CN1900076B - 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有式(I)结构的一系列四氢原小檗碱类化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有对多巴胺受体的活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是精神分裂症。本发明还提供了式(I)化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一系列的四氢原小檗碱类化合物，这些化合物具有对多巴胺受体的活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是用于治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、多动症、偏头痛等。
背景技术
有研究表明，精神分裂症患者大脑皮层前额叶D1受体功能低下，而皮层下D2受体功能亢进。对精神分裂症的治疗应平衡D1、D2两种多巴胺受体亚型的功能。因此，具有脑内多巴胺D1受体亚型激动-D2受体亚型拮抗双重作用的药物应当更具有匹配治疗的优点。
四氢原小檗碱类(tetrahydroprotoberberines，THPBs)同类物就具有这种有效的药物作用，其先导化合物是左旋千金藤啶碱(l-stepholidine，l-SPD)和左旋氯斯库利啉甲磺酸盐(l-chloroscoulerine mesylate，l-CSLMS)。它们具有脑内多巴胺D1受体亚型激动-D2受体亚型拮抗双重药理作用(ZL94112235.2，CN03151464.2)，它们的动物实验以及l-SPD的临床观察结果已表明，它们可能是具有抗精神分裂症疗效的新型药物的代表。l-SPD的结构为(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪，l-CSL的结构为(-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。它们的结构不同于以往的抗精神分裂症药物，因而以其为先导化合物的系列衍生物值得进一步研究。
发明内容
本发明的目的是提供一类四氢原小檗碱类化合物及药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该类化合物的用途。
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物。
其中R为H、卤素或氰基。
R1、R3、R4任选H、C1～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保护的氨基酸、酰基COR7、磺酰基SO2R6或SO2NR9R10；其中，当R1、R3、R4取C1～C12烷基时，该烷基可从饱和或不饱和烷基，直链、支链或环烷基中任选，该烷基还可以被芳基、COOR6、CONR9R10等基团取代；当R1、R3、R4为氨基酸或氨基保护的氨基酸时，氨基酸可以为D型、L型或它们的混合物；保护基可以是叔丁氧羰基、苄氧羰基或其它应用于氨基酸的常规氨基保护基；其中，R6为H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R7为C1～C12的烷基，(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)取代的烷基，烷氧基，酰基COR8，(CH2)nNR9R10，芳环，任意取代的芳环或选自咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基等的芳杂环；其中，当R7为C1～C12烷基时，包括饱和及不饱和烷基，直链、支链及环烷基，该烷基还可以被羧基、苯环或任意取代的苯环或芳杂环取代；R8为H、烷基、烷氧基或芳基；R9和R10每一个独立选自H和由C3～C5环烷基或C1～C4烷氧基任选取代的C1～C4烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R2为H、C1～C3烷基、或与R1一起形成(CH2)n，其中n为1或2；
R5为H、C1～C3烷基、取代的C1～C3烷基、卤素或芳基，或R5取代基不存在。
在以上定义中，除非另外指明，卤素指氟、氯、溴或碘；R1、R2、R3、R4的任意两个可以任选相同或不同的具有上述定义的取代基。
特别说明的是，当R为H时，R1～R4具有如下限定：
当R1为H且R2＝R3＝CH3时，R4仅为C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保护的氨基酸、酰基COR7、磺酰基SO2R6或SO2NR9R10。
当R1为H且R2＝R4＝CH3时，R3仅为C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保护的氨基酸、酰基COR7、磺酰基SO2R6或SO2NR9R10。
当R1＝CH3时，R2仅为CH3，且R3及R4其中之一仅为C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保护的氨基酸、酰基COR7、磺酰基SO2R6或SO2NR9R10。
当R1＝CH2Ph时，R3及R4其中之一仅为C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)、氨基酸或N-保护的氨基酸、酰基COR7、磺酰基SO2R6或SO2NR9R10。
当R1和R2一起形成(CH2)n(n＝1)时，R3及R4不能同时从H、甲基、乙基或乙酰基中任选。
当R为卤素时，本发明所述化合物不包含下列已知化合物：
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3，9，10-四甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
3，9-二羟基-2，10-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
9，10-二羟基-2，3-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3，9，10-四甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-碘-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
式(I)化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映异构体，及其混合物。本发明包括式(I)的单个立体异构体及任何它们的混合物。可通过常规技术将非对映异构体分离，例如，通过将式(I)化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物分步结晶或层析法(包括HPLC)进行分离。可由相应的光学纯的中间体或通过拆分制备式(I)的单一对映体，拆分时可用适宜的手性底物将外消旋混合物进行HPLC分离，或者在适当时，通过将外消旋混合物与适当光学活性的酸或碱反应形成的所述非对映异构体盐分步结晶来制备式(I)的对映体。
本发明还包括式(I)的放射标记衍生物，这些衍生物适用于生物学研究中。
含有碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的盐为例如是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，与有机羧酸或与有机磺酸形成的无毒酸加成盐。式(I)的化合物还可与碱反应提供药用金属盐，特别是无毒碱金属盐。实例包括钠盐和钾盐。
优选的一组式(I)化合物中，R1是H、COR7、氨基酸、或与R2一起形成CH2；其中，R7为C1～C12的烷基、酰基COR8、烷氧基或(CH2CH2O)nR6(n＝1～3)取代的烷基；R6为H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R8为烷氧基；R2为H、甲基、或与R1一起形成CH2；R3是H，COR7或氨基酸；R4为H、甲基或氨基酸；R为H、Cl或F。式(I)化合物的构型为消旋体和左旋异构体。
本发明特别优选的具体化合物包括：
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-(2-羟基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3，9，10-四羟基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
(-)-2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
(-)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
(-)-2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物、其药用盐或药学上可接受的溶剂合物的方法，所使用的合成步骤的顺序以及所述合成步骤中的试剂的选择可以变化并将依以下因素而定，例如底物中其它官能团的性质、关键中间体的可获得性等。
以下方法为通常合成方法的举例说明，可采用该方法以得到本发明化合物。
1、由式(II)的化合物制备：
式(II)化合物与式(III)化合物反应制备式(I)化合物：
R3Y (III)
其中R3如同先前对式(I)所定义的那样，Y为卤素或羟基。
(1)式(II)化合物与R3Cl或R3Br反应，所述反应一般在大约0℃至100℃的温度下用适宜的碱催化进行。更具体地说，是采用无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)为去酸剂，在0～100℃的温度范围内反应2～24小时，生成式(I)化合物。反应溶剂可选用低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇)或上述低级醇与水(醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5，V∶V)的混合溶剂或其它溶剂(例如DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、丙酮、乙二醇二甲醚等)。
(2)式(II)与R3COCl或(R3CO)2O或环状酸酐(R3CO)2O反应，所述反应一般在大约0℃至100℃的温度下，用适宜的碱催化进行。更具体地说，是采用无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)为去酸剂，在0～100℃的温度范围内反应2～8小时，生成式(I)化合物。反应溶剂可选用吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类等，根据具体反应的情况加入DMAP等催化剂催化反应进行。
(3)式(II)化合物与ClSO2R6、ClSO2NR9R10反应，所述反应一般在大约0℃至室温的温度下，用适宜的碱催化进行。更具体地说，是采用无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)为去酸剂，在0～100℃的温度范围内反应2～8小时，生成式(I)化合物。反应溶剂可选用吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类等。
(4)式(II)化合物与N-保护的氨基酸反应。可使用常规的酯键形成技术来完成氨基酸与THPBs母环羟基的偶联反应，例如，通过氨基酸的酰氯衍生物制备，或采用氨基酸的活化试剂直接进行偶联反应。更具体地说，所述的采用氨基酸的活化试剂直接进行的偶联反应是在大约0℃至室温的条件下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷、DMF、THF中，任选在催化剂碳二亚胺(例如DCC)、CDI或EDCI等偶联试剂存在下进行，特别地，可任选1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶(DMAP)等催化反应进行，以制备式(I)化合物。
(5)含N-保护基的式(II)化合物的氨基的去保护反应可以在酸催化下进行，更具体地说是在无机酸(例如盐酸、硫酸等)或有机酸(例如对甲苯磺酸、三氟醋酸、醋酸等)存在下，在0℃至室温的条件下进行脱保护反应，反应溶剂可选用二氯甲烷、THF等。
(6)R1＝H的式(I)化合物可由R1＝CH2Ph的式(II)化合物经适宜的催化剂催化氢化脱苄基制备而得，以避免THPBs的芳环上卤素的氢解。更具体地说，反应是采用Raney-Ni为催化剂，以低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)或醇-水混合溶剂为溶剂，在0～40℃温度范围内常压氢化1～10小时。
其中，式(II)化合物可按下述方法得到：
A)当R2＝R4＝CH3，R＝Cl时，即为2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物IIA)，该化合物可由文献方法制备(CN03151464.2)。光学纯的化合物IIA可由化合物IIA的拆分制备(CN03151464.2)。
B)当R2、R4取其它基团时，可由R2＝R4＝CH3的式(II)化合物与不同比例的BBr3反应脱去苄基或甲基得到多羟基化合物。该化合物再进行醚化、酯化、氨基酸偶联、脱甲氧基化等反应得到本发明所述的化合物，具体操作参照前述的方法。
2、由式(IV)的化合物制备：
其中R为Cl或H。
式(IV)化合物与式(III)化合物反应制备式(I)化合物：
R1Y，或R3Y (III)
其中R1(或R3)如同先前对式(I)所定义的那样，Y为卤素或羟基。
(1)式(IV)化合物与R1Cl或R1Br反应，具体方法与先前描述的式(II)化合物与R3Cl或R3Br反应的方法相似。依式(III)化合物的用量以及式(IV)化合物各羟基的活性不同而得到不同的式(I)化合物。
(2)式(IV)化合物与R1COCl或(R1CO)2O或环状酸酐(R3CO)2O反应，具体方法与先前描述的式(II)与R1COCl或(R1CO)2O或环状酸酐(R3CO)2O反应的方法相似。依式(III)化合物的用量以及式(IV)化合物各羟基的活性不同而得到不同的式(I)化合物。
其中，式(IV)的化合物可按下述方法制备
