CN1726990A - 含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用及提取工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了属于戒毒中药领域的一种含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用及提取工艺。该戒毒中药首次将千金藤属植物－地不容中提取纯化的THPBs与人参、黄芪、当归和麦冬组合在一起，经临床反复验证和优化而成的中药复方制剂。本发明是从含量比较高的植物地不容中直接提取四氢原小檗碱，指纹图谱显示为L－THP和L－SPD及L紫堇杷明、左旋番荔枝宁、左旋离木明碱等。不仅提高了有效活性成分的得率，同时也提高了疗效。本提取工艺避免了从元胡、或黄藤中提取得到的是消旋四氢帕马丁dl－THP的进一步拆分才可以获得L－THP的工序，提取工艺简单、稳定，质量容易控制，提高生物碱THPBs的得率，大大降低制药成本。

Description

含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用及提取工艺
技术领域
本发明属于戒毒中药领域，特别涉及含有有效生物碱的天然植物中的一种含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用及提取工艺。
具体说涉及小檗科、防己科、罂粟科植物，特别涉及延胡索、黄藤以及千金藤属的千金藤、粉防己和山乌龟亚属中的地不容类植物分离提取有效生物碱四氢原小檗碱THPBs或原小檗碱PBBs同类物；以及由其中任何一种植物，任何一种单体加上另外的一种以上中、西药物(材)所组成的处方用于对任何一种精神活性物质所导致的成瘾后戒毒治疗的应用领域。
背景技术
近年来，物质滥用在我国已成为严重的社会问题，吸毒人数逐年上升，日前仅公安部门登记在册的海洛因吸毒人数就以超过100多万，实际人数还远不止于此。近年来苯丙胺类兴奋剂毒品滥用人数在我国青少年中也呈迅速上升趋势。人一旦染上毒品，很快即会成瘾，不仅损害健康，耗散金钱，久而久之，常造成妻离子散，家破人亡的恶果。早期无论采用何种药物脱毒，复吸率仍高达95％。长期吸毒者所造成的精神依赖(心瘾)的长期存在，稽延性戒断症状的迁延不愈均是导致复吸的重要原因。目前，还没有一种特别有效的药物专门用于戒毒后期的维持治疗。
在专利CN1537549A和CN1537550A中，申报者研制出了由人参、黄芪、元胡、当归、麦冬5味中药的提取液配制而成的戒毒中药复方制剂—归元片，。它是根据各味药化学成分的特性及剂型特点，采取分类提取，人参、当归采用乙醇回流提取法提取；采用了水提、醇沉的方法分别提取黄芪、麦冬中有效成分；从元胡(延胡索)采用酸溶液渗滤、碱化和乙醇重结晶后得到有效成分-有效生物碱，将这些提取物组成中药复方归元片，对治疗兴奋剂戒断症状和治疗阿片类成瘾稽延性戒断症状有较好的疗效。
其中，在从天然植物中提取的有效生物碱THPBs中含量较多的是左旋四氢帕马丁(l-tetrahydropalmatine L-THP)，和药理作用最有特色的左旋千金藤啶碱(l-stepholi dineL-SPD)，但是延胡索中不含千金藤啶碱，提取得到四氢帕马丁是消旋dl-THP，还需将消旋体进一步拆分才可以获得L-THP，由于延胡索在本戒毒处方中用量大，主要靠人工栽培，产量低，成本高，满足不了大生产的需要。经过反复多次的试验研究，从制药经济学的角度，可选用从黄藤或千金藤、粉防己和山乌龟亚属中药材中的地不容类提取得率较高的有效生物碱，与上述中药制成了戒毒中药复方，经试验证明对阿片类物质依赖的戒断症状和其它能够对人形成瘾癖的精神活性物质等，均有脱毒，对症治疗以及抑制心理渴求，降低复吸率的作用。关于此种属植物及含有此种属植物的中药处方用于上述各类物质依赖戒毒治疗的临床新适应症，此前未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用及提取工艺。