KR20150132391A - 운동장애 및 관련 장애를 치료하는 방법 - Google Patents

운동장애 및 관련 장애를 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 운동장애 또는 관련 장애를 치료하는 데 유용한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 조성물 및 제형, 및 운동장애 또는 관련 장애를 치료하는 방법을 기술한다. 본 개시내용은 운동장애 또는 관련 장애를 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료적으로 또는 예방적으로 활성인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물, 조성물 및 제형, 및 운동장애 또는 관련 장애를 치료하는 방법을 기술한다.

Description

운동장애 및 관련 장애를 치료하는 방법{METHODS OF TREATING DYSKINESIA AND RELATED DISORDERS}
본 개시내용은 운동장애 또는 다른 장애를 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료적으로 또는 예방적으로 활성인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물, 조성물 및 제형, 및 운동장애 또는 다른 장애를 치료하는 방법을 기술한다.
메소카브(mesocarb)로도 공지된 시드노카브(sydnocarb)(즉, 3-(β-페닐아이소프로필)-N-페닐카바모일시드노니민)는 정신운동성 자극제이다. 러시아에서, 시드노카브는 무력증, 무관심 및 근무력증과 같은 다양한 신경정신병학적 공존질환을 치료하기 위해 30년 넘게 사용되어 왔다(Anokhina et al., Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova, 1974, 74, 594-602; Vinar et al., Neuropsychopharmacology, 1991, 5, 201-217; 및 Cody, J. Occup. Environ. Med., 2002, 44, 435-450), 대부분 일화적이지만, 증거는 시드노카브가 저체온증, 낮은 중력 및 산소 부족과 같은 환경 스트레스 요인에 대한 저항 및 많은 신체 활동 동안의 지구력을 증가시킨다는 것을 제시할 수 있다. 시드노카브는 또한 알콜 남용, 주의력 결핍 과활동 장애(ADHD) 및 인지 장애를 치료하는 데 유리한 효과를 가질 수 있다(Rudenko et al., Agressologie, 1979, 20, 265-270; 상기 Vinar 등의 문헌; 상기 Cody 문헌).
도파민(DA) 매개 전달의 시드노카브 유발 촉진이 미세투석법 연구에서 잘 확립되어 있지만, 이 작용(즉, DA 트랜스포터(DAT) 저해에 비해 DA 방출)의 정확한 성질은 명확하지 않다(Gainetdinov et al., Eur. J. Pharmacol, 1997, 340, 53-58; Afanas'ev et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 69, 653-658; Anderzhanova et al., Eur. J. Pharmacol., 2001, 428, 87-95). 더욱 최근에, 시드노카브가 DAT 활성을 갖고 도파민을 방출시키는 화합물에 특징적인 반복적인 졸림 증상이 결여되는 것으로 나타났다(Gruner et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 2011, 337, 380-390). 시드노카브가 랫트 시냅토솜(synaptosome)에서의 실험에 기초하여 노르아드레날린 재흡수를 약화시키는 것으로 보고되었다(Erdo et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, 33, 141-147). 시드노카브는 또한 인간 및 동물에서 D-암페타민(D-AMPH)으로 대사되지만, 시드노카브의 순 생체내 효과에서의 D-AMPH의 역할은 불명확하다. 시드노카브 및 D-AMPH의 생체내 약동학적 프로필은 많이 중첩하여서, 시드노카브 및 D-AMPH 중 어느 하나가 기능상 구별 가능하지 않거나, 대사물질 D-AMPH가 시드노카브에 의해 생성된 효과에 상당히 기여한다는 것을 제시한다(상기 Gainetdinov 등의 문헌; Witkin et al., J. Pharmacol. Exp, Ther., 1999, 288, 1298-1310; Anderzhanova et al., Ann. NY Acad, Sci., 2000, 914, 137-145; Flood et al., Psychopharmacology, 2010, 211, 325-336). 그러나, 2개의 약물 사이에 약간의 중요한 차이가 있다. D-AMPH와 달리, 상당한 독성 에피소드도 남용 가능성도 인간에서 시드노카브에 의해 보고되지 않았다(Mashkovskii et al., Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova, 1971, 71, 1704-1709; 상기 Rudenko 등의 문헌). D-AMPH와 비교하여, 시드노카브의 자극 효과가 더 점진적으로 진행되고, 더 오래 지속되고, 뚜렷한 행복감, 운동 자극, 또는 말초 교감신경흥분 효과, 예컨대 빈맥 및 고혈압이 동반되지 않는다(상기 Rudenko 등의 문헌). 동물에서, 시드노카브는 D-AMPH와 비교하여 랫트 선조체 및 중격의지핵(nucleus accumben)에서 세포외 DA를 더 느리게 더 점진적으로 증가시킨다(상기 Gainetdinov 등의 문헌; 상기 Witkin 등의 문헌; 상기 Anderzhanova 등의 문헌). D-AMPH에 비해, 시드노카브의 등몰 용량은 과보행성(hyperlocomotion) 및 상동증을 덜 발생시키고, 신경독성의 마커, 예컨대 DA 고갈, 반응성 산소 종의 생성, 또는 지질 과산화의 특정 지수의 증가를 더 적게 변화시킨다(상기 Gainetdinov 등의 문헌; 상기 Witkin 등의 문헌; 상기 Anderzhanova 등의 문헌; 상기 Afanas'ev 등의 문헌; Bashkatova et al., Ann. MY Acad. Sci., 2002, 965, 180-192). 더욱이, 시드노카브는 D-AMPH와 연관된 도파민 방출 특징의 결과로서 D-AMPH에서 보이는 반복적인 졸림 증상을 나타내지 않는다(상기 Gruner 등의 문헌). 파킨슨병에서의 DAT 저해제의 이용성을 연구하는 것을 목표로 하는 몇몇 연구는, 특히 파킨슨병과 연관된 L-도파 유발 운동장애에 대해 DAT 저해제의 잠재적인 이용성과 관련하여, 이 질환에 대한 매우 적은 이용성을 나타내거나 나타내지 않았다(Lokk, J., Neuropsych. Dis. Treat., 2010, 6, 93-97; Hauser et al., Mov. Disord., 2007, 22, 359-365; 및 Rascol et al., Arch Neurol, 2008, 65, 577-583).
본 개시내용은 포유동물에서 운동장애 또는 다른 장애를 치료하는 데 유용할 수 있는 화합물, 조성물 및 제형을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 포유동물은 운동장애 또는 또 다른 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 특히, 운동장애 또는 다른 장애를 치료하는 데 유용한 상기 화합물, 조성물 및 제형은 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물, 조성물 및 제형을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물: 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
식 중, U는 C 또는 N이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
본 개시내용은 또한 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물: 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 항파킨슨제, 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 물질, 또는 운동장애를 유도하는 물질인 또 다른 치료제를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 또한 약 1㎎ 내지 약 1000㎎의 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물: 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제, 겔-갭, 또는 캡슐의 형태의 경구 투여를 위한 제형을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 제형은 항파킨슨제, 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 물질, 또는 운동장애를 유도하는 물질로부터 선택된 또 다른 치료제를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 또한 포유동물에서 운동장애 또는 다른 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량의 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 운동장애 또는 다른 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하되, 다른 장애는 하지 불안 증후군(restless leg syndrome)(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상(dystonia), 무도증(chorea)(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증(Sydenham's chorea), 임신무도병(Chorea gravidarum), 윌슨병(Wilson's disease), 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(tic)(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군(Tourette syndrome)), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적(segmental), 성별적(sexual), 중간(intermediate), 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병(Sodemytopic Parkinson's), 상동증적 운동 장애(stereotypic movement disorder)(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 기면증(narcolepsy)(예컨대, 탄력발작(cataplexy)), 전염성 해면상 뇌병증(transmissible spongiform encephalopathy)(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환(Creutzfeldt-Jakob disease) 및 쿠루병(Kuru)), 신경가시세포증가증(neuroacanthocytosis), 발작 및 경련, 무정위 운동증(athetosis)(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비이다:
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식 중, U는 C 또는 N이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
몇몇 실시형태에서, 운동장애는 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 또는 구강안면 운동장애(orofacial dyskinesia)이다.
본 개시내용은 또한 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한, 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 또한 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 또한 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한, 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 또한 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 또한 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애 및 파킨슨병을 치료하기 위한, 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애 및 파킨슨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
도 1a 및 도 1b는 각각 6-OHDA 일측성 병소의 스프라그-다울리 랫트에 대한 L-도파 투여 및 시드노카브 투여의 결과를 나타낸다.
도 2는 테소펜신이 아니라 시드노카브가 6-OHDA 치료 랫트에서 L-도파 유발 운동장애를 경감시킨다는 것을 나타낸다.
도 3은 운동 기능에 대한 L-도파 효능에 대한 시드노카브의 효과를 나타낸다.
도 4는 운동 및 감각운동 매개변수가 평가되는 오픈 필드 활동(Open Field Activity) 검정의 결과를 나타낸다.
도 5는 뇌 및 근육 활동을 모니터링하기 위한 뇌파기록 분석 시 비히클과 비교된 시드노카브 용량 의존적 시간 각성의 증가를 나타낸다.
도 6은 비정상 사지, 경구 및 얼굴 운동에 대해 개별 동물을 순위 매겨 평가한, 단독의 또는 조합된, 만성 L-도파의 효과를 나타낸다.
도 7은 에탄올계 제형이 여러 시점에서 약간 더 높은 혈장 수치를 생성한다는 것을 나타내는 약물 제형의 PK 프로필을 나타낸다.