(1)当R为Cl时，参照下述方法制备式(IV)的化合物：
式(II)化合物(R2＝R4＝CH3，R＝Cl)按常规的脱去苄基保护基的方法脱苄可得到式(IV)的化合物(R＝Cl)，其方法包括催化氢化和酸解。更具体地说，是用Raney-Ni为催化剂，以低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)或醇/水混合溶剂为溶剂，在0～40℃温度范围内常压氢化1～10小时即得到式(IV)的化合物(R＝Cl)。或者采用在酸性条件下(例如浓盐酸、硫酸、氢溴酸等)，用酸类(例如甲酸、乙酸等)或醇类(例如乙醇)为溶剂，加热回流反应脱苄基而得。
(2)当R为H时，参照下述方法制备式(IV)的化合物：
式(II)化合物(R2＝R4＝CH3，R＝Cl)用钯碳为催化剂，加压催化氢化得到式(IV)化合物(R＝H)。更具体地说，是在酸性条件下(例如浓盐酸/水、硫酸/水、氢溴酸/水等)，在低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)或其他溶剂(例如DMF、DMSO、THF等)中，20～60℃温度范围内加压催化氢化3～24小时得到式(IV)化合物(R＝H)。
3、由式(V)的化合物制备：
式(V)化合物为天然产物(l-SPD)，由植物中分离得到。以其为原料，进行醚化、酯化、氨基酸偶联、脱甲氧基化等反应得到本发明所述的化合物，具体操作参照前述的方法。
4、式(I)的季铵化合物的制备
式(I)化合物的游离碱形式与卤代烷(例如碘甲烷)或取代的卤代烷(例如溴苄，溴乙酸乙酯等)在室温到100℃的温度范围内反应，冷却析出即得，或经柱层析分离得到。
5、由式(VI)的化合物制备：
式(VI)化合物与亚硝酸反应生成重氮盐，再与相应的试剂经取代反应制备式(I)化合物，其中，R＝卤素、氰基。
其中，式(VI)化合物可按下述方法制备：
式(I)化合物(R＝H)经苯环硝化制得式(I)的硝化衍生物，再经还原制得式(VI)化合物。式(I)的硝基衍生物也可通过环合反应由硝基取代的苄基异喹啉衍生物制备。
以常规方法也可制备其含有碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如，用在适宜的溶剂中的适宜的酸处理游离碱的溶液，并经蒸发反应溶剂或通过过滤来分离生成的盐。
通过用适宜的碱处理式(I)化合物的溶液，能以类似方法得到药学上可接受的碱加成盐。
通过下列试验方法测定本发明化合物的药理作用：
1.多巴胺受体配体竞争结合实验
应用多巴胺受体配体竞争结合实验(参照Acta Pharmacol Sin，1989，10∶104和Acta Pharmacol Sin，2003，24(3)：225-229)检测本发明化合物分别对多巴胺D1受体和D2受体的抑制百分率，计算Ki值，从而来评价受试化合物对D1和D2受体的亲和力。
采用上述方法测定了本发明的式(I)化合物作为多巴胺受体(D1、D2)的配体的体外活性，其中l-CSLMS为左旋氯斯库利啉甲磺酸盐，CSL为消旋氯斯库利啉：
表1THPBs化合物对多巴胺受体的亲和力a
| 实施例 | 对D1的抑制百分率(％) | 对D2的抑制百分率(％) |
| 7 | 100 | 100.0 |
| 8 | 100.0 | 93.8 |
| 17 | 97.9 | 57.4 |
| 21 | 100.0 | 100.0 |
| 23 | 77.5 | 44.0 |
| 34 | 99.4 | 90.7 |
| 42 | 96.2 | 39.7 |
| 44 | 100.0 | 93.3 |
| 47 | 100.0 | 77.4 |
| 50 | 100.0 | 58.5 |
| 63 | 95.2 | - |
a：抑制率在1×10-5mol/L测定。
表2部分THPBs化合物对多巴胺受体的Ki
2.6-OHDA损毁大鼠旋转试验
6-OHDA损毁大鼠旋转模型是经典的研究多巴胺作用的药理模型，
在该模型上，实施例7、44、48的化合物在10mg/kg剂量均显示了较强的活性，使模型大鼠健侧旋转。
3.抗PCP致小鼠游泳失能试验
参考文献(Br J Pharmacol，1995，116：2531-2537)方法，采用抗PCP致小鼠游泳失能试验模型作为精神分裂症的动物模型对部分化合物进行药效学初步试验，剂量选择参考左旋氯斯库利啉(l-CSLMS)的ED50。给予PCP后，正常现象为小鼠静止不动时间延长，而活性化合物则可使小鼠静止不动时间减少。经初步测试，在20mg/kg(i.g.)剂量，实施例47的化合物的小鼠静止不动时间为54.9+19s，l-CSLMS为48.0+27s，与PCP组(78.1+28s)相比有显著差异(P＜0.05)。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物作为人用药物的用途。
本发明也提供了应用式(I)化合物的药学上可接受的盐或其水合物或者包含这种物质的药物构成，来制造治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、多动症、偏头痛的药品。
本发明进一步提供了治疗或预防中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、多动症、偏头痛等疾病的方法，它包括给患者服用治疗上有效剂量的式(I)化合物的药学上可接受的盐或其水合物或包括这类物质的药物构成。
本发明也包括这里公开的任何一种新的中间体化合物。
具体实施方式
下面各实施例和制备例举例说明本发明化合物以及其中使用的中间体的合成，但不作任何限制。
前述式(II)化合物中，当R2＝R4＝CH3，R＝Cl时，即为2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物IIA)，该中间体IIA参照文献方法(CN03151464.2)制备，光学纯的化合物(-)-IIA可由化合物IIA经拆分制备(CN03151464.2)。
实施例1 2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(1.0g，2.2mmol)溶于甲醇，加入Raney-Ni(催化量)，常压通氢气，室温搅拌约2～5小时，TLC检测反应完全后，滤除Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，得粉色固体的标题化合物(0.73g，90.8％)，即消旋氯斯库利啉，可作为中间体用于后续反应。mp136～138℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.57～2.70(3H，m，CH2)，3.09～3.22(2H，m，CH2)，3.21～3.39(1H，dd，CH2)，3.45～3.54(5H，m，CH2，N-CH and CH3OH)，3.85(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.20(1H，d，CH2)，5.50(1H，brs，OH)，5.63(1H，brs，OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.80(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)。
实施例2 2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪盐酸盐
将化合物IIA(2.0g，4.4mmol)溶于甲醇(200ml)，加入1mol/L的盐酸(5ml)，10％Pd-C(0.3g)，加压氢化，内温加热至50～60℃，反应约12小时，TLC检测无原料后，滤除钯碳，浓缩至干，得米色固体的标题化合物(1.5g，93％)，即消旋斯库利啉，可作为中间体用于后续反应。mp246℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.46～2.60(3H，m，CH2)，3.13(1H，m，CH2)，3.14～3.30(4H，m，CH2 or N-CH)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.76(3H，s，Ar-OCH3)，4.03(1H，d，CH2)，6.59(1H，d，ArH)，6.64(1H，s，ArH)，6.70(1H，s，ArH)，6.78(1H，d，ArH)。
实施例3 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-苯甲酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入苯甲酰氯(0.2g，0.17ml，1.4mmol)、三乙胺(0.19ml)，室温搅拌约5小时，TLC检测无原料后停止搅拌，将反应混合物倒入水中，加入1mol/LNaOH搅拌，分出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯-石油醚(1∶5)为洗脱剂，得到标题化合物(0.343g，55.8％)，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到淡黄色粉末。mp170～172℃。
实施例4 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-苯甲酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例3的标题化合物(0.183g，0.33mmol)投入反应瓶，加入甲醇(15ml)，再加入Raney-Ni(催化量)，室温常压氢化约1小时，TLC检测反应完全后，滤除Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，得黄绿色固体(0.16g)。粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色粉末(0.041g，26.7％)。mp162～164℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.57～2.71(3H，m，CH2)，3.08～3.12(2H，m，CH2)，3.36～3.58(3H，m，CH2 and N-CH)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.02(1H，br，CH2)，5.55(1H，s，Ar-OH)，6.59(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，6.95(1H，s，ArH)，7.51～7.56(2H，m，PhH)，7.65～7.67(1H，m，PhH)，8.22～8.24(2H，m，PhH)。MS(EI)m/z：464(M-1)，360，344，178，105(基峰)，77。
实施例5 2，9-二苯甲酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例1的标题化合物(0.15g，0.41mmol)混悬于二氯甲烷(20ml)中，加苯甲酰氯(0.22ml)，三乙胺(0.26ml)，室温搅拌约7小时，TLC检测反应完全后，加二氯甲烷(10ml)稀释，加入0.5mol/L的NaOH溶液，搅拌，静置分层，分出二氯甲烷层，水洗一次，饱和NaCl洗至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚(1∶4)为洗脱剂，得淡黄色粉末状的标题化合物(0.18g，76.2％)，分析样品用乙酸乙酯-石油醚重结晶。mp152～154℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.61～2.76(3H，m，CH2)，3.14(2H，m，CH2)，3.36～3.41(2H，m，CH2 and N-CH)，3.61(1H，m，CH2)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，4.09(1H，br，CH2)，6.75(1H，s，ArH)，6.95(1H，s，ArH)，7.11(1H，s，ArH)，7.50～7.56(4H，m，PhH)，7.62～7.67(2H，m，PhH)，8.23～8.25(4H，m，PhH)。
实施例6 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.5g，1.1ml)溶于吡啶(10ml)，加入醋酐(1ml)，室温搅拌约2小时，TLC检测无原料后，浓缩至小体积，搅拌下加入水，饱和NaHCO3调pH至8，二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷层，水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用活性炭脱色，二氯甲烷-正己烷重结晶，得标题化合物(0.246g，45％)。mp150～152℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.33(3H，s，COCH3)，2.49～2.71(3H，m，CH2)，3.12～3.15(3H，m，CH2)，3.39～3.52(2H，m，CH2 and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.98(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，Ph-CH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.26～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，t，PhH)，7.45～7.47(2H，d，PhH)。
