CN102796096B - 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 - Google Patents

六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有通式(I)所示的新颖的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物及其衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐。本发明还涉及该类化合物的制备方法，另外该类化合物对神经系统疾病，特别是与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的疾病有较好的防治作用。生物学活性实验表明，该类化合物有望开发成为一类治疗与多巴胺受体及五羟色胺受体相关的疾病特别是精神分裂症、帕金森氏症、药物成瘾性、偏头痛等疾病的强效的新化学实体。

Description

六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及 其应用
技术领域
本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及一类结构新颖的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物(I)以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系统疾病，尤其是帕金森氏症、精神分裂症、药物成瘾性、偏头痛等神经系统疾病的药物中的应用。
背景技术
神经系统疾病是当代社会流行的疾病之一，然而许多类型的神经系统疾病在临床上尚未得到有效的解决，特别是精神分裂症与帕金森氏症等精神类疾病的治疗还远远没有达到满意的结果。近年来研究表明，精神分裂症被认为是大脑皮层前额叶(mPFC)的D1受体功能异常，进而导致腹盖区(VTA)域及伏核(NAc)的D2受体活性增强。科学家应用动物和病人工作记忆操作实验和反映大脑皮层前额叶功能的短期实验以及临床试验研究，证明了D1受体失活与精神分裂症的阴性症状有关，而D2受体活性过高则是导致阳性症状的因素。根据这一假设，如果有一个类药物能有效地激动D1受体活性的同时拮抗D2受体活性，对于精神分裂症的治疗应该具有良好的前景。
帕金森病是以脑内黑质多巴胺能神经元缺失为主要特点的慢性进行变性疾病，左旋多巴胺长期以来一直是治疗帕金森病的“金标准”，然而它的长期应用经常伴随着与治疗相关并发症的高发生率，如异动症、疗效减退和“开-关”现象等，谓之“左旋多巴胺长期综合征”，而且无法延缓疾病进展。
DA受体激动药是帕金森病多种替代疗法中的一种，主要用其配合左旋多巴胺用于已经出现运动障碍的帕金森病患者。DA受体激动药优于左旋多巴胺的机制为：在帕金森病后期，因黑质纹状体DA能系统的多巴胺脱羧酶活性耗竭，不能将外源性左旋多巴脱羧转化为DA，此时，即使应用大剂量的左旋多巴胺制剂也无效；而DA受体激动药的作用与DA合成无关，不依赖于多巴脱羧酶的活性，其分子构象与DA相似，直接作用于纹状体突触后膜DA受体，主 要为D1受体，部分通过D2受体起作用，故合用DA受体激动药可进一步改善帕金森病的运动症状。基于这一理论，如果开发出具有选择性的D1受体激动剂，就有可能为帕金森氏症的治疗提供一类具有良好作用的药物，而且目前各大公司也开发出了很多具有选择性的D1受体选择性的激动极，有很多在进行临床试验室，但很多候选药物选择性不高，副作用比较明显，所以开发出选择性高、副作用小的D1受体选择性激动剂无疑巨大的优势，为帕金森氏症的治疗提供广阔的治疗空间
六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物有共同的化学母核，内含双异喹啉结构，在其C2，3，9，10部位上有OCH3或者由OH替代，是从中药延胡索和千金藤属植物中分离出的一类生物碱。这类生物碱有着广泛的生物活性，包括抗炎作用、抗菌作用、抗白血病作用以及抗癌作用等，其中金国章院士等对六氢二苯并[a，g]喹嗪类生物碱的药理作用进行了系统的研究，并证实左旋的四氢巴马汀具有良好的镇痛作用，并伴有镇静、安定和催眠作用，而右旋的四氢巴马汀则无明显镇痛作用。还证实了左旋四氢巴马汀以及其它六氢二苯并[a，g]喹嗪类生物碱作用靶点为多巴胺受体。金国章还首次报道了六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物(THPBs)千金藤啶碱(l-SPD)是第一个具有D1激动活性和D2拮抗活性双重作用的先导物(JinGZ.TiPS，2002，23-24)。临床试验表明其对阴性症状及阳性症状均具有良好的治疗效果，确定了具有非经典的安定剂特性，有望开发成一类新型的抗精神分裂症的药物。其中，沈敬山、杨玉社等人公开了具有抗精神分裂症作用的左旋氯斯库利啉和l-SPD衍生物的合成方法及其用途，尤其是左旋斯库利啉的甲磺酸盐具有良好的水溶性及稳定性(WO2008/014661，CN03151464，CN1900076)。然而，这些结构改造范围较窄而且大部分化合物对D2受体的活性较弱，很多化合物不具有5-HT活性，而且溶解性较差，生物利用度较低；同时，这些化合物在D1受体对D2受体表现出了一定的选择性，因此继续进行改造六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物是非常有意义的，尤其是开发出具有更好D2活性的化合物，或者开发出更好选择性的D1受体激动剂，对于帕金森氏症的治疗提供有益的帮助。
本发明提供了一类结构新颖的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物的合成及其用途，这类结构的化合物中的一部分表现出了D1对D2具有良好的选择性，很多化合物同时具有5-HT活性；另外一些化合物则具有良好的D1激动与D2拮 抗双重药理活性，溶解性好，可应用于制备治疗神经系统疾病特别是与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系统疾病药物领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供由通式(I)表示的一类六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐、结晶水合物及溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)化合物的制备方法。
本发明另一个目的是提供包含上述通式(I)化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐、结晶水合物及溶剂合物的药物组合物。
本发明再一个目的是提供上述通式(I)化合物在制备治疗与多巴胺受体及五羟色胺受体相关的疾病的药物中的应用。
基于上述目的，本发明涉及如通式(I)所示的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐、结晶水合物及溶剂合物。
其中，R2为羟基、羟基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷酰基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的苄基、氨基酸或N-保护的氨基酸、-(CO)R9；
当R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C3-C6环烷基时，所述取代的取代基可为卤素或COOR10；
当R2为取代或未取代的C1-C6烷酰基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的苄基时，所述取代的取代基选自C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基中；
其中，R9为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C20芳基或选自噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基中的芳杂基；
当R9为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基时，所述取代的取代基为羧基、取代或未取代的C6-C20芳基或选自噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基中的芳杂基；
当R9为取代或未取代的C6-C20芳基时，所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；
R10为H、C6-C20烷基取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
当R2为氨基酸或N-保护的氨基酸时，该氨基酸可以是D型、L型或消旋体；
R3、R4各自独立地为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、COOR11、CONR12R13，其中R11为H、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的苄基；
当R11为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的苄基时，所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；
当R11为取代或未取代的C1-C6烷基时，所述取代的取代基为卤素；R12、R13各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基中，或者它们与氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基，当R12或R13为取代或未取代的C1-C6烷基时，所述取代的取代基为卤素；
R1、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤素、 C3-C6环烷基、卤素取代或未取代的C2-C6烯氧基、卤素取代或未取代的C3-C6炔氧基、取代或未取代的苄基氧基、取代或未取代的C6-C20芳基、R14COO-、R15R16N-；当R1、R5、R6、R7或R8为取代或未取代的苄基氧基或取代或未取代的C6-C20芳基时，所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；其中，R14为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基；R15、R16各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基中，或者它们与氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基，当R15或R16为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基时所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；
R1与R2一起可以形成取代的或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素或者卤素取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；所述杂环含有1至3个选自N、O、S中杂原子；
R5、R6、R7、R8中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代的或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素或者卤素取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；所述杂环含有1至3个选自N、O、S中杂原子的杂环；
以及通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
优选的是，其中，R1为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基或者卤素取代或未取代的苄基氧基；R2为羟基、羟基取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤素；R3为H或卤素取代或未取代的C1-C6烷基；R4为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基；R5为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基或者卤素；R6为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基；R7为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基或者羟基取代的C1-C6烷基；R8为H、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤素取代或未取代的C1-C6烷基或卤素；
或者，R1与R2一起可以形成C1-C6烷基取代或未取代的5-7元杂环，所述杂环含有1至2个选白N、O、S中的杂原子；
R6与R7一起形成氟、氯或溴取代或未取代的5-7元杂环，所述杂环基含有1至2个N、O和S中的杂原子。
更优选的是，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基或苄基氧基；R2为羟基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素；R3为H或C1-C6烷基；R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者卤素；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基；R7为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或者羟基取代的C1-C6烷基；R8为H、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；所述卤素为F、Br或Cl；
R1与R2一起可以形成C1-C6烷基取代或未取代的5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个选白N、O、S中的杂原子；
R6与R7一起形成氟、氯或溴取代或未取代的5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个N、O和S中的杂原子。
最优选的是，本发明的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体选自下列化合物中：
所述“药学上可接受的无机或者有机盐”为通式(I)表示的化合物与如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸形成的盐，与如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸、柠檬酸、乙磺酸、苯磺酸、柠檬酸、乳酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸形成的盐，或者与如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙或氨水等碱形成的钠、钾、钙或氨盐。
本发明还提供了通式(I)化合物及其中间体的制备方法，本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。
其中，R1-R4和R8的定义如上所述，当R5和R6各自为卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄基氧基(所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基)，R7为氢时；或者当R5为卤素取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄基氧基(所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基)，R6为羟基、R7为氢时，按反应路线二制备通式(I)化合物(对应的具体化合物为DC037051、DC037052、DC037073、DC037074、DC037081、DC037082和DC037083)；其余的通式(I)化合物按反应路线一制备：
反应路线一：
试剂和反应条件：a醋酸、硝基甲烷、醋酸铵、80℃；b氢化铝锂、无水四氢呋喃、回流；c甲酸铵、无水甲醇、钯碳、氢气、室温；d 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、无水二氯甲烷、三乙胺、室温；e氮气保护、三氯氧磷、乙腈、回流；f催化剂(Noyori)、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺/甲酸或者硼氢化钠；g醛、酸性条件；
按反应路线一的制备方法详细说明如下：
化合物2a的制备：将10mmol底物(1a，购买于阿尔法埃沙公司)溶于适量冰醋酸，并向其中加入1.2-2.0当量醋酸铵，在室温下向上述混合液中加入5-10当量硝基甲烷，移置80℃油浴中反应10小时，反应移置室温冷却，有大量固体析出，过滤得到2a。