도 8은 6-OHDA 치료 랫트에서 L-도파 유도된 운동장애에서의 시드노카브의 경구 투약을 통한 효능의 평가를 나타낸다.
도 9는 2주 동안 L-도파에 의해 치료되고, 시드노카브에 의해 치료되고, 치료되지 않은 일측성 병소의 6-OHDA 랫트에서의 앞다리 조정 걸음 시험에서의 운동 기능에 대한 시드노카브의 효과를 나타낸다.
도 10은 L-도파에 의해 치료된 일측성 병소의 6-OHDA 랫트에서의 앞다리 조정 걸음 시험에서의 운동 기능에 대한 시드노카브의 경구 투약의 효과를 나타낸다.
도 11은 L-도파에 의해 치료되지 않은 일측성 병소의 6-OHDA 랫트에서의 비정상 불수의 운동에 대한 시드노카브의 효과를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "일" 또는 "하나"는 문맥이 명확히 달리 기재하지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "약"은 숫자 값이 근사치이고, 적은 변동이 개시된 실시형태의 실행에 상당히 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 숫자 제한이 사용될 때, 문맥상 달리 기재되지 않은 한, "약"은 숫자 값이 ±10%로 변할 수 있고 개시된 실시형태의 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알케닐기"는 내부에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가 비분지 또는 분지 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기의 이중 결합은 또 다른 불포화 기에 접합되지 않거나 접합될 수 있다. 적합한 알케닐기는 (C2-C6)알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 뷰테닐, 펜테닐, 헥세닐, 뷰타다이엔일, 펜타다이엔일, 헥사다이엔일, 2-에틸헥센일, 2-프로필-2-뷰테닐, 4-(2-메틸-3-뷰텐)-펜테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알케닐기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알콕시기"는 -O-알킬기를 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알콕시기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 알킬옥시기의 알킬 사슬은 본 명세서에서 예를 들어 "(C1-C6)알콕시"라 칭하는 1개 내지 6개의 탄소 원자 길이이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알콕시설포닐"은 모이어티 -S(=O)2O-알킬을 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알콕시설포닐옥시"는 모이어티 -OS(=O)2O-알킬을 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 포화, 1가 비분지 또는 분지 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 (C1-C6)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-1-뷰틸, 2-메틸-3-뷰틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실 및 더 긴 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알킬기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알킬설포닐"은 모이어티 -S(=O)2-알킬을 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알킬설포닐알킬"은 모이어티 -알킬-S(=O)2-알킬을 의미하고, (각각의 경우) 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알킬설포닐아미노"는 모이어티 -NHS(=O)2-알킬을 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알킬설포닐옥시"는 모이어티 -OS(=O)2-알킬을 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "알키닐기"는 내부에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 1가 비분지 또는 분지 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기의 삼중 결합은 또 다른 불포화 기에 접합되지 않거나 접합될 수 있다. 적합한 알키닐기는 (C2-C6)알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-뷰티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-뷰틸-2-헥시닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알키닐기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아미노설피닐"은 모이어티 -S(=O)NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아미노설피닐알킬"은 모이어티 -알킬-S(=O)NH2를 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아미노설포닐"은 모이어티 -S(=O)2NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아미노설포닐알킬"은 모이어티 -알킬-S(=O)2-NH2를 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기 및 알킬기 둘 다를 조합한 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 아르알킬 모이어티는 본 명세서에 언급된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아릴기"는 탄소 및 수소 원자를 갖는 단환식 또는 다환식 방향족 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸, 및 벤조 융합된 카보사이클릭 모이어티, 예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아릴기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 아릴기는 단환식 고리이고, 고리는 본 명세서에서 "(C6)아릴"이라 칭하는 6개의 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기 및 알킬기 둘 다를 조합한 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 아르알킬 모이어티는 본 명세서에 언급된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아릴옥시기"는 -O-아릴기를 의미하고, 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아릴옥시기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 아릴옥시기의 아릴 고리는 단환식 고리이고, 고리는 본 명세서에서 "(C6)아릴옥시"라 칭하는 6개의 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "벤질"은 -CH2-페닐을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "카브알콕시"는 모이어티 -C(=O)O-알킬을 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "카보닐"기는 화학식 -C(O)-의 2가 기이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "카복스아미도"는 모이어티 -C(=O)O-NR'R"를 의미하고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 의미하고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "본 명세서에 기재된 화합물"은 총체적으로 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 화합물은 본 명세서에서 이의 화학 구조 및/또는 화학 명칭으로 확인된다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다로 칭해지고, 화학 구조 및 화학 명칭이 충돌하는 경우, 화학 구조는 화합물의 정체성을 결정한다. 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 도시된 화학 구조 및 따라서 본 명세서에 기재된 화합물은 상응하는 화합물의 거울상이성질체 및 입체이성질체 모두를 포함하고, 즉 둘 다 입체이성질체상 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체상 순수한, 또는 부분입체이성질체상 순수한) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물이다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 키랄상 가스 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서의 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매 중의 화합물의 결정화와 같은 널리 공지된 방법에 의해 이의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분할될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체상 또는 거울상이성질체상 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻어질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "포함하는"(및 포함하는의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다", "포함" 및 "포함된"), "갖는"(및 갖는의 임의의 형태, 예컨대 "갖는다" 및 "가지는"), "보유하는"(및 보유하는의 임의의 형태, 예컨대 "보유한다" 및 "보유된"), 또는 "함유하는"(및 함유하는의 임의의 형태, 예컨대 "함유한다" 및 "함유된")은 포괄적이거나 개방 말단이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "다이알킬아미노설피닐"은 모이어티 -S(=O)NR'R"를 의미하고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "다이알킬아미노설피닐알킬"은 모이어티 -알킬-S(=O)NR'R"를 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "다이알킬아미노설포닐"은 모이어티 -S(=O)2NR'R"를 의미하고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "다이알킬아미노설포닐알킬"은 모이어티 -알킬-S(=O)2NR'R"를 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "헤테로아릴기"는 탄소 원자, 수소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자, 적합하게는 1개 내지 3개의 이종원자를 포함하는 단환식 또는 다환식 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트라이아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트라이아졸릴, 피라지닐 (1,2- 및 1,4-), 피리미디닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴기는 본 명세서에서 "(C2-C5)헤테로아릴"이라 칭하는 단환식 고리(고리는 2개 내지 5개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 이종원자를 포함함)이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "헤테로사이클로알킬기"는 탄소 및 수소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종원자, 적합하게는 1개 내지 3개의 이종원자를 포함하고, 불포화를 갖지 않는 단환식 또는 다환식 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 몰폴리닐, 몰폴리노, 티오몰폴리닐, 티오몰폴리노 및 피라닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 본 명세서에서 (C1-C6)헤테로사이클로알킬이라 칭하는 단환식 또는 이환식 고리, 또는 단환식 고리(고리는 3개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 이종원자를 포함함)이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "헤테로사이클릭 라디칼" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "하이드로카빌기"는 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 및 (C2-C8)알키닐로부터 선택된 1가 기를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 하이드로카빌기의 탄화수소 사슬은 본 명세서에서 "(C1-C6)하이드로카빌"이라 칭하는 1개 내지 6개의 탄소 원자 길이이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "하이드록시설포닐"은 모이어티 -S(=O)2OH를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "하이드록시설포닐옥시"는 모이어티 -OS(=O)2OH를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 구절 "이를 필요로 하는"은 동물 또는 포유동물이 특정한 방법 또는 치료에 대한 필요를 갖는 것으로 확인되었다는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 확인은 임의의 진단 수단에 의할 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법 및 치료에서, 동물 또는 포유동물은 이를 필요로 할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "단리된"은 본 명세서에 기재된 화합물이 (a) 천연 공급원, 예컨대 식물 또는 세포, 예컨대 박테리아 배양물, 또는 (b) 합성 유기 화학 반응 혼합물의 다른 성분으로부터, 예컨대 종래의 기법에 의해 분리된다는 것을 의미한다.