实施例7 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例6的标题化合物(0.070g，0.14mmol)投入反应瓶，加入甲醇(15ml)，为混悬液，再加入Raney-Ni(催化量)，室温常压氢化约2小时，TLC检测反应完全后，滤除Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物。粗品用乙酸乙酯-石油醚(1∶3)重结晶，得淡黄色粉末的标题化合物(0.022g，38.4％)。mp191～192℃。元素分析：理论值：C 62.45％，H 5.49％，N 3.47％；实测值：C 62.19％，H 5.41％，N 3.22％。1HNMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s，COCH3)，2.58～2.69(3H，m，CH2)，3.10～3.15(2H，m，CH2)，3.33～3.43(2H，m，CH2 and N-CH)，3.52～3.56(1H，brd，CH2)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，5.54(1H，s，Ar-OH)，6.59(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：405(M+2)，403(M+)，360，344(基峰)，186，149，91。
实施例8 2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪醋酸盐
将实施例1的标题化合物(0.2g，0.55mmol)溶于吡啶(10ml)，加醋酐(1ml)，室温搅拌过夜，TLC检测无原料后，减压浓缩至小体积，搅拌下加入水(5ml)，逐渐有固体析出，滤出固体，50℃减压干燥，得灰色粉末的标题化合物(0.151g，61.3％)。mp205～206℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.34(6H，2s，2×COCH3)，2.60～2.75(3H，m，CH2)，3.11～3.16(2H，m，CH2)，3.28～3.42(2H，m，CH2)，3.53～3.57(1H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，6.70(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，6.97(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：445(M+)，444(M-1)，386(基峰)，184，176，77。
实施例9 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-苯丙烯酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.3g，0.66mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入肉桂酰氯(0.132g，0.79mmol)和三乙胺(0.11ml)，具体操作参照实施例3，粗品用二氯甲烷-正己烷重结晶，得米色粉末的标题化合物(0.206g，53.3％)。mp 198～200℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.86～3.01(3H，m，CH2)，3.41～3.57(3H，m，CH2 and N-CH)，3.73～3.79(2H，m，CH2)，4.14(3H，s，Ar-OCH3)，4.21(3H，s，Ar-OCH3)，4.35(1H，d，CH2)，5.50(2H，q，PhCH2)，6.96(1H，s，ArH)，7.01(1H，d，CH＝R)，7.12(1H，s，ArH)，7.59(1H，s，ArH)，7.63～7.82(8H，m，PhH)，7.92～7.95(2H，m，PhH)，8.23(1H，d，CH＝R)。
实施例10 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-苯丙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例9的标题化合物(0.06g，0.10mmol)投入反应瓶，加入甲醇(10ml)，为混悬液，再加入Raney-Ni(催化量)，室温常压氢化约4小时，TLC检测反应完全后，滤除Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚(1∶4)，得白色固体的标题化合物(0.034g，51.8％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.47～2.68(3H，m，CH2)，2.92～3.12(6H，m，CH2)，3.19～3.24(1H，m，CH2)，3.29～3.36(1H，dd，CH2)，3.46～3.51(1H，dd，CH2 and N-CH)，3.76(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(1H，d，CH2)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，5.51(1H，s，Ar-OH)，6.59(1H，s，ArH)，6.86(1H，s，ArH)，6.88(1H，s，ArH)，7.21～7.35(5H，m，PhH)。
实施例11 2，9-二苯丙烯酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例1的标题化合物(0.2g，0.55mmol)混悬于二氯甲烷(20ml)中，加肉桂酰氯(0.28g，1.68mmol)，三乙胺(0.24ml)，室温搅拌约7小时，TLC检测反应完全后，倒入水中，饱和NaHCO3调pH8，二氯甲烷萃取，有机层用饱和NaCl洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，再用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄粉末的标题化合物(0.057g，16.6％)。mp 240～242℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.44～2.56(1H，m，CH2)，2.73～2.78(1H，m，CH2)，3.01～3.16(2H，m，CH2)，3.41(3H，s，CH2)，3.54(1H，dd，N-CH)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，4.03(1H，d，CH2)，6.84(1H，d，CH＝R)，6.87(1H，s，ArH)，6.87(1H，d，CH＝R)，7.13(1H，s，ArH)，7.15(1H，s，ArH)，7.46～7.49(6H，m，PhH)，7.76～7.83(4H，m，PhH)，7.85(1H，d，CH＝R)，7.89(1H，d，CH＝R)。
实施例12 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-丙氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.3g，0.66mmol)溶于乙醇，加入1mol/L的NaOH溶液(5ml)和溴丙烷(1ml)，外温50～60℃加热，TLC检测反应完全后，减压浓缩溶剂，搅拌下加入水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚(1∶5)为洗脱剂。得标题化合物(0.10g，30.5％)。mp 118～120℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t，CH3)，1.79(2H，q，CH2)，2.66～2.71(3H，m，CH2)，3.16～3.21(3H，m，CH2)，3.46～3.50(2H，m，CH2 and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，3.93～3.97(2H，t，OCH2)，4.22(1H，d，CH2)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.64(1H，s，ArH)，6.79(1H，s，ArH)，6.84(1H，s，ArH)，7.26～7.32(1H，m，PhH)，7.36～7.39(2H，t，PhH)，7.46～7.48(2H，d，PhH)。
实施例13 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-丙氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例12的标题化合物(0.045g，0.09mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4、7或10。所得粗品经硅胶柱层析，得标题化合物(0.026g，70.7％)。1HNMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t，CH3)，1.79(2H，q，CH2)，2.64～2.71(3H，m，CH2)，3.19～3.53(5H，m，CH2 and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.93～3.97(2H，t，OCH2)，4.24(1H，d，CH2)，5.54(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.85(1H，s，ArH)，6.88(1H，s，ArH)。
实施例14 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-甲磺酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.2g，0.44mmol)溶于吡啶(10ml)，冰浴下加入甲磺酰氯(0.17ml)，室温搅拌过夜，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液减压浓缩吡啶，剩余反应液加入二氯甲烷，滤除不溶物，滤液用水洗一次，饱和NaHCO3洗一次，饱和NaCl洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚(1∶3)为洗脱剂，得标题化合物(0.086g，36.7％)，分析样品再用乙酸乙酯-石油醚重结晶。1HNMR(CDCl3)δ：2.46～2.69(3H，m，CH2)，3.02～3.20(3H，m，CH2)，3.33(3H，s，SO2CH3)，3.49～3.54(1H，dd，CH2and N-CH)，3.62(1H，d，CH2)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.23(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.75(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.29～7.39(3H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。
实施例15 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-甲磺酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例14的标题化合物(0.035g，0.07mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7。得米黄色粉末状的标题化合物(0.027g，92.9％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.58～2.70(3H，m，CH2)，3.04～3.24，3.38～3.39(3H，m，CH2)，3.34(3H，s，SO2CH3)，3.54～3.66(2H，m，CH2 and N-CH)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，5.52(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.93(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：439(M+)，360(基峰)，344，183，176，77。
实施例16 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-(2-羟基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.2g，044mmol)、1-氯代乙醇(0.16ml)、K2CO3(0.38g，2.8mmol)、DMF(10ml)混合，加热至100℃，反应约6小时，TLC检测无原料后停止加热，减压浓缩部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有机层，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚-甲醇为洗脱剂，再用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色晶体的标题化合物(0.157g，71.5％)。mp 154℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.47～2.70(3H，m，CH2)，2.82(1H，brs，OH)，3.11～3.21(3H，m，CH2)，3.44～3.50(2H，m，CH2 and N-CH)，3.84(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.84～3.88(2H，br，OCH2)，3.97～4.01(1H，m，OCH2)，4.11～4.16(1H，m，OCH2)，4.22(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.78(1H，s，ArH)，6.86(1H，s，ArH)，7.28～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
