CN112274514A - 青藤碱类化合物在制备预防或治疗神经胶质瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及青藤碱类化合物在制备预防或治疗神经胶质瘤药物中的应用，其所属药物为青藤碱酯sino‑wcj‑33。本发明的该药物能够抑制胶质瘤细胞的增殖。本发明的该药物通过诱导细胞凋亡来实现抗肿瘤作用。本发明的该药物通过抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭从而抑制肿瘤。本发明的该药物通过阻滞细胞周期组织在G0/G1期。

Description

青藤碱类化合物在制备预防或治疗神经胶质瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤药物，具体涉及青藤碱类化合物在制备预防或治疗神经胶质瘤药物中的应用。
背景技术
神经胶质瘤(glioma)是一种源自神经上皮的肿瘤，占颅脑肿瘤的40％-50％，是最常见的颅内恶性肿瘤。神经胶质瘤是发病率、复发率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中占恶性胶质瘤发病率50％以上的胶质母细胞瘤的中位生存期仅为10-12个月。目前替莫唑胺是临床上用于治疗神经胶质瘤的一线药物，但由于胶质瘤细胞易对其产生耐药性，导致其临床有效率低于45％。因此寻找有效的治疗神经胶质瘤的药物至关重要。
中药青风藤为防己科植物青藤[Sinomenium acuturn(Thunb.)Rehd et Wils.]及毛青藤[Sinamenium acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.var.cinereum Rehd.et Wils.]的干燥藤茎，临床常用于治疗各种急、慢性关节炎、风湿及类风湿性关节炎、滑膜炎、肩周炎、软组织损伤及各种神经痛等。青风藤的主要成分青藤碱具有镇痛、镇咳、局部麻醉、降压、抗炎等作用。目前有研究表明青藤碱还具有一定的抗肿瘤作用，许多研究表明青藤碱对肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等有明显的抑制作用，但给药剂量较大。
青藤碱类化合物青藤碱酯sino-wcj-33是在青藤碱的4位羟基上发生酯化反应，引入了一个长度为13个碳原子的碳链，从而增加了化合物的脂溶性，使青藤碱酯更容易透过细胞膜进入细胞，从而发挥药效。目前，已有青藤碱抗肿瘤的相关研究，但未见青藤碱酯抗神经胶质瘤的报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供青藤碱类化合物青藤碱酯sino-wcj-33在制备预防或治疗神经胶质瘤药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明的技术方案提供了一种式Ⅰ所示的青藤碱类化合物青藤碱酯sino-wcj-33在制备预防或治疗神经胶质瘤药物中的应用。所述的青藤碱酯sino-wcj-33能够抑制胶质瘤细胞的增殖。进一步的，所述的青藤碱酯sino-wcj-33通过抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭从而抑制肿瘤。所述青藤碱酯sino-wcj-33通过诱导细胞凋亡来实现抗肿瘤作用。所述的青藤碱酯sino-wcj-33通过诱导细胞周期S期阻滞从而抑制肿瘤。
青藤碱酯sino-wcj-33((9alpha,13alpha,14alpha)-7,8-二脱氢-4-(十四碳酰氧基)-3,7-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)的结构式如Ⅰ所示。
Figure BDA0002141902590000021
本发明所述的治疗神经胶质瘤的药物，优选的情况下，所述青藤碱酯sino-wcj-33的有效浓度为4～12μM。
本发明所述的治疗神经胶质瘤的药物，优选的情况下，所述青藤碱酯sino-wcj-33的稀释溶剂为二甲基亚砜。
有益技术成果
(1)虽然已有文献报道青藤碱具有抗胶质瘤的作用，但未见青藤碱衍生物青藤碱酯的报道。本发明提出的青藤碱酯sino-wcj-33在青藤碱的结构基础上进改造，并发现青藤碱酯sino-wcj-33通过诱导神经胶质瘤细胞的凋亡并通过细胞周期阻滞来发挥抗肿瘤作用还未见报道。
(2)神经胶质瘤是目前发病率、复发率、死亡率最高的颅内恶性肿瘤。一方面由于其肿瘤生长部位位于脑内深部重要功能区，因此肿瘤难以完全切除；另一方面，脑内存在血脑屏障，药物很难透过血脑屏障进入脑内从而发挥药效，并且胶质瘤细胞对临床一线用药替莫唑胺也极易产生耐药性，因此胶质瘤的治疗效果并不理想。本申请发现该化合物具有明显的抗神经胶质瘤活性，可以作为治疗神经胶质瘤的候选药物。
附图说明
图1是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U87细胞24、48、72小时的细胞存活率变化；
图2是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U87细胞24和48小时的细胞形态学的改变；