化合物3a的制备：将20mmol氢化铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中，在放置在冰水浴中，缓慢向其中滴加无水四氢呋喃的不饱和硝基化合物(2a)溶液，滴加完毕后，将反应液转移置油浴中回流3小时，冷却至室温，缓慢加入定量的水，过滤得到澄清溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干得到油状化合物3a。
化合物5a的制备：将10mmol底物(4a，购买于西格玛阿德里奇公司)溶于适量无水甲醇中，并向其中加入1.5-3.0当量甲酸铵，在搅拌情况下加入10％钯碳，同时通入氢气，室温反应过夜，过滤掉钯碳，蒸干溶液，得到油状物5a。
化合物6a的制备：室温下，底物3a或5a与R5、R6、R7、R8取代的苯乙酸在1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或三乙胺、无水二氯甲烷条件下进行缩合，产物经过柱层析纯化或者用乙醇重结晶，得到化合物6a，产率较高。
化合物7a的制备：在氮气保护环境中，底物6a在三氯氧磷的作用下，以乙腈作溶剂，回流，得到化合物7a，产率较高，而且无需进一步纯化，操作简单，反应快速。
化合物8a的制备：根据需要，可以用硼氢化钠还原化合物7a得到消旋体化合物8a；也可以使用手性还原试剂如：催化剂(Noyori，J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)，N，N-二甲基甲酰胺，三乙胺/甲酸进行不对称还原得到单一构型的化合物8a。
化合物9a的制备：中间体化合物8a与醛在酸性条件下进行反应，得到化合物9a，产率及满意的对应选择性。
反应路线二：
其中，R9’为C1-C6烷基，R5’为卤素取代或未取代的C1-C6烷基、取代 或未取代的苄基，R6’为卤素取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苄基，其中，所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基。
反应试剂与条件：a室温、醋酸、液溴；b烷化试剂/苄基化试剂、溶剂、有机碱/无机碱；c含铜或铜离子的催化剂、碱性条件、水、反应温度90℃-150℃、pH值1-3；d苯硼酸、甲苯、多聚甲醛、水；e溶剂、烷化试剂/苄基化试剂、有机碱/无机碱；f硝化试剂；g至少含有一个供电子取代基的苯乙胺、乙醇、回流；h溶剂、酰化试剂、无机碱/有机碱；i溶剂、缩合剂；j硼氢化钠、氰基硼氢化钠或乙酸基硼氢化钠/催化剂(Noyori)、N，N-二甲基苯甲酰胺、三乙胺、甲酸；k溶剂、无机碱；l溶剂、卤化试剂、有机碱/无机碱；m回流，浓盐酸、乙醇/BCl3、二氯甲烷。
按反应路线二的制备方法详细说明如下：
化合物10a的制备：化合物1b(购买于韶远化学)与液溴在室温条件进行反应，反应在1-2小时内完成，产物在醋酸中溶解性较差，后处理简单，可以比较方便的得到较纯的产物10a。
化合物11a的制备：在合适的溶剂中，化合物10a与烷化试剂(如，硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯或其它烷基化试剂等)或者苄基化试剂(如，取代的氯苄、溴苄及其它的苄基化试剂)，在有机碱/无机碱的作用下得到化合物11a。所述溶剂可选自甲醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中，其中优选丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。所述无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙中，所述有机碱可选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶中，其中优选氯苄、溴苄、碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸钾。
化合物12a的制备：该反应的催化剂比较廉价，其可为硫酸铜、氧化铜、铜粉、氯化铜、溴化铜、碘化铜、碳酸铜、硝酸铜、氢氧化铜等中的一种或者两种，优选硫酸铜、氧化铜或铜粉中的一种或两种的组合；反应在如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡或季铵碱的碱性条件下进行，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；反应并非必须地在微波辅助条件 下完成，反应温度在90℃-150℃之间；该方法是非常有效的制备酚羟基的方法，反应后通过调节反应混合物的pH值至1-3即可得到较纯的化合物12a，如果需要进一步纯化，可以用乙酸乙酯、正己烷、苯、甲苯、石油醚、乙醇、异丙醇、甲醇、氯仿、二甲苯中的一种或者两种混合溶剂进行重结晶，其中，优选甲苯、二甲苯、苯。
化合物13a的制备：参照文献(Richard J.Spangler，Brian G.Beckmann，Jong HoKim.J.org.chem.，1977，42，2989-2996.Mark Cushman，Frederick W.Dekow.J.org.chem.，1979，44，407-409.)制备，2.0-3.0当量苯硼酸，甲苯回流1小时，多聚甲醛，甲苯，100℃反应46小时，蒸干溶剂，在水溶液中反应2小时，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，蒸干溶剂，在乙醚中搅拌三小时，过滤得到化合物13a。
化合物14a的制备：在合适的溶剂中，化合物13a与烷化试剂(如，硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯或其它烷基化试剂)、酰基化试剂(如，乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、三氟乙酸酐等)，或者苄基化试剂(如，取代的氯苄、溴苄及其它的苄基化试剂)，在有机碱/无机碱的作用下反应得到化合物14a。所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和二氧六环中，其中优选丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺和N，N-二甲基吡啶中，其中优选氯苄、溴苄、碘甲烷、硫酸二甲酯与碳酸钾、乙酰氯、醋酸酐。
化合物15a的制备：化合物14a在常规的硝化试剂作用下得到硝化产物15a。反应温度在0-25℃之间，反应时间为10分钟-12小时。所述硝化试剂可为浓硫酸与硝酸的混合物，硝酸、硝酸钠与浓硫酸的混合物，硝酸钾与浓硫酸的混合物，亚硝酸钠与浓硫酸的混合物或醋酸与浓硝酸的混合物等，优选醋酸与浓硝酸的混合物，对混合比例不做特别限制。
化合物16a的制备：参考文献(Mark Cushman，Frederick W.Dekow.J.org.chem.，1979，44，407-409.)制备。将10mmol的15a与等当量胺加入到适量的乙醇中，回流过夜，蒸干溶剂，粗产品以适当的溶剂进行重结晶。重结晶溶剂 选自乙酸乙酯、正己烷、苯、甲苯、石油醚、乙醇、异丙醇、甲醇、氯仿、二甲苯中的一种或者两种，其中优选甲苯、二甲苯、乙醇。
化合物17a的制备：将6mmol化合物16a溶解于20mL合适的溶剂中并加入9mmol的有机碱/无机碱，在0℃下缓慢加入9mmol的酰化试剂，移置室温继续反应一小时，加入适量水，以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，硫酸钠干燥，蒸干，得到17a，未纯化直接进行下一步反应。所述酰化试剂可为如，醋酸酐、乙酰氯、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶等，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。其中，所述酰基化试剂优选醋酸酐、乙酰氯，所述有机碱优选三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，所述溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯等。
化合物18a的制备：将5mmol化合物17a溶解于适量的合适的溶剂中，加热至回流，向反应液中加入30mmol的缩合剂，TLC监测反应完成。蒸掉大部分溶剂，以饱和碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取三次，硫酸钠干燥，蒸干，未纯化直接进行下一步反应。其中，合适的溶剂为无水乙腈、无水甲苯、苯等，所述缩合剂为氧氯化磷、三溴氧磷、五氧化二磷等，其中，所述缩合剂优选三氯氧磷，所述溶剂优选无水乙腈。
化合物19a的制备：上面反应得到的亚胺化合物18a，以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，使用Noyori催化剂，三乙胺与甲酸条件下，进行不对称还原，得到手性的胺19a。反应在室温下进行，时间为7小时-12小时，反应完成后以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，另外，也可以采用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者乙酸基硼氢化钠进行非手性还原。
化合物20a的制备：将3mmoL化合物19a溶于合适的溶剂中，向上述溶液中加入适量无机碱，室温反应3小时，缓慢加入适量的水，有固体析出，过滤、干燥得到目标物20a，所述无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钾等，其中优选氢氧化钠，所述溶剂可以是乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺中的一种与水的混合物，其中优选乙醇或甲醇与水的混合物。
化合物21a的制备：在合适的溶剂中，化合物20a可以和卤化试剂在碱性条件下进行卤化反应，然后进行关环得到产物21a，其中，所述卤化试剂为氯化亚砜、溴化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷等，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿等，所述碱为有机碱或无机碱，其中所述有机碱优选三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，所述无机碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氨水等。
化合物22a的制备：将化合物21a溶解于乙醇中并加入浓盐酸回流或者用BCl3、二氯甲烷在低温下回流，以脱掉R6’保护基得到化合物22a。其中，优选以乙醇、浓盐酸脱掉R6’保护基。
另外，本发明人通过实验发现通式(I)化合物具有优异的D1受体选择性以及5-HT受体活性，本发明的化合物可用于制备与多巴胺受体及5-HT受体有关的实验模型工具药或制备用于治疗和预防与多巴胺受体及5-HT受体相关疾病的药物。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等常规添加剂。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的通式(I)化合物作为活性成份，优选的是，通式(I)化合物作为活性成分占药物组合物总重量的65％～99％，其余部分为药学可接受的载体和/或常规添加剂。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg的通式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg的通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。最优选的给药途径为口服。最优选的日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg 体重，分次服用。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
附图说明
图1为部分测试化合物对D2受体的功能实验的曲线图。
图2a-2c为大鼠灌胃和静脉注射给予DC037063后的血浆浓度-时间曲线。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据。
实施例1：S-(-)-2-羟基-3，9，12-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037030)(按反应路线一制备)
1.1 3-甲氧基-4-苄氧基-ω-硝基苯乙烯的制备(化合物2)
参照文献(org.Lett.，2008，8(8)，1525-1528)制备。从香草醛(购自阿尔法埃沙公司)出发，先将其羟基用苄基进行保护，然后将保护的香草醛与硝基甲烷在醋酸铵及醋酸条件下回流得到目标产物。两步收率：75％；熔点：117-118℃. 1H NMR(CDCl3)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.95(d，J＝13.2Hz，1H)，7.51(d，J＝13.2Hz，1H)，7.42-7.32(m，5H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.92(s，3H)；ESI-MS m/z 251[M+H]+。
1.2 3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺的制备(化合物3)
在氮气保护状态下，将氢化铝锂(6.0g)悬浊于无水四氢呋喃(50mL)中，将化合物2(22.5g)溶解于30mL的无水四氢呋喃中且缓慢滴加到上述悬浊液中，加毕，反应液移置油浴回流3小时。反应完成后，冷却至室温，加入与过量氢化铝锂等当量的水淬灭，抽滤掉沉淀，将滤液干燥，蒸干。收率：85％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(br，2H)，7.46-7.33(m，5H)，6.99(d，J＝8.4，1H)，6.92(d，J＝1.5，1H)，6.75(dd，J＝8.4，J＝1.5，1H)，5.06(s，2H)，3.79(s，3H)，3.01(t，2H)，2.85(m，2H)；ESI-MS m/z 258[M+H]+。
1.3 N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2，5-二甲氧基苯乙酰胺的制备(化合物6)
将2，5-二甲氧基苯乙酸(392mg，购自西格玛阿德里奇公司)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，分别向其中加入化合物3(514mg)、EDCI(573mg)以及三乙胺(433μL)，反应在氮气保护条件下进行，反应过夜。反应完成后以1N的稀盐酸洗涤反应液，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗有机相一次，最后饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，蒸干，柱层析，得到产物6。1H NMR(CDCl3)：δ7.46-7.26(m，5H)，6.80-6.51(m，5H)，6.49(d，J＝2.1，1H)，5.83(m，1H)，5.14(s，2H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H)，3.65(s，2H)，3.47-3.36(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)；ESI-MS m/z 436[M+H]+.
1.4 1-(2’，5’-二甲氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢异喹啉的制备(化合物7)
在氮气保护的环境下，将化合物6(435mg)溶解于15mL的无水乙腈中，向上述溶液中加入POCl3(546μL)，反应混合液回流30min，冷却，浓缩反应液，得到油状液体，将其溶于二氯甲烷中，以饱和碳酸氢钠中和，萃取三次，食盐水洗有机相一次，干燥，蒸干。1H NMR(CDCl3)：δ7.48-7.32(m，5H)，7.00(s，1H)，6.80-6.68(m，4H)，6.6(s，1H)，3.99(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.70-3.60(m，5H)，2.65-2.60(m，2H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+。
1.5 1-(2’，5’-二甲氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备(化合物8)
将新制的化合物7(418mg)溶于DMF(5mL)中，分别加入1％的(R，R)-Noyori催化剂，三乙胺与甲酸混合溶液，在室温搅拌过夜。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，并用乙酸乙酯萃取三次，食盐水洗涤一次有机相，干燥，浓缩。未经纯化直接进行下一步反应；ESI-MS m/z 420[M+H]+。
1.6 S-(-)-2-苄氧基-3，9，12-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物9)
将化合物8(419mg)与甲醛水溶液、甲酸混合，搅拌，在90℃下反应2小时。反应完成后蒸掉大部分液体，以饱和碳酸氢钠中和残余液，再用乙酸乙 酯萃取三次，饱和食盐水洗涤一次有机相，干燥。蒸干，柱层析纯化；1H NMR(CDCl3)：δ7.44-7.34(m，5H)，6.73(s 1H)，6.70(s，1H)，6.66(m，2H)，5.14(s，2H)，4.19(m，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，3.52-3.30(m，3H)，3.21-3.12(m，2H)，2.66-2.50(m，3H)；ESI-MS m/z 432[M+H]+。
