CN111184719B - 一种多巴胺受体拮抗剂及其用途 - Google Patents

一种多巴胺受体拮抗剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多巴胺受体拮抗剂及其用途，所述多巴胺受体拮抗剂包括d‑四氢药根碱及其药学上可接受的盐、或前体化合物。该多巴胺受体拮抗剂可以拮抗多巴胺受体激活引起的钙离子内流，为多巴胺受体的配体扩宽了镇痛方面的应用范围，为新药的开发寻找了新思路。经本发明的动物实验证明，d‑四氢药根碱作为多巴胺受体拮抗剂在急性疼痛、炎症性疼痛以及骨癌痛上有良好的镇痛效果。

Description

一种多巴胺受体拮抗剂及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多巴胺受体拮抗剂及其用途，尤其涉及一种具有镇痛作用的异喹啉类生物碱，该化合物来源于夏天无、黄连、延胡索等中药，其通过拮抗多巴胺D2受体发挥镇痛效果。
背景技术
疼痛是由组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。疼痛有多种分类方法，根据持续时间疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛通常是由于组织损伤引起的，如皮肤灼伤与骨折等。这种类型的疼痛通常会随着伤口的愈合和引起疼痛刺激的消除而消失。慢性疼痛是指创伤愈合后持续的疼痛、癌性疼痛，持续性或退行性疾病相关的疼痛，以及由不明原因引起的长期疼痛，包括神经病理性疼痛、内脏痛、癌痛、炎性痛等不同形式。
其中，骨癌痛是一类非常常见的癌痛。很多癌症如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等发展到中晚期时会发生癌细胞的骨转移，造成骨癌，从而引起患者骨癌痛。疼痛极大地影响了人类的生活质量，因此研究疼痛相关机制，寻找有效镇痛药物对改善患者生活，提高患者生存质量有重要意义。
目前临床上有很多药物可以预防以及治疗疼痛，包括非甾体抗炎药、麻醉类药物、抗惊厥药以及抗抑郁药等，但是在临床使用过程中，由于疗效不够显著、药物成瘾性以及其它副作用，其使用受到了限制，因此寻找疗效显著，作用确切，无成瘾性及耐受性的新型镇痛化合物迫在眉睫。
长期以来，各种各样的天然产物被用于疾病的预防和治疗，在应用的过程中，越来越多的功效也逐渐被发掘。现在科研人员也将目光转向这些具有长期临床经验的天然产物，希望可以从这些天然产物的应用中寻找灵感，发现具有新疗效的化合物。
d-四氢药根碱来源于天然植物，在延胡索、夏天无、黄连等植物中均有分布。其具有抗炎，抗病毒，抗心律失常的作用，但并未见有任何报道显示其具有多巴胺受体的拮抗作用。多巴胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族中的一员，至今共发现了5种多巴胺受体亚型，分别是D1、D2、D3、D4和D5。其中D1和D5亚型属于多巴胺受体D1样亚家族，可以与Gs蛋白相结合，增加细胞内cAMP含量；D2、D3和D4亚型属于多巴胺受体D2样亚家族，可以与Gi/o蛋白相结合，从而降低细胞内cAMP含量。多巴胺受体广泛分布于中枢神经系统，在维持神经系统稳态，在脑内调节各种精神活动有重要作用。研究表明多巴胺受体与精神分裂症、帕金斯症、双相情感障碍、多动症以及阿尔兹海默症的发生有显著相关性。有文章报道，拮抗多巴胺受体具有镇痛、镇静、催眠的作用。