포유동물에게(예를 들어, 수의 용도를 위해 동물에게 또는 임상 용도를 위해 인간에게) 투여될 때, 본 명세서에 기재된 화합물은 단리된 형태로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바대로, "단리된"은 화합물이 (a) 천연 공급원, 예컨대 식물 또는 세포, 예컨대 박테리아 배양물, 또는 (b) 합성 유기 화학 반응 혼합물의 다른 성분으로부터, 예컨대 종래의 기법을 통해 분리되고, 화합물이 정제된다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바대로, "정제된"은, 단리될 때, 단리물질이 단리물질의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 98중량%, 또는 적어도 99중량%의 화합물을 함유한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "모노알킬아미노설피닐"은 모이어티 -S(=O)NHR'를 의미하고, R'는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "모노알킬아미노설피닐알킬"은 모이어티 -알킬-S(=O)NHR'를 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, R'는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "모노알킬아미노설포닐"은 모이어티 -S(=O)2NHR'를 의미하고, R'는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "모노알킬아미노설포닐알킬"은 모이어티 -알킬-S(=O)2-NHR'를 의미하고, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, R'는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 이들 모두 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "약학적으로 허용되는"은 정부의 규제 기관 또는 주정부가 승인하거나, 동물 및 더욱 특히 인간에서의 사용을 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 기재되었다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 구절 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 본 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 기 또는 염기성 기의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 자연에서 염기성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 말로네이트, 만델레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르테이트, 올레에이트, 프탈레이트, 타네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 나프탈렌설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 약동학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염으로 작용할 수 있는 유기 아민의 예는 암모늄, 트라이메틸암모늄, 다이에틸암모늄 및 트리스-(하이드록시메틸)메틸암모늄을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 자연에서 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약동학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 및 특히 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염, 리튬염, 아연염, 암모늄염, 칼륨염 및 철염을 포함한다. 또 다른 유용한 염은 L-도파 염이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "페닐"은 -C6H5이다. 페닐기는 비치환되거나 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "예방" 또는 "예방한다"는 특정한 질환 또는 장애를 얻을 위험의 감소를 의미한다. 이것은 질환 또는 장애의 완전한 제거를 의미할 필요는 없다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "프로드럭"은 공지된 직접 작용 약물의 유도체를 의미하고, 유도체는 약물과 비교하여 향상된 전달 특성 및 치료학적 가치를 갖고, 효소 또는 화학 과정에 의해 활성 약물로 전환된다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "정제된"은, 단리될 때, 단리물질이 단리물질의 적어도 90중량%, 또는 적어도 95중량%, 또는 적어도 98중량%, 또는 적어도 99중량%의 화합물을 함유한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, "적합한 치환기"는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이를 제조하는 데 유용한 중간체의 합성 또는 약제학적 이용성을 무효화하지 않는 기를 의미한다. 적합한 치환기의 예는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알케닐, (C1-C8)알키닐, (C6)아릴, (C3-C5)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C8)알콕시, (C6)아릴옥시, -CN, -OH, 옥소, 할로, -NO2, -CO2H, -NH2, -NH((C1-C8)알킬), -N((C1-C8)알킬)2, -NH((C6)아릴), -N((C6)아릴)2, -CHO, -CO((C1-C8)알킬), -CO((C6)아릴), -CO2((C1-C8)알킬), -CO2((C6)아릴), 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 아미노설피닐, 알킬설포닐옥시, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 및 다이알킬아미노설피닐알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물의 안정성, 및 약동학적 및 합성 활성에 기초하여 적합한 치환기를 용이하게 선택할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 구절 본 명세서에 기재된 조성물의 "치료학적 유효량"은 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 유효성에 의해 측정되고, 장애의 적어도 하나의 부작용은 경감되거나 완화된다. 일 실시형태에서, 구절 본 명세서에 기재된 조성물의 "치료학적 유효량"은 운동장애를 예방하거나 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 유효성에 의해 측정된다. 몇몇 실시형태에서, 유효량은 운동장애가 측정되는 임의의 매개변수를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소시킨다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 구분 가능한 증상의 경감을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자가 반드시 구분할 필요는 없는 적어도 하나의 측정 가능한 신체 매개변수의 경감을 의미하고, 훨씬 또 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 신체적 안정화, 예를 들어 구분 가능한 증상의 안정화, 생리학 안정화, 예를 들어 신체 매개변수의 안정화, 또는 둘 다의 질환 또는 장애의 진행의 저해를 의미한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개시의 지연을 의미한다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위에 개시될 수 있다. 범위 또는 그룹이 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, C4알킬, C5알킬 및 C6알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
변수가 1회 초과 나타나는 화합물의 경우, 각각의 변수는 변수를 한정하는 마쿠쉬(Markush) 그룹으로부터 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 구조가 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 것으로 기재되는 경우, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 마쿠쉬 그룹으로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 임의로 다수의 치환기가
Figure pct00017
와 같은 형태로 지칭되는 경우, 치환기 "R"이 고리에서 "s" 회수로 존재할 수 있고, "R"이 각각의 경우에 상이한 모이어티일 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 예에서, 변수 T가 수소를 포함하는 것으로 정의될 때, 예컨대 T가 CH, N 등일 때, 임의의 H가 치환기로 대체될 수 있다.
별개의 실시형태의 문맥에서 명확히 기재된 본 개시내용의 소정의 특징이 단일 실시형태의 조합으로 또한 제공될 수 있는 것으로 추가로 이해된다. 반대로, 단일 실시형태의 문맥에서 단순히 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또한 제공될 수 있다.
본 개시내용이, 적용 가능한 경우, 본 명세서에 기재된 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체, 및 이의 혼합물 및 이의 용도를 포함하는 것으로 이해된다. 추가로, 본 명세서에 기재된 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체, 및 이의 혼합물이 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 비제한적인 예의 방식으로, 혼합물은 라세미체일 수 있거나, 혼합물은 다른 입체이성질체에 대한 하나의 특정한 입체이성질체의 불균등한 비율을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체(예컨대, 에피머)로서 제공될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 화합물이 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있는 정도로, 모든 이러한 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 기재되지 않은 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로서 단리될 수 있다. 광학적 활성 출발 물질로부터의 광학적 활성 형태의 제조 방법이 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 당해 분야에 공지되어 있다. C=N 이중 결합 등의 올레핀의 많은 기하 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 개시내용에 고려된다. 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 또한 본 개시내용의 범위 내에 포함되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 입체이성질화 또는 기하 이성질체화를 할 수 있는 화합물이 특정한 R/S 또는 시스/트랜스 배향을 언급함이 없이 이의 구조 또는 명칭으로 지칭되는 경우, 모든 이러한 이성질체가 고려되는 것으로 의도된다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 예를 들어 광학적 활성, 염 형성 유기산인 키랄 분할 산을 이용한 분별 재결정을 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 분별 재결정 방법을 위한 적합한 분할 물질은 광학적 활성 산, 예컨대 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태, 및 다양한 광학적 활성 캄퍼설폰산, 예컨대 β-캄퍼설폰산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 분별 재결정 방법을 위한 적합한 분할 물질은 α-메틸벤질아민의 입체이성질체상 순수한 형태(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체상 순수한 형태), 2-페닐글라이시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 라세미 혼합물의 분할은 광학적 활성 분할 물질(예를 들어, 다이나이트로벤조일페닐글라이신)으로 패킹된 칼럼에서의 용리에 의해 또한 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당해 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물이 호변이체 형태를 포함할 수 있는 정도로, 모든 이러한 호변이체 형태가 포함되도록 의도된다. 호변이체 형태는 인접한 이중 결합과의 단일 결합의 스와핑과 함께 수반되는 양성자의 이동으로부터 생긴다. 호변이체 형태는, 동일한 실험식 및 전체 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인, 양성자이전 호변이체(prototropic tautomer)를 포함한다. 양성자이전 호변이체의 예는 케톤-엔올 쌍, 아마이드-이미드산 쌍, 락탐-락탐 쌍, 아마이드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환형 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 호변이체 형태는 적절한 치환에 의해 일 형태로 평형으로 또는 입체적으로 잠길 수 있다.
당해 분야의 당업자는 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1 및 화학식 Ib-2의 화합물이 "내부 염"이고 도시된 바대로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 화학식 1a의 화합물은 화학식 1b의 상응하는 화합물의 호변이체이다. 당해 분야의 당업자는 호변이체가 고체 상태로 별개의 집합체로서 존재할 수 있지만, 용액 중에서 호변이체의 쌍이 관련 매질 중의 호변이체의 상대 열동역학적 안정성에 따라 하나 또는 다른 호변이체 형태, 또는 2개의 호변이체의 혼합물과 평형을 이룰 수 있다고 인식할 것이다. 본 명세서에 도시된 화합물은 가능한 호변이체 형태, 및 포유동물의 전신 순환에서 생체내 투여 시 존재하는 형태(또는 형태들)를 포함한다.
당해 분야의 당업자는 또한 각각의 이전에 언급된 화학식이 화학식 1c-1, 화학식 Ic-2, 화학식 1d-1 및 화학식 1d-2의 산 부가 화합물을 발생시키는 외부 산에 의해 양성자화될 수 있는 화합물을 도시하고 있다는 것을 인식할 것이다. 각각의 이러한 화합물에서, 5원 헤테로사이클릭(예를 들어, 옥사다이아졸) 고리에서의 양 전하는 외부 산으로부터 생긴 음이온성의 음으로 하전된 반대이온과 회합된다. 외부 산은 본 명세서에 기재된 것과 같은 약학적으로 허용되는 산의 목록으로부터 선택될 수 있다.
당해 분야의 당업자는 또한 화학식 1a-1, 화학식 1a-2, 화학식 1b-1, 화학식 1b-2, 화학식 1c-1, 화학식 1c-2, 화학식 1d-1 및 화학식 1d-2의 화합물이, U에 부착된 헤테로사이클릭 고리로부터 먼 3개의 치환기가 다를 때, 원자 위치 "U"에서 키랄 중심(여기서, U = C)을 함유한다는 것을 인식할 것이다. 본 개시내용에 언급된 화합물은 이 키랄 화합물의 라세미 형태, 및 화학식 1a-1, 화학식 1a-2, 화학식 1b-1, 화학식 1b-2, 화학식 1c-1, 화학식 1c-2, 화학식 1d-1 또는 화학식 1d-2에 도시된 개별적인 거울상이성질체 둘 다를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 수화물 및 용매화물, 및 무수 및 비용매화물 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 상이한 질량수를 갖지만 동일한 원자수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. 부분 분리는 예를 들어 본 개시내용의 화합물이 농후한 조성물을 포함할 수 있다. 후속 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당해 분야에 일상적이다.