S-(-)-2-羟基-3，9，12-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037030)的制备
将化合物8(300mg)溶于5mL乙醇中，在搅拌的情况加入浓盐酸7mL，反应在90度下进行1.5小时后，反应完全，冷却至室温，蒸掉大部分盐酸，以氨水中和残余液，以二氯甲烷萃取水相多次至水相无产物为止，用饱和食盐水洗二氯甲烷层，干燥，蒸干，柱色谱纯化。1HNMR(CDCl3)：δ6.90(s，1H)，6.63(s，2H)，6.58(s，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.49-3.34(m，3H)，3.19-3.07(m，2H)，2.67-2.49(m，3H)；ESI-MS m/z342[M+H]+。
实施例2：(±)-2，3，10，11-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037001)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.61(s，1H)，6.57(s，1H)，3.93(m，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.75-3.59(m，2H)，3.28-3.12(m，3H)，2.89-2.63(m，3H)；ESI-MS m/z356[M+H]+。
实施例3：实施例2：(±)-2，3，9，10，11-五甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037002)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，6.47(s，1H)，4.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.55-3.42(m，2H)，3.25-3.12(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66-2.61(m，2H)；ESI-MS m/z 386[M+H]+。
实施例4：(±)-2，3，9，12-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037003)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.80(s，1H)，6.67(s，1H)，6.65(s，1H)，6.61(s，1H)，4.18(m，1H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，3.80(s，6H)， 3.52-3.37(m，3H)，3.21-3.19(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例5：(8S，14S)-2，3，10，11-四甲氧基-8-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037004)
除了将1-(3，4-二甲氧基)苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-二氢异喹啉686mg与乙醛(10mL)以及甲酸(15mL)在90℃下反应2小时以外，按实施例1中所述的制备方法制备化合物DC037004。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.61(s，1H)，6.57(s，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.75-3.62(m，2H)，3.28-3.14(m，2H)，2.89-2.68(m，2H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例6：(8R，14S)-2，3，10，11-四甲氧基-8-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037005)
制备方法如实施例5所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.61(s，1H)，6.57(s，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.75-3.62(m，2H)，3.28-3.14(m，2H)，2.89-2.68(m，2H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例7：S-(-)-2，3，9，10，11-五甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037006)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，6.47(s，1H)，4.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.55-3.42(m，2H)，3.25-3.12(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66-2.61(m，2H)；ESI-MS m/z 386[M+H]+。
实施例8：(±)-3，9，10，11-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037007)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.16(d，J＝8.4，1H)，6.79(m，1H)，6.67(s，2H)，6.58(s，1H)，3.95(m，1H)，3.83(s，6H)，3.80(s，3H)，3.64-3.56(m，2H)，3.32-3.13(m，3H)，2.85-2.63(m，3H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例9：S-(-)-2，3，9，12-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037008)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.09(d，J＝8.4，1H)，6.97(s，1H)，6.72(d，J＝8.4，1H)，6.51(s，1H)，4.18(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.52-3.37(m，3H)，3.21-3.19(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例10：(±)-3，10，11-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037009)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.16(d，J＝8.4，1H)，6.79(m，1H)，6.67(s，2H)，6.58(s，1H)，3.95(m，1H)，3.83(s，6H)，3.80(s，3H)，3.64-3.56(m，2H)，3.32-3.13(m，3H)，2.85-2.63(m，3H)；ESI-MS m/z 326[M+H]+。
实施例11：S-(-)-3，10，11-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037010)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.18(d，J＝9.0，1H)，6.78(m，1H)，6.66(s，2H)，6.57(s，1H)，3.94(m，1H)，3.83(s，6H)，3.80(s，3H)，3.65-3.58(m，2H)，3.30-3.12(m，3H)，2.86-2.62(m，3H)；ESI-MS m/z 326[M+H]+。
实施例12：S-(-)-2，3-二甲氧基-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037011)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.72(s，1H)，6.63(m，1H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，5.90(s，2H)，3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.67-3.55(m，2H)，3.25-3.11(m，3H)，2.70-2.60(m，3H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例13：S-(-)-2，3，10，11-二亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037012)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.72(s，1H)，6.60(m，1H)，6.58(s，2H)，6.53(s，1H)，5.91(s，2H)，5.90(s，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.65-3.51(m，2H)，3.19-3.10(m，3H)，2.83-2.59(m，3H)；ESI-MS m/z 324[M+H]+。
实施例14：S-(-)-2，3-亚甲二氧基-9，12-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037013)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.81(s，1H)，6.65(s，2H)，6.59(s，2H)，5.91(s，2H)，4.17(m，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.51-3.32(m，3H)，3.20-3.13(m，2H)，2.68-2.50(m，3H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例15：(±)-2，3-二甲氧基-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037014)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，6.63(m，1H)，6.58(s，1H)，6.56(s，1H)，5.91(s，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.63-3.51(m，2H)，3.20-3.09(m，3H)，2.82-2.76(m，1H)，2.66-2.57(m，2H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例16：S-(-)-2，3-亚甲二氧基-10，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037015)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.72(s，1H)，6.63(m，1H)，6.58(s，1H)，6.56(s，1H)，5.90(s，2H)，3.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.68-3.52(m，2H)，3.21-3.07(m，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.66-2.57(m，2H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例17：S-(-)-2，3-亚甲二氧基-9，10，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037016)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.72(s，1H)，6.63(m，1H)，6.56(s，1H)，5.90(s，2H)，3.93-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.68-3.58(m，2H)，3.24-3.07(m，3H)，2.85-2.77(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例18：S-(-)-2，3-二甲氧基-9，11-二甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037017)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.09(s，1H)，6.97(s，1H)，6.72(s，1H)，6.51(s，1H)，4.18-4.02(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.51-3.38(m，3H)，3.22-3.10(m，2H)，2.69-2.54(m，3H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)；ESI-MSm/z 308[M+H]+。
实施例19：(±)-2，3-二甲氧基-9，11-二甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037018)
制备方法如实施例5所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.09(s，1H)，6.97(s，1H)，6.72(s，1H)，6.51(s，1H)，4.18-4.02(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.51-3.38 (m，3H)，3.22-3.10(m，2H)，2.69-2.54(m，3H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)；ESI-MSm/z 324[M+H]+。
实施例20：(8S，14S)-2，3，9，10，11-五甲氧基-8-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037019)
制备方法如实施例5所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.52(s，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.69-3.58(m，2H)，3.28-3.14(m，2H)，2.89-2.68(m，2H)；ESI-MSm/z 400[M+H]+。
实施例21：(8S，14S)-2，3-二甲氧基-8-甲基-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037020)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.66(s，1H)，6.61(m，1H)，6.56(s，1H)，6.55(s，1H)，5.91(s，2H)，4.37-4.24(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.15-2.79(m，7H)，1.45(d，J＝7.2，3H)；ESI-MS m/z 354[M+H]+。
实施例22：(±)-2，3-亚甲二氧基-10，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037021)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，6.64(m，1H)，6.59(s，1H)，6.57(s，1H)，5.92(s，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.69-354(m，2H)，3.23-3.08(m，3H)，2.86-2.77(m，1H)，2.67-2.56(m，2H)；ESI-MSm/z 340[M+H]+。
实施例23：(±)-2，3-二甲氧基-10，11-二羟基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037022)
制备方法如实施例5所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.70(s，1H)，6.69(m，1H)，6.53(s，1H)，6.44(s，1H)，5.92(s，2H)，4.24-4.20(m，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.40-337(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.01-2.70(m，1H)，2.67-2.56(m，2H)；ESI-MSm/z 328[M+H]+。
