JP5940729B2 - ジアリロ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用 - Google Patents

ジアリロ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬品化学および化学療法の分野に関するものである。具体的には、本発明は、新規な構造を有する式（I）に示したようなジアリロ[a,g]キノリジン系化合物及びその誘導体、その製造方法、医薬品組成物およびドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患、特にパーキンソン病、統合失調症、躁病、うつ病、薬物依存症、片頭痛などの神経系疾患を治療する医薬品の製造のための応用に関する。
神経系疾患は、現代社会における流行病の一つであるが、多くのタイプの神経系疾患は、まだ臨床で有効に解決しておらず、特に統合失調症やパーキンソン病などの精神系疾患の治療は、まだまだ満足できるものとは言えない。
統合失調症は最も深刻な精神疾患の一つであり、一般の人々において発症率が１％にも達している。臨床症状は、幻覚、妄想、興奮・スラップスティック、奇妙な行動などの症状（陽性症状）と、安静、貧しい思考、無関心、意志の欠如、社交性の低下などの症状（陰性症状）に分けられる。不完全な統計によると、中国における統合失調症患者は、１０００万人以上であって、そして、生活のリズムが加速し、仕事のストレスが増すことにつれて発症率がどんどん上昇する傾向がある。この疾患は巨大な経済的、社会的負担をもたらすことになる。
統合失調症の病理メカニズムの理解は、もともと半世紀前のクロルプロマジンの適用から派生したものである。統合失調症治療の実践中では、ドーパミン（DA）D2受容体を遮断することは、ずっと統合失調症治療薬の主な研究方向としている。それにより、統合失調症の病理学のDA仮説を確定した。DA拮抗剤である第１世代の統合失調症治療薬は、DA受容体に対する選択性が欠けているので、錐体外路系及び高プロラクチン血症の副作用が深刻になる。統合失調症の病理学に対する理解が深くなることにつれて、DA受容体サブタイプのクローニング及びその薬理学的特徴の差別研究に応じて、第２世代または非典型的な抗精神病薬が現れてきた。このタイプの代表として、クロザピン（clozapine）、リスペリドン（risperidone）などが含まれている。その共通の特徴は、D2受容体拮抗作用に対する選択性を増強し、副作用が第一世代より相対的に弱くなり、そして、これらの薬品が幻覚、妄想などの陽性症状を効果的に改善したが、統合失調症の陰性症状に対してまだ弱いものである。そのため、新たな統合失調症治療薬に対する設計・研究が緊急に望まれている。
正常な脳機能の働きは適量のDA及び正常なDAの活性に依存する。脳内にDA受容体の過剰な活性化、特にD2受容体の機能が亢進しているのは明らかに統合失調症における妄想、幻覚など陽性症状に関連する。黒質線条体DAの異常な活性化は錐体外路症状に関連する。統合失調症の陰性症状の発症及び認知機能障害は前頭前皮質（mPFC、prefrontal cortex）にDAの活性、特にD１/NMDA受容体機能低下に関連し、そのうち、mPFCにD１機能が低下するのが重要な役割を果たす可能性がある。当該領域のDA機能の低下により、側坐核（NAc）及び中脳の腹側被蓋野（VTA）を抑制する機能が弱くなるため、皮質下領域にDA機能が亢進し、統合失調症の陽性症状を引き起こすことになる。同時に、mPFCに5-HT受容体を含むD１/NMDA受容体の機能低下は陰性症状及び認知機能に関連する。D１とNMDA受容体機能がお互いに調節することを証明した。したがって、特定の脳領域内のDA機能活性の不調および不均衡、即ちmPFC領域にD１/NMDA機能が低すぎ、かつ皮質下構造D2機能亢進は、現在統合失調症の病理学のメカニズムである。このために、脳内にDAの活性のバランスを再建・回復するのは自然に統合失調症の治療のための新たな戦略になる。それに対して、正常なDAの活性に回復・安定可能な薬品を研究・発見することは、統合失調症治療薬の研究として理想的な方向となる。同時に、科学者らは、動物および患者におけるワーキングメモリ操作実験や大脳皮質の前頭葉の機能を反映する短期実験および臨床試験を利用し、D1受容体の失活は統合失調症の陰性症状と関係し、またD2受容体の活性過剰は陽性症状の要因であることを証明した。この仮説に基づき、D1受容体活性を有効的に活性化させるとともにD2受容体活性を拮抗する医薬品であれば、統合失調症の治療が期待できる。しかし、現在知られている統合失調症治療薬はD2受容体拮抗作用を主としているので、陰性症状のための治療効果がよくない。特に、これらの薬品が正常な脳内にDAの活性を安定・回復する役割を果たすことができない。そのため、D1受容体の活性化およびD2受容体の拮抗の二重役割を有し、さらにDAの活性のバランスをとる新型統合失調症治療薬を開発することはより重要な意味がある。
パーキンソン病は、脳内の黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの欠失を主な特徴とする慢性変性疾患であり、従来から、レボドパはずっとパーキンソン病の治療の「ゴールドスタンダード」であるが、長期投与によって、治療関連の合併症、たとえばジスキネジア（dyskinesia）の高発生率、効果低下や「オン-オフ」現象など、いわゆる「レボドパ長期治療症候群」を伴い、しかも、疾患の進行を緩和することができない。
DA受容体作動薬は、パーキンソン病に対する多くの取替え療法の一つであり、主にレボドパと併用して運動障害が生じたパーキンソン病の患者に適用される。レボドパよりDA受容体作動薬のメカニズムは、パーキンソン病の後期では、黒質線条体のDA作動系のドパ脱炭酸酵素の活性が衰え、外因性レボドパを脱炭酸してDAに変換できず、この時、レボドパ製剤を大量投与しても、効果が見られなく、一方、DA受容体作動薬の作用は、DAの合成と関係なく、ドーパ脱炭酸酵素の活性に依存せず、その分子の配座がDAと似ていて、線条体のシナプス後膜におけるDA受容体、主にD1受容体に直接作用し、一部はD2受容体を介して作用するため、DA受容体作動薬を併用すると、パーキンソン病の運動症状をさらに改善することができる、という優れた効果がある。この理論に基づき、選択的D1受容体作動薬の開発ができれば、パーキンソン病の治療に優れた作用を持つ医薬品を提供することが可能になり、また各大手企業も多くのD1受容体作動薬を開発したが、その多くは臨床試験で行われ、多くの医薬品の候補の選択性が低く、副作用が顕著であるため、選択性が高く、副作用が小さい選択的D1受容体作動薬は、かなり優位で、パーキンソン病の治療に大きな将来性をもたらす。
ジアリロ[a,g]キノリジン系化合物は、共通の化学的母核を持ち、かつ抗炎症作用、抗菌作用、抗白血病作用および抗がん作用のような幅広い生物活性を持ち、その中でも、アカデミー会員の金国章などはジアリロ[a,g]キノリジン系アルカロイドの薬理作用に対して系統的な研究を行ったところ、L-テトラヒドロパルマチンは、優れた鎮痛作用を持ち、且つ鎮静、安定や催眠の作用も伴うが、D-テトラヒドロパルマチンは、顕著な鎮痛作用がないことが実証された。また、L-テトラヒドロパルマチンおよび他のジアリロ[a,g]キノリジン系アルカロイドが作用するターゲットはドーパミン受容体であることが実証された。金国章によって、ジアリロ[a,g]キノリジン系化合物（THPBs）であるステフォリジン（l-SPD）は、初めてのD1作動活性とD2拮抗活性を持ち合わせたリード化合物であることが初めて報告された(Jin GZ. TiPS, 2002, 23-24)。臨床試験によって、陰性症状と陽性症状のいずれにも優れた治療効果があることが示され、非典型的な鎮静剤の特性を持つことが確認され、新規な抗統合失調症の医薬品として期待されている。中でも、沈敬山、楊玉社らによって、抗統合失調症作用を持つL-クロロスコウレリン及びl-SPD誘導体、その合成方法および用途、特にL-クロロスコウレリンのメタンスルホン酸塩が優れた水溶性と安定性を持つことが開示された（WO2008/014661、CN03151464、CN1900076）。しかしながら、これらの構造の改造範囲が狭く、しかも大部分の化合物のD2受容体に対する活性が弱く、多くの化合物が5-HT活性を持たず、且つ溶解性が劣り、生物学的利用能が低い。同時に、これらの化合物は、D1受容体のD2受容体に対する場合、ある程度の選択性を示すため、ジアリロ[a,g]キノリジン系化合物の更なる改造は有意義であり、特により優れたD2活性を持つ化合物、またはより優れた選択性を持つD1受容体作動薬の開発は、パーキンソン病の治療に有利である。
本発明は、新規構造のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物の合成およびその用途を提供するものである。このような構造の化合物のうち、一部はD1のD2に対する場合に優れた選択性を示し、多くの化合物は5-HT活性も有する。その他一部の化合物は、優れたD1作動とD2拮抗を兼ねる薬理活性を持ち、溶解性が良いため、神経系疾患、特にドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患を治療する医薬品の製造の分野に有用である。
国際公開第２００８／０１４６６１号
本発明の一つの目的は、一般式（I）で示されるジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前述一般式（I）で示されるジアリロ[a,g]キノリジン系化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前述一般式（I）で示されるジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選ばれる1種または多種を含む医薬品組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、ドーパミン受容体やセロトニン受容体に関連する疾患、特に統合失調症、パーキンソン病、躁病、うつ病、薬物依存症、片頭痛などの疾患を治療・予防する医薬品の製造のための前述一般式（I）の化合物の応用を提供することである。
上述の目的に基づき、本発明は一般式（I）で示されるジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
Figure 0005940729
 A環とD環はそれぞれ独立にベンゼン環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜12員の芳香族複素環であり、かつA環とD環は、同時にベンゼン環であることはない。好ましくは、A環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、イソキノリン環、プリン環、インドール環からなる群から選ばれる1種であり、D環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、イソキノリン環、プリン環からなる群から選ばれる1種であり、しかも、A環とD環は同時にベンゼン環であることはない。より好ましくは、A環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラン環、インドール環からなる群から選ばれる１種であり、D環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラン環からなる群から選ばれる1種であり、しかも、A環とD環が同時にベンゼン環であることはない。
R5及びR10はそれぞれ独立に水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C12直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC2-C12直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基またはアルキニル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のヒドロキシ基で置換されたC1-C12直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-OR6、-NR6R7、-SR6、-COOR6、-OR9OR6、-OR9COOR6、-OR9NR6R7、-R9COOR6、-R9CONR6R7、-R9OR6、-R9NR6R7、-N（R6）SO2R7、-R8、-R9R8、-OR9R8、-NHR9R8または-SO2NR6R7からなる群から選ばれる1〜4個の置換基を表示する。好ましくは、上述した置換基は、水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC2-C6直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基またはアルキニル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のヒドロキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、-OR6、-NR6R7、-OR9OR6、-OR9COOR6、-OR9NR6R7、-R9COOR6、-R9CONR6R7、-R9OR6、-R9NR6R7、-N（R6）SO2R7、-R8、-R9R8、-OR9R8または-NHR9R8からなる群から選ばれる。より好ましくは、上述した置換基は、水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のヒドロキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、-OR6、-NR6R7、-OR9OR6、-OR9NR6R7、-R9COOR6、-R9CONR6R7、-R9OR6、-R9NR6R7、-N（R6）SO2R7、-R9R8または-OR9R8からなる群から選ばれる。
あるいは、任意の二つの隣接するR5または隣接するR10は、その隣接する炭素原子またはヘテロ原子と接続し、N、O、Sからなる群から選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-7員複素環を形成し、前記5-7員複素環は必要に応じて水素、水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基（=O）、アミノ基からなる群から選ばれた置換基で置換される。好ましくは、任意の二つの隣接するR5または隣接するR10は、その隣接する炭素原子またはヘテロ原子と接続し、N、O、Sからなる群から選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-7員複素環を形成し、前記5-7員複素環は必要に応じて水素、水素の同位体、ハロゲン、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基（=O）、アミノ基からなる群から選ばれた置換基で置換される。
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ（=O）、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基（alkylcarbonyl）である。好ましくは、R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ（=O）、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基である。