据检索，吴乐昊在2018年发表的文章(Wu,Zhang et al，Identification ofAlkaloids from Corydalis yanhusuo W.T.Wang as Dopamine D(1)ReceptorAntagonists by Using CRE-Luciferase Reporter Gene Assay)中显示，从延胡索中分离出的具有相同母核、结构相似的异喹啉类生物碱并非对所有多巴胺D1受体均有拮抗作用，如海罂粟碱(CSA号：475-81-0)和四氢小檗碱(CAS号：522-97-4)就不具有对多巴胺受体的拮抗作用。因此从现有的研究中无法预知d-四氢药根碱具有多巴胺受体拮抗作用以及镇痛作用。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种多巴胺受体拮抗剂及其用途。我们从延胡索粗提物中分离发现了d-四氢药根碱(CPM)，初期实验结果表明其可以对多巴胺受体有拮抗作用；在小鼠的多种疼痛模型中，我们发现d-四氢药根碱均有良好的镇痛活性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种多巴胺受体拮抗剂，包括d-四氢药根碱及其药学上可接受的盐、或前体化合物。
所述d-四氢药根碱的分子式为C20H23NO4，结构式如下所示：
Figure BDA0002372037980000021
所述d-四氢药根碱也可来自于夏天无、黄连、延胡索等中药。
所述多巴胺受体拮抗剂可以拮抗多巴胺受体激活引起的钙离子内流。
本发明还提供了一种多巴胺受体拮抗剂在制备镇痛组合物中的用途。
优选地，所述镇痛组合物还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述多巴胺受体拮抗剂的有效浓度为50ng/ml-100mg/ml。
优选地，所述多巴胺受体拮抗剂的有效剂量为大于5mg/kg。
优选地，所述镇痛组合物的类型为药学上可接受的片剂、丸剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂中的至少一种。
所述d-四氢药根碱经动物实验证明具有良好镇痛活性，其通过对多巴胺D2受体的拮抗作用发挥镇痛效果。
所述镇痛活性是指疼痛阈值的上调或恢复到正常范围。
所述疼痛是指急性疼痛和包括炎性痛、神经痛、骨癌痛在内的慢性疼痛。所述骨癌痛包括由原发性骨癌和肺癌、乳腺癌、前列腺癌等癌症发生骨转移所造成的继发性骨癌引起的骨癌痛。
本发明还提供了一种多巴胺受体拮抗剂在制备治疗与多巴胺受体相关的精神类疾病的组合物中的用途。
优选地，所述精神类疾病包括精神分裂症、抽动症、多动症、帕金斯病、药物成瘾症、双相情感障碍、亨廷顿病、注意缺陷多动障碍和妥瑞氏综合症中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明提供了一种从延胡索中分离出来的单体化合物d-四氢药根碱，经动物实验证明，该化合物在急性疼痛、炎性痛和骨癌痛上有良好的镇痛效果，且没有产生耐受性，可以作为镇痛药物的新研究对象。
本发明的化合物是多巴胺D2受体的拮抗剂，在细胞水平显著抑制了多巴胺引起的细胞钙离子内流，为多巴胺受体的配体扩宽了镇痛方面的应用范围，为新药的开发寻找了新思路。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为d-四氢药根碱在稳定表达多巴胺受体D1或D2的HEK-293细胞中抑制多巴胺引起的Ca2+的内流结果；其中，图1A为d-四氢药根碱在稳定表达多巴胺受体D1的HEK-293细胞中的结果；图1B为d-四氢药根碱在稳定表达多巴胺受体D2的HEK-293细胞中的结果；
图2为d-四氢药根碱在小鼠急性疼痛模型中的镇痛作用；其中，图2A为不同时间下的热板致痛潜伏期；图2B为不同处理组在1h时的热板致痛潜伏期；
图3为d-四氢药根碱在CFA引起的小鼠疼痛模型中的镇痛作用；其中，图3A为各处理组不同时间下的机械痛阈值；图3B为各处理组不同时间下的热辐射缩足潜伏期；
图4为d-四氢药根碱在福尔马林诱导的小鼠疼痛中的镇痛作用；其中，图4A为各处理组不同时间下的舔足时间；图4B为各处理组在I相和II相反应中的累计舔足时间；