实施例24：(±)-2，3-二甲氧基-8-甲基-10，11-二羟基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037023)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.89(s，1H)，6.67(s，1H)，6.58(s，1H)，6.53(s，1H)，4.26-4.05(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.73-3.67(m，1H)，3.09-2.62(m，6H)，1.34(d，J＝6.6，2H)；ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例25：(±)-2，3-二羟基-10，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037024)
制备方法如实施例5所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.04(s，1H)，6.95(s，1H)，6.76(s，1H)，6.53(s，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.51-3.36(m，3H)，3.21-3.19(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)；ESI-MS m/z 328[M+H]+。
实施例26：(8S，14S)-2，3-二羟基-8-甲基-10，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037025)
制备方法如实施例5所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.55(s，1H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，6.44(s，1H)，4.55-4.48(m，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.30-3.05(m，4H)，2.93-2.86(m，2H)，1.62(d，J＝6.8，2H)；ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例27：(8R，14R)-2，3-二羟基-8-甲基-10，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037026)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.55(s，1H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，6.44(s，1H)，4.55-4.48(m，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.30-3.05(m，4H)，2.93-2.86(m，2H)，1.62(d，J＝6.8，2H)；ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例28：(±)-2，3-二羟基-9，10，11-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037027)
制备方法如实施例5所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.95(s，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，6.51(s，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.51-3.36(m，3H)，3.21-3.19(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)；ESI-MS m/z 328[M+H]+。
实施例29：(±)-2，3-二羟基-8-甲基-9，10，11-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037028)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.50(s，1H)，6.45(s，1H)，6.35(s，1H)，4.61-4.37(m，2H)，3.93(s，3H)，3.87(s，6H)，3.49-3.39(m，1H)，3.18-2.84(m，5H)，1.52(d，J＝6.0，2H)；ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例30：S-(-)-2-羟基-3-甲氧基-10，12-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037029)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.81(s，1H)，6.61(s，1H)，6.59(s，1H)，6.54(s，1H)，5.90(s，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.87(s，3H)，3.65-3.48(m，2H)，3.23-3.09(m，3H)，2.83-2.55(m，3H)；ESI-MS m/z 326[M+H]+。
实施例31：S-(-)-2-羟基-3-甲氧基-9，11-二甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037031)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.83(s，2H)，6.82(s，2H)，6.60(s，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.85(s，3H)，3.59-3.47(m，2H)，3.26-3.18(m，2H)，2.93-2.89(m，1H)，2.70-2.63(m，2H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)；ESI-MS m/z 310[M+H]+。
实施例32：2，3-二亚甲基二氧基-9，12-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037032)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.89(s，1H)，6.67(d，J＝8.4，1H)，6.65(d，J＝8.4，1H)，5.92(s，2H)，4.12-4.06(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.54-3.47(m，2H)，3.31-3.20(m，3H)，2.86-2.78(m，1H)，2.65-2.56(m，2H)；ESI-MS m/z354[M+H]+。
实施例33：S-(-)-2，3-亚甲二氧基-9，12-二甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037033)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.91(d，J＝8.4，1H)，6.87(d，J＝8.4，1H)，6.65(s，1H)，6.63(s，1H)，5.90(s，2H)，4.17-4.06(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.51-3.32(m，3H)，3.20-3.13(m，2H)，2.68-2.50(m，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s 3H)；ESI-MSm/z 340[M+H]+。
实施例34：S-(-)-9，12-二甲氧基-2，3，5，8，13，13a-六氢-8H-苯并[3，2，a，g]呋喃喹嗪(DC037034)
制备方法如实施例1所述。制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.11(s，1H)，7.01(s，1H)，6.65(d，J＝8.1，1H)，6.58(d，J＝8.1，1H)，4.31(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.53-3.34(m，2H)，3.20-3.02(m，4H)，2.79-2.50(m，4H)；ESI-MSm/z 338[M+H]+。
实施例35：S-(-)-2，3-二羟基-9，12-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037035)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.04(d，J＝8.4，1H)，6.95(s，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，6.53(s，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.51-3.36(m，3H)，3.21-3.19(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)；ESI-MS m/z 328[M+H]+。
实施例36：S-(-)-2-二羟基-3，12-二甲氧基-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037036)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.92(s，1H)，6.86(s，1H)，6.61(s，1H)，5.81(s，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，3.32-3.23(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)；ESI-MSm/z 356[M+H]+。
实施例37：S-(-)-2-羟基-3-甲氧基-(2’，2’-二氟-10，11-亚甲二氧基)-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037037)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.91(s，1H)，6.84(s，1H)，6.81(s，1H)，6.63(s，1H)，4.12-4.09(m，1H)，3.87(s，3H)，3.56-3.48(m，2H)，3.34-3.24(m，3H)，2.82-2.76(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)；ESI-MS m/z 362[M+H]+。
实施例38：S-(-)-2-羟基-3-甲氧基-9-氯-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037038)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.92(s，1H)，6.86(s，1H)，6.61(s，1H)，5.81(s，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，3.32-3.23(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)；ESI-MSm/z 3602[M+H]+。
实施例39：S-(-)-2-羟基-3-甲氧基-9-氟-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037039)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.98(s，1H)，6.83(s，1H)，6.63(s，1H)，5.84(s，2H)，4.12-4.09(m，1H)，3.86(s，3H)，3.55-3.49(m，2H)，3.34-3.22(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.63-2.52(m，2H)；ESI-MS m/z 344[M+H]+。
实施例40：S-(-)-2-羟基-3-甲氧基-10，11-亚甲二氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037040)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 344[M+H]+。
实施例41：S-(-)-2-羟基-3-甲氧基-10，11-亚甲二氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037041)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 360[M+H]+。
实施例42：S-(-)-2，3-亚甲二氧基-10，11-亚甲二氧基-12-氟-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037042)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例43：S-(-)-2，3-亚甲二氧基-(2’，2’-二氟-10，11-亚甲二氧基)-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037043)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 360[M+H]+。
实施例44：S-(-)-2-羟基-3-氟-9，12-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037044)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 330[M+H]+。
实施例45：S-(-)-2-羟基-3-氯-9，12-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037045)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 346[M+H]+。
实施例46：S-(-)-2-羟基-3-氯-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037046)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 330[M+H]+。
实施例47：S-(-)-2-羟基-3-氟-10，11-亚甲二氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037047)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 314[M+H]+。
实施例48：S-(-)-2，3-亚甲二氧基-10，11-亚甲二氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037048)
制备方法如实施例1所述。ESI-MS m/z 358[M+H]+。
实施例49：(6R，14S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037049)
除了将1.64g 3-甲氧基苯丙酮溶解于40mL无水甲醇中，向其中加入0.924mg醋酸铵，在钯碳催化条件下氢化得到3-甲氧基苯丙胺以外，按实施例1所述的制备方法制备化合物DC037049。1H NMR(CDCl3)：δ7.13-7.15(d，J＝8.4，1H)，6.74-6.77(dd，J＝8.4，J＝2.4，1H)，6.60-6.61(d，J＝2.4，1H)，6.45(s，1H)，4.39-4.43(d，J＝15.2，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.60-3.64(m，1H)，3.18-3.28(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，2.65-2.69(m，2H)，1.35-1.37(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例50：(6S，14S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037050)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.15-7.17(d，J＝8.4，1H)，6.76-6.78(dd，J＝8.4，J＝2.4，1H)，6.62-6.63(d，J＝2.4，1H)，6.47(s，1H)，4.41-4.45(d，J＝15.2，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.62-3.67(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，2.85-2.89(m，2H)，2.67-2.71(m，2H)，1.37-1.39(d，J＝6，3H)； ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例51：(6R，14S)-2，3，9，10-四甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037051)(按反应路线二制备)