R8はN、Oからなる群から選ばれる1-2個のヘテロ原子を有する5-7員複素環である。前記5-7員複素環は必要に応じて水素、水素の同位体、ハロゲン、-R9H、-R9OR6、-R9NR6R7からなる群から選ばれた置換基で置換される。
R6とR7はそれぞれ独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アシル基、C5-C12アリール基、置換または無置換の酸素、硫黄、窒素からなる群から選ばれる1-4個のヘテロ原子を有する5-7員複素環、ベンジル基である。前記置換の5-7員複素環基における置換基は、ハロゲン、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、飽和または不飽和のC3-C7複素環基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メチロール基、1-3個のフッ素原子で置換されたメチル、1-3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、-R9OHからなる群から選ばれる。あるいは、R6とR7は接続している窒素原子と環になる。
R9はC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキリデン基である。
上述したハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である。より好ましくは、本発明のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物は、以下のような化合物から選べられる。
Figure 0005940729
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前述の「薬学的に許容される塩」は、一般式（I）の化合物が無機酸または有機酸と反応し、通常な無毒塩を形成した。例えば、通常な無毒塩は、一般式（I）の化合物が無機塩あるいは有機塩と反応することによって得られたものであり、無機塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸和リン酸などを含み、前記有機塩としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジカルボン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸とイセチオン酸などを含む。あるいは、一般式（I）の化合物がプロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸によりエステルを形成した後、無機塩基によりナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩となる。あるいは、一般式（I）の化合物が有機塩基によりチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩となる。あるいは、一般式（I）の化合物がリシン、アルギニン、オルニチンによりエステルを形成した後、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸により形成された対応の無機酸塩またはギ酸、酢酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸により形成された対応の有機酸塩となる。
また、本発明は、一般式（I）の化合物の製造方法を提供するが、本発明で使用される原料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として入手できるものである。
本発明の他の目的として、前述一般式（I）で示されるジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩、結晶水和物および溶媒和物の製造方法を提供することである。この製造方法は以下の方法の一つに従って実施される。
方法A:
Figure 0005940729
当該方法は、以下のステップを含む。
a)化合物a1と化合物a2とを、極性プロトン性溶媒において、アミン-エステル交換反応させ、化合物a3を得る。そのうちに、使用された溶媒はエタノールまたはメタノールであり、反応温度は、60-90℃で、反応時間は、6-12時間である。
具体的に、化合物a1と当量の化合物a2を適量のエタノールに加入し、一晩還流させ、溶媒を乾燥まで蒸発させ、粗製品を適当な溶媒で再結晶させる。ここで、再結晶の溶媒は、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンからなる群から選ばれる1種または多種で、好ましくはトルエン、キシレン、エタノールからなる群から選ばれる。
b) 化合物a3を、アシル化試薬と塩基の存在下でアシル化反応させ、化合物a4を得る。ここで、前記アシル化剤は、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどで、好ましくは無水酢酸または塩化アセチルである。前記塩基は、無機塩基または有機塩基であってもよく、前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリンまたはN,N-ルチジンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、前記無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。反応に使用された溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエンなどである。
具体的に、化合物a3を適当な溶媒に溶解させ、それに有機塩基/無機塩基を入れ、0℃でゆっくりそれにアシル化試薬を入れ、室温に移して1時間で反応を継続し、適量の水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次の反応を行う。
c) 化合物a4を、縮合剤により脱水環化反応させ、化合物a5を得る。ここで、反応に使用された溶媒は、無水アセトニトリル、無水トルエンまたはベンゼンなどで、好ましくは無水アセトニトリルである。反応に使用された縮合剤は、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五酸化二リンなどで、好ましくは塩化ホスホリルである。
具体的に、化合物a4を適量の溶媒に溶解させ、還流まで加熱し、反応液に2-3当量の縮合剤を入れ、反応の完成をTLCでモニタリングする。大部分の溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次の反応を行う。
d)化合物a5を、キラルな触媒と水素化試薬により不斉還元させ、化合物a6を得る。ここで、前記キラルな触媒は、Noyori触媒であってもよく、前記水素化試薬は、ギ酸/トリエチルアミンであってもよい。
具体的に、上述で得られたイミン化合物a5は、無水N、N-ジメチルホルムアミドを溶媒とし、Noyori触媒を利用し、トリエチルアミンとギ酸の条件下で、不斉還元を行い、キラルなアミンa6を得る。反応は、室温で行われ、時間は7時間-12時間で、反応が完成した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、また、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウムで非キラル還元を行ってもよい。
e)化合物a6は、塩基の存在下で加水分解反応が行われ、化合物a7を得る。ここで、前記塩基は、無機塩基でもよく、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムまたは炭酸カリウムなどで、好ましくは水酸化ナトリウムであり、反応に使用された溶媒は、エタノール、メタノールまたはN,N-ジメチルホルムアミドと水との混合物で、好ましくはエタノールまたはメタノールと水との混合物である。
具体的に、化合物a6を適当な溶媒に溶解させ、それに適量の無機塩基を入れ、室温で3時間反応させ、ゆっくり適量の水を入れ、固体を析出させ、ろ過、乾燥して化合物a7を得る。
f)化合物a7をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させた後、直接に塩基の作用下で閉環させて化合物a8を得る。ここで、前記ハロゲン化試薬は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リンまたは五臭化リンなどで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどで、前述塩基は、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウムまたはアンモニア水などのような無機塩基である。
具体的に、化合物a7を適当な溶媒に溶解させ、室温で攪拌し、氷浴下でゆっくりそれにハロゲン化試薬を滴下し、滴下終了後、室温下で2時間反応した後、ゆっくり反応混合物に塩基溶液を塩基性になるまで入れ、続いて室温で攪拌しながら2時間反応させた。反応が完成した後、抽出、洗浄、乾燥した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物a8を得る。
g）必要に応じて、化合物a8の保護基を除去する必要がある場合に、化合物a8の保護基を脱保護反応により除去する。
具体的に、化合物a8をエタノールに溶解させ、濃塩酸を加え還流し、またはBCl3、塩化メチレンで低温下で還流し、化合物a8の保護基を除去するように目的化合物を得る。
方法B：
Figure 0005940729
前記方法Bは、以下のステップを含む。
1)化合物a1と化合物b2とを、縮合剤の作用下で縮合反応させ、化合物b3を得る。
具体的に、化合物a1（経路A-1またはA-2または市販品により）は当量の化合物b2（経路B-1またはB-2または市販品により）と室温下で1-エチル-3(3-ジメチルプロピルアミン)カルボジイミド、トリエチルアミン、無水塩化メチレンの条件で縮合させ、産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、あるいはエタノールで再結晶させ、化合物b3を得る。
2)化合物b3を、縮合剤の作用下で脱水環化反応させ、化合物b4を得る（方法Aステップcと同様））。
3)化合物b4を、キラルな触媒と水素化試薬の作用下で不斉還元させ、化合物b5を得る（方法Aステップdと同様））。
4)化合物b5と置換されたアルデヒド系化合物R4CHOとを、酸性条件でPictet-Spengler反応させ、化合物b6を得る。
具体的に、化合物b5と置換されたアルデヒド系化合物R4CHOは、酸性条件で反応させ、酸として塩酸を使用するときに、pHが2-3の間に保たせ、常温で2-3日反応させる。酸としてギ酸を使用するときに、反応系を80-90℃まで加熱し2時間反応させ、後処理には塩基性を調製し、有機溶媒で抽出し、化合物を得る。
そのうち、ステップ1）において、使用された溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどで、反応温度は、室温で、反応時間は、2-10時間である。反応に使用された縮合剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルプロピルアミン)カルボジイミドである。
ステップ2）において、使用された溶媒は、無水アセトニトリル、無水トルエンまたはベンゼンなどで、好ましくは無水アセトニトリルである。反応に使用された縮合剤は、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五酸化二リンなどで、好ましくは塩化ホスホリルである。反応温度は、還流まで加熱し、反応時間は20分-1時間である。
ステップ3）において、無水N、N-ジメチルホルムアミドを溶媒として、Noyori触媒を使用し、トリエチルアミンとギ酸の条件で、不斉還元を行う。反応は、室温下で行い、時間は7時間-12時間である。
方法A、BにおけるA環、D環及び置換基の定義は、通式（I）と同様である。
上述方法A、Bにおける初期原料としての化合物a1、a2、b2は、市販品または通常の反応により得られる。
具体的な化合物の合成経路及び反応条件は以下のようである。
化合物AS001-AS030、AS038-AS053、AF001-AF019、AI002-AI007、AP001-AP006は上記の反応方法Aにより製造される。ここで、AS001-AS030、AS038-AS044、AS047-AS053、AF001-AF006、AI002-AI007、AP004-AP006は、反応方法Aにおける初期原料としての化合物a1とa2は、市販品または本分野の通常の方法により製造され、例えば下述の経路A-1に従って合成する。
なお、化合物AS045-AS046、AF007-AF009、AP001-AP003は、反応方法Aにおける初期原料としての化合物a1が市販品または本分野の通常の方法に製造され、例えば下述の経路A-2に従って製造される。反応方法Aにおける初期原料としての化合物a2の製造経路は経路A-1と同様である。
経路A-1：
Figure 0005940729
ステップa：
複素環系化合物0aは化合物R4COClとルイス酸の条件で、F-Cアシル化反応により化合物aを得る。
具体的に、複素環系化合物（市販品）はR4COClと氷浴下で無水塩化メチレンに溶解させ、ゆっくりそれに無水塩化アルミニウムを入れ、0℃から室温まで1-2時間反応させた後、1N HClを入れ、処理攪拌し、塩化メチレンで抽出し、化合物aを得る。
ステップb：化合物aは、酸性溶媒と還元剤の条件で還元反応が行われ、化合物1aを得る。
具体的に、化合物aは、0℃でトリフルオロ酢酸に溶解させ、過剰なトリエチルシランを入れ、常温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1aを得る。
ステップc：化合物1aは、ルイス酸とビス(クロロメチル)エーテルの条件で置換反応が行われ、化合物2aを得る。
具体的に、化合物1aは、0℃で無水塩化メチレンに溶解させ、それに塩化チタンとビス(クロロメチル)エーテルをそれぞれゆっくり入れ、0℃から室温まで1-2時間反応させた後、氷水を入れ、処理攪拌し、塩化メチレンで抽出し、化合物2aを得る。
ステップd：化合物2aはニトロメタンと縮合反応を行い、化合物3aを得て、分離なしで直接に次のステップに入ってもよい。
具体的に、化合物2aを適量の氷酢酸に溶解させ、それに1.2-2.0当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温下で上述の混合液に5-10当量のニトロメタンを入れ、80℃の油浴に移し10時間反応させ、反応した後、室温に移して冷却させ、固体を大量に析出させ、ろ過して化合物3aを得る。
ステップe：化合物3aは、還元剤と極性溶媒の条件で還元反応が行われ、化合物4aを得る。
具体的に、水素化アルミニウムリチウムを適量の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷水浴に置き、ゆっくりそれに無水テトラヒドロフランの不飽和ニトロ化合物溶液を滴下し、滴下終了後、その反応液を油浴に置いて3時間還流させ、室温に冷却させ、ゆっくり規定量の水を入れ、ろ過して清澄の溶液を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させた後、油状の化合物4aを得る。
Figure 0005940729
ステップf：化合物5aは、液体臭素との条件で置換反応が行われ、化合物6aを得る。