图5为d-四氢药根碱在小鼠骨癌痛模型中的镇痛作用；其中，图5A为各处理组的机械痛阈值；图5B为各处理组的缩足潜伏期；
图6为多巴胺受体激动剂对d-四氢药根碱的镇痛作用；其中，图6A为多巴胺D2受体激动剂quinpirole对d-四氢药根碱在热板实验中镇痛作用的影响；图6B为多巴胺D1受体激动剂SKF-38393对d-四氢药根碱在热板实验中镇痛作用的影响；图6C和6D为多巴胺D2受体激动剂quinpirole对d-四氢药根碱在骨癌痛模型中镇痛作用的影响；
图6E和6F为多巴胺D1受体激动剂SKF-38393对d-四氢药根碱在骨癌痛模型中镇痛作用的影响；
图7为d-四氢药根碱对小鼠运动功能的影响；其中，图7A为处理后不同时间的掉落时间；图7B为不同浓度处理组的掉落时间。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1：检测d-四氢药根碱在稳定表达多巴胺受体D1或D2的细胞中钙流变化：评价d-四氢药根碱在细胞水平上的受体活性。
在稳定表达多巴胺受体D1或D2的HEK-293细胞上，检测d-四氢药根碱对多巴胺引起的钙离子内流的影响。将稳定表达多巴胺受体D1或者D2的HEK-293细胞(购自中国科学院细胞库)以4×104个/孔铺于96孔板中，待细胞贴壁后，用PBS清洗每孔2次，每孔加入100μl钙流试剂(购自Molecular Devices)孵育50分钟，然后加入不同浓度的d-四氢药根碱继续孵育10分钟，孵育后加入多巴胺刺激并立即用酶标仪FlexStation 3检测钙流的变化。图1A和1B分别表示d-四氢药根碱在稳定表达多巴胺受体D1和D2的HEK-293细胞中引起的钙流变化。如图1A和1B所示，d-四氢药根碱可以显著抑制由多巴胺引起的细胞钙离子内流，其对多巴胺受体D1和D2拮抗作用的IC50分别为385nM和175nM。实验结果表明，d-四氢药根碱是多巴胺受体的拮抗剂。
实施例2：腹腔注射d-四氢药根碱在小鼠热板实验中镇痛作用研究：评价本发明化合物在急性疼痛方面的镇痛效果。
将6-8周的C57雄性小鼠分为五组，分别为对照组、吗啡治疗组(Morphine)以及d-四氢药根碱(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)治疗组(CPM-5mg/kg,CPM-10mg/kg,CPM-20mg/kg)，每组6-8只小鼠。在实验开始之前首先训练小鼠三天，调节热板温度，使小鼠对热板产生的致痛潜伏期时间为6-8秒之间。正式实验时，将热板温度调节为54℃，记录其基线。腹腔注射给予药物之后，分别在30、60、120、180min检测小鼠的致痛潜伏期时间。实验结果如图2A和2B所示，在图2A中，对照组正常小鼠的热板致痛潜伏期时间在6-8秒，给药后不同剂量的d-四氢药根碱均可以显著延长小鼠的致痛潜伏期时间，其中，腹腔注射10mg/kg的d-四氢药根碱可以延长至10s，20mg/kg可以延长至15s，且镇痛效果可以持续2小时，如图2B显示，在1h时，d-四氢药根碱以剂量依赖的方式延长小鼠热板的致痛潜伏期时间。实验结果表明，腹腔注射d-四氢药根碱对急性疼痛有良好的镇痛效果。
实施例3：腹腔注射d-四氢药根碱在CFA引起的小鼠炎性痛模型中的镇痛作用研究：评价本发明化合物在炎性疼痛方面的镇痛效果。