除了将1.74g 2，3-二甲氧基苯丙酮溶解于40mL无水甲醇中，向其中加入0.96mg醋酸铵，在钯碳催化条件下氢化得到2，3-二甲氧基苯丙胺以外，按下文中实施例81所述的制备方法制备化合物DC037051。1H NMR(CDCl3)：δ6.86-6.89(d，J＝8.4，1H)，6.77-6.80(d，J＝9，1H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，4.52-4.57(d，J＝15.9，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.85(s，3H)，3.59-3.64(m，1H)，3.24-3.33(m，2H)，2.79-2.95(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，1.38-1.40(d，J＝6.8，3H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例52：(6S，14S)-2，3，9，10-四甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037052)(按反应路线二制备)
制备方法如实施例81所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.85-6.88(d，J＝9，1H)，6.77-6.80(d，J＝8.4，1H)，6.71(s，1H)，6.58(s，1H)，4.52-4.57(d，J＝15.9，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.85(s，3H)，3.59-3.64(m，1H)，3.24-3.33(m，2H)，2.79-2.95(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，1.38-1.40(d，J＝6.8，3H)；ESI-MS m/z370[M+H]+。
实施例53：(6R，14S)-2，3，9，10，11-五甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037053)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.71(s，1H)，6.58(s，1H)，6.48(s，1H)，6.58(s，1H)，4.41-4.46(d，J＝15，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.84(s，3H)，3.62-3.65(m，1H)，3.20-3.29(m，2H)，2.79-2.90(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，1.37-1.39(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+。
实施例54：(6S，14S)-2，3，9，10，11-五甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037054)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.71(s，1H)，6.59(s，1H)，6.48(s，1H)，6.58(s，1H)，4.41-4.46(d，J＝15，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.84(s，3H)，3.62-3.64(m，1H)，3.19-3.27(m，2H)，2.79-2.91(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，1.37-1.39(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+。
实施例55：(6R，14S)-2，3，9，11-四甲氧基-6-甲基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037055)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.91(s，1H)，6.63(s，1H)， 6.49(s，1H)，4.58-4.70(m，2H)，4.32-4.37(d，J＝15，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.58-3.65(m，1H)，3.50-3.54(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，2.70-2.82(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，1.30-1.33(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+。
实施例56：(6S，14S)-2，3，9，11-四甲氧基-6-甲基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037056)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.92(s，1H)，6.63(s，1H)，6.50(s，1H)，4.58-4.70(m，2H)，4.31-4.36(d，J＝15，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.58-3.64(m，1H)，3.50-3.53(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，2.70-2.82(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，1.30-1.33(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+。
实施例57：(6R，14S)-3，9，11-三甲氧基-6-甲基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037057)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.20-7.23(d，J＝8.7，1H)，6.75-6.79(dd，J＝8.7，J＝2.4，1H)，6.61-6.62(d，J＝2.4，1H)，6.34(s，1H)，4.64-4.74(m，2H)，4.37-4.42(d，J＝15，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.62-3.65(m，1H)，3.50-3.51(m，1H)，3.13-3.18(m，1H)，2.89-2.90(m，2H)，2.67-2.70(m，2H)，1.38-1.40(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例58：(6S，14S)-3，9，11-三甲氧基-6-甲基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037058)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.20-7.23(d，J＝8.7，1H)，6.76-6.80(dd，J＝8.7，J＝2.4，1H)，6.60(d，J＝2.4，1H)，6.34(s，1H)，4.63-4.74(m，2H)，4.37-4.42(d，J＝15，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.62-3.65(m，1H)，3.50-3.51(m，1H)，3.13-3.18(m，1H)，2.89-2.90(m，2H)，2.66-2.70(m，2H)，1.38-1.40(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例59：(6R，14S)-2-羟基-3，9，10，11-四甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037059)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.91(s，1H)，6.67(s，1H)，6.45(s，1H)，4.40-4.45(d，J＝15，1H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.82(s，6H)，3.61-3.63(m，1H)，3.18-3.23(m，2H)，2.82-2.91(m，2H)，2.66-2.70(m，2H)，1.37-1.39(d，J＝6，3H)；ESI-MSm/z 386[M+H]+。
实施例60：(6S，14S)-2-羟基-3，9，10，11-四甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037060)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.90(s，1H)，6.67(s，1H)，6.46(s，1H)，4.40-4.45(d，J＝15，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，3.83(s，6H)，3.61-3.63(m，1H)，3.18-3.24(m，2H)，2.83-2.91(m，2H)，2.66-2.70(m，2H)，1.38-1.40(d，J＝6，3H)；ESI-MSm/z 386[M+H]+。
实施例61：(6R，14S)-2-羟基-3，9，11-三甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037061)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.97(s，1H)，6.75(s，1H)，6.66(s，1H)，6.36(s，1H)，4.37-4.42(d，J＝15，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.53-3.59(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.08-3.12(m，1H)，2.73-2.81(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，1.36-1.38(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例62：(6S，14S)-2-羟基-3，9，11-三甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037062)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.98(s，1H)，6.77(s，1H)，6.65(s，1H)，6.36(s，1H)，4.39-4.44(d，J＝15，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.53-3.58(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，2.73-2.80(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，1.36-1.38(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例63：(6R，14S)-2-羟基-3，9，11-三甲氧基-6-甲基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037063)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.97(s，1H)，6.66(s，1H)，6.36(s，1H)，4.57-4.76(m，2H)，4.37-4.42(d，J＝15，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.57-3.64(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，2.64-2.71(m，2H)，1.35-1.37(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 386[M+H]+。
实施例64：(6S，14S)-2-羟基-3，9，11-三甲氧基-6-甲基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037064)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.99(s，1H)，6.67(s，1H)，6.36(s，1H)，4.58-4.76(m，2H)，4.37-4.42(d，J＝15，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.57-3.65(m，1H)，3.44-3.49(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，2.65-2.71(m，2H)，1.37-1.39(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 386[M+H]+。
实施例65：(6R，14S)-2，3-二甲氧基-6，9，11-三甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037065)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.85(s，1H)，6.83(s，1H)，6.73(s，1H)，6.58(s，1H)，3.99-4.14(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.63-3.66(m，1H)，3.25-3.28(m，2H)，2.82-2.96(m，2H)，2.62-2.71(m，2H)，2.28(s，6H)，1.37-1.39(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例66：(6S，14S)-2，3-二甲氧基-6，9，11-三甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037066)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.84(s，1H)，6.83(s，1H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，4.01-4.15(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.63-3.65(m，1H)，3.24-3.28(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.27(s，6H)，1.37-1.39(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例69：(S)-2，3，11-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037067)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.99-7.02(d，J＝9，1H)，6.75(s，2H)，6.72(s，1H)，6.62(s，1H)，4.01-4.13(m，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，3.56-3.68(m，2H)，3.28-3.35(m，1H)，3.12-3.19(m，2H)，2.80-2.94(m，1H)，2.62-2.70(m，2H)；ESI-MS m/z 326[M+H]+。
实施例68：(S)-2-羟基-3，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037068)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.97-7.00(d，J＝9，1H)，6.85(s，1H)，6.69-6.74(m，2H)，6.60(s，1H)，4.00-4.12(m，1H)，3.87(s，3H)，3.78(s，3H)，3.57-3.69(m，2H)，3.26-3.32(m，1H)，3.10-3.16(m，2H)，2.84-2.93(m，1H)，2.63-2.69(m，2H)；ESI-MS m/z 312[M+H]+。
实施例69：(S)-2-苄氧基-3，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037069)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ7.46-7.47(m，2H)，7.39-7.40(m，2H)，7.31-7.33(m，1H)，6.97-7.00(d，J＝9，1H)，6.76(s，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.64-6.66(m，2H)，5.15(s，2H)，3.94-3.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，3.62-3.66(m，1H)，3.50-3.54(m，1H)，3.11-3.16(m，2H)，2.77-2.81(m，1H)，2.60-2.69(m，2H)；ESI-MS m/z 402[M+H]+。