具体的に、5a（市販品）を酢酸に溶解させ、ゆっくりそれに液体臭素を滴下し、反応を1-2時間内で完成させ、産物が酢酸において溶解性が低く、後処理が簡単で、比較的に便利に純度の高い産物6aを得ることができる。
ステップg：化合物6aは、アルキル化試薬またはベンジル化試薬との条件で置換反応が行われ、化合物7aを得る。
具体的に、化合物6aは、アルキル化試薬(例えば、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルまたは他のアルキル化試薬など)またはベンジル化試薬(例えば、置換された塩化ベンジル、臭化ベンジルや他のベンジル化試薬)、好ましくは塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨードメタン、硫酸ジメチル、塩化アセチル、無水酢酸と、有機塩基/無機塩基の作用下で化合物7aを得る。そのうち、使用された溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム及びジオキサンから選ばれた1種または多種で、好ましくはアセトン、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる。前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムから選ばれた1種または多種である。前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン 、N,N-ジメチルアニリン及びN,N-ジメチルピリジンから選ばれた1種または多種で、好ましくは炭酸カリウムである。
ステップh：化合物7aは、塩基性条件及び銅触媒の存在下で、必要に応じてマイクロ波による条件で置換反応が行われ、化合物8aを得る。
具体的に、銅触媒は硫酸銅、酸化銅、銅粉、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、炭酸銅、硝酸銅、水酸化銅などの1種または二種でもよいが、硫酸銅、酸化銅または銅粉の1種または二種の組み合わせが好ましい。反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムまたは第四級アンモニウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウムの塩基性条件で行われる。反応は、必要に応じてマイクロ波による補助の条件で完成させ、反応温度は90℃-150℃の間である。当該方法は、非常に有効的なフェノール性ヒドロキシ基を製造する方法であって、反応した後、反応混合物のpH値を1-3に調整することにより、純度の高い化合物8aを得ることができる。さらなる精製が必要である場合、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンの1種または二種の混合溶媒、好ましくはトルエン、キシレン、ベンゼンで再結晶してもよい。
ステップi：化合物8aは、ホルムアルデヒドの条件で環化反応が行われ、化合物9aを得る。反応は、文献(Richard J. Spangler, Brian G. Beckmann, Jong Ho Kim. J. Org. Chem., 1977, 42, 2989-2996. Mark Cushman,Frederick W. Dekow. J. Org. Chem., 1979,44, 407-409.)を参照して製造してもよい。
具体的に、化合物8aは2.0-3.0当量のフェニルボロン酸、トルエンで1時間還流させ、パラホルムアルデヒド、トルエンで100℃で46時間反応させ、溶媒を乾燥まで蒸発させ、水溶液において２時間反応させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を乾燥まで蒸発させ、ジエチルエーテルにおいて3時間攪拌し、ろ過して化合物9aを得る。
ステップj：化合物9aは、アルキル化試薬またはベンジル化試薬の条件下で置換反応が行われ、化合物10aを得る。
具体的に、化合物9aをアルキル化試薬(例えば、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルまたは他のアルキル化試薬)、アシル化試薬(例えば、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸など)、またはベンジル化試薬(例えば、置換の塩化ベンジル、臭化ベンジルや他のベンジル化試薬)で、好ましくは塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨードメタン、硫酸ジメチル、塩化アセチル、無水酢酸と、有機塩基/無機塩基の作用下で反応させて化合物10aを得る。使用された溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム及びジオキサンからなる群から選ばれる1種または多種で、好ましくはアセトン、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる。前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムからなる群から選ばれる1種または多種であり、前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン 、N,N-ジメチルアニリン及びN,N-ジメチルピリジンからなる群から選ばれる1種または多種で、好ましくは、炭酸カリウムである。
経路A-2：
Figure 0005940729
ステップ1：化合物bは、化合物R4COClとルイス酸の条件下で、F-Cアシル化反応により、化合物1bを得る。
具体的に、複素環系化合物b（市販品）はR4COClと氷浴下で無水塩化メチレンに溶解させ、ゆっくりそれに無水塩化アルミニウムを入れ、0℃から室温まで1-2時間反応させた後、1N HClをいれ、処理攪拌し、塩化メチレンで抽出し、化合物1bを得る。
ステップ2：化合物1bは、ニトロメタンと縮合反応を行い、化合物2bを得る。
具体的に、化合物1bを適量の氷酢酸に溶解させ、それに1.2-2.0当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温で上述の混合液に5-10当量のニトロメタンを入れ、80℃の油浴に移して10時間反応させ、反応を室温に移して冷却させ、固体を大量に析出させ、ろ過して化合物2bを得る。
ステップ3：化合物2bは、還元剤と極性溶媒条件で還元反応が行われ、化合物3bを得る。
具体的に、水素化アルミニウムリチウムを適量の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷水浴に置き、ゆっくりそれに無水テトラヒドロフランの不飽和ニトロ化合物溶液に滴下し、滴下終了後、その反応液を油浴に置いて3時間還流させ、室温に冷却させ、ゆっくり規定量の水を入れ、ろ過で清澄の溶液を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させた後、油状の化合物3bを得る。
ステップ4：化合物3bは酸性溶媒と還元剤の条件で還元反応が行われ、化合物4bを得る。
具体的に、化合物3bは、0℃でトリフルオロ酢酸に溶解させ、過剰なトリエチルシランを入れ、常温で一晩攪拌する。カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4bを得る。
上述経路A-1、A-2において、Xは酸素、硫黄または窒素である。R4は水素、ハロゲンで置換または非置換のC1-C5直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、置換または非置換のベンジル基である。R9’は水素、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、R5’はハロゲンで置換または非置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、置換または非置換のベンジル基であり、R6’はハロゲンで置換または非置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、置換または非置換のベンジル基である。そのうち、前記置換された置換基はC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ハロゲンまたはC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基である。
上述経路A-1、A-2はベンゼン環、チオフェン、フラン、インドール、ピロール、ピリジンなどの適用可能な芳香環原料が好ましく、図面には五員複素環を例として示される。
化合物AS031-AS037、AI001、AI008-AI010、SBE01及びFBS01は、方法Bに従って製造される。
化合物DS001-DS052、DF001-DF009、DP001-DP006、SS001-SS002、SF001、FS001、IS001-IS004は、方法Bに従って製造される。
ここで、化合物DS001-DS040、DS045-DS052、DF001-DF006、DP001-DP002、DP004-DP005、SS001-SS002、SF001、FS001、PP001-PP004、IS001-IS004の初期原料化合物b2は市販品または通常の方法により製造する。例えば、下述経路B-1に従って合成する。
経路B-1：
Figure 0005940729
ステップa：経路A-1にステップaと同様である。
ステップb：経路A-1にステップbと同様である。
ステップc：化合物3cは、塩基性条件で加水分解反応が行われ、化合物4cを得る。ここで、前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムなどからなる群から選ばれる1種または多種の無機塩基である。
具体的に、化合物3cは適量のエタノールに溶解させ、適量の水および無機塩基を入れ、常温で1時間程度に攪拌し、塩酸で酸性度を調節し、塩化メチレンで抽出し、水解産物である化合物4cを得る。
なお、化合物DS041-DS044、DF007-DF009、DP003、DP006、DI001-DI006、SI001-SI004の初期原料b2は市販品または通常の方法に従って製造する。例えば、下述経路B-2に従って合成する。
Figure 0005940729
ステップ1：経路A-1にステップaと同様である。
ステップ2：経路A-1にステップbと同様である。
ステップ3：経路B-1にステップcと同様である。
ここで、Xは酸素、硫黄または窒素である。R9、R10はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ハロゲンで置換または非置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ハロゲンで置換または非置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲンで置換または非置換のC2-C6アルケニルオキシ基、ハロゲンで置換または非置換のC3-C6アルキルオキシ基（alkynyloxy）、置換または非置換のベンジルオキシ基、置換または非置換のC6-C20アリール基である。
上述経路はベンゼン環、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジンなどの適用可能な芳香環原料が好ましく、図面には五員複素環を例として示される。
また、本発明者は、実験を通じて一般式（I）の化合物が優れたD1受容体の選択性および5-HT受容体の活性を持ち、本発明の化合物がドーパミン受容体および5-HT受容体関連の実験モデルのツール試薬の製造またはドーパミン受容体および5-HT受容体関連疾患を治療・予防する医薬品の製造に有用であることを見出した。上述したドーパミン受容体及び5-HT受容体に関連する疾患は統合失調症、パーキンソン病、躁病、うつ病、薬物依存症、片頭痛などの神経系疾患である。
また、本発明は、治療的有効量の一般式（I）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩、結晶水合物または溶媒合物及び1種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を提供する。当該薬用組成物は、さらに、付臭剤、芳香剤などの通常の添加剤を含んでもよい。
本発明によって提供される医薬品組成物は、重量比が1-99％の一般式（I）の化合物を活性成分として含むことが好ましく、一般式（I）の化合物が活性成分として医薬品組成物の合計重量の65％-99％を占め、残部が薬学的に許容される担体および/または通常の添加剤であることが好適である。
本発明によって提供される化合物および医薬品組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。
本発明の医薬品組成物の各種の剤形は、薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤の配合の単位投与量に0.05-200mgの一般式（I）の化合物が含まれ、好ましくは、製剤の配合の単位投与量に0.1mg-100mgの一般式（I）の化合物が含まれる。
本発明の化合物および医薬品組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に対して臨床使用ができ、口、鼻、皮膚、肺または胃腸管などの経路で投与することができる。最も好ましい投与経路は、経口投与である。最も好ましい一日あたりの投与量は、0.01mg-200mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01mg-100mg/kg体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療案で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。実施例における全てのパラメータおよび他の説明は、別途に説明しない限り、いずれも質量に基づいたものである。
実施例1：(S)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS001)
1.1 2-(2-ニトロビニル)チオフェンの製造
1.5g 2-チオフェンアルデヒドを適量の10mL氷酢酸に溶解させ、それに2当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温で上述混合液に5当量ニトロメタンを入れ、移置80℃の油浴に移し10時間反応させ、原料がなくなることをTLCでモニタリングする。室温にして冷却させ、大部分の溶媒を乾燥まで蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで中性まで調節し、塩化メチレンで3回抽出し、合併し、有機層を乾燥まで蒸発させる。カラムクロマトグラフィーで精製し、産物1.89gを黄色固体として得る。収率：91%。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 13.2 Hz, 1H,) 7.65 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.2 Hz, 3.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.2 Hz, J = 3.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 156.0 [M+H]+.