其特征是所述在戒毒药中应用的含有效生物碱的天然中草药为小檗科、防己科、罂粟科植物，特别涉及延胡索、黄藤以及千金藤属的千金藤、粉防己和山乌龟亚属中的地不容类植物共20多种植物，并从中分离提取含有四氢原小檗碱THPBs和原小檗碱PBBs类成分的有效生物碱，其中含量最多的左旋四氢帕马丁(l-tetrahydropalmatine L-THP)，和药理作用最有特色的左旋千金藤啶碱(l-stepholidineL-SPD)，以及帕马丁(palmatine)、千金藤宁碱、L-紫堇单酚碱(L-corydalmine)、L-四氢药根碱(L-jateorrhizine)、左旋紫堇杷明(L-corypalmine)、左旋番荔枝宁(L-xylopinine，L-norcoralydine)、左旋离木明碱(L-discretamine)、异斯库来碱(iscoulerine)和二氢帕马丁(dihydropalmatine)、或四氢小檗碱(；tetrahydroberineper)和帕马丁(palmatipe)中一种或一种以上与人参、黄芪、当归或麦冬以及其它天然植物中草药中的一种或一种以上，经临床反复验证和优化而成的中药戒毒复方制剂。
所述戒毒中药复方制剂的较好组份是以各药生药的重量比人参∶地不容∶黄芪∶当归∶麦冬＝0.08～0.1∶0.4～0.5∶0.25～0.3∶0.1～0.15∶0.08～0.1。
所述含有效生物碱的天然中草药制成的戒毒中药复方制剂用于对包括海洛因、吗啡、杜冷丁、美沙酮在内的阿片类物质依赖的戒断症状或对可卡因、苯丙胺类兴奋剂滥用、酒瘾、烟瘾、大麻瘾、镇静安眠药物成瘾和其它能够对人形成瘾癖的精神活性物质所形成的瘾癖进行脱毒、缓解症状以及抑制其心理渴求，有助于降低复吸率。
所述从千金藤属植物-地不容亚属、或黄藤中分离提取的有效活性部位四氢原小檗碱THPBs和原小檗碱PBBs同类物的中、草药植物中提取所需生物碱的方法为，将其中含量最高的L-THP用做定量指标，用地不容体积的5～6倍的浓度为60～90％的乙醇提取3次，每次1～3小时，得到地不容提取的生物碱四氢原小檗碱的溶液，然后回收乙醇并浓缩成相对密度0.905的稠膏状；将THPBs的稠膏用5％的HCl溶液酸化至pH2，滤除不溶物，酸水液用10％NaOH碱化至pH10，放置沉淀，经水洗、沉淀、60～80℃低温干燥后得到含L-四氢帕马丁、L-千金藤啶碱、L-紫堇杷明、L-番荔枝宁、L-紫堇单分碱等四氢原小檗碱同类物的生物碱，然后以无水乙醇溶解，室温放置，析出结晶，再次用无水乙醇重结晶，即得左旋四氢帕马丁单体。
本发明的有益效果是：
1.优化了从我国小檗科、防己科、罂粟科植物，特别涉及延胡索、黄藤以及千金藤属的千金藤、粉防己和山乌龟亚属中的地不容类植物中所含有的四氢原小檗碱THPBs和原小檗碱PBBs类成分的有效生物碱的提取制备工艺。
2.优选从地不容中提取THPBs和L-THP，减少了从元胡、或黄藤中提取得到的是消旋四氢帕马丁dl-THP，还需将消旋体进一步拆分才可以获得L-THP的工序，提取工艺简单、稳定，过程容易控制，提高THPBs的得率，大大降低制药成本。
3.THPBs和PBBs类成分的有效生物碱可以单独或与一种以上中(西)药物组成的复方用于戒毒治疗领域。对于阿片类物质依赖(海洛因、吗啡、杜冷丁、美沙酮等)的戒断症状；对可卡因、苯丙胺类兴奋剂的滥用；对乙醇依赖(酒瘾)、尼古丁依赖(烟瘾)、大麻瘾、镇静安眠药物成瘾和其它精神活性物质所形成的瘾癖均有脱毒、缓解症状以及抑制心理渴求的作用，有助于降低复吸率。
具体实施方式
本发明提供一种含有THPBs和PBBs同类物生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用及提取工艺。涉及小檗科、防己科、罂粟科植物，特别涉及延胡索、黄藤以及千金藤属的千金藤、粉防己和山乌龟亚属中的地不容类植物共20多种植物，它们中的一种或一种以上与人参等具有滋养肝肾阴血，润肺养阴，益胃生津，清心除烦益气，滋阴壮阳，补气养血，镇痛安神的中药中的一种或一种以上的中药配伍而成的戒毒中药复方制剂，用于对包括海洛因、吗啡、杜冷丁、美沙酮在内的阿片类物质依赖的戒断症状或对可卡因、苯丙胺类兴奋剂滥用、酒瘾、烟瘾、大麻瘾、镇静安眠药物成瘾和其它能够对人形成瘾癖的精神活性物质所形成的药物依赖进行脱毒、缓解症状以及抑制其心理渴求，降低复吸率。