实施例70：(S)-2，3-亚甲二氧基-11-甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037070)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.98-7.01(d，J＝9，1H)， 6.69-6.74(m，3H)，6.59(s，1H)，5.92(s，2H)，3.94-3.99(m，1H)，3.79(s，3H)，3.56-3.68(m，2H)，3.22-3.29(m，1H)，3.09-3.16(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，2.60-2.67(m，2H)；ESI-MS m/z 310[M+H]+。
实施例71：(6R，14S)-2-羟基-3，9，12-三甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037071)
制备方法如实施例49所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.89(s，1H)，6.64(s，2H)，6.55(s，1H)，4.44-4.48(m，1H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52-3.60(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，2.78-2.86(m，1H)，2.58-2.66(m，3H)，1.36-1.38(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例72：(6S，14S)-2-羟基-3，9，12-三甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037072)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.88(s，1H)，6.64(s，2H)，6.54(s，1H)，4.43-4.47(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.53-3.60(m，1H)，3.38-3.43(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.58-2.67(m，3H)，1.36-1.38(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例73：(6S，14R)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037073)(按反应路线二制备)
除了将1.74g 2，3-二甲氧基苯丙酮溶解于40mL无水甲醇中，向其中加入0.96mg醋酸铵，在钯碳催化条件下氢化得到2，3-二甲氧基苯丙胺以外，按照实施例81制备方法化合物(DC037073)。1H NMR(CDCl3)：δ6.80-6.82(m，3H)，6.56(s，1H)，5.30-5.50(m，2H)，4.49-4.56(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.58-3.62(m，1H)，3.24-3.35(m，2H)，3.15-3.24(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，2.60-2.66(m，2H)，1.36-1.38(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例74：(6S，14S)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-6-甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037074)(按反应路线二制备)
制备方法如实施例81所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.80-6.82(m，3H)，6.56(s，1H)，5.28-5.49(m，2H)，4.50-4.56(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.56-3.61(m，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.16-3.24(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，1.36-1.38(d，J＝6，3H)；ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例75：(S)-2，3，9，11-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037075)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.72(s，1H)，6.60(s，1H)， 6.30(s，2H)，4.07-4.12(d，J＝15，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.55-3.59(m，1H)，3.35-3.40(m，3H)，3.15-3.28(m，2H)，2.63-2.67(m，2H)；ESI-MS m/z 356[M+H]+。
实施例76：(S)-2，3，9，11-四甲氧基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037076)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.77(s，1H)，6.60(s，1H)，6.35(s，1H)，4.60-4.76(m，2H)，4.08-4.13(d，J＝15，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，6H)，3.81(s，3H)，3.51-3.55(m，2H)，3.35-3.46(m，2H)，3.12-3.17(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)；ESI-MS m/z 386[M+H]+。
实施例77：(S)-2，3-亚甲二氧基-9，11-二甲氧基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037077)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.78(s，1H)，6.58(s，1H)，6.35(s，1H)，5.88(s，2H)，4.60-4.76(m，2H)，4.09-4.14(d，J＝15，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.47-3.55(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)；ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例78：(S)-2，3-亚甲二氧基-9，11-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037078)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，6.59(s，1H)，6.30(s，2H)，5.90(s，2H)，4.07-4.12(d，J＝15，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.52-3.56(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，3.06-3.24(m，3H)，2.80-2.89(m，1H)，2.57-2.68(m，2H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例79：(S)-2-羟基-3，9，11-三甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037079)
制备方法如实施例1所述。1H NMR(CDCl3)：δ6.81(s，1H)，6.59(s，1H)，6.29(s，2H)，4.07-4.12(d，J＝15，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52-3.58(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.06-3.26(m，3H)，2.79-2.89(m，1H)，2.58-2.69(m，2H)；ESI-MS m/z 342[M+H]+。
实施例80：(S)-2-羟基-3，9，11-三甲氧基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037080)
制备方法如实施例1所述。
实施例81：S-(-)-9-甲氧基-10-羟基-2，3，5，8，13，13a-六氢-8H-苯并[3，2，a，g]呋喃喹嗪(DC037081)(按反应路线二制备)
2.1 3-溴-4-羟基苯乙酸甲酯的制备(化合物10)
将3-羟基-苯乙酸甲酯(16.6g，购自韶远化学)溶解于冰醋酸(100mL)中，缓慢向上述溶液中滴加液溴的冰醋酸溶液(16g于50mL冰醋酸中)，反应2小时，过滤得到产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.54(s，2H).
2.2 3-溴-4-苄氧基苯乙酸甲酯的制备(化合物11)
将化合物10(12.3g)溶解于100mL丙酮中，加入7.6g碳酸钾，搅拌并加入8.6g溴苄，反应回流2小时，抽滤掉固体，将液体蒸干，得到产物11。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.51-7.33(m，6H)，7.15(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H).
2.3 3-羟基-苄氧基苯乙酸的制备(化合物12)
将底物11(3.4g)、6mL水、1.5g KOH以及150mg Cu粉和150mg氧化铜加入到微波反应管内，室温搅拌半小时，超声脱气，140℃微波反应50分钟，过滤掉不溶物，以浓盐酸调溶液的pH至1-3，过滤得到粗产物，产物经甲苯重结晶得到化合物12。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.43-7.38(m，5H)，6.90(s，1H)，6.89(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.56(s，2H).
2.4化合物13的制备
将底物12(3g)、苯硼酸(2.7g)以及60mL无水甲苯加入到反应瓶内，将反应混和物置于110℃油浴中反应，2小时后，将反应混和液倒入封管内，同时加入3g多聚甲醛以及适量的分子筛，在100℃继续反应46小时。反应完成后，趁热过滤掉分子筛，蒸干甲苯，得到微黄色固体，向其中加入50mL水，在100℃油浴中继续反应2小时。冷却，以二氯甲烷萃取，直至水相中无产物为止。无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，蒸干得到微黄色固体，加入适量无水乙醚，室温搅拌3小时，过滤得到白色固体为化合物13。
参照文献(Richard J.Spangler，Brian G.Beckmann，Jong Ho Kim.J.org.chem.，1977，42，2989-2996.Mark Cushman，Frederick W.Dekow.J.org.chem.，1979，44，407-409.)制备。
2.5化合物14的制备
将化合物13(2.7g)溶解于丙酮(50mL)中，加入碳酸钾(6.2g)以及碘甲烷(15.5g)，反应混合物回流2小时，过滤掉不溶物，蒸干溶剂，柱层析得到产物14。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.45-7.34(m，5H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.12(s，2H)，3.91(s，3H)，3.62(s，2H).
2.6化合物15的制备
将化合物14(2.84g)溶解于冰醋酸中，缓慢的向其中加入浓硝酸的冰醋酸溶液(630mg于6mL冰醋酸中)，反应2小时，柱层析可以到的产物15。
2.7化合物16的制备
将化合物15(658mg)与2-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)]-乙胺(516mg)溶解于7mL无水乙醇中，反应混合物回流过夜，冷却有固体析出，过滤得到产物16。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48-7.32(m，5H)，6.93(d，J＝8.4，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝1.8，1H)，6.54(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.10(m，1H)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，4.26(t，2H)，3.84(s，3H)，3.51(s，2H)，3.46-3.40(q，J＝6.8Hz，2H)，2.97(t，2H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H).
2.8化合物17的制备
将化合物16(930mg)溶解于无水二氯甲烷(25mL)中，同时加入无水吡啶(0.24mL)以及催化量的DMAP，在冰水浴中，缓慢加入乙酰氯的二氯甲烷溶液，加毕，移置室温继续反应1小时，加入适量水，以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，硫酸钠干燥，蒸干，得到17，未纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.44-7.32(m，5H)，6.92(d，J＝8.4，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝1.6，1H)，6.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.08(s，2H)，5.02(s，2H)，4.26(t，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，2H)，3.44-3.39(q，J＝6.8Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.67-2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，1.92(s 3H).
2.9化合物18的制备
将化合物17(760mg)溶解于无水乙腈(15mL)中，向其中加入三氯氧磷(1.1mL)，回流30min，冷却至室温，蒸掉大部分溶剂以及三氯氧磷，以饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取三次，蒸掉大部分溶剂，以饱和碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取三次，硫酸钠干燥，蒸干，未纯化直接进行下一步反 应。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.43-7.31(m，5H)，6.96(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.02(s，2H)，4.68(s，2H)，4.28(t，2H)，4.01-3.98(t，J＝7.6Hz，2H)，3.84(s，2H)，2.97(t，2H)，3.09-3.06(t，J＝7.6Hz，2H)，2.00(s，3H).
2.10化合物19的制备
将化合物18(489mg)与R型的Noyori催化剂(7mg)溶解于DMF(5mL)中，向反应混合液中加入三乙胺和甲酸混合液(v/v＝5∶2)，室温下反应过夜，以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液中至碱性，以乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和食盐水洗涤酯相一次，干燥，蒸干得到产物19。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.43-7.31(m，5H)，7.01(d，J＝8.4，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.59(s，1H)，5.30(m，2H)，5.02(s，2H)，4.26(t，2H)，4.02-3.99(m，1H)，3.90(s，3H)，3.22-3.16(m，2H)，2.95(t，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.74-2.71(m，2H)，2.01(s，3H).