1.2 2-(2-アミノエチル)チオフェンの製造
1.89g2-(2-ニトロビニル)チオフェンを無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴下でそれぞれ4当量の四水素化アルミニウムリチウムを入れた後、一晩還流する。溶媒を乾燥まで蒸発させ、少量の水を入れてクエンチング反応し、固体をろ過して除去し、濾過ケークを塩化メチレンで洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥まで蒸発させ、油状物1.42gを得る。収率：92%。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.24 (dd, 1H, J = 5.1 and 1.3 Hz), 6.96 (dd, J = 5.1 and 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.09-3.23 (m, 4H). ESI-MS m/z: 128.2 [M+H]+.
1.3 3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルの製造
4.88g4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルを一定量の酢酸に溶解させ、溶液にゆっくり液体臭素(1.1eq)の酢酸溶液を滴下し、室温で反応させ、TLCでモニタリングする。反応が完成した後、まずNa2S2O3飽和溶液を入れ、反応に過剰なBr2を除去し、一部分の酢酸を蒸発させ、水相に産物がなくなるまでCH2Cl2で複数回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥まで蒸発させた後、産物6.3 gを白色固体として得る。収率：88%。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 2H). ESI-MS m/z: 246.0 [M+H]+.
1.4 3-ブロモ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸メチルの製造
3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルとK2CO3(1.5eq)をアセトンに溶解させ、それにBnBr(1.05eq)を入れ、加熱還流反応、TLCでモニタリングする。反応が完成した後、反応液における固体をろ過し、除去、溶媒を蒸発し、精製せずに、3-ブロモ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸メチルを得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.51-7.33 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). ESI-MS m/z: 336.1 [M+H]+.
1.5 3-ヒドロキシ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸の製造
3-ブロモ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸メチル(1.5g)とKOH(1.5g)、Cu粉(0.15g)、CuO粉末(0.15g)を8 mL水に溶解させ、室温で10min攪拌し、超声によるガスを除去する。マイクロ波140 oCで45min反応させる。反応が完成した後、CuとCuOをろ過して除去し、濃HClでpHを酸性まで調製し、白色固体を析出させ、ろ過し、粗製品3-ヒドロキシ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸を得る。固体をメタノールに溶解させ、適量の活性炭を入れ、30min還流し、脱色する。カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得る。収率：56%。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.43-7.38 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (s, 2H). ESI-MS m/z: 273.2 [M+H]+.
1.6 7-ベンジルオキシ-8-ヒドロキシ-3-イソクロマノンの製造
3-ヒドロキシ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸(3.0g)とフェニルボロン酸(3.0g)再蒸留されたトルエン(60ml)に溶解させ、110oCで1時間加熱還流し、油水分離装置で反応により得られた水を分離する。パラホルムアルデヒド(3g)と適量の分子篩(4 Å)を加圧びんに入れ、熱いうちにそれに反応液を入れ、100oCで46時間反応させる。反応が完成した後、反応液が熱いうちにろ過し、分子篩を除去し、ろ液を乾燥まで蒸発させ、淡黄色固体を得る。それに75 mL水を入れ、100oC下で2時間還流反応する。反応が完成した後、反応液を室温まで冷却させ、塩化メチレンで複数回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥まで蒸発させ、粗製品7-メトキシ-8-ヒドロキシ-3-イソクロマノンを得る。その粗製品に35mL無水ジエチルエーテルを入れ、室温で3h攪拌し、ろ過し、白色固体である目的産物を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45-7.34 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). ESI-MS m/z: 271.1 [M+H]+.
1.7 7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの製造
フラスコに7-メトキシ-8-ヒドロキシ-3-イソクロマノン(1.5 g)とK2CO3(3eq)をアセトンに溶解させ、CH3I(3eq)を入れ、2時間加熱還流する。TLCでモニタリングする。反応が完成した後、ろ過し、反応液に固体を除去し、ろ液を乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンを得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45-7.34 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). ESI-MS m/z: 285.1 [M+H]+.
1.8 N-チオフェン-2-エチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルアセトアミドの製造
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンと2-(2-アミノエチル)チオフェンを適量のエタノールに溶解させ、混合物を攪拌し、一晩還流反応し、TLCでモニタリングする。反応が完成した後、冷却し、溶媒を乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体産物を得る。収率：84%。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45-7.25 (m, 6H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2 H ), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 412.1 [M+H]+.
1.9 N-チオフェンエチル-2-アセトキシ-3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルアセトアミドの製造
N-チオフェンエチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルアセトアミドを少量の無水塩化メチレンで溶解させ、ピリジン (3eq)及び触媒量のDMAPを入れ、氷浴においてゆっくり塩化アセチル(3eq)を滴下した後、氷浴を撤去し、室温で反応させる。反応が完成した後、1N 塩酸で洗浄し、抽出し、乾燥する。溶媒を乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、白色固体を得る。収率：92%。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45-7.25 (m, 6H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H). ESI-MS m/z: 454.1 [M+H]+.
1.10 2-メトキシ-3-ベンジルオキシ-6-((6,7-ジヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジン-4-イル)-メチル)-ベンジルアセテートの製造
N-チオフェンエチル-2-アセトキシ-3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルアセトアミド(1.19 g)を適量の無水アセトニトリルで溶解させ、還流し、POCl3 (3 eq)を入れ、反応は窒素保護条件で0.5時間反応させ、TLCでモニタリングする。溶媒を乾燥まで蒸発させ、少量の塩化メチレンで溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで溶液を塩基性まで調節する。塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を乾燥まで蒸発させた後、精製せずに、粗製品として黄色油状物を得る。
ESI-MS m/z: 436.1 [M+H]+.
1.11 (S)-2-メトキシ-3-ベンジルオキシ-6-((4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジン-4-イル)-メチル)-ベンジルアセテートの製造
上記のステップで得られた産物1.07gを少量のDMF(5ml)を溶解させ、触媒(R,R)-Noyori(0.02 eq)を入れ、またそれにギ酸/トリエチルアミンの混合溶液(0.5ml/0.2ml/1mmol原料ごと)を入れ、室温で約8時間反応させる。反応が完成した後、飽和NaHCO3溶液で溶液を塩基性まで調節し、大量の水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥まで蒸発させ、深い緑色固体を得る。(S,S)-Noyori触媒により反応させ、立体配置がR型である産物を得る。
ESI-MS m/z: 438.1 [M+H]+.
1.12 (S)-2-メトキシ-3-ベンジルオキシ-6-((4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジル-4-イル)-メチル)-ベンゼンメタノールの製造
上記のステップで得られた1.21g産物をエタノール(6mL)と水(2mL)に溶解させ、室温で攪拌し、またそれにNaOH(170 mg、2 eq)を入れ、約2時間反応させる。反応が完成した後、一部分の溶媒を蒸発させ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥まで蒸発させた後、浅緑色固体を得る。
ESI-MS m/z: 396.1 [M+H]+.
1.13 (S)-4-(2-クロロメチル-3-メトキシ-4-ベンジルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジンの製造
上記のステップで得られた産物(1.03g)を再蒸留された塩化メチレン(10mL)に溶解させ、室温で攪拌し、0℃下でゆっくり塩化チオニル(4 eq)を滴下し、滴下終了後、室温下で2h反応させる。
ESI-MS m/z: 324.9 [M+H]+.
1.14 (S)-8-メトキシ-9-ベンジルオキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジンの製造
上記のステップで得られた反応混合物にゆっくり飽和NaHCO3溶液を入れ、pHを塩基性まで調節し、続き室温で攪拌し反応させ、2h反応する。TLCでモニタリングする。反応が完成した後、塩化メチレンで3回抽出し、脂質相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を乾燥まで蒸発させる。カラムクロマトグラフィーで精製した後、産物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.5-7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1, 1H), 6.58 (d, J = 8.1, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (d, J = 14.8 Hz , 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
1.15 (S)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS001)の製造
(S)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(202 mg)にエタノール(5 mL)と濃塩酸(10 mL)を入れ、90℃で2h還流する。反応が完成した後、大部分の塩酸溶液を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性まで中和し、水相に産物がなくなるまで塩化メチレンで複数回抽出する。カラムクロマトグラフィーで精製した後、産物AS001を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]+.
実施例2：(R)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS002)
実施例1の製造方法に従って、(R,R)-Noyoriの代わりに触媒(S,S)-Noyoriを使用して製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.55 (d, J = 8.1, 1H), 3.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]+.
実施例3：(S)-2-メチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS003)
実施例1の製造方法に従って、2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メチルチオフェン-2-アルデヒドを初始原料として製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例4：(R)-2-メチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS004)
実施例2の製造方法に従って、2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メチルチオフェン-2-アルデヒドを初始原料として得られる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.55 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]+.
実施例5：(S)-2-エチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS005)
実施例1の製造方法に従って、2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-エチルチオフェン-2-アルデヒドを初始原料として製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
実施例6：(S)-2-n-プロピル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS006)
6.1 2-プロピオニルチオフェンの製造
1gチオフェンを10mL無水塩化メチレンに溶解させ、0℃で窒素保護条件で1.2eqプロピオニルクロリドを入れ、また1.5eq無水塩化アルミニウムを入れる。0℃で1.5時間反応を保持し、反応の完成をTLCでモニタリングする。反応液に氷、1N HClを入れ、処理攪拌し、塩化メチレンで抽出し、蒸発させて油状2-プロピオニルチオフェン1.65gを得る。収率：約100%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.0, J = 5.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 142.2 [M+H]+.