上述20多种含有THPBs和PBBs同类物生物碱的天然中草药植物包括小檗科、防己科、罂粟科千金藤科植物含有THPBs或PBBs，THPBs包括：紫堇碱、dl-四氢黄连碱、L-四氢黄连碱、L-四氢帕马丁、L-左旋千金藤啶碱、L-紫堇杷明、L-番荔枝宁、L-离木明碱、异斯库来碱、二氢帕马丁、四氢小檗碱、轮环藤灵碱、α-海南宁、四氢表小檗碱华、紫堇碱等；PBBs包括：帕马丁、药根碱、去氢紫堇单酚碱、去氢离木明碱、小檗碱、千金藤宁碱以及8-oxythalidendine和8-氧小檗红碱(8-berberoline)等，特别是千金藤科的20多种植物主要含L-THPBs。包括千金藤(S.japonica(hunb.)Miers)，含千金藤碱、台湾千金藤(S.sasakiiHayata)含L-THP；粉防己属的华千金藤(S.sinica Diels)含L-THP、光叶地不容(S.glabra(Roxb.)Miers)含L-THP，紫堇单酚碱；和山乌龟属的山乌龟，山乌龟包含下面几种：河谷地不容(S.intermedia Lo Tsoong)，含L-THP，L-SPD，L-紫堇单酚碱；海南地不容(Shainanensis Lo et Y.)，含L-THP、L-紫堇单酚碱；云南地不容(S.yunnanensis Lo)，含L-THP，L-SPD，L-紫堇单酚碱；米易地不容(S.miyiensis S.Y.Zhao et Lo)，含L-THP；川南地不容(S.ebracteata S.Y.Zhaoet Lo)，含L-THP，；长柄地不容(S.longipes Lo)含L-THP；齿叶地不容(S.dentifolia Lo et M.yang)，含紫堇单酚碱；小花地不容(S.micrantha Lo etM.yang)含L-THP，紫堇单酚碱；药用地不容(S.officinarum Lo et M.yang)含L-THP；白线薯(S.brachyandra Diels)，含L-THP，；桂南地不容(S.kuinanensisLo et M.yang)含L-THP；马山地不容(S.mashanica Lo et B.N.Chang)，含L-THP，L-四氢药根碱；血散薯(S.dielsiana Y.C.Wu)，含L-THP：大花地不容(S.macrantha Lo et M.yang)，含L-THP，紫堇单酚碱；大叶地不容(S.dolichopadaDiels)，含L-THP、L-紫堇单酚碱；广西地不容(S.kwangsiensis Lo)，含L-THP：临沧地不容(S lincangensis Lo et M.yang)，含L-THP；小叶地不容(S.succiferaLo et Toong)，含L-THP、L-紫堇单酚碱；黄叶地不容S.viridifravens Lo etM.yang)，含L-THP；下面举例予以说明。
实施例1
戒毒中药复方制剂的优化组份为以各药生药的重量比人参∶黄芪∶地不容∶当归∶麦冬＝0.08∶0.27∶0.43∶0.14∶0.08；按上述比例与提取的有效成分混均，以75～85％乙醇溶解，加混合料总量0.01的辅料羧甲基淀粉钠混合均匀，回收溶剂至干，经低温烘干，粉碎过40目筛，压片，薄膜包衣，即得戒毒中药复方制剂。或将含有THPBs或PBBs的小檗科、防己科、罂粟科、千金藤属药用植物中的一种单独提取有效生物碱，或一种以上与其它具有滋养肝肾阴血，润肺养阴，益胃生津，清心除烦益气，滋阴壮阳，补气养血，镇痛安神的中药各按一种或一种以上组成有效复方用于戒毒。
实施例2
地不容有效成分生物碱THPBs的提取，取地不容块根阴干，粉碎，取300克，用85％乙醇回流提取3次，每次加入乙醇1500mL，回流1小时，得到地不容提取生物碱四氢原小檗碱THPBs溶液，然后回收乙醇并在80℃下浓缩成相对密度为0.905稠膏状100ml。用5％的HCl溶液酸化至pH2，滤除不溶物，酸水液用10％NaOH碱化至pH10，放置，收集沉淀，适量水洗沉淀，干燥沉淀即得地不容总碱14.7克，将得到的地不容总碱以50ml乙醇溶解，室温放置，析出结晶6.0克。再次用乙醇重结晶得3.5克(左旋)-四氢帕马丁，得率为1.12％。其中黄叶地不容得率可高达4％以上。
实施例3
