CN110652521A - 短葶山麦冬皂苷c在制备抗急性髓系白血病药物中的应用 - Google Patents
短葶山麦冬皂苷c在制备抗急性髓系白血病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及短葶山麦冬皂苷C在制备抗急性髓系白血病药物中的应用，属于医药技术领域。短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞具有显著的抑制作用，其中，短葶山麦冬皂苷C能够抑制急性髓系白血病细胞生长、能够阻滞急性髓系白血病细胞周期、能够诱导急性髓系白血病细胞凋亡、能够促进急性髓系白血病细胞分化，从而发挥抗急性髓系白血病作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及短葶山麦冬皂苷C在制备抗急性髓系白血病药物中的应用。
背景技术
白血病(leukemia)是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，以异常造血细胞的凋亡受阻、增殖失控及分化障碍并造成正常血细胞减少为特征。据统计，我国2015年新增白血病患者7.53万人，死亡5.34万人。其中，男性的发病率与死亡率均高于女性，且呈不断上升趋势。急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是最常见的急性白血病，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，多数病情急重，预后凶险，死亡率高。治疗主要以蒽环类药物/阿糖胞苷等联合化疗或干细胞移植为主。虽然传统的化疗可以诱导新发AML患者的缓解，但严重的毒副反应、多发的耐药性以及昂贵的费用均极大地限制了疗效。AML目前仍致约50％的年轻患者以及约80％的老年患者死亡。因此，亟待研究更具针对性、副作用更低且更经济的治疗方法。近年，从传统中药中寻找治疗白血病的潜在药物被证明是一条可行的方法。目前，三氧化二砷与全反式维甲酸(ATRA)的联合靶向治疗用于急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗已经获得了成功，使得这一疾病的五年无病生存率跃升至90％以上，达到基本“治愈”标准。因此，继续从中药中探寻潜在的AML治疗药物受到了极大的关注。
短葶山麦冬(Liriope muscari(Decne.)Baily)收录于中国药典(2015版)山麦冬项下，具有养阴生津，润肺清心的功效，用于肺燥干咳，阴虚痨嗽，喉痹咽痛，津伤口渴，内热消渴，心烦失眠，肠燥便秘等症。研究发现短葶山麦冬中主要含有甾体皂苷类、萜类、酰胺生物碱类、脂肪酸类等化合物；皂苷类化合物为该植物主要活性成分，其中短葶山麦冬皂苷C是以鲁斯可皂苷元为母核的甾体皂苷类成分，为短葶山麦冬须根中含量最高的活性成分。现代药理研究表明短葶山麦冬皂苷C具有抑制人A549肺癌细胞的粘附和侵袭，抑制人乳腺癌细胞的生长、迁移、黏附能力，抑制黑色素瘤B16的肺转移，抑制S180肉瘤生长。其与拓扑替康、长春瑞滨等的协同作用增强化疗药物对胃癌、肺癌NCI-H1299细胞敏感性。此外短葶山麦冬皂苷C具有抑制静脉血栓形成，改善TNF-α诱导的血管内皮通透性，下调脐静脉内皮细胞(HUVECs)中一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化，减轻肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的血管炎症等心血管方面的作用。这些研究表明短葶山麦冬皂苷C在治疗疾病方面的重要意义与潜力，但是对于短葶山麦冬皂苷C抗白血病方面未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供短葶山麦冬皂苷C在制备抗急性髓系白血病药物中的应用；目的之二在于提供一种抗急性髓系白血病的药物。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、短葶山麦冬皂苷C在制备抗急性髓系白血病药物中的应用。
优选的，所述药物具有抑制急性髓系白血病细胞生长的作用。
优选的，所述药物具有阻滞急性髓系白血病细胞周期的作用。
优选的，所述药物具有诱导急性髓系白血病细胞凋亡的作用。
优选的，所述药物具有促进急性髓系白血病细胞分化的作用。
2、一种抗急性髓系白血病的药物，所述药物以短葶山麦冬皂苷C作为唯一活性成分，或以短葶山麦冬皂苷C和其它具有抗急性髓系白血病的成分共同作为活性成分。
优选的，所述药物具有抑制急性髓系白血病细胞生长的作用。
优选的，所述药物具有阻滞急性髓系白血病细胞周期的作用。