6.2 2-n-プロピルチオフェンの製造
2-プロピオニルチオフェン1.5gを0℃で10mLトリフルオロ酢酸に溶解させ、4eqトリエチルシランを入れ、常温で一晩攪拌する。カラムクロマトグラフィーで精製し、2-n-プロピルチオフェンを得る。収率：92%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 4.0, J = 5.0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69(m, 2H), 0.90(t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 127.0 [M+H]+.
6.3 5-n-プロピルチオフェン-2-アルデヒドの製造
2-n-プロピルチオフェンを0℃で無水塩化メチレンに溶解させ、それぞれゆっくりそれに塩化チタンとビス(クロロメチル)エーテルを入れ、0℃から室温まで約1時間反応させ、TLCでモニタリングし、反応を完成させる。氷水を入れ、処理攪拌し、塩化メチレンで抽出し、蒸発させて得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 155.1 [M+H]+.
次のステップは、2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-n-プロピルチオフェン-2-アルデヒドを初始原料として、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H]+.
実施例7：(S)-2-n-ブチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS007)
プロピオニルクロリドの代わりにn-ブチリルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.
実施例8：(S)-2-n-ペンチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS008)
プロピオニルクロリドの代わりにn-バレリルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.50 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例9：(S)-2-(2-メチルプロピル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS009)
プロピオニルクロリドの代わりに2-メチルプロピオニルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.
実施例10：(S)-2-(3-メチルブチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS010)
プロピオニルクロリドの代わりに3-メチルブチリルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.65-1.60 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例11：(S)-2-シクロプロピルメチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS011)
プロピオニルクロリドの代わりに2-シクロプロパンカルボニルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 342.0 [M+H]+.
実施例12：(S)-2-シクロブチルメチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS012)
プロピオニルクロリドの代わりに2-シクロブタンカルボニルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H). ESI-MS m/z: 356.1 [M+H]+.
実施例13：(S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS013)
プロピオニルクロリドの代わりに2,2-ジメチルプロピオニルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 0.98 (s, 9H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例14：(S)-2-(2,2-ジメチルブチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS014)
プロピオニルクロリドの代わりに2,2-ジメチルブチリルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例15：(S)-2-(2-メチルブチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS015)
プロピオニルクロリドの代わりに2-メチルブチリルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.55 (m ,2H), 0.98-0.90 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例16：(S)-2-(2-クロロエチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS016)
プロピオニルクロリドの代わりに2-クロロアセチルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 350.0 [M+H]+.
実施例17：(S)-2-(3-クロロプロピル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS017)
プロピオニルクロリドの代わりに3-クロロプロピオニルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.86 (m, 2H). ESI-MS m/z: 364.0 [M+H]+.
実施例18：(S)-2-(2-クロロプロピル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS018)
プロピオニルクロリドの代わりに2-クロロプロピオニルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.60 (d, J =7.2Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
実施例19：(S)-2-(4-クロロブチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS019)
プロピオニルクロリドの代わりに4-クロロブチリルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.77-1.61 (m, 4H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
実施例20：(S)-2-(3-ブロモプロピル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS020)
プロピオニルクロリドの代わりに3-ブロモプロピオニルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.07 (m, 2H). ESI-MS m/z: 408.0 [M+H]+
実施例21：(S)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS021)
プロピオニルクロリドの代わりに2,2,2-トリクロロアセチルクロリドを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]+.
実施例22：(S)-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS022)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに7,8-ジメトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例23：(S)-2-メチル-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS023)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メチルチオフェン-2-アルデヒドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.68 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
実施例24：(S)-2-エチル-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS024)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-エチルチオフェン-2-アルデヒドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.67 (d, J = 8.1, 1H), 6.59 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H]+.
実施例25：(S)-2-n-プロピル-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS025)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-n-プロピルチオフェン-2-アルデヒドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.68 (d, J = 8.1, 1H), 6.61 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.
実施例26：(S)-2-(2-メチルプロピル)-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS026)
プロピオニルクロリドの代わりに2-メチルプロピオニルクロリドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.66 (d, J = 8.0, 1H), 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例27：(S)-2-シクロプロピルメチル-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS027)
プロピオニルクロリドの代わりに2-シクロプロパンカルボニルクロリドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.55 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 356.0 [M+H]+.
実施例28：(S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS028)
プロピオニルクロリドの代わりに2,2-ジメチルプロピオニルクロリドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.66 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 0.98 (s, 9H). ESI-MS m/z: 372.1 [M+H]+.
実施例29：(S)-2-(2-クロロエチル)-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS029)
プロピオニルクロリドの代わりに以2-クロロアセチルクロリドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.52 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
実施例30：(S)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8,9-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS030)
プロピオニルクロリドの代わりに2,2,2-トリクロロアセチルクロリドを原料とし、実施例22の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.68 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 384.4 [M+H]+.
実施例31：(S)-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS031)
31.1 N-(チオフェン-2-エチル)-2,5-ジメトキシフェニルアセトアミドの製造
1g 2,5-メトキシフェニル酢酸を無水塩化メチレンに溶解させ、攪拌しながらそれぞれ縮合剤である1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)を入れ、2eqのトリエチルアミンを入れた後、1eqの2-(2-アミノエチル)チオフェンを入れ、室温で3時間反応させる。完成した後、水を入れてクエンチング反応し、塩化メチレンで抽出し、乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して産物を得る。収率：72%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 3.85 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J =12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 306.0 [M+H]+.
31.2 (S)-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS031) の製造
(S)-4-(2,5-ジメトキシベンジル)- 4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジルとホルムアルデヒド/ギ酸(5mL/7.5mL/1mmol基質ごと)を混合し、窒素保護下で90℃で2時間反応させる。大部分の溶媒を乾燥まで蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで溶液を塩基性まで調節し、塩化メチレンで3回抽出して乾燥させる。カラムクロマトグラフィーで精製して産物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例32：(S)-2-メチル-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS032)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-メチルチオフェン-2-エチルアミンを原料とし、実施例31の製造方法に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.59 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
実施例33：(S)-2-エチル-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS033)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-エチルチオフェン-2-エチルアミンを原料とし、実施例31の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.8, 1H), 6.58 (d, J = 8.8, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H]+.
実施例34：(S)-2-(2-メチルプロピル)-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS034)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-(2-メチルプロピル)-チオフェン-2-エチルアミンを原料とし、実施例31の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例35：(S)-2-(2-シクロプロピルメチル)-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS035)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-シクロプロピルメチル-チオフェン-2-エチルアミンを原料とし、実施例31の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.59 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 356.0 [M+H]+.
実施例36：(S)-2-(2-クロロエチル)-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS036)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-(2-クロロエチル)-チオフェン-2-エチルアミンを原料とし、実施例31の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
実施例37：(S)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8,11-ジメトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS037)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-チオフェン-2-エチルアミンを原料とし、実施例31の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hzr 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 384.4 [M+H]+.
実施例38：(S)-2,4-ジメチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS038)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メチル-チオフェン-2-エチルケトンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
実施例39：(S)-2,5-ジメチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS039)
2-チオフェンアルデヒドとニトロメタンの代わりに5-メチルチオフェン-2-アルデヒドとニトロエタンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
実施例40：(S)-2,7-ジメチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS040)
パラホルムアルデヒドの代わりにメタアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
実施例41：(S)-2-メチル-7-カルボニル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン（AS041)
パラホルムアルデヒドの代わりにクロロホルミルクロリド(chloroformylchloride)を原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
実施例42：(S)-1,2-ジメチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS042)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに4,5-ジメチル2-チオフェンアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
実施例43：(S)-2,8-ジメトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS043)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メトキシ-2-チオフェンアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 318.4 [M+H]+.
実施例44：(S)-2-フルオロ-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS044)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-フルオロ-2-チオフェンアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 306.4 [M+H]+.
実施例45：(S)-2-メチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[2,3-a]キノリジン (AS045)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メチル-3-チオフェンアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例46：(S)-2,8-ジメトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[2,3-a]キノリジン(AS046)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メトキシ3-チオフェンアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 318.4 [M+H]+.
実施例47：(S)-8-メトキシ-9-アセトキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS047)
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの代わりに7-アセトキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS m/z: 329.0 [M+H]+.
実施例48：(S)-8-メトキシ-9-(2’-ヒドロキシエトキシ)-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS048)
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの代わりに7-(2’-ヒドロキシエトキシ) -8-メトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 332.0 [M+H]+.
実施例49：(S)-8-メトキシ-9-(2’-ジメチルアミノエトキシ)-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS049)
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの代わりに7-(2’-ジメチルアミノエトキシ) -8-メトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85(s, 6H), 2.80-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 359.1 [M+H]+.
実施例50：(S)-8-メトキシ-9-アミノ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS050)
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの代わりに7-アセチルアミノ-8-メトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.48 (d, J = 8.0, 1H), 6.31 (d, J = 8.0, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 287.0 [M+H]+.
実施例51：(S)-8-メトキシ-9-アセチルアミノ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS051)
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの代わりに7-アセチルアミノ-8-メトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS m/z: 329.0 [M+H]+.
実施例52：(S)-8-メトキシ-9-メチルスルホニルアミノ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン(AS052)
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの代わりに7-メチルスルホニルアミノ-8-メトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 365.0 [M+H]+.
実施例53：(S)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[3,2-a]キノリジン (AF001)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに2-フルフラールを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
実施例54：(S)-2-メチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[3,2-a]キノリジン (AF002)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メチル-2-フルフラールを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
実施例55：(S)-2-エチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[3,2-a]キノリジン (AF003)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-エチル-2-フルフラールを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
実施例56：(S)-2-(2-メチルプロピル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[3,2-a]キノリジン (AF004)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-(2-メチルプロピル)-2-フルフラールを原料とし、実施例6の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 328.1 [M+H]+.
実施例57：(S)-2-シクロプロピルメチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[3,2-a]キノリジン (AF005)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-シクロプロピルメチル-2-フルフラールを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 326.1 [M+H]+.
実施例58：(S)-2-(2-クロロエチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[3,2-a]キノリジン (AF006)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-(2-クロロエチル)-2-フルフラールを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 334.1 [M+H]+.
実施例59：(S)-2-メチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[2,3-a]キノリジン (AF007)
5-メチル-3-フルフラールを原料とし、実施例45の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
実施例60：(S)-2-エチル-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[2,3-a]キノリジン (AF008)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-エチル-3-フルフラールを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
実施例61：(S)-2-(2-クロロエチル)-8-メトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]フロ[2,3-a]キノリジン (AF009)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-(2-クロロエチル)-3-フルフラールを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
実施例62：(S)-11,12-ジメトキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン (AI001)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりにトリプタミンを原料とし、2,5-メトキシフェニル酢酸の代わりに3,4-メトキシフェニル酢酸を原料とし、実施例31の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s,1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 335.2 [M+H]+.
実施例63：(S)-10-メトキシ-11-ヒドロキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン(AI002)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりにトリプタミンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.13-7.08 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 335.2 [M+H]+.
