药物组合物。

12、权利要求9的组合物治疗支气管性气喘和鼻炎的用途。

13、权利要求10的组合物，治疗支气管性气喘和鼻炎的用途。