将6-8周的C57雄性小鼠分为三组，分别为对照组、吗啡治疗组(Morphine)以及d-四氢药根碱(20mg/kg)治疗组(CPM-20mg/kg)，每组6-8只小鼠。提前3天将小鼠置于设备中测定其机械痛阈值与热辐射缩足潜伏期基线，在第三天造模。造模时，在每只小鼠的右足底用微量进样器注射入20μl完全弗氏佐剂，造模一天后给药。在给药前以及给药后1小时、2小时、3小时使用Von Frey纤维丝和自动热辐射测痛仪测定小鼠双足(患侧肢及对侧肢)的机械痛阈值以及热辐射缩足潜伏期。测定结果如图3A所示，正常小鼠双足的机械痛阈值在2-3g之间，造模后，患侧肢足底机械痛阈值降低到1g以下，对机械性疼痛显示出了明显的痛觉异常现象，腹腔注射d-四氢药根碱后，造模侧足机械痛阈值提高到2g左右，而对侧非造模足机械痛阈值没有明显变化；如图3B所示，正常小鼠双足热辐射缩足潜伏期在15s左右，造模后，患侧肢足底缩足潜伏期降低到5s左右，对热辐射显示出了明显的热痛过敏现象，腹腔注射d-四氢药根碱后，造模侧缩足潜伏期提高到10s左右，而对侧非造模足缩足潜伏期没有明显变化。实验结果表明，腹腔注射d-四氢药根碱对CFA引起的小鼠炎性痛有很好的镇痛效果。
实施例4：腹腔注射d-四氢药根碱在小鼠福尔马林引起的疼痛模型中镇痛作用研究:评价本发明化合物在急性和炎性疼痛中的镇痛效果。
将6-8周的C57雄性小鼠分为四组，分别为对照组、吗啡(10mg/kg)治疗组以及d-四氢药根碱(10mg/kg，20mg/kg)治疗组(CPM-10mg/kg,CPM-20mg/kg)，每组6-8只小鼠。首先将小鼠放进透明笼盒里适应环境，造模前1小时腹腔注射d-四氢药根碱。造模时，在小鼠的右足足底用微量进样器注射4％福尔马林20μl，立刻放进笼盒，记录一小时内小鼠在一相(0-5min)以及二相(10-50min)反应中抬脚及舔脚时间。实验结果如图4A和4B所示，与对照组相比，吗啡治疗组和d-四氢药根碱治疗组小鼠在不同时间点的舔足时间(图4A)以及一相(I相)和二相(II相)反应中累计抬脚和舔足时间都明显缩短(图4B)，表明d-四氢药根碱对于小鼠急性和炎性痛有良好的镇痛效果。
实施例5：腹腔注射d-四氢药根碱在小鼠骨癌痛模型中镇痛作用研究：评价本发明化合物在骨癌痛中的镇痛效果。
将6-8周的C57雄性小鼠分为三组，分别为假手术组、模型组以及d-四氢药根碱(20mg/kg)治疗组，每组6-8只小鼠。在造模前3天使用Von Frey纤维丝和自动热辐射测痛仪测定小鼠双足机械痛阈值与热辐射缩足潜伏期，作为基线。造模时，首先将小鼠麻醉，剔去右腿胫骨毛发，在模型组以及d-四氢药根碱治疗组小鼠胫骨的骨髓腔内注射5μl含有5×105个LLC小鼠肺癌细胞的生理盐水，在假手术组小鼠的胫骨骨髓腔内注射5μl灭菌生理盐水，用明胶海绵封住伤口避免液体漏出。从造模后第5天开始腹腔注射d-四氢药根碱或者溶剂对照直至21天。在造模后的第5、8、12、16、20天使用自动热辐射测痛仪测定小鼠双足缩足潜伏期，在造模后第6、9、13、17、21天使用Von Frey纤维丝测定小鼠双足机械痛阈值，所有行为学均在给药后一个小时测定。如图5A所示，与假手术组小鼠相比，造模组小鼠患侧肢机械痛阈值由最初的3g左右逐渐降低到0.5g以下，给药组小鼠患侧肢机械痛阈值显著提高，所有小鼠对侧肢机械痛阈值没有明显变化；如图5B所示，与假手术组小鼠相比，造模组小鼠患侧肢热辐射缩足潜伏期从最初15s左右逐渐降低到5s左右，给药组小鼠患侧肢缩足潜伏期显著延长，所有小鼠对侧肢没有明显变化。同时，从第5天至第21天的连续给药过程中，d-四氢药根碱的镇痛效果并没有降低。实验结果表明，d-四氢药根碱对小鼠骨癌痛引起的痛觉过敏有良好的镇痛效果，且不会出现耐受现象。
实施例6：应用不同小鼠疼痛模型探究d-四氢药根碱镇痛作用机制。
为探究d-四氢药根碱的镇痛效果是否通过拮抗多巴胺受体，我们检测了多巴胺受体D1激动剂SKF-38393和多巴胺受体D2激动剂quinpirole对d-四氢药根碱镇痛作用的影响。在热板实验中(6A和6B)，将6-8周的C57雄性小鼠分为六组，分别是对照组、d-四氢药根碱治疗组(CPM-20mg/kg)、d-四氢药根碱+SKF-38393组(CPM-20mg/kg+SKF)、d-四氢药根碱+quinpirole组(CPM-20mg/kg+Quin)、单独注射SKF-38393组(SKF)和单独注射quinpirole组(Quin)，每组3-6只小鼠。