实施例17 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-(2-羟基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例16的标题化合物(0.08g，0.16mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7。粗品用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得淡黄色粉末状的标题化合物(0.013g，19.9％)。mp 184℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.28～2.56(3H，m，CH2)，2.71～2.88(2H，m，CH2)，3.04～3.31(3H，m，CH2 and N-CH)，3.61(2H，t，OCH2)，3.73(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.94(2H，m，OCH2)，4.18(1H，d，CH2)，6.64(1H，s，ArH)，6.72(1H，s，ArH)，7.03(1H，s，ArH)。
实施例18 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、1-氯乙基乙二醇(0.45g，3.6mmol)、K2CO3(0.31g，2.2mmol)、DMF(15ml)混合，加热至100℃，反应约20小时，TLC检测无原料后停止加热，滤除K2CO3，滤液减压浓缩部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得黄色针状固体的标题化合物(0.416g，69.6％)，分析样品用乙酸乙酯-石油醚重结晶。mp122℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.44～2.69(3H，m，CH2)，3.07～3.23(3H，m，CH2)，3.37～3.51(3H，m，CH2 and N-CH)，3.60～3.71(5H，m，CH2)3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.20～4.24(2H，m，OCH2)，4.39(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.62(1H，s，ArH)，6.77(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.29～7.31(1H，m，PhH)，7.34～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。MS(EI)m/z：539(M-1)，448，283，91(基峰)。
实施例19 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例18的标题化合物(0.116g，0.21mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7。粗品用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯-石油醚-甲醇为洗脱剂，得黄色固体的标题化合物(0.035g，36.2％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.61～2.68(3H，m，CH2)，3.18～3.70(11H，m，CH2 and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.84(3H，s，Ar-OCH3)，4.21(2H，m，OCH2)，4.40(1H，d，CH2)，6.57(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，6.85(1H，s，ArH)。
实施例20 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、氯甲酸乙酯(2.2mmol)、K2CO3(0.46g，3.3mmol)、DMF(10ml)混合，加热至80℃，TLC检测无原料后停止加热，减压浓缩DMF，剩余物加水，乙酸乙酯萃取，分出有机层，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液浓缩至干，硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得淡黄色固体的标题化合物(0.195g，33.6％)。mp128℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，CH3)，2.50～2.68(3H，m，CH2)，3.12～3.19(3H，m，CH2)，3.43～3.50(2H，m，CH2and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.07(1H，d，CH2)，4.32(2H，q，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.28～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
实施例21 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例20的标题化合物(0.09g，0.17mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7。粗品用二氯甲烷-石油醚重结晶，得粉色固体的标题化合物(0.044g，59.0％)。mp 169～170℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，CH3)，2.59～2.68(3H，m，CH2)，3.10～3.16(2H，m，CH2)，3.33～3.56(3H，m，CH2 and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.08(1H，d，CH2)，4.32(2H，q，CH2)，5.52(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：432(M-1)，344(基峰)，183，176，91。
实施例22 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基苯丙氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
方法A：
将化合物IIA(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(0.88g，3.3mmol)和DCC(0.91g，4.4mmol)，室温搅拌约6小时，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液置冰箱中冷却，过滤，滤物用冰二氯甲烷洗，合并滤液，先后用冰柠檬酸钠缓冲液洗，冰的饱和NaHCO3洗，冰水洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品柱层析，得淡黄色固体的标题化合物(0.722g，93.3％)。mp140～141℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.41(9H，2×s，3×CH3)，2.46～2.68(3H，m，CH2)，3.03～3.19(4H，m，CH2)，3.28～3.49(3H，m，CH2and N-CH)，3.79(3H，d，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.85(1H，m，CH2)，4.98(1H，m，COCH)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.28～7.40(8H，m，PhH)，7.46～7.48(2H，m，PhH)。MS(EI)m/z：698(M+)，641，450，434(基峰)，360，91。
方法B：
N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(0.177g，0.67mmol)、CDI(0.227g，1.4mmol)溶于无水THF(10ml)，室温搅拌30分钟，加入化合物IIA(0.3g，0.66mmol)的THF(10ml)溶液，室温搅拌约一天，反应液减压浓缩至干，剩余物用碱性Al2O3柱层析，得米色固体的标题化合物(0.114g，24.6％)。
实施例23 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例22的标题化合物(0.209g，0.30mmol)与10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液室温搅拌约2小时，TLC检测无原料后减压浓缩至干，加水，用饱和NaHCO3调pH8，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液浓缩至干，硅胶柱层析，得标题化合物(0.026g，14.5％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.46～2.69(3H，m，CH2)，2.96～3.49(7H，m，CH2 and N-CH)，3.79(3H，d，Ar-OCH3)，3.85(1H，s，CH2)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.03～4.08(1H，m，COCH)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.64(1H，s，ArH)，6.77(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)，7.28～7.48(10H，m，PhH)。
实施例24 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基苯丙氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例22的标题化合物(0.166g，0.24mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7。得粉色固体的标题化合物(0.063g，43.6％)。mp110℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.41(9H，2×s，3×CH3)，2.52～2.68(3H，m，CH2)，3.02～3.19(3H，m，CH2)，3.30～3.33(3H，m，CH2)，3.49～3.53(1H，m，CH2 and N-CH)，3.79(3H，d，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.86(1H，m，CH2)，4.98(1H，m，COCH)，6.59(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.90(1H，s，ArH)，7.27～7.37(5H，m，PhH)。
实施例25 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例24的标题化合物与10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反应，具体操作步骤参照实施例23，同法得标题化合物。
实施例26 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H二苯并[a，g]喹嗪
方法A：
将化合物IIA(0.25g，0.55mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.214g，1.22mmol)和DCC(0.407g，1.98mmol)，室温搅拌反应一天，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液置冰箱中冷却，过滤，滤物用冰二氯甲烷洗，合并滤液，先后用冰柠檬酸钠缓冲液和冰的饱和NaHCO3洗，冰水洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用较多量乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，滤液用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体的标题化合物(0.238g，70.8％)。mp 160℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s，3×CH3)，2.49～2.69(3H，m，CH2)，3.04～3.20(3H，m，CH2)，3.35～3.50(2H，m，CH2 and N-CH)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，3.97(1H，d，CH2)，4.21(2H，d，COCH2)，5.08(1H，brs，NH)，5.16(1H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，7.29～7.32(1H，m，PhH)，7.35～7.39(2H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
方法B：
N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.236g，1.35mmol)用无水二氯甲烷(10ml)溶解，加入CDI(0.32g，1.98mmol)，室温搅拌约1小时，加入化合物IIA(0.25g，0.55mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温搅拌反应约一天，反应液减压浓缩，粗品用碱性Al2O3柱层析，即得。
方法C：
N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.29g，1.66mmol)、EDCI(0.44g，2.2mmol)和HOBt(0.3g，2.2mmol)用THF(10ml)溶解，室温搅拌30分钟，加入化合物IIA(0.5g，1.1mmol)的THF(10ml)溶液，室温搅拌约一天，TLC检测无原料后减压浓缩至干，用二氯甲烷溶解，依次用饱和NH4Cl洗，饱和NaHCO3洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，得泡状固体(0.476g，70.8％)。