개시된 화합물이 이의 기재된 형태에서 적합하지만, 다른 작용기는 유사한 결과의 예상으로 화합물로 편입될 수 있다. 특히, 티오아마이드 및 티오에스터는 매우 유사한 특성을 갖는 것으로 생각된다. 방향족 고리 사이의 거리는 화합물의 기하 패턴에 영향을 미칠 수 있고, 이 거리는 임의로 치환될 수 있거나 아미노산, 다이카복실산 또는 다이아민을 포함할 수 있는 다양한 길이의 지방족 사슬을 편입함으로써 변경될 수 있다. 화합물 내의 단량체 사이의 거리 및 이의 상대 배향은 아마이드 결합을 추가의 원자를 갖는 대용물(surrogate)로 대체함으로써 또한 변경될 수 있다. 따라서, 다이카보닐에 의한 카보닐기의 대체는 단량체 사이의 거리, 및 2개의 카보닐 모이어티의 반대 배열을 채택하고 화합물의 주기율을 변경하는 다이카보닐 단위의 성향을 변경한다. 피로멜리트산 무수물은 화합물의 입체구성 및 물리적 특성을 변경할 수 있는 단순한 아마이드 연결에 대한 더욱 또 다른 대안을 나타낸다. 고상 유기 화학의 현대의 방법(E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)은 5,000달톤에 근접하는 분자량을 갖는 동종분산(homodisperse) 화합물의 합성을 허용하지 않는다. 다른 치환 패턴이 동등하게 효과적이다.
본 명세서에 기재된 화합물은, 변형이, 일상적 조작으로 또는 생체내, 모 화합물로 개열되는 방식으로, 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있는 프로드럭이라 칭하는 유도체를 또한 포함할 수 있다. 프로드럭의 예는 화합물의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기에 부착된 하나 이상의 분자 모이어티를 함유하고, 환자에게 투여될 때, 각각 유래 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기로 생체내 개열되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 본 개시내용의 화합물에서 알콜의 및 아민 작용기의 아세테이트, 폼메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭의 제법 및 용도는 문헌[T. Higuchi et al., "Pro-drug as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(이들 둘 다 본 명세서에 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)]에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있는 아민 작용기를 함유하도록 변경될 수 있다. 본 명세서에 아민 작용기를 함유하는 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 몇몇 아민 작용기를 함유할 때, 하나 초과의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 예는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3차 아민의 N-옥사이드를 포함한다. N-옥사이드는 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카복실산)에 의한 상응하는 아민의 처리에 의해 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience] 참조).
본 명세서에 도시된 구조가 적절한 원자가를 완성하기 위해 필요한 수소 원자를 생략할 수 있다. 따라서, 몇몇 경우에, 탄소 원자 또는 질소 원자는 오픈 원자가를 갖는 것으로 보일 수 있다(즉, 오직 2개의 결합이 나타난 탄소 원자는 함축적으로 또한 2개의 수소 원자에 결합할 것임; 또한, 단일 결합이 도시된 질소 원자는 함축적으로 또한 2개의 수소 원자에 결합할 것임). 예를 들어, 당해 분야의 당업자는 "-N"을 "-NH2"인 것으로 생각할 것이다. 따라서, 원자가가 오픈인 본 명세서에 도시된 임의의 구조에서, 수소 원자가 암시되고, 간략함을 위해 오직 생략된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 다양한 전하 상태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 하나 이상의 모이어티는 하전될 수 있다. 몇몇 경우에, 아미노기를 갖는 임의의 모이어티는 -NH3 +일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에 존재하는 각각의 아미노기는 독립적으로 -NH2 또는 -NH3 +일 수 있다.
본 개시내용은 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 중 하나 이상: 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
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Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
식 중, U는 C 또는 N이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -CF3 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 F이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -N(C1-C3알킬)2, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -N(C1-C3알킬)2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -OH, -N(C1-C3알킬)2 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1이다. 몇몇 실시형태에서, R2 및 R3은 둘 다 H이고, n은 1이다.
몇몇 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1이다. 몇몇 실시형태에서, R4 및 R5는 둘 다 H이고, n은 1이다.
몇몇 실시형태에서, Y는 H, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2 또는 -CF3이다. 몇몇 실시형태에서, Y는 H, C1-C3알콕시, -CN, -OH 또는 할로이다. 몇몇 실시형태에서, Y는 H, -CN, -OH, F, Cl 또는 Br이다. 몇몇 실시형태에서, Y는 H, -OH, F, Cl 또는 Br이다. 몇몇 실시형태에서, Y는 H이다.
몇몇 실시형태에서, (CR4R5)p-Y는 C1-C6알킬이다. 몇몇 실시형태에서, (CR4R5)p-Y는 C1-C3알킬이다. 몇몇 실시형태에서, (CR4R5)p-Y는 메틸 또는 에틸이다.
몇몇 실시형태에서, X는 O이다.
몇몇 실시형태에서, Z는 O이다.
몇몇 실시형태에서, Q는 안트라세닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐 및 테트라하이드로나프틸로부터 선택된 아릴; 또는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소벤조퓨라닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 테트라졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아지닐, 트라이아졸릴 및 잔테닐로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, Q는 안트라세닐, 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 티에닐, 트라이아지닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 몇몇 실시형태에서, Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇 실시형태에서, R6은 각각 독립적으로 H, -CN, 할로알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시이다. 몇몇 실시형태에서, R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2, -CF3, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시이다. 몇몇 실시형태에서, R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2, -CF3, C1-C3알콕시, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시이다. 몇몇 실시형태에서, R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시이다. 몇몇 실시형태에서, R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이다. 몇몇 실시형태에서, R6은 각각 독립적으로 H 또는 F이다.
몇몇 실시형태에서, U는 C이다.
몇몇 실시형태에서, W는 H이다.
몇몇 실시형태에서, R7은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R8은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; Y는 H, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2 또는 -CF3이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 안트라세닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐 및 테트라하이드로나프틸로부터 선택된 아릴; 또는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소벤조퓨라닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 테트라졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아지닐, 트라이아졸릴 및 잔테닐로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, -CN, 할로알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -CF3 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -N(C1-C3알킬)2, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; Y는 H, C1-C3알콕시, -CN, -OH 또는 할로이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 안트라세닐, 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 티에닐, 트라이아지닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2, -CF3, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -N(C1-C3알킬)2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; Y는 H, -CN, -OH, F, Cl 또는 Br이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2, -CF3, C1-C3알콕시, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -OH, -N(C1-C3알킬)2 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3이며; Y는 H, -OH, F, Cl 또는 Br이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, F, Cl Br, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2이며; Y는 H이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이며; 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1이며; Y는 H이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이며; 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H 또는 F이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H이다.
몇몇 실시형태에서, R1은 각각 F이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 둘 다 H이고, n은 1이며; R4 및 R5는 둘 다 H이고, n은 1이며; Y는 H이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이며; 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H 또는 F이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H이다.
화학식 I에 의해 포함되고 본 명세서에 기재된 방법에서 유용할 수 있는 화합물의 예시적인 예는 시드노카브(U는 C이고; r은 0이며; R2 및 R3은 둘 다 H이고; n은 1이며; R4 및 R5는 둘 다 H이고; p는 1이며; W는 H이고; Y는 H이며; X는 O이고; Z는 O이며; R7은 H이고; Q는 페닐이며; t는 0이고; R8은 H임), 하이드록시시드노카브(U는 C이고; r은 0이며; R2 및 R3은 둘 다 H이고; n은 1이며; R4 및 R5는 둘 다 H이고; p는 1이며; W는 H이고; Y는 H이며; X는 O이고; Z는 O이며; R7은 H이고; Q는 페닐이며; t는 1이고; R6은 파라 위치의 -OH이며; R8은 H), 또는 다이하이드록시시드노카브(U는 C이고; r은 0이며; R2 및 R3 중 하나는 H이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 -OH이며; n은 1이고; R4 및 R5는 둘 다 H이며; p는 1이고; W는 H이며; Y는 H이고; X는 O이며; Z는 O이고; R7은 H이며; Q는 페닐이고; t는 1이며; R6은 파라 위치의 -OH이고; R8은 H임)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 중 임의의 하나 이상(이의 임의의 거울상이성질체를 포함)으로부터 선택된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
및
Figure pct00031
.
몇몇 실시형태에서, 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 중 임의의 하나 이상(이의 임의의 거울상이성질체를 포함)으로부터 선택된다:
Figure pct00032
및
Figure pct00033
.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 시드노카브; 하이드록시시드노카브; 다이하이드록시시드노카브; N-페닐카바모일-3-(벤질)-시드노니민; N-(3',4'-다이클로로페닐)카바모일-3-펜에틸-시드노니민; N-(p-클로로페닐)카바모일-3-펜에틸시드노니민; N-(m-트라이플루오로메틸)카바모일-3-펜에틸시드노니민: 3-(벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; 3-(p-메틸-벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; 3-(페닐프로필)시드노니민-N-페닐카바모일; 3-(p-카복실벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; 3-(p-플루오로벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; 3-펜에틸시드노니민-N-(3',4'-다이클로로-페닐)카바모일; 및 3-(p-나이트로펜에틸)-시드노니민-N-(3',4'-다이나이트로-페닐)카바모일; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 아니다.
본 명세서에 기재된 화합물이 오직 예시적이고, 단지 이 화합물로 청구 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 당해 분야의 당업자에게 공지된 유기 화학 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물은 예를 들어 영국 특허 제1,262,830호, 미국 특허 출원 제2008/0319030호 및 미국 특허 출원 제2011/0288137호(본 명세서에 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 제법은 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌[T. W. Greene and P. G. M, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)(본 명세서에 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)에서 확인될 수 있다. 적합한 하이드록실 보호기는 tert-뷰틸다이메틸실릴(TBS), 메톡시메틸 에터(MOM), 테트라하이드로피라닐 에터(THP), t-뷰틸 에터, 알릴 에터, 벤질 에터, t-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBDMS), t-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 아세트산 에스터 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 변형이 일상적 조작으로 또는 생체내 모 화합물로 개열되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있는 프로드럭이라 칭하는 유도체를 포함한다. 프로드럭은 이러한 프로드럭이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내 본 명세서에 기재된 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 프로드럭의 예는 화합물의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기에 부착된 하나 이상의 분자 모이어티를 함유하고, 환자에게 투여될 때, 생체내 개열되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기를 형성하는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 본 명세서에 기재된 화합물에서 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 폼메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭의 제법 및 용도는 문헌[T. Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(둘 다 본 명세서에 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물, 임의로 정제된 형태의, 임의로 본 명세서에 기재된 하나 초과의 화합물을 적합한 양의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함할 수 있다.