在正式实验前给每只小鼠腹腔注射多巴胺受体D1和D2激动剂或溶剂对照，半小时后腹腔注射d-四氢药根碱或者空白溶剂，检测热板致痛潜伏期。实验结果如图6A和6B所示，与对照组相比，提前给予多巴胺受体D2激动剂quinpirole可以显著减弱d-四氢药根碱的镇痛效果(6A)，而提前给予多巴胺受体D1激动剂SKF-38393对d-四氢药根碱的镇痛效果没有明显影响(6B)，单独给予多巴胺受体D1和多巴胺受体D2激动剂对热板引起的小鼠热痛阈值没有明显影响。同样的实验结果在小鼠骨癌痛模型中也得到验证，在造模后第14天将骨癌痛模型小鼠分为6组，组别同热板实验，检测多巴胺受体D1激动剂SKF-38393和多巴胺受体D2激动剂quinpirole对d-四氢药根碱镇痛作用的影响。提前给小鼠注射多巴胺受体D1和D2激动剂或溶剂对照，半小时后腹腔注射d-四氢药根碱或者空白溶剂，分别检测小鼠患侧肢机械痛阈值和热辐射缩足潜伏期。如图6的C-F所示，与d-四氢药根碱治疗组小鼠相比，提前给予多巴胺受体D2激动剂quinpirole显著减弱d-四氢药根碱在骨癌痛模型中的镇痛效果(图6C和6D)，而提前给予多巴胺受体D1激动剂SKF-38393对d-四氢药根碱在骨癌痛模型中的镇痛效果没有影响(图6E和6F)，且单独给予多巴胺受体D1和多巴胺受体D2激动剂对骨癌痛模型小鼠的机械痛和热辐射阈值没有明显影响，以上说明d-四氢药根碱是通过抑制多巴胺D2受体发挥镇痛作用。
实施例7：腹腔注射d-四氢药根碱对小鼠运动功能的影响。
由于多巴胺受体的抑制剂可能具有镇静的作用，为了排除所观察到的d-四氢药根碱的镇痛作用源于它的镇静作用，我们使用转棒疲劳仪测试检查了d-四氢药根碱对小鼠运动功能的影响。将正常小鼠置于Rotarod转棒式疲劳仪的滚轴上，启动装置，记录小鼠从平台上掉落的时间。在适应三天后，将6-8周的C57雄性小鼠分为4组，分别为正常对照组、腹腔注射d-四氢药根碱5mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组。在给药前和给药后1,2,3小时分别记录小鼠从滚轴上掉落的时间。实验结果如图7所示，正常对照组小鼠在滚轴上可坚持70s左右不掉落。腹腔注射20mg/kg的d-四氢药根碱后1、2、3小时，小鼠在疲劳仪上坚持时间没有显著差异(图7A)；同样，在给药1小时后，给予不同剂量d-四氢药根碱小鼠的运动能力也没有显著差异(图7B)。这表明，d-四氢药根碱对小鼠的运动能力没有显著影响，其镇痛效果并不是来源于其镇静作用。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种多巴胺受体拮抗剂d-四氢药根碱及其药学上可接受的盐在制备镇痛组合物中的用途；所述镇痛组合物对应的疼痛症状是指急性疼痛、炎性痛、骨癌痛；所述骨癌痛为 由原发性骨癌和肺癌、乳腺癌、前列腺癌发生骨转移所造成的继发性骨癌引起的骨癌痛。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述镇痛组合物还包括药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多巴胺受体拮抗剂的有效浓度为50ng/ml-100mg/ml。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多巴胺受体拮抗剂的有效剂量为大于5mg/kg。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述镇痛组合物为药学上可接受的片剂、丸剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂中的至少一种。
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