实施例27 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-甘氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
方法A：
将实施例26的标题化合物(0.1g，0.16mmol)中加入含10％三氟醋酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌，TLC检测无原料后减压浓缩至干，即得标题化合物。
方法B：
将实施例26的标题化合物(0.1g，0.16mmol)用二氯甲烷溶解，加入对甲苯磺酸(0.055g)，室温搅拌，TLC检测无原料后，加水，用饱和NaHCO3调pH8，二氯甲烷萃取，有机层用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，即得。
实施例28 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例26的标题化合物(0.1g，0.16mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7。粗品用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得黄色固体的标题化合物(0.021g，24.6％)。mp213～214℃。1HNMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.41(9H，s，3×CH3)，2.48～2.66(3H，m，CH2)，2.97～3.18(2H，m，CH2)，3.34～3.47(3H，m，CH2and N-CH)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，4.04(2H，s，COCH2)，5.08(1H，brs，NH)，6.59(1H，s，ArH)，6.73(1H，s，ArH)，6.97(1H，s，ArH)，7.69(1H，s，Ar-OH)。
实施例29 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-甘氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例28的标题化合物与10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反应，具体操作步骤参照实施例23，同法得标题化合物。
实施例30 2，9-二(N-叔丁氧羰基缬氨酰氧基)-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例1的标题化合物(0.1g，0.28mmol)、N-叔丁氧羰基缬氨酸(0.32g，1.47mmol)和DCC(0.23g，1.1mmol)、DMAP(0.034g，0.28mmol)与二氯甲烷(10ml)混合。室温搅拌反应一天，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液置冰箱中冷却，过滤，滤物用冰二氯甲烷洗，合并滤液，依次用冰柠檬酸钠缓冲液和冰的饱和NaHCO3洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得淡黄色固体的标题化合物(0.146g，69.5％)。mp 108～110℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.04(6H，d，2×CH3)，1.10(6H，q，2×CH3)，1.47(18H，d，6×CH3)，2.33～2.43(2H，m，CH2)，2.61～2.74(3H，m，CH2)，3.13～3.17(2H，m，CH2 and CH)，3.28～3.56(3H，m，CH2 and N-CH)，3.77(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，4.03(1H，d，CH2)，4.52(2H，m，COCH)，6.69(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，6.98(1H，d，ArH)。
实施例31 2，9-二缬氨酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例30的标题化合物(0.1g，0.13mmol)与10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反应，具体操作步骤参照实施例23，同法得标题化合物。
实施例32 (-)-2，10-二(N-叔丁氧羰基缬氨酰氧基)-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二-苯并[a，g]喹嗪
将l-SPD(0.09g，0.27mmol)、N-叔丁氧羰基缬氨酸(0.144g，0.66mmol)和DCC(0.189g，0.92mmol)、DMAP(0.049g，0.4mmol)与二氯甲烷(10ml)混合。室温搅拌反应两天，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液置冰箱中冷却，过滤，滤物用冰二氯甲烷洗，合并滤液，依次用冰柠檬酸钠缓冲液和冰的饱和NaHCO3洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得淡黄色固体状的标题化合物(0.115g，57.6％)。1HNMR(CDCl3)δ：1.02～1.03(6H，d，2×CH3)，1.08～1.11(6H，q，2×CH3)，1.46～1.48(18H，d，6×CH3)，2.36～2.42(2H，m，CH2)，2.63～2.75(2H，m，CH2)，2.83～2.89(1H，m，CH2)，3.14～3.24(3H，m，CH2 and CH)，3.53～3.57(2H，m，CH2 and N-CH)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(3H，s，Ar-OCH3)，4.18(1H，d，CH2)，4.52(1H，d，COCH)，4.54(1H，d，COCH)，6.70(1H，s，ArH)，6.91(3H，m，ArH)。
实施例33 (-)-2，10-二缬氨酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例32的标题化合物(0.1g，0.14mmol)与10％的三氟醋酸的二氯甲烷溶液反应，具体操作步骤参照实施例23，同法得标题化合物。
实施例34 2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例2的标题化合物(0.1g，0.27ml)溶于吡啶(10ml)，加入醋酐(0.5ml)，室温搅拌约2小时，TLC检测无原料后，减压浓缩至干，加水，饱和NaHCO3调pH至8，二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷层，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，得标题化合物(0.073g，64.6％)。mp 212～214℃。1HNMR(CDCl3)δ：2.33(3H，s，COCH3)，2.34(3H，s，COCH3)，2.63～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.20(3H，m，CH2)，3.41～3.56(2H，m，CH2 and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，4.02(1H，d，CH2)，6.70(1H，s，ArH)，6.83(1H，d，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.00(1H，s，ArH)。
实施例35 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、Cl(CH2CH2O)3H(0.61g，3.6mmol)、K2CO3(0.31g，2.2mmol)、DMF(15ml)混合，加热至100℃，反应约20小时，TLC检测无原料后停止加热，滤除K2CO3，滤液减压浓缩部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得黄色固体标题化合物(0.418g，65.1％)，分析样品用乙酸乙酯-石油醚重结晶。1HNMR(CDCl3)δ：2.44～2.68(3H，m，CH2)，3.10～3.25(3H，m，CH2)，3.37～3.59(12H，m，CH2and N-CH)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.20～4.24(2H，m，OCH2)，4.39(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.62(1H，s，ArH)，6.77(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.26～7.40(3H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。
实施例36 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.5g，1.1mmol)、Cl(CH2CH2O)3CH3(0.66g，3.6mmol)、K2CO3(0.31g，2.2mmol)、DMF(15ml)混合，加热至100℃，反应约20小时，TLC检测无原料后停止加热，滤除K2CO3，滤液减压浓缩部分DMF，剩余物倒入水中，乙酸乙酯萃取，分出有机层，用饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，得黄色固体标题化合物(0.43g，65.3％)，分析样品用乙酸乙酯-石油醚重结晶。1HNMR(CDCl3)δ：2.44～2.69(3H，m，CH2)，3.07～3.23(3H，m，CH2)，3.37～3.61(12H，m，CH2 and N-CH)，3.69(3H，s，OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.06～4.14(1H，m，OCH2)，4.17～4.23(1H，m，OCH2)，4.23～4.31(1H，d，CH2)，5.16(2H，q，PhCH2)，6.63(1H，s，ArH)，6.79(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.25～7.41(3H，m，PhH)，7.45～7.47(2H，m，PhH)。
实施例37 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧基乙二酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.2g，0.44mmol)溶于吡啶(10ml)，冰浴下加入草酰氯单乙酯(0.25ml，0.66mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液减压浓缩吡啶，剩余反应液加入二氯甲烷，滤除不溶物，滤液用水洗一次，饱和NaHCO3洗一次，饱和NaCl洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚(1∶3)为洗脱剂，得标题化合物(0.11g，45.2％)。1HNMR(CDCl3)δ：1.32(3H，s，CH2CH3)2.46～2.69(3H，m，CH2)，3.02～3.20(3H，m，CH2)，3.49～3.61(2H，m，CH2 and N-CH)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.06～4.14(2H，m，OCH2)，4.23(1H，d，CH2)，5.17(2H，q，PhCH2)，6.65(1H，s，ArH)，6.74(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)，7.29～7.35(3H，m，PhH)，7.45～7.49(2H，m，PhH)。
实施例38 2，9-双正十一烷酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例1的标题化合物(0.2g，0.55mmol)混悬于二氯甲烷(20ml)中，加正十一烷酰氯(0.50ml，1.85mmol)，三乙胺(0.24ml)，室温搅拌约7小时，TLC检测反应完全后，倒入水中，饱和NaHCO3调pH9，二氯甲烷萃取，有机层用饱和NaCl洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，得黄色油状标题化合物(0.19g，49.3％)。1HNMR(CDCl3)δ：0.97(6H，2s，2CH3)，1.31～1.55(32H，m，CH2)，2.11～2.23(4H，m，CH2)，2.61～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.16(2H，m，CH2)，3.28～3.41(2H，m，CH2)，3.55～3.57(1H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.96(1H，d，CH2)，6.73(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，6.96(1H，s，ArH)。