优选的，所述药物具有诱导急性髓系白血病细胞凋亡的作用。
优选的，所述药物具有促进急性髓系白血病细胞分化的作用。
优选的，所述其它具有抗急性髓系白血病的成分为全反式维甲酸、阿糖胞苷、阿霉素或柔红霉素中的一种或多种。
优选的，所述药物的剂型为但不限于口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、透皮吸收制剂、外用洗剂或体内植入制剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了短葶山麦冬皂苷C在制备抗急性髓系白血病药物中的应用，短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞具有显著的抑制作用，其中，短葶山麦冬皂苷C能够抑制急性髓系白血病细胞生长、能够阻滞急性髓系白血病细胞周期、能够诱导急性髓系白血病细胞凋亡、能够促进急性髓系白血病细胞分化，从而发挥抗急性髓系白血病作用。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞生长的影响测试结果图；(图1中A为不同浓度短葶山麦冬皂苷C对HL-60，Kasumi-1，K562和U937细胞存活率影响测试结果图；
图1中B为不同浓度短葶山麦冬皂苷C对HL-60和Kasumi-1细胞增殖影响测试结果图；图1中C为不同浓度短葶山麦冬皂苷C对HL-60和Kasumi-1细胞集落形成能力影响测试结果图)
图2为短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞周期的影响测试结果图；(图2中A为HL-60和Kasumi-1细胞经不同浓度短葶山麦冬皂苷C处理后的细胞周期分布流式测试结果图；图2中B为不同浓度短葶山麦冬皂苷C对HL-60周期相关蛋白表达的影响测试结果图)
图3为短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞凋亡的影响测试结果图；(图3中A为HL-60和Kasumi-1细胞经不同浓度短葶山麦冬皂苷C处理后采用Annexin V/PI染色后的凋亡测定流式结果图；图3中B为HL-60和Kasumi-1细胞经不同浓度短葶山麦冬皂苷C处理后通过Hoechst 33342染色后两种细胞凋亡情况测试结果图；图3中C为HL-60和Kasumi-1细胞经不同浓度短葶山麦冬皂苷C处理后细胞中线粒体膜电位的变化测试结果图；图3中D为不同浓度短葶山麦冬皂苷C对HL-60细胞中凋亡相关蛋白表达及死亡受体相关蛋白表达的影响测试结果图)
图4为短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞分化的影响测试结果图；(图4中A为不同浓度短葶山麦冬皂苷C诱导HL-60和Kasumi-1细胞分化形态学影响测试结果图；图4中B、C为HL-60和Kasumi-1细胞经不同浓度短葶山麦冬皂苷C处理后细胞中粒细胞和单核细胞分化相关标志物CD11b和CD14的表达测试结果图；图4中D、E为HL-60和Kasumi-1细胞经不同浓度短葶山麦冬皂苷C处理后细胞中的NBT阳性率测试结果图；图4中F、H为HL-60和Kasumi-1细胞经不同浓度短葶山麦冬皂苷C处理后α-NAE活性测试结果图；图4中G为不同浓度短葶山麦冬皂苷C对HL-60细胞中C/EBPα和C/EBPβ的表达水平测试结果图)
图5为体内实验检测短葶山麦冬皂苷C抗肿瘤作用测试结果图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明所用短葶山麦冬皂苷C分子式为C44H70O17，相对分子质量为871.02，结构式为：
购于成都克洛玛生物科技有限公司，产品货号CHB170904，CAS号130551-41-6。
以下实施例中所涉及的肿瘤细胞主要是指急性髓系白血病细胞，如：HL-60细胞，Kasumi-1细胞。
实施例1
短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞生长的影响
实验采用白血病HL-60，Kasumi-1，K562和U937细胞，短葶山麦冬皂苷C浓度设定为0、1、2、4、8、16、32、64、128μM，各细胞经短葶山麦冬皂苷C处理72h后，用SRB法获得实验结果，结果如图1中A所示，短葶山麦冬皂苷C浓度依赖性地抑制四种白血病细胞的增殖，其中对HL-60和Kasumi-1细胞更敏感，IC50分别为12.87μM和23.90μM。