담체는 본 명세서에 기재된 화합물이 투여되는 희석제, 아쥬번트, 부형제, 또는 다른 비히클을 포함한다. 이러한 약제학적 담체는 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참깨 오일 등일 수 있다. 약제학적 담체는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 유레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 점증제, 활택제 및 착색 물질을 사용할 수 있다. 환자에게 투여될 때, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체는 적합하게 무균이다. 물은 화합물이 정맥내 투여될 때 적합한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글라이세롤 용액은 특히 주사용 용액을 위한 액체 담체로서 또한 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 또한 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글라이세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글라이세롤, 프로필렌, 글라이콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 조성물은, 원하는 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
본 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 산제, 서방 제형, 좌제, 에멀션, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 캡슐이다(예를 들어, 미국 특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co]에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적 절차에 따라 제형화된다. 통상적으로, 정맥내 투여를 위한 본 명세서에 기재된 화합물은 무균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우, 상기 조성물은 가용화제를 또한 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 주사 부위에서의 통증을 없애기 위해 국소 마취제, 예컨대 리도카인을 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 단위 투약량 형태로, 예를 들어 활성제의 분량을 나타내는 앰플 또는 사셰트(sachette)와 같은 밀봉형 밀폐 용기 내의 동결건조 분말 또는 물 비함유 농축물로서 별도로 제공되거나 함께 혼합된다. 본 명세서에 기재된 화합물이 점적주사에 의해 투여되는 경우, 이것은 예를 들어 무균 약제학적 등급 물 또는 식염수를 함유하는 점적주사 병으로 분산될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 주사에 의해 투여될 때, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 무균 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 경구 투여를 위해 또한 제조될 수 있다. 경구 전달을 위한 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀션, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있다. 경구로 투여된 조성물은 하나 이상의 임의의 물질, 예를 들어 감미료, 예컨대 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린; 향료, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 또는 체리의 오일; 착색제; 및 약학적으로 맛좋은 제제를 제공하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 더구나, 정제 또는 환제 형태의 경우, 상기 조성물은 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시켜 연장된 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 삽투압 능동 추진 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막이 경구로 투여된 본 명세서에 기재된 화합물에 또한 적합하다. 이 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 추진 화합물에 의해 스며들고, 이것은 팽윤하여 어퍼쳐를 통해 물질 또는 물질 조성물을 대체한다. 이 전달 플랫폼은 속방 제형의 스파이킹(spiked) 프로필과 반대로 본질적으로 0 차수의 전달 프로필을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글라이세롤 모노스테아레이트 또는 글라이세롤 스테아레이트를 또한 사용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 담체, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 등급으로 적합하다.
본 명세서에 개시된 특정한 장애 또는 병증의 치료에서 효과적인 본 명세서에 기재된 화합물의 양은 장애 또는 병증의 성질에 따라 달라질 것이고, 표준 임상학적 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투약량 범위를 확인하는 것을 돕도록 실험실내 또는 생체내 검정이 임의로 이용될 수 있다. 상기 조성물에서 이용하고자 하는 정확한 용량은 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 심각성에 따라 또한 달라질 것이고, 의사의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 경구 투여에 적합한 투약량 범위는 일반적으로 체중 1킬로그램당 약 0.001밀리그램 내지 200밀리그램의 본 명세서에 기재된 화합물이다. 몇몇 실시형태에서, 경구 용량은 체중 1킬로그램당 0.01밀리그램 내지 70밀리그램, 또는 체중 1킬로그램당 0.1밀리그램 내지 50밀리그램, 또는 체중 1킬로그램당 0.5밀리그램 내지 20밀리그램, 또는 체중 1킬로그램당 1밀리그램 내지 10밀리그램이다. 몇몇 실시형태에서, 경구 용량은 체중 1킬로그램당 5밀리그램의 본 명세서에 기재된 화합물이다. 본 명세서에 기재된 투약량 양은 투여되는 전체 양; 본 명세서에 기재된 하나 초과의 화합물이 투여되는 경우, 투여된 본 명세서에 기재된 화합물의 전체 양에 상응하는 투약량을 의미한다. 경구 조성물은 10중량% 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
정맥내(i.v.) 투여에 적합한 투약량 범위는 체중 1킬로그램당 0.01밀리그램 내지 100밀리그램, 체중 1킬로그램당 0.1밀리그램 내지 35밀리그램 및 체중 1킬로그램당 1밀리그램 내지 10밀리그램이다. 비강내 투여에 적합한 투약량 범위는 일반적으로 약 0.01pg/㎏(체중) 내지 1㎎/㎏ 체중이다. 좌제는 일반적으로 체중 1킬로그램당 0.01밀리그램 내지 50밀리그램의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하고, 0.5중량% 내지 10중량%의 범위의 활성 성분을 포함한다. 피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여에 대한 추천된 투약량은 체중 1킬로그램당 0.001밀리그램 내지 200밀리그램의 범위이다. 국소 투여를 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 적합한 용량은 화합물이 투여되는 부위에 따라 0.001밀리그램 내지 1밀리그램의 범위이다. 유효량은 실험실내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 개시내용은 또한 하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물이 충전된 하나 이상의 용기를 함유하는 약제학적 팩(pack) 또는 키트를 제공한다. 의약품 또는 생물학적 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 표시가 임의로 이러한 용기(들)와 결부되고, 이 표시는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 허가를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 키트는 하나 초과의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 화합물 및 또 다른 치료제, 예컨대 임의의 본 명세서에 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 인간에 대한 사용 전에 원하는 치료학적 또는 예방학적 활성을 위해 실험실내 및 생체내 평가될 수 있다. 예를 들어, 실험실내 검정은 본 명세서에 기재된 특정한 화합물의 투여 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 병용이 운동장애를 치료하는 데 적합한지를 결정하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 동물 모델 시스템을 사용하여 효과적이고 안전한 것으로 또한 입증될 수 있다.
다른 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 본 개시내용의 범위 내에 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제(즉, 하나 이상의 다른 치료제)와 병용 치료에서 사용되고/되거나 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 추가의 치료제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물과 동일한 조성물 또는 상이한 조성물의 일부일 수 있는 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 이에 후속하여 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 병용 치료는 예를 들어 특정한 약물과 관련된 독성을 최소화하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물의 투여 사이의 교대를 포함한다. 각각의 약물 또는 치료제의 투여의 기간은 예를 들어 1달, 3달, 6달 또는 1년일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물이 독성(이것으로 제한되지는 않음)을 포함하는 부작용을 가능하게 생성시키는 또 다른 치료제와 동시에 투여될 때, 치료제는 유리하게는 부작용이 유발되는 임계치 아래의 용량으로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 추가의 치료제는 1) 항파킨슨제; 2) 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 물질; 및/또는 3) 다른 유형의 운동장애를 유도하는 물질이다. 이들 물질 중 하나 이상은 동일한 조성물, 제형, 또는 투약량 형태로 본 명세서에 기재된 화합물과 조합되거나, 포유동물에 대한 단일 투여(예를 들어 동시 투여)로 조합될 수 있다. 이들 물질은 포유동물에 대해 이미 표시된 양으로 또는 허용되는 용량보다 낮은 용량으로 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 항파킨슨제는 1) L-도파 및 L-도파/카비도파(시네메트(SINEMET)(등록상표))(이것으로 제한되지는 않음)를 포함하는 도파민 대체에 사용되는 물질; 2) 모다피닐(프로비길(PROVIGIL)(등록상표)), 베노사이클리딘 및 암포넬산(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 도파민 흡수 차단제; 3) 아포몰핀(아포킨(Apokyn), 익센스(Ixense), 스포탄(Spontane) 및 유프리마(Uprima)), 브로모크립틴(파로델(Parlodel) 및 시클로세트(Cycloset)), 카베르골린(도스티넥스(Dostinex) 및 카바세르(Cabaser)), 리수라이드(도페르진(Dopergin), 프로클라캄(Proclacam) 및 레바닐(Revanil)), 페르골라이드(퍼맥스(Permax)), 로피니롤(레큅(Requip), 로파크(Ropark) 및 아다르트렐(Adartrel)), 프라미펙솔(미라펙스(Mirapex), 미라펙신(Mirapexin) 및 시프롤(Sifrol)) 및 로티고틴(뉴프로(Neupro))(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 도파민 효현제: 4) 트라이헥시페니딜(아르탄(Artane), 아포-트리헥스(Apo-Trihex), 파르킨(Parkin) 및 파시탄(Pacitane)) 및 벤즈아트로핀(코겐틴(Cogentin))(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 항콜린제; 5) 셀레길린(아니프릴(Anipryl), L-데프레닐(L-deprenyl), 엘데프릴(Eldepryl), 엠삼(Emsam) 및 젤라파르(Zelapar)) 및 징코 빌로바(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 MAO 저해제; 및 6) 톨카폰(타스마르(Tasmar)) 및 엔타카폰(콤탄(Comtan))(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 COMT 저해제이다.