图3是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U87细胞24和48小时sino-wcj-33对U87细胞的细胞毒作用；
图4是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U87细胞对细胞迁移和侵袭能力的影响；
图5是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U87细胞24和48小时对细胞凋亡形态学的影响；
图6是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U87细胞48小时的细胞凋亡变化；
图7是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U87细胞48小时的细胞周期变化；
图8是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U251细胞24、48、72小时的细胞存活率变化；
图9是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U251细胞24和48小时的细胞形态学的改变；
图10是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U251细胞24和48小时sino-wcj-33对U251细胞的细胞毒作用；
图11是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U251细胞对细胞迁移和侵袭能力的影响；
图12是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U251细胞24和48小时对细胞凋亡形态学的影响；
图13是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U251细胞48小时的细胞凋亡变化。
图14是展示不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33作用U251细胞48小时的细胞周期变化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何变化都应落入本发明权利要求书所限定的范围内。
实施例1～2中所用的生物材料、药品和实验方法如下：
细胞：U87和U251(人神经胶质瘤细胞株)是从中国科学院细胞库北京资源中心获得。
药品：准确称量青藤碱酯sino-wcj-33(中国医学科学院药物研究所吉腾飞老师馈赠)，以二甲基亚砜溶解，配成青藤碱酯sino-wcj-33浓度为50mmol/L的储备液，在-80℃下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，实施例1～2中使用的培养基为DMEM高糖培养基。
CCK8检测细胞增殖：细胞于含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基中，37℃、5％CO2的条件下培养。将细胞用胰酶消化后，用细胞计数板进行计数。按3000个/孔接种于96孔细胞培养板，每孔100μL，5％CO2、37℃培养箱中培养24小时后加入不同浓度梯度的青藤碱酯sino-wcj-33，5％CO2、37℃培养箱中分别孵育24小时、48小时、72小时。弃去培养基，每孔加入含有无血清培养基稀释的CCK8溶液(1:10稀释)100μL，37℃分别孵育1.5小时、1小时、30分钟。用酶标仪进行检测，检测波长为450nm。
LDH检测细胞毒作用：细胞于含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基中，37℃、5％CO2的条件下培养。将细胞用胰酶消化后，用细胞计数板进行计数。按3000个/孔接种于96孔细胞培养板，每孔100μL，5％CO2、37℃培养箱中培养，24小时加入不同浓度梯度的青藤碱酯sino-wcj-33，作用24小时、48小时，高对照加裂解液10μL/孔，37℃孵育30分钟。每孔加100μL工作液，U87细胞孵育5分钟，U251细胞孵育30分钟。每孔加50μL终止液，490nm下检测。
细胞迁移和侵袭检测：
细胞迁移：细胞于含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基中，37℃、5％CO2的条件下培养。将插入式细胞培养小室用培养基湿润30分钟。将细胞用胰酶消化后，用细胞计数板进行计数，按1.5×104/孔接种于小室中，每孔300μL，5％CO2、37℃培养4小时，待细胞贴壁后弃上室培养基，加入不同浓度梯度由无血清培养基配置的青藤碱酯sino-wcj-33，下室加1mL含10％胎牛血清的DMEM培养基，培养19小时后4％多聚甲醛固定20分钟，结晶紫染色25分钟，于显微镜下拍照。