按实施例1配成的戒毒中药复方制剂在不同的实验室分别进行了对吗啡、可卡因、苯丙胺类兴奋剂和酒精成瘾动物的复吸影响试验。结果：含有THPBs有效生物碱与其它中药提取物所组成的中药复方抑制大鼠吗啡诱导的行为敏化作用的形成、表达和转化；抑制吗啡成瘾大鼠静脉自身给药(IVSA)模型环境诱发的复吸行为；抑制了可卡因成瘾大鼠静脉自身给药(IVSA)模型环境诱发的复吸行为；抑制了酒精成瘾大鼠静脉自身给药(IVSA)模型环境诱发的复吸行为。具有能够抑制各类精神活性物质所导致的奖赏效应和治疗精神依赖性的潜能。
实施例4
按实施例1配成的多种戒毒中药复方片剂临床预试验首先在北京的国家戒毒新药临床试验基地、云南省药物依赖研究所和湖南戒毒所的阿片类依赖戒毒患者中进行，分别使用了含有THPBs有效生物碱与其它中药提取物所组成的中药复方和THPBs中的单一有效成分，结果：无论复方或单药，一般在服药后均有脱毒、缓解症状的作用，对阿片类依赖脱毒后普遍存在的失眠、焦虑、抑郁情绪及慢性疼痛等稽延性症状群都有明确的治疗作用，停药后均无反跳，相比较而言复方比单方的药理作用时间延长，疗效更加全面，不良反应更轻，患者更加容易接受，随访复吸率较对照组降低。

Claims (4)

1.一种含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用，其特征是所述在戒毒药中应用的含有效生物碱的天然中草药为小檗科、防己科、罂粟科植物，特别涉及延胡索、黄藤以及千金藤属的千金藤、粉防己和山乌龟亚属中的地不容类植物共20多种植物；并从中分离提取含有四氢原小檗碱THPBs和原小檗碱PBBs类成分的有效生物碱中一种或一种以上的有效成分与人参、黄芪、当归或麦冬或其他具有滋养肝肾阴血，润肺养阴，益胃生津，清心除烦益气，滋阴壮阳，补气养血，镇痛安神的中药中的一种或一种以上，经临床反复验证和优化而成戒毒中药复方制剂；
上述四氢原小檗碱THPBs和原小檗碱PBBs类成分的有效生物碱包含含量较多的左旋四氢帕马丁(L-THP)，和药理作用最有特色的左旋千金藤啶碱(L-SPD)，以及帕马丁、紫堇碱、左旋紫堇杷明、千金藤碱、L-紫堇单酚碱、L-四氢药根碱、左旋番荔枝宁、左旋离木明碱、异斯库来碱、二氢帕马丁、或四氢小檗碱、药根碱、去氢紫堇单酚碱、去氢离木明碱、小檗碱、千金藤宁碱以及8-oxythalidendine和8-氧小檗红碱(8-berberoline)等。
2.根据权利要求1所述含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用，其特征是所述戒毒中药复方制剂的较好组份是以各药生药的重量比人参∶地不容∶黄芪∶当归∶麦冬＝0.08～0.1∶0.4～0.5∶0.25～0.3∶0.1～0.15∶0.08～0.1。
3.根据权利要求1所述含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用，其特征是所述含有效生物碱的天然中草药制成的戒毒中药复方制剂用于对包括海洛因、吗啡、杜冷丁、美沙酮在内的阿片类物质依赖的戒断症状或对可卡因、苯丙胺类兴奋剂滥用、酒瘾、烟瘾、大麻瘾、镇静安眠药物成瘾和其它能够对人形成瘾癖的精神活性物质所形成的瘾癖进行脱毒、缓解症状以及抑制其心理渴求，有助于降低复吸率。
4.一种从含有效生物碱的天然中草药提取有效生物碱的方法，其特征是所述从小檗科、防己科、罂粟科植物，特别涉及延胡索、黄藤以及千金藤属的千金藤、粉防己和山乌龟亚属中的地不容类植物共20多种植物中分离提取的有效活性部位四氢原小檗碱THPBs和原小檗碱PBBs同类物的中、草药植物中单独提取所需生物碱或将所提取的生物碱与其它中药提取物组成中药复方；用地不容体积的5～6倍的浓度为60～90％的乙醇提取3次，每次1～3小时，得到地不容提取的生物碱的溶液，然后回收乙醇并浓缩成相对密度0.905的稠膏状；将THPBs的稠膏用5％的HCl溶液酸化至pH2，滤除不溶物，酸水液用10％NaOH碱化至pH10，放置沉淀，经水洗、沉淀、60～80℃低温干燥后得到THPBs，将THPBs中含量较高的L-THP用做定量指标，将四氢原小檗碱以无水乙醇溶解，室温放置，析出结晶，再次用无水乙醇重结晶，即得左旋四氢帕马丁L-THP单体。
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