몇몇 실시형태에서, 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 물질은 1) 아만타딘(심메트렐(Symmetrel)), 덱스트로판, 덱스트로몰판, MK-801(디조실핀(Dizocilpine)) 및 Co-101,244/PD-174,494(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 글루타메이트 수용체 길항제; 2) 레티가빈(트로발트(Trobalt), 포티가(Potiga)), 플루피르틴(카타돌론(Katadolon), 트란콜롱(Trancolong), 아웨갈(Awegal), 에피레트(Efiret), 트란코팔 돌로(Trancopal Dolo) 및 메타노르(Metanor)), 토피리메이트(토파막스(Topamax)), GYK-47,261 및 IEM-1460; 3(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 AMPA 수용체; 3) MRZ-8676, AFQ056(마보글루란트(Mavoglurant)), ADX-48,621, 2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘(MPEP) 및 3-((2-메틸-4-티아졸릴)에티닐)피리딘(MTEP)(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 mGluR5; 4) 릴루졸(릴룩텍(RILUTEK)(등록상표)) 및 나프타존을 포함하는 글루타메이트 방출 저해제; 5) U50-488, 몰핀(아빈자(Avinza), 카디안(Kadian), 오라모프(Oramorph), 록사놀(Roxanol) 및 카파놀(Kapanol)), 메페리딘(더메롤(DEMEROL)(등록상표)) 및 메타돈(시모론(Symoron), 돌로핀(Dolophine), 아미돈(Amidone), 메타도스(Methadose), 피셉톤(Physeptone), 헵타돈(Heptadon))(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 오피오이드; 6) 부스피론(부스파르(Buspar)), 클로자핀(클로자릴(Clozaril)), 쿠에티아핀(세로퀄(Seroquel), 제로퀄(Xeroquel) 및 케티피노르(Ketipinor)), MDMA(3,4-메틸렌다이옥시-N-메트암페타민)(엑스타시(Ecstasy)), 피마벤세린, 리탄세린, 시탈로프람(셀렉사(Celexa), 시프라밀(Cipramil)) 및 플루옥세틴(프로작(Prozac), 사라펨(Sarafem), 폰텍스(Fontex))(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 세로토닌성 물질; 7) 디아제팜(디아스타트(Diastat), 발륨(Valium)) 및 졸피뎀(암비엔(Ambien), 암비엔 CR, 인터메조(Intermezzo), 스틸녹스(Stilnox) 및 수블리녹스(Sublinox))(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 GABA 화합물; 8) 이스트라데필린 및 프렐라데난트를 포함하는 아데노신 화합물; 9) 리모나반트(아콤필리아(Acomplia), 베틴(Bethin), 모나슬림(Monaslim), 레모나벤트(Remonabent), 리오반트(Riobant), 슬리모나(Slimona), 리모슬림(Rimoslim), 지물티(Zimulti) 및 리오몬트(Riomont)) 및 나빌론(세사메트(Cesamet))(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 카나비니오이드; 10) 이다족산, 요힘빈(요콘(Yocon)), 라우울신(Rauwolscine)(아이소요힘빈, α-요힘빈 및 코리난티딘), 피파메졸 및 프로파놀롤(인데랄(Inderal), 인데랄 LA, 아블로카딜(Avlocardyl), 데랄린(Deralin), 독시톤(Dociton), 인데랄리시(Inderalici), 이노프란(InnoPran) XL, 수미알(Sumial), 아나프릴리눔(Anaprilinum), 베드라놀(Bedranol) SR)(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 아드레날린성 물질; 11) 파모티딘(펩시드(Pepcid)), 임메핍 및 임메티트(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 히스타민; 12) 니코틴, 리바스티그민(엑셀론(Exelon)) 및 도네페질(아리셉트(Aricept))(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 콜린성 물질; 및 13) 타목시펜(놀바덱스(Nolvadex), 이스투발(Istubal), 발로덱스(Valodex)), 실데나필(비아그라(Viagra)) 및 Uk-343,664(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 또 다른 물질이다.
몇몇 실시형태에서, 다른 유형의 운동장애를 유도하는 물질은 클로르프로마진(토라진(Thorazine), 라각틸(Largactil), 메가펜(Megaphen)), 메토클로프라마이드(레글란(Reglan)), 프로메타진(페네르간(Phenergan), 프로메테간(Promethegan), 로메르간(Romergan), 파르간(Fargan), 파르가네세(Farganesse), 프로티아진(Prothiazine), 아보민(Avomine), 아토실(Atosil), 레셉토진(Receptozine), 레르기간(Lergigan) 및 소미넥스(Sominex)), 올란자핀(자이프렉사(Zyprexa)), 리스페리돈(리스페르달(Risperdal)), 클로자핀(클로자릴(Clozaril)), 아리피프라졸(아빌리파이(Abilify), 아리피프렉스(Aripiprex))을 포함하는 항정신병제이지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, 추가의 물질은 항간질제가 아니다. 항간질제(들)는 카바마제핀, 라모트리진, 페노바비탈, 페닐로인, 토피라메이트, 발프로에이트 및 조니사마이드로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 항경련제 또는 항간질제(들)는 카바마제핀, 가바펜틴, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페닐로인, 프레가발린, 루피나마이드, 발프로에이트 및 토피라메이트로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 항경련제 또는 항간질제(들)는 가바펜틴, 라모트리진, 레베티라세탐, 프레가발린, 루피나마이드, 발프로에이트 및 토피라메이트로부터 선택된다. 항경련제 또는 항간질제의 예는 작용 방식 또는 화학 종류에 의해 비배타적으로 기재된 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: a) AMPA 길항제, 예컨대 AMP-397, E-2007, NS-1209, 탈람파넬, 페람파넬 등; b) 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 클로라제페이트, 미다졸람, 니메타제팜, 니트라제팜, 테마제팜 등; c) 바르비투레이트, 예컨대 페노바비탈, 아모바비탈, 메틸페노바르비탈, 프리미돈, 바르벡사클론 나트륨, 메타르비탈, 펜토바비탈 등; d) 발프로에이트(지방산 유도체 포함), 예컨대 발레르산, 발프로에이트 세미소디윰, 발프로마이드, 디발프로엑스, 발녹타마이드 등; e) GABA 관련 물질, 예컨대 가바펜틴(2-[1-(아미노메틸)사이클로헥실]아세트산), 프레가발린((S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산), 비가바트린 등; f) AED 예컨대, 로시가몬, 레티가빈, 루피나마이드(1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]트라이아졸-4-카복스아마이드), SPD-421(DP-VPA), T-2000, XP-13512 등; g) 이미노스틸벤, 예컨대 카바마제핀, 옥스카바제핀 등; h) 히단토인, 예컨대 페닐로인 나트륨, 페닐로인, 메페닐로인, 포스페닐로인 나트륨, 에토토인 등; h) NMDA 길항제, 예컨대 하르코세라이드 등; i) 나트륨 채널 차단제, 예컨대 BIA-2093, C0-102862, 라모트리진 등; j) 숙시마이드, 예컨대 메트숙시마이드, 에토숙시마이드, 펜숙시마이드, 메숙시마이드 등; k) 카복실산, 예컨대 티아가빈 등; l) AEDS, 예컨대 아세타졸라마이드, 클롬티아졸, 에디실레이트, 조니사마이드, 펠바메이트, 토피라메이트, 티아가빈, 레베티라세탐, 브리베라세탐, GSK-362115, GSK-406725, ICA-69673, CBD 카나비스 유도체, 아이소발레르아마이드(NPS-177 6), RWJ-333369(카리스바메이트), 사핀아마이드, 셀레트라세탐, 소레톨라이드, 스티리펜톨, 발로세마이드 등; m) 옥사졸리딘다이온, 예컨대 트라이메타다이온, 파라메타다이온, 에타다이온 등; n) 피롤리딘, 예컨대 레베티라세탐 등; o) 설폰아마이드, 예컨대 아세타졸라마이드, 메타졸라마이드, 조니사마이드, 술티암 등; p) 아미노뷰티르산 등; q) 설파메이트 치환된 모노사카라이드, 예컨대 토피라메이트(2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프럭토피라노스 설파메이트)) 등; r) 카복스아마이드, 예컨대 카바마제핀, 옥스카바제핀, 루피나마이드 등; s) 방향족 알릴 알콜, 예컨대 스티리펜톨 등; t) 유레아, 예컨대 페나세마이드, 페네투라이드 등; u) 페닐트리아진, 예컨대 라모트리진 등; v) 카바메이트, 예컨대 에밀카메이트, 펠바메이트, 메프로바메이트 등; w) 피롤리딘, 예컨대 브리바라세탐, 레베트리아세탐, 네피라세탐, 셀렉트라세탐 등; 및 x) 유게놀, 예컨대 (4-알릴-2-메톡시페놀), 페닐유게놀, 벤질유게놀 및 페닐에틸유게놀.
본 개시내용은 또한 포유동물에서 운동장애 또는 또 다른 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량의 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 운동장애 또는 또 다른 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 또 다른 장애는 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비이다:
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Figure pct00037
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식 중, U는 C 또는 N이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
본 개시내용은 또한 운동장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물은 운동장애 및/또는 운동장애와 연관된 장애를 갖는 포유동물, 예컨대 인간에게 투여된다.
본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 조성물의 환자에 대한 투여에 의한 치료 및 예방 방법을 제공한다. 환자는 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니픽 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 포유동물이고, 더 적합하게는 인간이다.
하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는, 본 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 임의의 다른 편리한 경로에 의해, 예를 들어 점적주사 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 또한 투여될 수 있고, 또 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등 중의 캡슐화가 공지되어 있고, 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하나 초과의 본 명세서에 기재된 화합물은 환자에게 투여된다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장내, 흡입에 의한 투여, 또는 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 국소 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 투여 방식은 실행자의 재량에 있고, 부분적으로 의학 병증의 부위에 따라 달라질 것이고, 대부분의 경우에, 투여는 혈류로 본 명세서에 기재된 화합물을 방출시킬 것이다. 몇몇 실시형태에서, 투약 빈도는 1일 1회(qd)이다.
몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물을 치료를 필요로 하는 부위에 국소로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 제한의 방식이 아니라, 예를 들어 수술 동안의 국소 점적주사, 국소 투여에 의해, 예를 들어 수술 후 상체 드레싱과 조합되어, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식(상기 이식은 막, 예컨대 시알라스틱(sialastic) 막, 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질을 가짐)에 의해 성취될 수 있다.
폐 투여는 또한 예를 들어 흡입기 또는 분무기의 사용 및 에어로졸제를 갖는 제형에 의해, 또는 불화탄소 또는 합성 폐 계면활성제 중의 관류를 통해 이용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 전통적인 결합제 및 비히클, 예컨대 트라이글라이세라이드와 좌제로서 제형화될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비시클(vesicle), 특히 리포솜에 전달될 수 있다(문헌[Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 동일 문헌, pp. 317-327] 참조; 일반적으로 동일 문헌 참조).
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 펌프를 사용할 수 있다(상기 Langer 문헌; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit , Ref. Biomed , Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl . J. Med. 321:574] 참조). 몇몇 실시형태에서, 다합체 물질을 사용할 수 있다(문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, Mew York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci . Rev. Macromol . Chem. 23:61] 참조; 또한 문헌[Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105] 참조). 몇몇 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 본 명세서에 기재된 화합물의 표적의 근처에 위치할 수 있어서, 오직 전신 용량의 분획을 요한다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기 문헌, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에서 검토에 기재된 다른 제어 방출 시스템을 사용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물, 조성물, 제형 및/또는 투약량 형태는 운동장애를 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 운동장애는 레보도파 유발 운동장애(LID)이다. LID는 연장된 기간 동안 레보도파를 받는 파킨슨병을 갖는 환자에 존재할 수 있다. 운동장애의 3가지 형태는 L-도파의 경구 용량 후 이의 과정 및 표출에 기초하여 분류된다: ⅰ) 지속성 근긴장이상(L-도파의 혈장 수치가 낮을 때 L-도파의 완전 효과가 시작하기 전에 발생하는 운동불능에 상관됨); ⅱ) 이상성 운동장애(혈장 레보도파 수치가 상승하거나 하강할 때 발생함; 이 형태는 보통 근긴장이상 또는 탄성(ballistic)임; L-도파 감소에 반응하지 않음); 및 ⅲ) 피크 용량 운동장애(LID의 가장 흔한 형태; 이는 안정한 L-도파 혈장 수치와 상관됨). 몇몇 실시형태에서, 운동장애는 만성 또는 지연성 운동장애이다. 지연성 운동장애는 항정신병 약물, 예컨대 할로페리돌 또는 아목사핀에 의한 치료 후 발생한다. 지연성 운동장애는 대개 불수의 입술 때리기, 입술의 반복적 삐쭉 내밀기 및 혀 내밀기를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 운동장애는 단순 포진 바이러스 1형의 지속적 반복과 관련될 수 있는 구강안면 운동장애(예를 들어, 토끼 증후군(Rabbit syndrome))이다.
몇몇 실시형태에서, 화합물, 조성물, 제형 및/또는 투약량 형태는 다른 장애를 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 하지 불안 증후군(예를 들어, 약물 유발 또는 특발성)이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 약물 유발 근긴장이상이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 무도증(예를 들어, 헌팅턴병; 독소 유발 무도증; 시데남 무도증; 임신무도병; 윌슨병; 약물 유발 무도증; 및 대사성 및 내분비 관련 무도증)이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 틱병(예를 들어, 운동; 음성; 단순; 복합; 및 뚜렛 증후군)이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 근긴장이상(예를 들어, 급성; 전신; 국소; 부분적; 성별적; 중간; 심인성; 및 급성 근긴장이상 반응)이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 소데마이오픽 파킨슨병이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 상동증적 운동 장애(예를 들어, 자폐증; 유전; 및 어린이와 관련됨). 몇몇 실시형태에서, 장애는 강박 장애이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 기면증(예를 들어, 탄력발작)이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 전염성 해면상 뇌병증(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥 질환; 및 쿠루병)이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 신경가시세포증가증이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 발작 및 경련이다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 무정위 운동증(예를 들어, 헌팅턴병; 질식; 신생아 황달; 및 뇌졸증과 관련됨). 몇몇 실시형태에서, 장애는 뇌성 마비이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 뇌전증; 파킨슨병; 폐 병증, 예컨대 폐 부종; 허혈-재관류 손상; 심장 병증, 예컨대 급성 대상부전 심부전 및 심신 증후군; 고프로락틴혈증(hyperprolactinaemia)(BrE), 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia)(ArnE) 및 미세프로락틴종; 만성 또는 신경병증 통증을 포함하는 통증; 긴장성, 운동장애, 하지 불안 증후군 및 관련 운동 장애; 스트레스, 만성 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 강박 장애, 산후 우울증; 정신분열증, 조증, 양극성 및 정동 장애; 실행 기능 장애, 예컨대 ADHD, 뚜렛 증후군 및 자폐증; 코카인, 암페타민, 알콜 의존성 및 중독 행동, 예컨대, 병리학적 도박; 신경내분비 조절 장애; 염증성 병증, 자가면역 질환 및 류마티즘; 종양성 장애, 예컨대 뇌하수체 암종, 마크로프로락틴종; 시감각 장애, 색각 결여; 및 사정 및 관련 성 기능장애의 치료에 사용되지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 파킨슨병의 치료를 위해 L-도파와 함께; 또는 우울증 및/또는 코카인 남용 및 중독의 치료를 위해 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)와 함께; 또는 정신분열증의 치료를 위해 도파민 D2 길항제와 함께; 또는 알츠하이머병 또는 환자가 인지 결핍을 갖는 다른 질환 또는 병증의 치료를 위해 콜린성 조절제와 함께; 또는 지연성 운동장애의 치료를 위해 항간질제와 함께 사용되지 않는다.
저혈압; 부정맥; 오심; 위장관 출혈; 호흡 파괴; 탈모; 방향상실 및/또는 혼동; 과도한 감정 상태, 특히 불안, 그러나 또한 과도한 성욕: 선명한 꿈 및/또는 불면; 청각 및/또는 시각 환각; 학습에 대한 효과; 경면 및 기면증; 및 자극제 신경증(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 운동장애와 연관되지 않은 L-도파 치료의 현저한 부작용이 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물에 의한 치료는 이들 부작용 중 하나 이상을 감소시키거나 제거한다.
또한, 파킨슨병의 치료에서의 심각한 부작용은 기능의 용량 종료 악화; 온/오프 동요; 운동 동안의 얼어붙음; 용량 실패(약물 내성); 피크 용량에서의 운동장애(레보도파 유발 운동장애); 가능한 세로토닌 고갈; 및 가능한 도파민 기능이상(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 만성 페보도파 투여의 효과이다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물에 의한 치료는 이들 부작용 중 하나 이상을 감소시키거나 제거한다.
본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물을 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 파킨슨병의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 투여되는 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물은 본 명세서에 개시된 임의의 조성물 내에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 임의의 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 투여된 인간은 또한 L-도파가 투여된다. 몇몇 실시형태에서, L-도파 및 화학식 I의 화합물은 동일한 조성물 또는 투약량 형태 내에 존재한다.
본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물을 수면 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 투여되는 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물은 본 명세서에 개시된 임의의 조성물 내에 존재한다. 임의의 특정한 이론에 구속되고자 함이 없이, 화학식 I의 화합물은 정상 수면 구성 및/또는 정상 일주율을 회복시킴으로써 작용할 수 있다. 수면 리듬 및/또는 구성의 변경과 연관된 수면 장애의 예는 불면, 하지 불안 증후군, 기면증 및 REM 수면 행동 장애; 신경퇴행성 질환과 연관된 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증; 약물 금단, 특히 알콜 또는 진정 수면제 금단과 연관된 REM 교란 수면 장애; 및 수면 무호흡, 교대 근무 및 시차와 연관된 일주율 교란을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 개시된 대상이 더 효과적으로 이해될 수 있도록, 실시예가 하기 제공된다. 이 실시예가 오직 예시적인 목적을 위한 것이고, 임의의 방식으로 청구된 대상을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다. 이 실시예에 걸쳐, 분자 클로닝 반응 및 다른 표준 재조합 DNA 기법을 상업적으로 구입 가능한 시약(달리 기재된 경우 제외)을 사용하여 문헌[Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)]에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
2013년 3월 15일자에 출원된 미국 가출원 제61/786,714호는 본 명세서에 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.
실시예
실시예 1: 파킨슨병을 위한 랫트 모델
신경독소 6-하이드록시도파민(6-OHDA)은 파킨슨병(PD)의 동물 모델에서 도파민성 뉴런의 고갈을 유도하기 위해 널리 사용된다. 정중 전뇌 관속(median forebrain bundle)으로의 6-OHDA의 일측성 투여는 주사된 동물의 80-90%에서 도파민 뉴런의 90-95% 동측 고갈을 발생시켜, PD 유사 운동 장애를 발생시킬 수 있다. L-도파에 의한 병소가 있는 동물의 치료는 모델에서 운동 성능에 다양한 효과를 가질 수 있다. 본 연구는 PD의 6-OHDA 병소가 있는, L-도파 치료된 랫트 모델에서 시드노카브를 평가하였다.