细胞侵袭：细胞于含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基中，37℃、5％CO2的条件下培养。在插入式细胞培养小室中加入基质胶(1:6稀释，无血清DMEM配置)，在37℃培养箱中凝固30分钟。将细胞用胰酶消化后，用细胞计数板进行计数，按1.5×104/孔接种小室中，每孔300μL，5％CO2、37℃培养4小时，待细胞贴壁后弃上室培养基，加入不同浓度梯度由无血清培养基配置的青藤碱酯sino-wcj-33，下室加1mL含10％胎牛血清的DMEM培养基，培养24小时后4％多聚甲醛固定20分钟，结晶紫染色25分钟，于显微镜下拍照。
细胞凋亡形态学检测：细胞用胰酶消化后，细胞计数板进行计数，按3000个/孔接种于96孔细胞培养板，每孔100μL，5％CO2、37℃培养箱中培养24小时后加入不同浓度梯度的青藤碱酯sino-wcj-33，5％CO2、37℃培养箱中分别孵育24小时、48小时。取出96孔板，PBS洗3次，每孔加入100μL 4％多聚甲醛固定20分钟，PBS洗3次，每孔加Hochest33342溶液100μL(1:1000稀释)，室温避光染色30分钟。PBS洗3次，每孔加100μL生理盐水，荧光显微镜下拍照。
Annexin V/PI(propidium iodide，碘化丙啶)双染检测细胞凋亡：以5×105个/孔的细胞数将细胞种于6cm2的平皿中，于24小时加入不同浓度的sino-wcj-33。药物作用48小时，胰酶消化，500g离心5分钟收集细胞。用4℃预冷的PBS洗两次，加入100μL含有5μLAnnexin V和PI的结合缓冲液，轻柔的吹散细胞，室温避光孵育15分钟，加入400μL预冷的结合缓冲液。300目的尼龙网过滤后，流式细胞仪检测分析。
细胞周期检测：以5×105个/孔的细胞数将细胞种于6cm2的平皿中，于24小时加入不同浓度的sino-wcj-33。药物作用48小时后胰酶消化，1500rpm离心5分钟收集细胞。用4℃预冷的PBS洗两次，每次1mL，弃900μL PBS，在低速涡旋状态下逐滴滴加经-20℃预冷的70％乙醇1mL，4℃固定16小时。1200rpm离心5分钟，用4℃预冷的PBS洗两次，加200μL PI染液(PI：50μg/mL，RNase A：200μg/mL，TritonX-100：0.1％)，室温避光染色30分钟。300目的尼龙网过滤后，流式细胞仪检测分析。
实施例1
(1)用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基分别稀释青藤碱酯sino-wcj-33为表1的浓度，不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33分别作用U87细胞24、48和72小时后的细胞存活率见图1及表1。
表1.青藤碱酯sino-wcj-33在不同给药剂量下作用U87不同时间的细胞抑制率
Figure BDA0002141902590000061
由此可见，青藤碱酯sino-wcj-33以浓度和时间双依赖的形式抑制胶质瘤U87的增殖，且在作用U87细胞48小时后的半数抑制率(IC50)约为7.43μM。
用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基分别稀释青藤碱酯sino-wcj-33为0，4，8，12μM，分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U87细胞，24小时和48小时后检测细胞形态的变化，结果如图2所示。U87细胞的形态随着青藤碱酯sino-wcj-33给药浓度的增加逐渐发生改变，8μΜ，12μΜ时变化显著。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U87细胞，24和48小时后检测青藤碱酯sino-wcj-33对U87的细胞毒作用，结果如图3所示。青藤碱酯sino-wcj-33对U87的细胞毒作用呈剂量和时间依赖性。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U87细胞，19小时检测青藤碱酯sino-wcj-33对U87细胞迁移的影响，24小时检测青藤碱酯sino-wcj-33对U87细胞侵袭的影响，结果如图4所示。随着给药浓度的增加，U87细胞的迁移和侵袭能力逐渐降低。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U87细胞，24和48小时后检测青藤碱酯sino-wcj-33对U87细胞凋亡形态的影响，结果如图5所示。随着药物浓度的增加，凋亡U87细胞增加，8，12μΜ时凋亡显著。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U87细胞，48小时后用AnnexinV-EGFP(绿色荧光标记的膜结合蛋白V)和PI(碘化丙啶)对药物处理后的细胞进行双染后，流式检测可将细胞分为四个群，分别是左上(Q1)、右上(Q2)、右下(Q3)和左下(Q4)，其中Q2和Q4分别代表晚期和早期凋亡，合在一起为总的凋亡率。不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33分别作用U87细胞48h后的细胞凋亡变化见图6。青藤碱酯sino-wcj-33以浓度依赖的形式诱导U87细胞的凋亡。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U87细胞，48小时后用PI检测细胞周期。不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33分别作用U87细胞48小时后的细胞周期变化见图7。青藤碱酯sino-wcj-33以浓度依赖的形式诱导U87细胞发生S期阻滞。