为了进一步确定短葶山麦冬皂苷C对HL-60和Kasumi-1细胞增殖的影响，短葶山麦冬皂苷C浓度设定为0、6、12、18、24、48μM，各细胞经短葶山麦冬皂苷C处理120h后，通过台盼蓝拒染法获得实验结果，结果如图1中B所示，短葶山麦冬皂苷C浓度依赖性地抑制两种细胞的增殖，其中，48μM短葶山麦冬皂苷C几乎完全抑制HL-60和Kasumi-1细胞增殖。
为了确定短葶山麦冬皂苷C长期处理对细胞生长的影响，短葶山麦冬皂苷C浓度设定为0、6、12、18μM，通过甲基纤维素半固体培养法测定HL-60和Kasumi-1细胞集落形成能力，测试时间为2周，结果如图1中C所示，与单独用载体处理(即0μM短葶山麦冬皂苷C处理)相比，12和18μM短葶山麦冬皂苷C显著抑制了两种细胞集落的形成，在形态学上，在12和18μM短葶山麦冬皂苷C处理后，两种细胞中的菌落大小也明显减少。
实施例2
短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞周期的影响
实验采用HL-60和Kasumi-1细胞，短葶山麦冬皂苷C浓度设定为0、6、12、18、24μM，处理48h后采用流式细胞仪检测，实验结果如图2中A所示，随着短葶山麦冬皂苷C浓度升高，HL-60细胞周期阻滞于G1期，Kasumi-1细胞周期阻滞于S期。进一步通过Western blot检测短葶山麦冬皂苷C对HL-60周期相关蛋白的影响，结果如图2中B所示，短葶山麦冬皂苷C处理48h后，HL-60细胞中CDK2，CDK4，cyclinD1，cyclinE，c-myc的表达随短葶山麦冬皂苷C浓度的增加而下调，P21，P27的表达随短葶山麦冬皂苷C浓度的增加而上调，表明短葶山麦冬皂苷C阻滞急性髓系白血病细胞周期进程。
实施例3
短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞凋亡的影响
实验采用HL-60和Kasumi-1细胞，短葶山麦冬皂苷C浓度设定为0、6、12、18、24μM，处理48h后采用Annexin V/PI染色后以流式细胞仪检测，结果如图3中A所示，发现短葶山麦冬皂苷C浓度依赖性地增加HL-60和Kasumi-1细胞的凋亡率，24μM短葶山麦冬皂苷C诱导HL-60和Kasumi-1细胞凋亡率分别增加32.32％和26.39％。
通过Hoechst 33342染色进一步测定两种细胞的凋亡情况，结果如图3中B所示，用24μM短葶山麦冬皂苷C处理的HL-60和Kasumi-1细胞中观察到更多皱缩和片段化的细胞核。由于细胞凋亡过程中的一个重要变化是线粒体膜电位的崩溃，因此使用JC-1探针检测线粒体膜电位的变化，结果如图3中C所示，短葶山麦冬皂苷C处理24小时后，HL-60和Kasumi-1细胞中线粒体膜电位降低。
进一步通过Western blot检测短葶山麦冬皂苷C对HL-60细胞中的凋亡相关蛋白的影响，结果如图3中D所示，HL60细胞中活化型PARP水平随短葶山麦冬皂苷C浓度的增加而增加，但Bcl-2的水平随短葶山麦冬皂苷C浓度的增加并没有显著变化，因此，怀疑短葶山麦冬皂苷C可能通过死亡受体途径诱导HL60细胞凋亡，进而通过Western blot检测短葶山麦冬皂苷C对HL-60细胞中死亡受体相关蛋白的影响，结果如图3中D所示，短葶山麦冬皂苷C处理48h后，HL-60细胞中死亡受体相关蛋白Fas，FasL，DR5和TRAIL的表达随短葶山麦冬皂苷C浓度的增加而增加，死亡受体诱导的凋亡的相关蛋白caspase-8被激活，p53的随短葶山麦冬皂苷C浓度的增加而增加，p53(肿瘤抑制基因)的下调导致细胞凋亡减少，肿瘤生长和发育增强，而短葶山麦冬皂苷C处理后p53表达增加，从而导致细胞凋亡增加。上述结果与流式细胞术数据一起表明，短葶山麦冬皂苷C可通过死亡受体凋亡途径部分诱导急性髓系白血病细胞凋亡。
实施例4
短葶山麦冬皂苷C对急性髓系白血病细胞分化的影响
实验采用HL-60和Kasumi-1细胞，短葶山麦冬皂苷C浓度设定为0、6、12、18μmol/L，处理96h，并以浓度为1μM的全反式维甲酸(ATRA)处理两种细胞作为阳性对照组，用瑞氏吉姆萨染色法，结果如图4中A所示，随着短葶山麦冬皂苷C浓度升高，HL-60和Kasumi-1细胞表现出髓样分化的典型形态学特征：较低的核质比率及染色质浓缩。
为了进一步表征短葶山麦冬皂苷C介导的急性髓系白血病细胞分化，通过流式细胞术检测粒细胞和单核细胞分化相关标志物CD11b和CD14的表达，结果如图4中B、C所示，短葶山麦冬皂苷C(6至18μM)以浓度依赖性方式增加HL-60和Kasumi-1细胞中CD11b和CD14的表达。
以NBT还原测定检测HL-60和Kasumi-1细胞分化期间氧化爆发的产生，结果如图4中D、E所示，HL-60和Kasumi-1细胞中的NBT阳性率以浓度依赖性方式增加，并且在阳性对照ATRA组中也显示了类似的结果。