2.11化合物20的制备
将化合物19(491mg)溶解于乙醇(4.5mL)中，并向其中加入水(1.5mL)以及氢氧化钠(80mg)，该溶液继续在室温反应3小时，有固体析出，过滤得到目标产物20。
2.12化合物21的制备
将化合物20(447mg)溶解于无水二氯甲烷中，在氮气保护条件下，向冰水浴冷却的溶液中缓慢加入氯化亚砜(0.53mL)，加完后，移至室温，反应2小时后，缓慢向反应也种加入饱和碳酸氢钠溶液，至碱性，继续在室温反应2小时。分离出二氯甲烷层，水相继续用二氯甲烷萃取三次，酯相用饱和氯化钠溶液洗一次，硫酸钠干燥，蒸干，柱层析得到产物21。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.47-7.31(m，5H)，6.83(d，J＝8.1，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.64(s，1H)，5.14(s，2H)，4.27(t，2H)，4.25-4.19(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54-3.45(m，2H)，3.21-3.06(m，3H)，2.76-2.59(m，5H).
2.13 S-(-)-9-甲氧基-10-羟基-2，3，5，8，13，13a-六氢-8H-苯并[3，2，a，g]呋喃喹嗪的制备
将化合物21(431mg)溶解于乙醇中，缓慢加入浓盐酸，该混合物回流1.5小时，冷却至室温，蒸掉大部分盐酸，残余物以氨水中和至碱性，用二氯甲烷萃取至水相无产物残留，柱层析得到产物。
1H NMR(CDCl3)：δ6.83(m，3H)，6.59(s，1H)，4.34-4.29(m，1H)，4.26(t，2H)，3.86(s，3H)，3.67-3.61(m，2H)，3.30-3.24(m，3H)，2.97(t，2H)，2.93-2.71(m，3H)；ESI-MS m/z324[M+H]+。
实施例82：S-(-)-2，3-二亚甲基二氧基-9-甲氧基-10-羟基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(DC037082)
制备方法如实施例81所述。
1H NMR(CDCl3)：δ6.87(m，2H)，6.76(s，1H)，6.60(s，1H)，4.34-4.29(m，1H)，4.28(m，4H)，3.85(s，3H)，3.31-3.25(m，3H)，2.97(t，2H)，2.92-2.70(m，3H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例83：S-(-)-2’-甲基-9，甲氧基-10-羟基-2，3，5，8，13，13a-六氢-8H-苯并[3，2，a，g]呋喃喹嗪(DC037083)
制备方法如实施例81所述。
1H NMR(CDCl3)：δ6.82(m，3H)，6.61(s，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.24(m，1H)，3.87(s，3H)，3.64-3.57(m，2H)，3.30-3.24(m，3H)，2.97(t，2H)，2.93-2.71(m，3H)；ESI-MS m/z338[M+H]+
药理学实验
一、本发明还针对通式I的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物及其衍生物对多巴胺D1、多巴胺D2、5-HT1A、5-HT2A受体亲和力进行了药理学实验。药理学实验所需要的实验材料除特殊说明外，均为商业购买。
(一)通式I的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物及衍生物对多巴胺D1、D2、5-HT1A、5-HT2A受体的亲和力测定：
1、实验方法：
将不同浓度(10-5M-10-11M)的本发明的化合物与相应的同位素受体配基及受体蛋白加于反应管中，30℃水浴孵育60min后，置于冰箱中终止反应。在微孔过滤器(millipore)细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸抽滤并烘干后，置于0.5mL试管中，加入500μL液体闪烁液，计数测定放射强度。
2、实验材料：
(1)受体构建及细胞培养材料：大肠杆菌E.coli.DH5α菌株；昆虫病毒转移载体pVL1393质粒；BaculoGold线形华杆状病毒DNA，购自ParMingen公司；mkD1RcDNA；rD2RcDNA；各种限制性内切酶、TaqDNA聚合酶、T4连接酶等、LB培养基；昆虫细胞培养基TNM-FH。
(2)受体结合实验材料：
对于多巴胺D1受体：同位素受体配基[3H]SCH23390(85.0Ci/mmol)(D1-selective，购自Amersham公司)，HEK-293细胞所表达的D1受体蛋白；
对于多巴胺D2受体：同位素受体配基[3H]Spiperone(77.0Ci/mmol)(D2-selective，购自Amersham公司)；HEK-293细胞所表达的D2受体蛋白；
对于5-HT1A受体：同位素受体配基[3H]8-OH-DPAT；HEK-293细胞表达的5-HT1A受体蛋白；
对于5-HT2A受体：同位素受体配基[3H]-Ketanserin；HEK-293细胞表达的5-HT2A受体蛋白；
上述受体蛋白均先以DMSO溶解，然后用双蒸水稀释至相应浓度(10-5M-10-11M)。
(+)布他拉莫购自RBI公司，GF/C玻璃纤维滤纸购自Whatman公司，液体闪烁液(多巴胺D1、D2受体)/脂溶性闪烁液(5-HT1A、5-HT2A受体)，Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
3、实验结果见表1和表3。
(二)通式I的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物及其衍生物对多巴胺D2受体阻滞特性的测定：
1、实验方法：各药物溶解于含有100μM IBMX的无血清F12培液中，37℃预孵育稳定表达D2受体的CHO细胞10min后，再同时加入10μM Forskoline和10μM Dopanie反应10min，加入100μL预冷的1M HClO4，于4℃终止反应1小时，加入20μL 2M K2CO3中和反应，3000rpm离心15min，弃KClO4沉淀，去一定量的上清液作cAMP检测。阳性对照药为螺环哌啶酮(Spiperone)和喹吡罗(Quinpirole)。
2、实验材料(补充主要试剂和仪器的来源)
3、实验结果见表2及附图1。
表1：部分代表化合物对多巴胺D1、D2受体亲和力测定结果
ND表示没有进行该项测试。
表2：部分代表化合物对多巴胺D2受体阻滞作用特性的测定结果
——：表示不具有激动活性
表3：部分化合物对五羟色胺5-HT1A、5-HT2A受体亲和力测定结果
ND表示没有进行该项测试。
由以上可见，所测试的化合物对多巴胺D1、D2受体具有很强的亲和力，如化合物DC037029、DC037030、DC037031、DC037032、DC037035、DC037079、DC037082。另外，本发明中一些化合物对5-HT1A表现出了一定的亲和力。
二、大鼠体内药动学试验研究结果
本试验初步研究了化合物DC037029在大鼠体内的药物动力学性质。大鼠分别灌胃和静脉给予被试化合物后，采集不同时间点全血样品，分离血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度。
(一)给药方案
健康SD大鼠6只，雄性，体重200-220g，随机分成2组，每组3只，分别灌胃和静脉注射给予被试化合物，具体见下表4：
表4：给药方案
组别 动物数 化合物 给药途径 给药剂量 给药体积
1 3 DC037029 灌胃 20 10
2 3 DC037029 静脉 10 5.0
化合物以10％DMSO/10％吐温/80％生理盐水配制。
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。采血时间点及样品处理：
灌胃给药时间：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h；
静脉给药时间：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h；在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
(二)药动学结果
大鼠分别灌胃和静脉注射给予DC037029后，血浆中药物浓度见表5和表6，相应的药动学参数见表7和表8，血浆浓度-时间曲线见图2a-2c。
灌胃给予20mg/kg DC037029后，大鼠体内血浆浓度达峰时间Tmax为0.67±0.29h，达峰浓度Cmax为453±147ng/ml，血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t为2867±798ng·h/ml，消除半衰期t1/2为3.26±0.82h。
静脉注射给予10mg/kg DC037029后，AUC0-t为4196±141ng·h/ml，t1/2为5.44±0.85h，血浆清除率CL为2.38±0.08L/h/kg，稳态分布容积Vss为3.49±0.24L/kg；
大鼠灌胃给予20mg/kg DC037029后的绝对生物利用度为34.2％。
表5大鼠灌胃给予20mg/kg DC037029后的血浆浓度(ng/mL)
表6大鼠静脉注射10mg/kg DC037029后的血浆浓度(ng/mL)
表7大鼠灌胃给予20mg/kg DC037029后的药动学参数
表8大鼠静脉注射10mg/kg DC037029后的药动学参数
由上述的药代实验结果表明，本发明的化合物具有比l-SPD更好的代谢性能，尤其是有更高的生物利用度以及作用时间，很好地克服了l-SPD口服难吸收、生物利用度低等缺点，尤其是口服生物利用度比其前药提高近5倍(CN101037436，该专利文献中l-SPD的口服生物利用度为6.83％)，有利于制备具有更好成药性的化合物。
工业实用性
本发明的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物毒性较低、溶解性好。
本发明的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物及其衍生物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、对应选择性好等优点。
本发明的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物及其衍生物在多巴胺受体及五羟色胺受体不同亚型之间具有优良的选择性。
因此，本发明的化合物可用于制备治疗神经系统相关的特别是与多巴胺受体D1、D2及五羟色胺受体5-HT1A、5-HT2A相关的疾病的药物。

Claims (10)

1.一种如通式(Ι)所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐：
其中，R1与R2一起形成未取代的5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个选自N、O、S中的杂原子；
R3为H；R4为H；R5为C1-C6烷基；R6为H；R7为H或C1-C6烷基；R8为H或C1-C6烷基。
2.一种如通式(Ι)所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐：
其中，R1与R2一起形成未取代的5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个选自N、O、S中的杂原子；
R3为H；R4为H；R5为C1-C6烷氧基；R6为H；R7为C1-C6烷氧基；R8为羟基或羟基取代的C1-C6烷基。
3.一种如通式(Ι)所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐：
其中，R1与R2一起形成未取代的5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个选自N、O、S中的杂原子；
R3为H；R4为H；R5为H；R6与R7一起形成未取代的的5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个N、O和S中的杂原子；R8为H。