实施例2
(1)用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基分别稀释青藤碱酯sino-wcj-33为表1的浓度，不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33分别作用U251细胞24、48和72小时后的细胞存活率见图8及表2。
表2.青藤碱酯sino-wcj-33在不同给药剂量下作用U251不同时间的细胞抑制率
Figure BDA0002141902590000071
由此可见，青藤碱酯sino-wcj-33以浓度和时间双依赖的形式抑制胶质瘤U251的增殖，且在作用U251细胞48小时后的半数抑制率(IC50)约为8.76μM。
用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基分别稀释青藤碱酯sino-wcj-33为0，4，8，12μM，分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U251细胞，24小时和48小时后检测细胞形态的变化，结果如图9所示。U251细胞的形态随着青藤碱酯sino-wcj-33给药浓度的增加逐渐发生改变，8μΜ，12μΜ时变化显著。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U251细胞，24和48小时后检测青藤碱酯sino-wcj-33对U251的细胞毒作用，结果如图10所示。青藤碱酯sino-wcj-33对U251的细胞毒作用呈剂量和时间依赖性。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U251细胞，19小时检测青藤碱酯sino-wcj-33对U251细胞迁移的影响，24小时检测青藤碱酯sino-wcj-33对U251细胞侵袭的影响，结果如图11所示。随着给药浓度的增加，U251细胞的迁移和侵袭能力逐渐降低。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U251细胞，24和48小时后检测青藤碱酯sino-wcj-33对U251细胞凋亡形态的影响，结果如图12所示。随着药物浓度的增加，凋亡U251细胞增加，8，12μΜ时凋亡显著。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U251细胞，48小时后用Annexin V-EGFP(绿色荧光标记的膜结合蛋白V)和PI(碘化丙啶)对药物处理后的细胞进行双染后，流式检测可将细胞分为四个群，分别是左上(Q1)、右上(Q2)、右下(Q3)和左下(Q4)，其中Q2和Q4分别代表晚期和早期凋亡，合在一起为总的凋亡率。不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33分别作用U251细胞48小时后的细胞凋亡变化见图13。青藤碱酯sino-wcj-33以浓度依赖的形式诱导U251细胞的凋亡。
分别用0，4，8，12μΜ的青藤碱酯sino-wcj-33作用于U251细胞，48小时后用PI检测细胞周期。不同浓度的青藤碱酯sino-wcj-33分别作用U251细胞48h后的细胞周期变化见图14。青藤碱酯sino-wcj-33以浓度依赖的形式诱导U87细胞发生S期阻滞。

Claims (5)

1.如式Ⅰ所示的青藤碱类化合物在制备预防或治疗神经胶质瘤药物中的应用；
Figure FDA0002141902580000011
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的青藤碱类化合物通过抑制胶质瘤细胞的增殖从而抑制胶质瘤。
3.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的青藤碱类化合物通过抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭从而抑制胶质瘤。
4.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的青藤碱类化合物通过诱导细胞凋亡来实现抗肿瘤作用。
5.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的青藤碱类化合物通过非特异性阻滞细胞周期从而诱导凋亡。
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芦金荣: "《化学药物》", 30 June 2013, 东南大学出版社 *

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