为了进一步评估短葶山麦冬皂苷C对HL-60和Kasumi-1细胞分化的诱导，在孵育96小时后测定α-NAE活性，结果如图4中F、H所示，两种细胞中a-NAE活性以剂量依赖性方式增加。
C/EBP转录因子家族的一些成员在造血的某些步骤中起重要作用，其中C/EBPα缺陷小鼠显示单核细胞和中性粒细胞发育的紊乱，并且高水平的C/EBPβ导致单核细胞和巨噬细胞发育。通过蛋白质印迹检测HL60细胞中C/EBPα和C/EBPβ的表达水平，结果如图4中G所示，短葶山麦冬皂苷C处理后，HL60细胞中C/EBPα和C/EBPβ的表达水平随短葶山麦冬皂苷C的浓度增加而增加。上述研究表明短葶山麦冬皂苷C促进急性髓系白血病细胞向粒细胞和单核细胞的分化。
实施例5
体内实验检测短葶山麦冬皂苷C抗肿瘤作用
实验前将购自北京维通利华实验动物技术有限公司的NOD/SCID小鼠(4-5周龄)共计18只，饲养1周以适应环境。经全身X射线照射2.4Gy，尾静脉注射HL-60细胞(1×107个细胞)后随机分为3组，每组6只，分别为：1组为模型对照组(生理盐水)，2组为短葶山麦冬皂苷C低剂量组(5mg/kg)，3组为短葶山麦冬皂苷C高剂量组(10mg/kg)。每天给药一次，共给药4周(40天处死所有小鼠)，记录各组小鼠的存活时间，结果如图5所示，短葶山麦冬皂苷C低剂量组和短葶山麦冬皂苷C高剂量组的小鼠的存活时间较模型对照组小鼠的存活时间长，其中，短葶山麦冬皂苷C高剂量组的小鼠的存活时间最长，说明短葶山麦冬皂苷C能明显的延长患急性髓系白血病小鼠存活时间。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.短葶山麦冬皂苷C在制备抗急性髓系白血病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物具有抑制急性髓系白血病细胞生长的作用。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物具有阻滞急性髓系白血病细胞周期的作用。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物具有诱导急性髓系白血病细胞凋亡的作用。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物具有促进急性髓系白血病细胞分化的作用。
6.一种抗急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述药物以短葶山麦冬皂苷C作为唯一活性成分，或以短葶山麦冬皂苷C和其它具有抗急性髓系白血病的成分共同作为活性成分。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物具有抑制急性髓系白血病细胞生长的作用。
8.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物具有阻滞急性髓系白血病细胞周期的作用。
9.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物具有诱导急性髓系白血病细胞凋亡的作用。
10.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物具有促进急性髓系白血病细胞分化的作用。
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2019
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN101352448A (zh) * | 2008-09-11 | 2009-01-28 | 中国药科大学 | 短葶山麦冬c在制药中的应用 |
| CN107519494A (zh) * | 2016-06-16 | 2017-12-29 | 天士力制药集团股份有限公司 | 一种含有短葶山麦冬皂苷c的药物组合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
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| CN112915107A (zh) * | 2021-03-17 | 2021-06-08 | 西南大学 | 美洲大蠊乙酸乙酯提取物在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用及产品 |
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