実施例64：(S)-4,10-ジメトキシ-11-ヒドロキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン(AI003)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-メトキシトリプタミンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.60 (m, 2H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 351.1 [M+H]+.
実施例65：(S)-4-メチル-10-メトキシ-11-ヒドロキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン (AI004)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-メチルトリプタミンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.03 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335.1 [M+H]+.
実施例66：(S)-4-フルオロ-10-メトキシ-11-ヒドロキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン (AI005)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに5-フルオロトリプタミンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z: 339.1 [M+H]+.
実施例67：(S)-3-メチル-10-メトキシ-11-ヒドロキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン (AI006)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに6-メチルトリプタミンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.25 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335.1 [M+H]+.
実施例68：(S)-3,10-ジメトキシ-11-ヒドロキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン(AI007)
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに6-メトキシトリプタミンを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 351.1 [M+H]+.
実施例69：(S)-11,12-メチレンジオキソ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン (AI008)
3,4-メトキシフェニル酢酸の代わりに3,4-メチレンジオキシフェニル酢酸を原料とし、実施例62の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 336.2 [M+H]+.
実施例70：(S)-11-ヒドロキシ-12-メトキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン(AI009)
3,4-メチレンジオキシフェニル酢酸の代わりに3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル酢酸を原料とし、実施例69の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s,1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 321.3 [M+H]+.
実施例71：(S)-11-メトキシ-12-ヒドロキシ-6,9,14,14a-テトラヒドロ-7H-ベンゾ[g]インドロ[2,3-a]キノリジン(AI010)
3,4-メチレンジオキシフェニル酢酸の代わりに3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル酢酸を原料とし、実施例69の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s,1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 321.3 [M+H]+.
実施例72：(S)-2,8-ジメトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]ピロロ[2,3-a]キノリジン (AP001)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メトキシ-3-ピロールカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 7.5, 1H), 6.54 (d, J = 7.5, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
実施例73：(S)-3,9-ジメトキシ-10-ヒドロキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[g]ピリド[2,3-a]キノリジン(AP002)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.4, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
実施例74：(S)-2,10-ジヒドロキシ-3,9-ジメトキシ -5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[g]ピリド[2,3-a]キノリジン(AP003)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メトキシ-6-ヒドロキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド を原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.33 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.
実施例75：(S)-2,8-ジメトキシ-9-ヒドロキシ-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]ピロロ[3,2-a]キノリジン(AP004)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.68 (d, J = 7.4, 1H), 6.60 (d, J = 7.4, 1H), 5,98 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
実施例76：(S)-3,9-ジメトキシ-6,8,13,13a-テトラヒドロ-5H-イソキノリノ[3,2-f][1,6]ナフチリジン-10-オール(AP005)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに6-メトキシ-2-ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 7.4, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 6.43 (d, J = 7.4, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
実施例77：(S)-3,9-ジメトキシ-6,8,13,13a-テトラヒドロ-5H-イソキノリノ[3,2-f][1,6]ナフチリジン-2,10-ジオール (AP006)
2-チオフェンアルデヒドの代わりに5-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-ピリジンカルボキシアルデヒド を原料とし、実施例1の製造方法に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.
実施例78：(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS001)
78.1 2-チオフェン酢酸の製造
1g-2-チオフェン酢酸エチルを4mLエタノールに溶解させ、8mL 4N 水酸化ナトリウム溶液を入れ、常温で1時間攪拌する。1N塩酸で反応液をpH=1までに調節し、塩化メチレンで抽出し、乾燥まで蒸発させ、油状産物-2-チオフェン酢酸を得る。収率：約100%。
ESI-MS m/z: 141.0 [M-H]-.
78.2 3-メトキシ-4-ベンジルオキシベンズアルデヒドの製造
10g 3-メトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを100mLアセトンに溶解させ、無水炭酸カリウム (3eq)を入れ、攪拌しながら溶液に臭化ベンジル(1.1eq)を滴下する。滴下した後、油浴に移し還流させ6時間反応する。反応が完成した後、抽出・濾過し、有機層を乾燥まで蒸発させる。飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、塩化メチレンで抽出し、乾燥まで蒸発させ、産物を得る。収率：約95%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.50-7.40 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESI-MS m/z: 243.0 [M+H]+.
78.3 1-ベンジルオキシ-2-メトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼンの製造
2-チオフェンアルデヒドの代わりに上記ステップで得られた産物にして、実施例1にステップ1.1に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.50-7.40 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 11.8 Hz, 1H ), 7.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H ), 6.95 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
78.4 3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルエチルアミンの製造
2-(2-ニトロビニル)チオフェンのかわりに上記ステップで得られた産物にして、実施例1ステップ1.2に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.50-7.40 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 258.1 [M+H]+.
78.5 N-(3-メトキシ-4-ベンジルオキシベンゼンエチル)-チオフェン-2-アセトアミド
2-(2-アミノエチル)チオフェンの代わりに上記ステップで得られた産物にして、2,5-メトキシフェニル酢酸の代わりに3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸にして、実施例31ステップ31.1に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.43-7.35 (m, 6H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (s, 1H ), 5.21 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.32 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J =12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 382.1 [M+H]+.
78.6 6-メトキシ-7-ベンジルオキシ-1-(チオフェン-2-メチル)-3,4-ジヒドロ-イソキノリンの製造
N-チオフェンエチル-2-アセトキシ-3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルアセトアミドのかわりに上記ステップで得られた産物にして、実施例1ステップ1.10に従って製造された。
ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
78.7 (S)-6-メトキシ-7-ベンジルオキシ-1-(チオフェン-2-メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンの製造
2-メトキシ-3-ベンジルオキシ-6-((6,7-ジヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジル-4-イル)-メチル)-ベンジルアセテートのかわりに上記ステップで得られた産物にして、実施例1ステップ1.11に従って製造された。
ESI-MS m/z: 366.1 [M+H]+.
78.8 (S)-2-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジンの製造
(S)-4-(2,5-ジメトキシベンジル)- 4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジンのかわりに上記ステップで得られた産物にして、実施例31ステップ31.2に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45-7.38 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.74 (s, 1H ), 5.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
78.9 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS001) の製造
(S)-4-(2-クロロメチル-3-メトキシ-4-ベンジルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ(3,2-c)ピリジン)のかわりに上記ステップで得られた産物にして、実施例1ステップ1.14に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 288.1 [M+H]+.
実施例79：(R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS002)
(R,R)-Noyoriのかわりに触媒(S,S)-Noyoriを使用し, 実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 288.1 [M+H]+.
実施例80：(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS003)
80.1 5-アセチル-2-チオフェン酢酸エチルの製造
2-チオフェン酢酸エチル(1.7 g)及び塩化アセチル(1.2 eq)を無水塩化メチレン(50 mL)に溶解させ、混合液を0℃まで冷却し、窒素保護条件で、それぞれ無水塩化アルミニウム(1.2 eq)を入れた後、室温に移し、続き2時間反応させる。反応が完成した後、反応液を0 ℃まで冷却し、ゆっくり反応液に一定量の1N塩酸を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、乾燥まで蒸発させて産物を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz ,1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.51(s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 213.0 [M+H]+.
80.2 5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの製造
1.06g 5-アセチル-2-チオフェン酢酸エチルを5 mLトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下でゆっくりそれに4eqトリエチルシランを入れ、一晩反応させる。反応が完成した後、溶媒を乾燥まで蒸発し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.82 (q, J = 7.2, 2H), 1.29-1.26 (m, 6H). ESI-MS m/z: 199.0 [M+H]+.
80.3 5-エチル-2-チオフェン酢酸の製造
2-チオフェン酢酸エチルの代わりに上記ステップで得られた産物にして、実施例78的ステップ78.1に従って製造された。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 169.0 [M-H]-.
80.4 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジンの製造 (DS003)
上記ステップで得られた産物にして-2-チオフェン酢酸の代わりに、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H]+.
実施例81 (R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS004)
(R,R)-Noyoriのかわりに触媒(S,S)-Noyoriを使用し、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H]+.
実施例82 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-n-プロピル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS005)
塩化アセチルの代わりにプロピオニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.1 [M+H]+.
実施例83 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS006)
塩化アセチルの代わりに2-メチルプロピオニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 344.1 [M+H]+.
実施例84 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-n-ブチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS007)
塩化アセチルの代わりにn-ブチリルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.1 [M+H]+.
実施例85 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(3-メチルブチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS008)
塩化アセチルの代わりに3-メチルブチリルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62-1.58(m, 3H), 0.90 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例86 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-n-ペンチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS009)
塩化アセチルの代わりにn-バレリルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62-1.58(m, 2H), 1.32-1.28(m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例87 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(4-メチルアミル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS010)
塩化アセチルの代わりに4-メチルバレリルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62-1.58(m, 3H), 1.28-1.25(m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 372.1 [M+H]+.
実施例88 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-シクロプロピルメチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS011)
塩化アセチルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 342.1 [M+H]+.
実施例89 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-シクロブチルメチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS012)
塩化アセチルの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H). ESI-MS m/z: 356.1 [M+H]+.
実施例90 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-クロロエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS013)
塩化アセチルの代わりに2-クロロアセチルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
実施例91 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-クロロプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS014)
塩化アセチルの代わりに2-クロロプロピオニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
実施例92 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(3-クロロプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS015)
塩化アセチルの代わりに3-クロロプロピオニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 5H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
実施例93 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(4-クロロブチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS016)
塩化アセチルの代わりに4-クロロブチリルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 5H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
実施例94 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS017)
塩化アセチルの代わりに2,2,2-トリクロロアセチルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H). ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]+.
実施例95 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン(DS018)
塩化アセチルの代わりに3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H), 2.14 (m, 2H). ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]+.
実施例96 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(3,3-ジフルオロプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS019)
塩化アセチルの代わりに3,3-ジフルオロプロピオニルクロリドを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.98 (m, 2H). ESI-MS m/z: 366.1 [M+H]+.
実施例97 (S)-2,3-ジメトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS020)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸の代わりに3,4-メトキシフェニル酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 302.1 [M+H]+.
実施例98 (S)-2,3-ジメトキシ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS021)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸の代わりに3,4-メトキシフェニル酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.1 [M+H]+.
実施例99 (S)-2,3-ジメトキシ-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS022)
塩化アセチルの代わりに2-メチルプロピオニルクロリドを原料とし、実施例98に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例100 (S)-2,3-ジメトキシ-10-(2-クロロエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS023)
塩化アセチルの代わりに2-クロロアセチルクロリドを原料とし、実施例98に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
実施例101 (S)-2,3-メチレンジオキソ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS024)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸の代わりに3,4-メチレンジオキシフェニル酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
実施例102 (S)-2,3-メチレンジオキソ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS025)
3,4-メトキシフェニル酢酸の代わりに3,4-メチレンジオキシフェニル酢酸を原料とし、実施例98に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.29 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 314.1 [M+H]+.