实施例39 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-正十一烷酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.15g，0.33mmol)溶于吡啶(7ml)，室温下加入正十一烷酰氯(0.2ml，0.75mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液减压浓缩吡啶，剩余反应液加入二氯甲烷，滤除不溶物，滤液用水洗一次，饱和NaHCO3洗一次，饱和NaCl洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，得黄色油状标题化合物(0.16g，78.2％)。1HNMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s，CH3)，1.32～1.56(16H，m，CH2)，2.12～2.21(2H，m，CH2)，2.46～2.68(3H，m，CH2)，3.02～3.21(3H，m，CH2)，3.49～3.62(2H，m，CH2 and N-CH)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.24(1H，d，CH2)，5.18(2H，q，PhCH2)，6.66(1H，s，ArH)，6.74(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.29～7.36(3H，m，PhH)，7.43～7.48(2H，m，PhH)。
实施例40 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-(10’-正十一烯酰氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.15g，0.33mmol)溶于吡啶(7ml)，室温下加入10’-正十一烯酰氯(0.2ml，0.74mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液减压浓缩吡啶，剩余反应液加入二氯甲烷，滤除不溶物，滤液用水洗一次，饱和NaHCO3洗一次，饱和NaCl洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，得黄色油状标题化合物(0.15g，73.2％)。1HNMR(CDCl3)δ：1.32～1.56(14H，m，CH2)，2.12～2.21(2H，m，CH2)，2.46～2.68(3H，m，CH2)，3.02～3.21(3H，m，CH2)，3.49～3.62(2H，m，CH2 and N-CH)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.24(1H，d，CH2)，4.89～5.10(2H，m，C＝CH2)，5.18(2H，q，PhCH2)，5.32(1H，m，C＝CH)6.66(1H，s，ArH)，6.74(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，7.29～7.36(3H，m，PhH)，7.43～7.48(2H，m，PhH)。
实施例41 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-正十一烷酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例39的标题化合物(0.07g，0.11mmol)用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7。得浅棕色油状标题化合物(0.05g，85.8％)。1HNMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s，CH3)，1.32～1.56(16H，m，CH2)，2.12～2.21(2H，m，CH2)2.58～2.70(3H，m，CH2)，3.04～3.24，3.38～3.39(3H，m，CH2)，3.54～3.66(2H，m，CH2 and N-CH)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，3.88(3H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，5.52(1H，brs，Ar-OH)，6.60(1H，s，ArH)，6.87(1H，s，ArH)，6.93(1H，s，ArH)。
实施例42 2，9-二{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例1的标题化合物(0.22g，0.61mmol)混悬于二氯甲烷(22ml)中，加CH3(OCH2CH2)2OCH2COCl(0.25ml，1.81mmol)，三乙胺(0.24ml)，室温搅拌约15小时，TLC检测反应完全后，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，得黄色油状标题化合物(0.19g，45.3％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.61～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.26(3H，m，CH2)，3.28～3.41(6H，m，CH3)，3.51～3.75(18H，m，CH2 and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.96(1H，d，CH2)，4.16～4.35(4H，m，OCH2)6.73(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，6.96(1H，s，ArH)。
实施例43 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物IIA(0.2g，0.44mmol)溶于吡啶(10ml)，室温下加入CH3(OCH2CH2)2OCH2COCl(0.2ml，0.72mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液减压浓缩吡啶，剩余反应液加入二氯甲烷，滤除不溶物，滤液用水洗一次，饱和NaHCO3洗一次，饱和NaCl洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析，得黄色油状化合物2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(0.23g，84.2％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.61～2.75(3H，m，CH2)，3.13～3.26(3H，m，CH2)，3.28～3.41(3H，m，CH3)，3.51～3.75(10H，m，CH2and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.96(1H，d，CH2)，4.16～4.35(2H，m，OCH2)，5.18(2H，q，PhCH2)，6.73(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)，6.96(1H，s，ArH)，7.29～7.36(3H，m，PhH)，7.43～7.48(2H，m，PhH)。
将上述化合物用Raney-Ni室温催化氢化，具体操作步骤参照实施例1、4或7，得标题化合物。
实施例44 2，3，9，10-四羟基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例1的标题化合物(0.3g，0.66mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冰盐浴下滴加BBr3(0.32ml)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴完后冰浴搅拌1小时，室温搅拌过夜，析出大量黄色固体，TLC检测无原料后，加入水，搅拌30分钟，过滤，滤物用甲醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，用甲醇重结晶，得黄色固体的标题化合物(0.15g，67.7％)。mp295～296℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.65～2.86(3H，m，CH2)，3.05～3.63(5H，m，CH2 or N-CH)，4.29(1H，d，CH2)，6.59(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：333(M+)，299，164(基峰)，107，80。
实施例45 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-羟乙氧基-12-氯-N-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪季铵盐
将实施例17的标题化合物(0.1g)溶于THF(20ml)，加入碘甲烷(0.1ml)，室温搅拌过夜，析出大量黄色固体，过滤，滤物干燥，得黄色固体的标题化合物。
实施例46 (-)-2-羟基-3，10-二甲氧基-9-缬氨酰基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将(-)-IIA(制备方法参照CN03151464.2)与N-苄氧羰基-L-缬氨酸反应，具体操作参照实施例26的方法C，得到(-)2-苄氧基-9-(N-苄氧羰基缬氨酰氧基)-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪，再参照实施例2的方法用Pd-c脱苄基，所得产物经柱层析得到标题化合物。
实施例47 (-)-2，9-二-乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将(-)-IIA参照实施例1的方法氢化得到(-)-2，9-二-羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪，该化合物再参照实施例6的方法用醋酐乙酰化得到标题化合物，两步总收率81％。mp202～203℃。元素分析：理论值：C 61.95％，H 5.43％，N 3.14％；实测值：C 62.18％，H 5.35％，N 3.06％。[α]D 25＝-254°(C＝0.2，CHCl3)。1HNMR(CDCl3)δ：2.34(6H，2s，2×COCH3)，2.58～2.76(3H，m，CH2)，3.11～3.17(2H，m，CH2)，3.28～3.43(2H，m，CH2)，3.55(1H，dd，N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，3.99(1H，d，CH2)，6.71(1H，s，ArH)，6.91(1H，s，ArH)，6.97(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：445(M+)，444(M-1)，386(基峰)，184，176，77。
实施例48 (-)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
l-SPD(0.264g，0.81mmol)、吡啶(1ml)、醋酐(0.5ml)混合，室温搅拌0.5小时，TLC检测反应完全后倒入水中，析出淡黄色固体，过滤，水洗，40℃干燥，得淡黄粉末的标题化合物(0.235g，70.8％)。元素分析：理论值：C 67.14％，H 6.12％，N 3.40％；实测值：C 67.46％，H5.97％，N 3.30％。1HNMR(CDCl3)δ：2.32(6H，2s，2×COCH3)，2.61～2.91(3H，m，CH2)，3.14～3.29(3H，m，CH2)，3.51～3.60(2H，m，CH2 and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.82(3H，s，Ar-OCH3)，4.20(1H，d，J＝15.9Hz，CH2)，6.71(1H，s，ArH)，6.90(2H，s，ArH)，6.92(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：411(M+)，368，220，176，150(基峰)，135。
实施例49 (-)-2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
参照实施例6的方法从化合物(-)-IIA制备。得到白色粉末的标题化合物。不经纯化直接用于下步反应。
实施例50 (-)-2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
以实施例49的标题化合物为原料，参照实施例7的方法制备，得粉色粉末的标题化合物。由原料IIA计两步总收率63.26％。mp172～173℃。元素分析：理论值：C 62.45％，H 5.49％，N 3.47％；实测值：C 62.31％，H 5.33％，N 3.28％。[α]D 25＝-235°(CHCl3)。MS(EI)m/z：405(M+2)，403(M+)，360，344(基峰)，186，149，91。
实施例51 (-)-2，9-二-(N-苄氧羰基缬氨酰氧基)-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪盐酸盐
将(-)-IIA参照实施例1的方法氢化得到(-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H二苯并[a，g]喹嗪。
该化合物的甲磺酸盐(0.6g，1.3mmol)、N-苄氧羰基缬氨酸(1.32g，5.26mmol)和DCC(1.08g，5.24mmol)、DMAP(0.16g，1.31mmol)与二氯甲烷(20ml)混合。室温搅拌反应6小时，TLC检测无原料后停止搅拌，反应液置冰箱中冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂)，得淡黄色固体的标题化合物(1.01g，93.1％)。分析样品用乙酸乙酯-石油醚重结晶。1HNMR(CDCl3)δ：1.04(6H，d，2×CH3)，1.11(6H，d，2×CH3)，2.40～2.47(2H，m，CH2)，2.60～2.74(3H，m，CH2)，3.09～3.15(2H，m，CH2 and CH)，3.29～3.57(3H，m，CH2 and N-CH)，3.76(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(3H，s，Ar-OCH3)，3.98(1H，d，J＝12Hz，CH2)，4.62(2H，m，COCH)，5.16(4H，s，OCH2Ph)，5.34(1H，d，NH)，5.39(1H，d，NH)，6.69(1H，s，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，6.95(1H，d，ArH)，7.32～7.40(10H，m，PhH)。