4.一种如通式(Ι)所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐：
其中，R1与R2一起形成未取代的5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个选自N、O、S中的杂原子；
R3为H；R4为H；R5为H或C1-C6烷氧基；R6为H、C1-C6烷氧基或羟基；R7为H或C1-C6烷氧基；R8为H或C1-C6烷氧基。
5.一种如通式(Ι)所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐：
其中，R1与R2一起形成未取代的5元杂环，所述杂环含有1个选自N、O、S中的杂原子；
R3为H；R4为H；R5为C1-C6烷氧基；R6为H或羟基；R7为H；R8为H或C1-C6烷氧基。
6.下列六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐：
7.如权利要求1-6中任一项所述的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐在制备治疗与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系统疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述神经系统疾病为帕金森氏症、精神分裂症、药物成瘾性或偏头痛。
9.如权利要求1-6中任一项所述的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的制备方法，
其中，R1-R4和R8的定义如权利要求1-5中任一项所述或者如权利要求6中的具体化合物的相应基团所述，当R5为C1-C6烷氧基、R6为羟基、R7为氢时，按反应路线二制备所述化合物；其余的化合物按反应路线一制备；
反应路线一：
试剂和反应条件：a醋酸、硝基甲烷、醋酸铵、80℃；b氢化铝锂、无水四氢呋喃、回流；c甲酸铵、无水甲醇、钯碳、氢气、室温；d 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、无水二氯甲烷、三乙胺、室温；e氮气保护、三氯氧磷、乙腈、回流；f催化剂Noyori、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺/甲酸或者硼氢化钠；g醛、酸性条件；
化合物2a的制备：将10mmol底物1a溶于适量冰醋酸，并向其中加入1.2-2.0当量醋酸铵，在室温下向上述混合液中加入5-10当量硝基甲烷，移置80℃油浴中反应10小时，反应移置室温冷却，有大量固体析出，抽滤得到2a；
化合物3a的制备：将20mmol氢化铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中，在放置在冰水浴中，缓慢向其中滴加无水四氢呋喃的不饱和硝基化合物(2a)溶液，滴加完毕后，将反应液转移置油浴中回流3小时，冷却至室温，缓慢加入定量的水，过滤得到澄清溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干得到油状化合物3a；
化合物5a的制备：将10mmol底物4a溶于适量无水甲醇中，并向其中加入1.5-3.0当量甲酸铵，在搅拌情况下加入10％钯碳，同时通入氢气，室温反应过夜，过滤掉钯碳，蒸干溶液，得到油状物5a；
化合物6a的制备：室温下，底物3a或5a与R5、R6、R7、R8取代的苯乙酸在1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或三乙胺、无水二氯甲烷条件下进行缩合，产物经过柱层析纯化或者用乙醇重结晶，得到化合物6a；
化合物7a的制备：在氮气保护环境中，底物6a在三氯氧磷的作用下，以乙腈作溶剂，回流，得到化合物7a；
化合物8a的制备：用硼氢化钠还原化合物7a得到消旋体化合物8a；或者使用手性还原试剂：催化剂Noyori、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺/甲酸进行不对称还原得到单一构型的化合物8a；
化合物9a的制备：中间体化合物8a与醛在酸性条件下进行反应，得到化合物9a；
反应路线二：
其中，R9’为C1-C6烷基，R5’为C1-C6烷基，R6’为卤素取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苄基，其中，所述取代的取代基为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；
反应试剂与条件：a室温、醋酸、液溴；b烷化试剂/苄基化试剂、溶剂、有机碱/无机碱；c含铜或铜离子的催化剂、碱性条件、水、反应温度90℃-150℃、pH值1-3；d苯硼酸、甲苯、多聚甲醛、水；e溶剂、烷化试剂/苄基化试剂、有机碱/无机碱；f硝化试剂；g至少含有一个供电子取代基的苯乙胺、乙醇、回流；h溶剂、酰化试剂、无机碱/有机碱；i溶剂、缩合剂；j硼氢化钠、氰基硼氢化钠或乙酸基硼氢化钠/催化剂Noyori、N,N-二甲基苯甲酰胺、三乙胺、甲酸；k溶剂、无机碱；l溶剂、卤化试剂、有机碱/无机碱；m回流，浓盐酸、乙醇/BCl3、二氯甲烷；
化合物10a的制备：化合物1b与液溴在室温条件进行反应，反应在1-2小时内完成，得到产物10a；
化合物11a的制备：在溶剂中，化合物10a与烷化试剂或者苄基化试剂，在有机碱/无机碱的作用下得到化合物11a；所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中；所述烷化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯；所述苄基化试剂为烷氧基、烷基、硝基、卤素取代的氯苄或溴苄；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基吡啶中；
化合物12a的制备：该反应的催化剂为硫酸铜、氧化铜、铜粉、氯化铜、溴化铜、碘化铜、碳酸铜、硝酸铜、氢氧化铜等中的一种或者两种；反应在如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡或季铵碱的碱性条件下进行；反应非必须地在微波辅助条件下完成，反应温度在90℃-150℃之间；反应后通过调节反应混合物的pH值至1-3即可得到化合物12a；
化合物13a的制备：2.0-3.0当量苯硼酸，甲苯回流1小时，多聚甲醛，甲苯，100℃反应46小时，蒸干溶剂，在水溶液中反应2小时，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，蒸干溶剂，在乙醚中搅拌三小时，过滤得到化合物13a；
化合物14a的制备：在溶剂中，化合物13a与烷化试剂、酰基化试剂，或者苄基化试剂，在有机碱/无机碱的作用下反应得到化合物14a；所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和二氧六环中；所述烷化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯；所述酰基化试剂为乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、三氟乙酸酐；所述苄基化试剂为烷氧基、烷基、硝基、卤素取代的氯苄或溴苄；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基吡啶中；
化合物15a的制备：化合物14a在硝化试剂作用下得到硝化产物15a；反应温度在0-25℃之间，反应时间为10分钟-12小时；所述硝化试剂为浓硫酸与硝酸的混合物，硝酸、硝酸钠与浓硫酸的混合物，硝酸钾与浓硫酸的混合物，亚硝酸钠与浓硫酸的混合物或醋酸与浓硝酸的混合物；
化合物16a的制备：将10mmol的15a与等当量的至少含有一个供电子取代基的苯乙胺加入到适量的乙醇中，回流过夜，蒸干乙醇，粗产品在重结晶溶剂中进行重结晶；所述重结晶溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、苯、甲苯、石油醚、乙醇、异丙醇、甲醇、氯仿、二甲苯中的一种或者两种；
化合物17a的制备：将6mmol化合物16a溶解于20mL的溶剂中并加入9mmol的有机碱/无机碱，在0℃下缓慢加入9mmol的酰化试剂，移置室温继续反应一小时，加入水，以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，硫酸钠干燥，蒸干，得到17a；所述酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基吡啶；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾；
化合物18a的制备：将5mmol化合物17a溶解于溶剂中，加热至回流，向反应液中加入30mmol的缩合剂，TLC监测反应完成，蒸掉大部分溶剂，以饱和碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取三次，硫酸钠干燥，蒸干，未纯化直接进行下一步反应；其中，所述溶剂为无水乙腈、无水甲苯、苯，所述缩合剂为氧氯化磷、三溴氧磷、五氧化二磷；
化合物19a的制备：上面反应得到的亚胺化合物18a，以无水N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，使用Noyori催化剂，三乙胺与甲酸条件下，进行不对称还原，得到手性的胺19a；反应在室温下进行，时间为7小时-12小时，反应完成后以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥；或者采用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者乙酸基硼氢化钠进行非手性还原；
化合物20a的制备：将3mmoL化合物19a溶于溶剂中，向上述溶液中加入无机碱，室温反应3小时，缓慢加入水，有固体析出，过滤、干燥得到目标物20a，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钾，所述溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种与水的混合物；
化合物21a的制备：在溶剂中，化合物20a和卤化试剂在碱性条件下进行卤化反应，然后进行关环得到产物21a，其中，所述卤化试剂为氯化亚砜、溴化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿，所述碱性条件为有机碱或无机碱，其中所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氨水；
化合物22a的制备：将化合物21a溶解于乙醇中并加入浓盐酸回流或者用BCl3、二氯甲烷在低温下回流，以脱掉R6’保护基得到化合物22a。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述反应路线二中：
在化合物11a的制备中，所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；
在化合物12a的制备中，所述催化剂为硫酸铜、氧化铜或铜粉中的一种或两种的组合，所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；
在化合物14a的制备中，所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，所述烷化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯，所述酰基化试剂为乙酰氯、醋酸酐，所述无机碱为碳酸钾；
在化合物15a的制备中，所述硝化试剂为醋酸与浓硝酸的混合物；
在化合物16a的制备中，所述重结晶溶剂为甲苯、二甲苯、乙醇；
在化合物17a的制备中，所述酰基化试剂为醋酸酐、乙酰氯，所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯；
在化合物18a的制备中，所述缩合剂为氧氯化磷，所述溶剂为无水乙腈；
在化合物20a的制备中，所述无机碱为氢氧化钠，所述溶剂为乙醇或甲醇与水的混合物；
在化合物22a的制备中，以乙醇、浓盐酸脱掉R6’保护基。
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