実施例103 (S)-2,3-メチレンジオキソ-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS026)
塩化アセチルの代わりに2-メチルプロピオニルクロリドを原料とし、実施例102に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.29 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 342.1 [M+H]+.
実施例104 (S)-2,3-メチレンジオキソ-10-(2-クロロエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS027)
塩化アセチルの代わりに2-クロロアセチルクロリドを原料とし、実施例102に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.30 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 348.1 [M+H]+.
実施例105 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-メチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS028)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-メチル-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例106 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-クロロメチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS029)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-クロロメチル-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例107 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-フルオロメチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS030)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-フルオロメチル-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 5.18 (d, J = 16 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 320.0 [M+H]+.
実施例108 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-メチロール)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS031)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-メチロール-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
実施例109 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(メトキシ基メチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS032)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-メトキシメチル-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 332.1 [M+H]+.
実施例110 (S)-2-ヒドロキシ-3,10-ジメトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS033)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-メトキシ-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
実施例111 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-9,10-ジメチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS034)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに4,5-ジメチル-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H]+.
実施例112 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-9-メチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS035)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに4-メチル-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例113 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-9-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS036)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに4-エチル-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz,3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
実施例114 (12aS)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-メチル-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS037)
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを原料とし、実施例103に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例115 (12aS)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS038)
3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルエチルアミンの代わりに2-メチル-2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを原料とし、実施例83に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例116 (12aS)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-メチル-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS039)
3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルエチルアミンの代わりに1-メチル-2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを原料とし、実施例83に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.46 (m, 3H) , 1.82 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
実施例117 (12aS)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-フルオロ-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS040)
3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルエチルアミンの代わりに2-フルオロ-2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを原料とし、実施例83に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.56 (s, 1H), 4.72 (dt, J = 17.8 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 362.1 [M+H]+.
実施例118 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[2,3-g]キノリジン (DS041)
5-エチル-3-チオフェン酢酸の代わりに5-エチル-3-チオフェン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 5H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
実施例119 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-クロロエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[2,3-g]キノリジン (DS042)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)-3-チオフェン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 5H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
実施例120 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[2,3-g]キノリジン (DS043)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-メチルプロピル)-3-チオフェン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.19 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 344.1 [M+H]+.
実施例121 (S)-2-ヒドロキシ-3,10-ジメトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS044)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-メトキシ-3-チオフェン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,5.79 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
実施例122 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[3,2-g]キノリジン (DF001)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに2-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
実施例123 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[3,2-g]キノリジン (DF002)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-エチル-2-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
実施例124 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[3,2-g]キノリジン(DF003)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-メチルプロピル)-2-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 328.1 [M+H]+.
実施例125 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-シクロプロピルメチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[3,2-g]キノリジン (DF004)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-シクロプロピルメチル-2-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 326.1 [M+H]+.
実施例126 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-クロロエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[3,2-g]キノリジン (DF005)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)-2-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 334.1 [M+H]+.
実施例127 (S)-2-ヒドロキシ-3,10-ジメトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[3,2-g]キノリジン (DF006)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-メトキシ-2-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 302.1 [M+H]+.
実施例128 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-エチル-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[2,3-g]キノリジン (DF007)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-エチル-3-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
実施例129 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[2,3-g]キノリジン (DF008)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-メチルプロピル)-3-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 328.1 [M+H]+.
実施例130 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2-クロロエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]フロ[2,3-g]キノリジン (DF009)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)-3-フラン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
実施例131 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]ピロロ[3,2-g]キノリジン (DP001)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりにピロール-2-酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 271.1 [M+H]+.
実施例132 (S)-2-ヒドロキシ-3,10-ジメトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]ピロロ[3,2-g]キノリジン (DP002)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-メトキシ基ピロール-2-酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.10 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
実施例133 (S)-2-ヒドロキシ-3,10-ジメトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]ピロロ[2,3-g]キノリジン (DP003)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-メトキシピロール-3-酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.02 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
実施例134 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]ピリド[3,2-g]キノリジン (DP004)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりにピリジル-2-酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.02 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 283.1 [M+H]+.
実施例135 (S)-2,10-ジヒドロキシ-3,9-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]ピリド[3,2-g]キノリジン (DP005)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに4-メトキシ-5-ヒドロキシピリジル-2-酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.
実施例136 (S)-2-ヒドロキシ-3,10-ジメトキシ-5,8,13,13a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]ピリド[2,3-g]キノリジン (DP006)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに6-メトキシピリジル-3-酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
実施例137 (S)-2-メチル-9-(2-メチルプロピル)-4,7,11,11a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]チエノ[3,2-a]キノリジン (SS001)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシベンズアルデヒドの代わりに5-メチルチオフェン-2-アルデヒド、-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-メチルプロピル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.15 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
実施例138 (S)-2-メチル-9-(2-クロロエチル)-4,7,11,11a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]チエノ[3,2-g]キノリジン (SS002)
2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.15 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 324.0 [M+H]+.
実施例139 (S)-2-メチル-9-(2-クロロエチル)-4,7,11,11a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]フロ[3,2-g]キノリジン (SF001)
2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)2-フラン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.16 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 308.0 [M+H]+.
実施例140 (S)-2-メチル-9-(2-クロロエチル)-4,7,11,11a-テトラヒドロ-5H-フロ[3,2-a]-チエノ[3,2-g]キノリジン(FS001)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシベンズアルデヒドの代わりに5-メチル-2-フルフラール、-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.15(s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 308.0 [M+H]+.
実施例141 (S)-11-(2-メチルプロピル)-6,9,13,13a-テトラヒドロ-5H-インドール [2,3-a] チエノ[3,2-g]キノリジン (IS001)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルエチルアミンの代わりにトリプタミン、-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-メチルプロピル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.20-7.13 (m, 4H) , 6.56 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.96 (s, 6H). ESI-MS m/z: 337.4 [M+H]+.
実施例142 (S)-11-(2-クロロエチル)-6,9,13,13a-テトラヒドロ-5H-インドール [2,3-a] チエノ[3,2-g]キノリジン (IS002)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルエチルアミンの代わりにトリプタミン、-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.20-7.13 (m, 4H) , 6.56 (s, 1H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 3H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 1H). ESI-MS m/z: 343.7 [M+H]+.
実施例143 (S)-3-メトキシ-11-(2-メチルプロピル)-6,9,13,13a-テトラヒドロ-5H-インドール [2,3-a] チエノ[3,2-g]キノリジン (IS003)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルエチルアミンの代わりに6-メトキシトリプタミン、-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-メチルプロピル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.08-7.03 (m, 3H) , 6.56 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.96 (s, 6H). ESI-MS m/z: 367.4 [M+H]+.
実施例144 (S)-3-メトキシ-11-(2-クロロエチル)-6,9,13,13a-テトラヒドロ-5H-インドール [2,3-a] チエノ[3,2-g]キノリジン (IS004)
3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルエチルアミンの代わりに6-メトキシトリプタミン、-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(2-クロロエチル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例78に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 3H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 1H). ESI-MS m/z: 373.8 [M+H]+.
実施例145 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(2’-ヒドロキシエトキシメチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-a]キノリジン (DS045)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-(2’-ヒドロキシエトキシメチル)-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 6H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 373.1 [M+H]+.
実施例146 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(ジメチルアミノメチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS046)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-(ジメチルアミノメチル)-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.10 (s, 6H). ESI-MS m/z: 345.1 [M+H]+.
実施例147 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(モルホリン-N-メチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS047)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-(モルホリン-N-メチル)-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 8H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.55-2.50 (t, J = 12 Hz, 4H). ESI-MS m/z: 387.1 [M+H]+.
実施例148 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-((N-メチル)-ピペラジン-N-メチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS048)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-((N-メチル)-ピペラジン-N-メチル)-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.55-2.50 (t, J = 12 Hz, 4H), 2.42-2.38 (t, J = 12 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS m/z: 400.2 [M+H]+.
実施例149 (S)-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]ベンゾオキサゾロ[6,5-g]キノリジン(SBE01)
2,5-ジメトキシフェニル酢酸の代わりにベンゾオキサゾロ-5-酢酸を原料とし、実施例31に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 283.0 [M+H]+.
実施例150 (S)-10-(2-メチルプロピル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾフロ[6,5-a]チエノ[3,2-g]キノリジン (FBS01)
塩化アセチルの代わりに2-メチルプロピオニルクロリド、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニルエチルアミンの代わりにベンゼン并フラン-5-酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 338.0 [M+H]+.
実施例151：(S)-2-メチル-8-メトキシ-9-(モルフォリノ-N-エトキシ)-4,7,12,12a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[g]チエノ[3,2-a]キノリジン (AS053)
7-ベンジルオキシ-8-メトキシ-3-イソクロマノンの代わりに7-(モルホリン-N-エトキシ)-8-メトキシ-3-イソクロマノンを原料とし、実施例3の製造方法に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.11 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 6H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.51 (t, J = 13.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS m/z: 415.0 [M+H]+.
実施例152 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(アセチルジメチルアミノ)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS049)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-(アセチルジメチルアミノ)-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.49 (s, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 373.1 [M+H]+.
実施例153 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン-10-酢酸 (DS050)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-(酢酸)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.80 (b, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 346.0 [M+H]+.
実施例154 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-10-(ヒドロキシエチル)-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン (DS051)
5-エチル-2-チオフェン酢酸エチルの代わりに5-(ヒドロキシエチル)-2-チオフェン酢酸エチルを原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.74-2.81 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 332.0 [M+H]+.
実施例155 (S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5,8,12,12a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[a]チエノ[3,2-g]キノリジン-10-酢酸メチル (DS052)
5-エチル-2-チオフェン酢酸の代わりに5-(酢酸メチル)-2-チオフェン酢酸を原料とし、実施例80に従って製造された。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 359.0 [M+H]+.