实施例52(-)-2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将化合物(-)-IIA(1.0g，2.2mmol)溶于无水DMF(10ml)，加入K2CO3(0.61g，4.4mmol)、溴代乙酸乙酯(0.27ml，2.4mmol)。室温反应约6小时，TLC检测无原料后，滤除K2CO3，滤液减压浓缩DMF至小体积。加水稀释，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解，滤除少量不溶物，滤液用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得乳白色固体的标题化合物(0.4g，34％)。
实施例53 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
参照实施例52的方法制备，粗品经硅胶柱层析得乳白色粉末的标题化合物。mp 134℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，CH3)，2.46～2.70(3H，m，CH2)，3.10～3.21(3H，m，CH2)，3.46(1H，dd，N-CH2)，3.53(1H，d，CH2)，3.81(1H，s，Ar-OCH3)，3.88(1H，s，Ar-OCH3)，4.26(2H，q，OCH2CH3)，4.35(1H，d，CH2)，4.63(2H，q，OCH2CO)，5.16(2H，q，PhCH2O)，6.64(1H，s，ArH)，6.78(1H，s，ArH)，6.84(1H，s，ArH)，7.27～7.40(3H，m，PhH)，7.45～7.48(2H，m，PhH)。
实施例54 (-)-2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
以实施例52的标题化合物为原料，参照实施例1的方法氢化，得浅乳黄色粉末的标题化合物。分析用样品用乙酸乙酯-石油醚重结晶。mp202～204℃。1HNMR(CD3OD)δ：1.26(3H，t，CH3)，2.84～3.11(2H，m，CH2)，3.22～3.34(4H，m，CH2)，3.55(1H，td，N-CH)，3.71～3.82(1H，d，CH2)，3.86(1H，s，Ar-OCH3)，3.88(1H，s，Ar-OCH3)，4.20(2H，q，OCH2CH3)，4.50(1H，d，CH2)，4.76(2H，q，OCH2CO)，5.07(2H，q，PhCH2)，6.83(1H，s，ArH)，6.85(1H，s，ArH)，7.21(1H，s，ArH)。
实施例55 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
以实施例53的标题化合物为原料，参照实施例54的方法制备，得乳白色粉末的标题化合物。mp132℃。
实施例56 (-)-2-羟基-3，10-二甲氧基-9-羧基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例54的标题化合物(1.92g，4.3mmol)溶于乙醇(20ml)，加入NaOH(0.343g，8.6mmol)的水溶液(10ml)，室温搅拌反应约2小时，TLC检测无原料后，减压浓缩溶剂至干，加水溶解，用乙酸乙酯洗一次，水层加1mol/L盐酸调pH3～4，析出固体，过滤，少量水洗，干燥，甲醇-水重结晶，得黄色粉末的标题化合物(1.11g，62％)。mp179～180℃。[α]D 25＝-149°(CH3OH)。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.40～2.50(2H，m，CH2)，2.65～2.76(2H，m，CH2)，2.91～2.99(1H，m，CH2)，3.30～3.56(3H，m，CH2 and N-CH)，3.74(1H，s，Ar-OCH3)，3.80(1H，s，Ar-OCH3)，4.41(1H，d，CH2)，4.63(2H，q，OCH2CO)，6.69(1H，s，ArH)，6.76(1H，s，ArH)，7.12(1H，s，ArH)。
实施例57 2-羟基-3，10-二甲氧基-9-羧基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例55的标题化合物(3.1g，6.9mmol)溶于乙醇(50ml)，加入1mol/L的NaOH(13.9ml)，室温搅拌反应约2小时，TLC检测无原料后，减压浓缩溶剂至干，加水溶解，用乙酸乙酯洗一次，水层加1mol/L盐酸调pH5～6，析出固体，过滤，少量水洗，干燥，得淡黄色粉末的标题化合物，溶于碱水，再次调pH析出，得标题化合物的精制品(2.6g，89.5％)。mp172～174℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.30～2.49(2H，m，CH2)，2.58～2.63(1H，d，CH2)，2.89～2.95(1H，m，CH2)，3.08(1H，dd，CH2)，3.23(1H，dd，N-CH)，3.38～3.47(2H，m，CH2)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(1H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，4.59(2H，q，OCH2CO)，6.66(1H，s，ArH)，6.73(1H，s，ArH)，7.05(1H，s，ArH)。
实施例58 2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羧基甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
以实施例53的标题化合物(0.32g，0.59mmol)为原料，参照实施例57的制备方法水解，得淡黄色粉末的标题化合物(0.22g，73.7％)。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.30(1H，dd，CH2)，2.58～2.69(2H，m，CH2)，2.89～2.95(1H，m，CH2)，3.14(1H，d，CH2)，3.32(1H，dd，N-CH)，3.39～3.49(2H，m，CH2)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.79(1H，s，Ar-OCH3)，4.30(1H，d，CH2)，4.61(2H，q，OCH2CO)，5.07(2H，s，OCH2Ph)，6.73(1H，s，ArH)，6.98(1H，s，ArH)，7.07(1H，s，ArH)，7.29～7.48(5H，s，PhH)。
以实施例58的标题化合物为原料，参照实施例55的方法催化氢化也可得到实施例57的标题化合物。
实施例59 (-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将(-)-IIA参照实施例1的方法氢化得到(-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因。
该化合物(3.3g，9.1mmol)溶于无水DMF(10ml)，加入K2CO3(3.78g)、溴代乙酸乙酯(2.53ml)。室温反应约2小时，TLC检测无原料后，滤除K2CO3，滤液减压浓缩DMF至小体积。加水稀释，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩。硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚洗脱)，得化合物59a、59b和59c。
59a：(-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
柱分离所得化合物59a再用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得乳白色固体的标题化合物(1.3g，26.7％)。1HNMR(CD3Cl)δ：1.31(6H，t，CH3×2)，2.55～2.71(3H，m，CH2)，3.08～3.32(3H，m，CH2)，3.48～3.57(2H，m，CH2and N-CH)，3.81(3H，s，Ar-OCH3)，3.87(3H，s，Ar-OCH3)，4.22～4.33(4H，m，OCH2CH3×2)，4.37(1H，d，CH2)，4.55～4.75(4H，q，OCH2CO×2)，6.64(1H，s，ArH)，6.79(1H，s，ArH)，6.84(1H，s，ArH)。
59b：(-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-N-α-乙氧羰基乙基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪季铵盐
柱分离得到标题化合物59b的纯品(0.15g，2.3％)。黄色固体。1HNMR(CD3Cl)δ：1.28(9H，m，CH3×3)，2.84(1H，m，CH2)，3.17～3.25(2H，m，CH2)，3.42～3.64(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，Ar-OCH3)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，4.16～4.31(6H，m，OCH2CH3×3)，4.59(1H，m，CH2)，4.65(2H，m，OCH2CO)，4.71(2H，s，NCH2CO)，4.95(1H，d，CH2 or N-CH)，5.44(1H，d，CH2)，5.68(2H，q，OCH2CO)，6.13(1H，m，CH2)，6.74(1H，s，ArH)，6.82(1H，s，ArH)，6.95(1H，s，ArH)。
59c：(-)-2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-N-β-乙氧羰基乙基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪季铵盐
柱分离得到标题化合物59c的纯品(0.2g，3.1％)。黄色固体。1HNMR(CD3Cl)δ：1.28(9H，m，CH3×3)，2.68～2.78(1H，m，CH2)，3.01(1H，m，CH2)，3.26(1H，m，CH2)，3.72(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，Ar-OCH3)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，4.11～4.33(6H，m，OCH2CH3×3)，4.62(2H，m，OCH2CO)，4.72(1H，m，CH2)，4.81(2H，s，NCH2CO)，4.98(1H，d，OCH2CO)，5.22(1H，d，CH2 or N-CH)，5.64(1H，d，OCH2CO)，5.93(1H，d，CH2)，6.49(1H，m，CH2)，6.73(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.00(1H，s，ArH)。
实施例60 2，9-二乙氧羰基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
参照实施例59的方法同法制备标题化合物。
实施例61 (-)-2，9-二羧基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
将实施例59a的标题化合物(1.33g，2.49mmol)参照实施例56的制备方法同法水解，得黄色粉末的标题化合物(0.653g，54.9％)。mp230～232℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.24～2.33(1H，m，CH2)，2.60～2.64(1H，d，CH2)，2.86～2.95(1H，m，CH2)，3.05(1H，dd，CH2)，3.26(1H，dd，N-CH)，3.36～3.42(3H，m，CH2)，3.74(3H，s，Ar-OCH3)，3.76(1H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，4.51(4H，s，OCH2CO)，6.71(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，7.01(1H，s，ArH)。MS(EI)m/z：478(M+)，476(M-2)，418(基峰)，344，183，91，77。
实施例62 2，9-二羧基甲氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪
参照实施例61的方法由实施例60的化合物制备，得黄色粉末的标题化合物。收率90％。mp 202～204℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.25～2.34(1H，m，CH2)，2.60～2.65(1H，d，CH2)，2.86～2.90(1H，m，CH2)，3.05(1H，dd，CH2)，3.27(1H，dd，N-CH)，3.37～3.44(3H，m，CH2)，3.77(3H，s，Ar-OCH3)，3.78(1H，s，Ar-OCH3)，4.25(1H，d，CH2)，4.52(4H，s，OCH2CO)，6.71(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，7.02(1H，s，ArH)。
实施例63 2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯骈[a，g]喹嗪