薬理学実験
一、本発明では、一般式Iで示されたようなジアリロ[a,g]キノリジン系化合物のドーパミンD1、ドーパミンD2、5-HT1A、5-HT2A受容体に対する親和力に対し、薬理学実験を行った。薬理学実験に必要な実験材料は、特に説明しない限り、いずれも市販品として購入されたものである。
(一) 一般式Iのジアリロ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体のドーパミンD1、D2、5-HT1A、5-HT2A受容体に対する親和力の測定
１、実験方法
異なる濃度（10-5M-10-11M）の本発明の化合物と相応の放射性同位体の受容体リガンドおよび受容体タンパク質を反応管に入れ、30℃の水浴で60 minインキュベートした後、冷蔵庫に置いて反応を終了させた。ミリポア・フィルター（millipore）の細胞サンプル収集器で、GF/Cガラス繊維のろ紙で吸引ろ過して加熱乾燥した後、0.5 mL試験管に置き、500 μL液体シンチレーション液を入れ、計数によって放射強度を測定した。
2、実験の材料
（1）受容体の構築および細胞培養の材料は、大腸菌E. coli. DH5α株、昆虫ウイルス転移ベクターpVL1393プラスミド、BaculoGoldのバキュロウイルスのDNA（ParMingen社から購入）、mkD1R cDNA、rD2R cDNA、各種の制限酵素、TaqDNAポリメラーゼ、T4リガーゼなど、LB培地、昆虫細胞培地TNM-FHである。
（2）受容体結合実験の材料
ドーパミンD1受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド[3H]SCH23390（85.0 Ci/mmol）（D1-selective、Amersham社から購入）、HEK-293細胞で発現されたD1受容体タンパク質。
ドーパミンD2受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド [3H]Spiperone（77.0 Ci/mmol）（D2-selective、Amersham社から購入）、HEK-293細胞で発現されたD2受容体タンパク質。
5-HT1A受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド[3H] 8-OH-DPAT、HEK-293細胞で発現された5-HT1A受容体タンパク質。
5-HT2A受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド[3H]- Ketanserin、HEK-293細胞で発現された5-HT2A受容体タンパク質。
上述受容体タンパク質のすべては、まず、DMSOで溶解させた後、再蒸留水で相応の濃度（10-5M-10-11M）に希釈した。
（＋）ブタクラモール（RBI社から購入）、GF/Cガラス繊維のろ紙（Whatman社から購入）、液体シンチレーション液（ドーパミンD1、D2受容体）/脂溶性シンチレーション液（5-HT1A、5-HT2A受容体）、Beckman LS-6500型多機能液体シンチレーションカウンター。
3、実験結果を表２および表3に示す。
Figure 0005940729
Figure 0005940729
- このテストのデータがないことを示す。
NDは、このテストを行わなかったことを示す。
Figure 0005940729
 NDは、このテストを行わなかったことを示す。
以上のように、テストされた化合物、例えば化合物は、ドーパミンD1、D2受容体に対して強い親和力を有することがわかった。また、本発明において、一部の化合物は、5-HT1Aに対して一定の親和力を示した。
産業上の有用性
本発明のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物は、毒性が低く、溶解性がよい。
本発明のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物及びその誘導体の製造方法は、反応条件が穏やかで、原料が豊富で得られやすいとともに、操作および後処理が簡単で、相応の選択性が良いなどの利点がある。
本発明のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物及びその誘導体は、ドーパミン受容体およびセロトニン受容体の異なるサブタイプの間で優れた選択性を持っている。
従って、本発明の化合物は、神経系疾患、特にドーパミン受容体D1、D2やセロトニン受容体5-HT1A、5-HT2Aに関連する疾患を治療する医薬品の製造に有用である。

Claims (10)

  1. 一般式（I）で示されるジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩、結晶水和物および溶媒和物である
    Figure 0005940729
     （ただし、A環とD環はそれぞれ独立にベンゼン環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜12員の芳香族複素環であり、かつA環とD環は、同時にベンゼン環であることはなく、
    R5及びR10は、それぞれ独立に水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C12直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC2-C12直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基またはアルキニル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のヒドロキシ基で置換されたC1-C12直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-OR6、-NR6R7、-SR6、-COOR6、-OR9OR6、-OR9COOR6、-OR9NR6R7、-R9COOR6、-R9CONR6R7、-R9OR6、-R9NR6R7、-N(R6)SO2R7、-R8、-R9R8、-OR9R8、-NHR9R8または-SO2NR6R7からなる群から選ばれる1〜4個の置換基を表示し、
    あるいは、任意の二つの隣接するR5または隣接するR10は、その隣接する炭素原子またはヘテロ原子と接続し、N、O、Sからなる群から選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-7員複素環を形成し、前記5-7員複素環は必要に応じて、水素、水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基（=O）、アミノ基からなる群から選ばれた置換基で置換され、
    R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基であり、
    R8は、N、Oからなる群から選ばれる1-2個のヘテロ原子を有する5-7員複素環であり、前記5-7員複素環は必要に応じて水素、水素の同位体、ハロゲン、-R9H，-R9OR6，-R9NR6R7からなる群から選ばれた置換基で置換され、
    R6とR7は、それぞれ独立に水素、水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アシル基、C5-C12アリール基、置換または無置換の酸素、硫黄、窒素からなる群から選ばれる1-4個のヘテロ原子を有する5-7員複素環、ベンジル基であり、前記置換の5-7員複素環基における置換基は、ハロゲン、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、飽和または不飽和のC3-C7複素環基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メチロール基、1-3個のフッ素原子で置換されたメチル、1-3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、-R9OHからなる群から選ばれ、あるいは、R6とR7は接続している窒素原子と環になり、
    R9は、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキリデン基であり、
    前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
    そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である）。
  2. A環とD環はそれぞれ独立にベンゼン環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜12員の芳香族複素環であり、かつA環とD環は、同時にベンゼン環であることはなく、
    R5及びR10は、それぞれ独立に水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC2-C6直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基またはアルキニル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のヒドロキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、-OR6、-NR6R7、-OR9OR6、-OR9COOR6、-OR9NR6R7、-R9COOR6、-R9CONR6R7、-R9OR6、-R9NR6R7、-N(R6)SO2R7、- R8、-R9R8、-OR9R8、または-NHR9R8からなる群から選ばれる1〜4個の置換基を表示し、
    あるいは、任意の二つの隣接するR5または隣接するR10は、その隣接する炭素原子またはヘテロ原子と接続し、N、O、Sからなる群から選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-7員複素環を形成し、前記5-7員複素環は必要に応じて、水素、水素の同位体、ハロゲン、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基（=O）、アミノ基からなる群から選ばれた置換基で置換され、
    R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、
    R9、R6、R7及びR8の定義は請求項1と同様であり、
    前記ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であり、
    そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である、
    請求項１に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩、結晶水和物および溶媒和物。
  3. A環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、イソキノリン環、プリン環、インドール環からなる群から選ばれる1種であり、
    D環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、イソキノリン環、プリン環からなる群から選ばれる1種であり、しかも、A環とD環は同時にベンゼン環であることはなく、
    R5及びR10は、それぞれ独立に水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のヒドロキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、-OR6、-NR6R7、-OR9OR6、-OR9NR6R7、-R9COOR6、-R9CONR6R7、-R9OR6、-R9NR6R7、-N(R6)SO2R7、-R9R8または-OR9R8からなる群から選ばれる1〜4個の置換基を表示し、
    あるいは、任意の二つの隣接するR5または隣接するR10は、その隣接する炭素原子またはヘテロ原子と接続し、N、O、Sからなる群から選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-7員複素環を形成し、前記5-7員複素環は必要に応じて水素、水素の同位体、ハロゲン、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基（=O）、アミノ基からなる群から選ばれた置換基で置換され、
    R1、R2、R3、R4、R9、R6、R7及びR8の定義は、請求項2と同様であり、
    前記ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であり、
    そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である、
    請求項１に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩、結晶水和物および溶媒和物。
  4. A環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラン環、インドール環からなる群から選ばれる１種であり、
    D環は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラン環からなる群から選ばれる1種であり、しかも、A環とD環が同時にベンゼン環であることはなく、
    R5及びR10は、それぞれ独立に水素の同位体、ハロゲン、1-3個のハロゲンで置換または無置換のC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のハロゲンで置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、C3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、1-3個のヒドロキシ基で置換されたC1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、-OR6、-NR6R7、-OR9OR6、-OR9NR6R7、-R9COOR6、-R9CONR6R7、-R9OR6、-R9NR6R7、-N(R6)SO2R7、-R9R8或-OR9R8からなる群から選ばれる1〜4個の置換基を表示し、
    あるいは、任意の二つの隣接するR5または隣接するR10は、その隣接する炭素原子またはヘテロ原子と接続し、N、O、Sからなる群から選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5-7員複素環を形成し、前記5-7員複素環は必要に応じて、水素、水素の同位体、ハロゲン、C1-C6直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基（=O）、アミノ基からなる群から選ばれた置換基で置換され、
    R1、R2、R3、R4、R9、R6、R7及びR8の定義は、請求項2と同様であり、
    前記ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であり、
    そして、一般式（I）の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である、
    請求項１に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
  5. ジアリロ[a,g]キノリジン系化合物が、
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    Figure 0005940729
    からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
  6. 請求項１に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物の製造方法であって、その製造方法は以下の方法Aにより行われ、
    方法A:
    Figure 0005940729
     当該方法Aは、
    a)化合物a1と化合物a2とを、極性プロトン性溶媒において、アミン-エステル交換反応して化合物a3を得るステップ、
    b)化合物a3とアシル化試薬とを、塩基の存在下でアシル化反応させ、化合物a4を得るステップ、
    c)化合物a4を、縮合剤の作用下で脱水環化反応をさせ、化合物a5を得るステップ、
    d)化合物a5を、キラルな触媒と水素化試薬の作用で不斉還元させ、化合物a6を得るステップ、
    e)化合物a6を、塩基の存在下で加水分解反応させ、化合物a7を得るステップ、
    f)化合物a7を、ハロゲン化試薬とハロゲン化反応させた後、直接に塩基の作用下で閉環させて化合物a8を得るステップ、
    g）必要に応じて、化合物a8の保護基を除去する必要がある場合に、化合物a8に対して脱護基を脱保護反応で除去するステップ、
    を含み、
    上記した方法AにおけるA環、D環及び置換基の定義は請求項1と同様である。
  7. 請求項１に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物の製造方法であって、その製造方法は以下の方法Bにより行われ、
    方法B：
    Figure 0005940729
     前記方法Bは、
    1)化合物a1と化合物b2とを、縮合剤の作用下で縮合反応させ、化合物b3を得るステップ、
    2)化合物b3を、縮合剤の作用下で脱水環化反応させ、化合物b4を得るステップ、
    3)化合物b4を、キラルな触媒と水素化試薬の作用下で不斉還元させ、化合物b5を得るステップ、
    4)化合物b5と置換されたアルデヒド系化合物R4CHOとを、酸性条件でPictet-Spengler反応させ、化合物b6を得るステップ、
    を含み、
    上記した方法BにおけるA環、D環及び置換基の定義は請求項1と同様である。
  8. 治療的有効量の一種または複数種の請求項1〜5のいずれか一項に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩、結晶水和物および溶媒和物と、一種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物。
  9. 請求項1〜5のいずれか一項に記載のジアリロ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される塩、結晶水和物および溶媒和物を含む、ドーパミン受容体及び5-HT受容体に関連の実験モデルのツール試薬またはドーパミン受容体および5-HT受容体関連疾患を治療・予防するための医薬品。
  10. ドーパミン受容体及び5-HT受容体に関連する疾患は、統合失調症、パーキンソン病、躁病、うつ病、薬物依存症、片頭痛である、請求項9に記載のドーパミン受容体及び5-HT受容体に関連の実験モデルのツール試薬またはドーパミン受容体および5-HT受容体関連疾患を治療・予防するための医薬品。
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