将化合物2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氨基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯骈[a，g]喹嗪(0.1g，0.28mmol)混悬于氟硼酸溶液(5mL)中，冰盐浴冷却至-10℃以下，滴加NaNO2(0.19g)的水溶液(1.5mL)。控制滴加速度，使溶液温度＜-8℃。滴完后继续在冰浴下搅拌0.5～1小时，再放于冰箱中静置，析出灰色沉淀。滤除沉淀，滤物依次用少量冰水、冰乙醇洗涤，得淡黄色粉末的重氮氟硼酸盐(0.12g)。110℃加热分解，产物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇)分离，得到淡黄色粉末的标题化合物(0.05g，49.6％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.57～2.69(3H，m，CH2)，3.13～3.22(2H，m，CH2)，3.31(1H，dd，CH2)，3.34～3.55(2H，m，CH2 and N-CH)，3.80(3H，s，Ar-OCH3)，3.83(3H，s，Ar-OCH3)，4.23(1H，d，CH2)，5.92(2H，s，OCH2O)，6.56(1H，s，Ar-H)，6.59(1H，s，Ar-H)，6.76(1H，s，Ar-H)。MS(EI)m/z：357(M+)，326，182，167(基峰)，149。MS(HR-EI)m/z：357.1380(M+)；calcd：357.1376。
Claims (9)
1.一类具有如下结构的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐：
其中R为H、卤素或氰基；
R1选自H，(CH2CH2O)nR6，其中n＝1～3，氨基酸或N-保护的氨基酸，COR7，SO2R6或SO2NR9R10；
R3和R4任选H，C1～C12烷基，(CH2CH2O)nR6，其中n＝1～3，氨基酸或N-保护的氨基酸，COR7，SO2R6或SO2NR9R10；
其中，当R3和R4取C1～C12烷基时，该烷基任选为直链、支链或环烷基，该烷基非必须地被芳基、COOR6、CONR9R10基团取代；当R1、R3和R4为氨基酸或氨基保护的氨基酸时，氨基酸为D型、L型或它们的混合物；保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或其它应用于氨基酸的氨基保护基；其中，R6为H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R7为C1～C12的烷基，烷氧基，COR8，(CH2)nNR9R10，芳环或选自咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基的芳杂环；其中，当R7为C1～C12烷基时，为直链、支链及环烷基，该烷基非必须地被羧基或苯环取代；R8为H、烷基、烷氧基或芳基；R9和R10每一个独立选自H和由C3～C5环烷基或C1～C4烷氧基任选取代的C1～C4烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R2为H、C1～C3烷基、或与R1一起形成(CH2)n，其中n为1或2；
R5为C1～C3烷基，或R5取代基不存在；
且，当R为H时，R1～R4具有如下限定：
当R1为H且R2＝R3＝CH3时，R4为C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6，其中n＝1～3、氨基酸或N-保护的氨基酸、COR7、SO2R6或SO2NR9R10；
当R1为H且R2＝R4＝CH3时，R3为C2～C12烷基、(CH2CH2O)nR6，其中n＝1～3、氨基酸或N-保护的氨基酸、COR7、SO2R6或SO2NR9R10；
当R1和R2一起形成(CH2)n，其中n＝1时，R3和R4不能同时从H、甲基、乙基或乙酰基中任选；
且，上述通式(I)不包括下列化合物：
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-碘-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
3，9，10-三甲氧基-2-乙酰氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3，9，10-四羟基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
3，9，10-三甲氧基-2-羟基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
3，9，10-三甲氧基-2-羟基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3，9-三羟基-10-甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-二羟基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
3，9，10-三甲氧基-2-苯甲酰氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9-对甲氧基苯甲酰氧基-10-甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-溴-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
2.根据权利要求1所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐，其特征在于：
R1是H、COR7、氨基酸、或与R2一起形成CH2；R7为C1～C12的烷基、COR8或烷氧基；R6为H、C1～C3烷基或芳基取代的烷基；R8为烷氧基；
R2为H、甲基、或与R1一起形成CH2；
R3是H、COR7或氨基酸；
R4为H、甲基或氨基酸；
R为H、Cl或F；
式(I)化合物的构型为消旋体和左旋异构体。
3.根据权利要求1所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为：
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-(2-羟基-乙氧基)-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙氧羰基氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3，9，10-四羟基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
(-)-2，9-二乙酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
(-)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
(-)-2-羟基-3，10-二甲氧基-9-乙酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，3-次甲二氧基-9，10-二甲氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-苯丙氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-甘氨酰氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二缬氨酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
(-)-2，10-二缬氨酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
4.根据权利要求1所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐，其特征在于药学上可接受的盐包括：式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸生成的无毒酸加成盐；或式(I)化合物与有机羧酸或有机磺酸的有机酸生成的无毒酸加成盐；或式(I)化合物与碱反应生成的药用金属盐。
5.如权利要求1所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐的制备方法，包括如下方法：
(1)由式(II)化合物与R3Y反应得
1)式(II)化合物与R3Cl或R3Br反应，所述反应在0℃至100℃的温度下用碱催化进行；无机碱选自NaOH、KOH、CsOH.、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3，有机碱选自醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺，在0～100℃的温度范围内反应2～24小时，生成式(I)化合物；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇的低级醇或上述低级醇与水的混合溶剂，其中醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5(V∶V)，或DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、丙酮、乙二醇二甲醚的其它溶剂；
2)式(II)与R3COCl或(R3CO)2O或环状酸酐(R3CO)2O反应，所述反应在0℃至100℃的温度下用碱催化，无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3；有机碱选自吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺，在0～100℃的温度范围内反应2～8小时，生成式(I)化合物；反应溶剂为吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类，根据具体反应的情况加入DMAP催化剂进行催化反应；
3)式(II)化合物与ClSO2R6、ClSO2NR9R10反应，反应在0℃至室温的温度下，用碱催化进行；无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3，有机碱选自吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺，在0～100℃的温度范围内反应2～8小时，生成式(I)化合物；反应溶剂为吡啶、DMF、二氯甲烷、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类；
4)式(II)化合物与N-保护的氨基酸反应；氨基酸与THPBs母环羟基的偶联反应，通过氨基酸的酰氯衍生物制备，或采用氨基酸的活化试剂直接进行偶联反应；氨基酸的活化试剂直接进行的偶联反应是在0℃至室温的条件下，反应溶剂为二氯甲烷、DMF、THF，在碳二亚胺偶联试剂存在下进行，偶联反应任选1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶进行催化，以制备式(I)化合物；
5)在酸催化下脱去式(II)化合物的N-保护基，无机酸选自盐酸、硫酸，有机酸选自对甲苯磺酸、三氟醋酸、醋酸，在0℃至室温下进行脱保护反应，反应溶剂选自二氯甲烷、THF；
6)R1＝H的式(I)化合物由式(II)化合物经催化氢化脱苄基制备而得，反应采用Raney-Ni为催化剂，以甲醇、乙醇、异丙醇的低级醇或醇-水混合溶剂为溶剂，在0～40℃温度范围内常压氢化1～10小时；
7)式(II)化合物与不同比例的BBr3反应脱去苄基或甲基得到多羟基化合物，该化合物再进行醚化、酯化、氨基酸偶联、脱甲氧基化反应得所述化合物；
(2)由式(IV)的化合物制备：
式(IV)化合物与式(III)化合物反应制备式(I)化合物：
R1Y，或R3Y(III)
1)式(IV)化合物与R1Cl或R1Br反应制备式(I)化合物；
2)式(IV)化合物与R1COCl或(R1CO)2O或环状酸酐(R3CO)2O反应制备式(I)化合物；
(3)由式(V)的化合物制备：
式(V)化合物为l-SPD，进行醚化、酯化、氨基酸偶联、脱甲氧基化反应得到所述的式(I)化合物；
(4)式(I)的季铵化合物的制备：
式(I)化合物的游离碱形式与卤代烷或取代的卤代烷在室温到100℃的温度范围内反应，冷却析出即得，或经柱层析分离得到；
(5)由式(VI)的化合物制备：
式(VI)化合物与亚硝酸反应生成重氮盐，再与相应的试剂经取代反应制备式(I)化合物，其中，R＝卤素、氰基。
6.根据权利要求5所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，方法(1)的4)中，式(II)化合物与N-保护的氨基酸采用氨基酸的活化试剂直接进行偶联反应，反应是在0℃至室温的条件下，在溶剂二氯甲烷、DMF或THF中，在DCC、CDI或EDCI偶联试剂存在下进行，采用1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶催化反应，以制备式(I)化合物。
7.如权利要求1所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐的用途，在制备治疗中枢神经系统疾病药物中应用。
8.根据权利要求7所述的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐的用途，其特征在于在制备治疗精神分裂症、多动症、偏头痛疾病药物中应用。
9.如下的四氢原小檗碱类化合物，以及立体异构体及药学上可接受的盐：
2，9-二苯丙烯酰氧基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2，9-二{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-羟基-3，10-二甲氧基-9-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
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