7주령 내지 8주령의 암컷 스프라그-다울리 랫트(챨스 리버 레보러토리즈(Charles River Laboratories))를 사용하였다. 동물을 치료 그룹으로 무작위로 배정하였다. 식이는 임의로 표준 설치류 음식 및 물로 이루어진다.
6-OHDA를 무균 0.9% NaCl 중의 0.03% 아스코르브산 중의 5㎎/㎖ 용액으로 제형화하였다. 3㎕의 6-OHDA를 브레그마(bregma)로부터 하기 입체정위 좌표에서 정중 전뇌 관속으로 주입하였다: 두개골의 상부를 기준으로 전후(Anteroposterior)(A/P) -4.0㎜; 좌우(mediolateral)(M/L) -1.3㎜; 배등(ventrodorsal)(V/D) -8.0㎜.
병소 후, 랫트를 2주 동안 회복하게 하고, 이후 암페타민 유발 회전 활동에 대해 시험하였다. 동물을 식염수 중의 25㎎/㎏ 암페타민으로 치료하고, 90분 동안 오픈 필드 챔버에서 기록하였다. 1분당 4회 초과 회전하는 랫트만을 효능 연구에서 사용하였다. 추가 1주 후, 랫트를 다양한 시간에 L-도파(이소텍(Isotec) IY0630)에 의해 치료하고, 비정상 불수의 운동(abnormal involuntary movement: AIM)의 출현에 대해 측정하였다.
AIM 시험을 하기와 같이 수행하였다: 1) 랫트의 체중을 재고, L-도파/벤세라자이드(10㎖/㎏, ip)를 주사하였다; 다수의 일자에 걸쳐 단일 주사일 수 있다; 시험 화합물 또는 기준 화합물의 투여가 또한 포함될 수 있다; 2) 빈 우리에 랫트를 위치시키고, 비디오 기록을 시작한다; 3) 4의 부위에서 AIM을 평가하였다: a) 하기 기재된 바대로 처음의 가시적 AIM으로 증상-잠복의 발병(초); b) 30분 AIM 점수; c) 60분 AIM 점수; 및 d) 30-60분의 왼쪽의 회전의 수; 4) AIM을 점수 매기고 0 내지 4의 척도로 기록하였다: ⅰ) 부재; ⅱ) 털 손질과 함께 약간 왼쪽의 앞다리 근긴장이상; ⅲ) 털 손질과 함께 과도한 왼쪽의 앞다리 근긴장이상; ⅳ) 왼쪽 돌기와 함께 왼쪽의 앞다리 근긴장이상; 및 v) 털 손질과 함께 또는 이것 없이 계속적인 왼쪽 돌기; 5) 임의의 비정상적인 임상학적 징후를 기록하고; 6) 60분 후, 기록을 중단하고, 랫트를 다시 홈 우리에 위치시킨다.
도 1a에 도시된 바대로, L-도파(6㎎/㎏)를 암페타민 치료에 대한 회전 반응에 기초하여 이전에 선택된 6-OHDA 단측성 병소의 스프라그-다울리 랫트(N = 10-11마리/그룹)에 5일 동안 1일 1회 투여하였다. 주사 60분 후, 비정상 불수의 운동(AIM)을 점수 매겼다. L-도파에 의한 치료는 비히클 치료된 랫트와 비교하여 상당히 더 높은 AIM 점수를 생성시켰다. 도 1b에 도시된 바대로, 1일 1회 시드노카브(10 및 30㎎/㎏)의 치료는 비히클 치료된 랫트와 비교하여 상당한 AIM을 발생시키지 않았다. 도 1a 및 1b에 도시된 바대로, L-도파는 비히클 그룹과 비교하여 상당한 AIM을 발생시키는 반면, 시드노카브 단독은 상당한 AIM을 발생시키지 않았다. 이 데이터는 파킨슨병의 검증된 전임상 모델의 확립을 입증한다.
실시예 2: L- 도파 유발 운동장애의 감소
상기 기재된 바대로 단측성 6-OHDA 병소를 받은 랫트를 L-도파(1일, 50㎎/㎏)로 치료하고, 이후 L-도파 및 시험 약물(2일, 시드노카브 또는 테소펜신)로 치료하였다. L-도파에 의한 2일간 치료는 비정상 불수의 운동(AIM)을 증가시키고, 이것은 테소펜신 치료에 의해서는 경감되지 않지만 시드노카브에 의해 경감되었다. 결과가 도 2에 도시되어 있다. 도 2에 도시된 바대로, 테소펜신이 아니라 시드노카브가 6-OHDA 치료된 랫트에서 L-도파 유발 운동장애를 경감시킨다.
L-도파에 의한 치료는 AIM을 증가시키고, 이것은 L-도파 투여 30분 후 투여된 시드노카브에 의해 대략 40% 감소하였다. 이 효과는 L-도파 투여 30분 및 60분 후에 보였다. 동일한 조건 하에 투여된 비특이적 카테콜라민 재흡수 저해제인 테소펜신은 이 연구에서 AIM에 영향을 갖지 않는다. 이 데이터는 시드노카브가 PD의 전임상 모델에서 L-도파 유발 운동장애를 감소시킬 수 있고, 비특이적 DAT 저해제, 예컨대 테소펜신으로부터 기능적으로 다르다는 것을 보여준다.
실시예 3: L- 도파 매개 운동불능 방지의 증대
6-OHDA 병소의 랫트에서, L-도파 투여는 또한 앞다리 조정 걸음(forelimb adjusting step: FAS) 시험에 의해 측정될 수 있는 치료적으로 유리한 운동불능 방지 활성을 발생시킨다. 이 운동 기능에 대한 L-도파 효능에 대한 시드노카브의 효과를 결정하기 위해, 6-OHDA 병소의 랫트를 10㎎/㎏의 시드노카브와 함께 L-도파에 의해 치료하고, FAS 시험에 의해 평가하였다(도 3 참조). 2일 동안 L-도파에 의한 치료는 비히클 대조군과 비교하여 운동 기능을 증가시켰다. L-도파와 함께 10㎎/㎏의 시드노카브의 투여는 대조군과 비교하여 상당히 더 높은 조정 걸음 점수를 발생시키고, L-도파 단독과 비교하여 점수를 증가시켰다.
앞다리 조정 걸음 시험을 다음과 같이 수행하였다:
취급 및 훈련:
연속 3일 동안, 이 연구를 수행한 실험자는 실험자의 통제에 친숙하도록 랫트를 취급하였다: 한 손을 뒷다리에 고정하고 표면 위로 뒤 부분을 약간 올려 랫트를 고정시키고; 다른 손을 모니터링되지 않는 앞다리에 고정하고; 모니터링하고자 하는 앞다리는 테이블을 만지고; 동물을, 처음에 포어핸드(forehand) 그리고 백핸드(backhand)로, 천천히 옆으로 이동시키고(90㎝에 대해 대략 5초); 이 단계를 다른 앞다리에 대해 반복하였다. 포어핸드는 신체를 향한 보상 운동으로 정의되고, 백핸드는 신체로부터 먼 보상 운동으로 정의된다.
시험:
각각의 걸음걸이 시험은 하기와 같이 포어핸드 및 백핸드 둘 다의 방향 사이에 교대하는 각각의 앞발에 대해 6개 시험으로 이루어진다: 한 발이 테이블을 만지면서 랫트를 상기 기재된 바대로 동일한 위치에 유지시키고; 랫트를, 처음에 포어핸드로 그리고 백핸드로, 천천히 옆으로 이동시키고(90㎝에 대해 대략 5초); 운동의 포어핸드 및 백핸드 방향에서의 발 둘 다에 대한 조정 걸음의 수를 계수하고 기록하고: 시험의 순서를 발이 포어핸드 및 백핸드 조정 걸음걸이에 있게 한 후, 오른쪽 발 백핸드 및 포어핸드 방향이 이어졌다. 랫트를 집 우리에 복귀시키고, 우리의 제2 랫트에 의해 순서를 반복하였다. 각각의 랫트에 대해 5회 초과의 실험을 수행하고, 실험 사이에 랫트를 집 우리로 다시 위치시켰다.
투약:
실험의 이 부분을 6-OHDA 병소 후 3-4주 및 회전 시험 후 적어도 1주 하기한 바대로 실행하였다: 투약 시작 전에, 랫트를 상기와 같이 훈련시키고 기준선을 수행하였다; 벤세라자이드(농도는 i.p. 주사의 경우 10㎖/㎏임)와의 L-도파의 제법; a) L-도파를 1.2㎎/㎖로 식염수 중에 용해시키고; b) 벤세라자이드를 0.4㎎/㎖로 식염수 중에 용해시키고; 시드노카브 10㎎/㎏(농도는 i.p. 주사의 경우 10㎖/㎏)의 제법: a) 시드노카브를 1㎎/㎖ 중의 dH2O 중의 0.5% 메틸셀룰로스, 0.2% 트윈 80 중에 용해시킨다.
1일
랫트의 체중을 재고, L-도파/벤세라자이드(12㎎/㎏/4㎎/㎏)를 주사하였다. FAS를 L-도파/벤세라자이드 용량 후 대략 60분 실행하였다. 랫트를 홈 우리로 복귀시켰다.
2일
랫트의 체중을 재고, L-도파/벤세라자이드 투약 30분 전에 시드노카브 10㎎/㎏ 또는 비히클(dH2O 중의 0.5% 메틸셀룰로스, 0.2% 트윈 80)을 주사하였다. 연구의 나머지를 1일에 기재된 바대로 계속하였다.
데이터는 병소의 앞다리의 걸음 수(포어핸드 및 백핸드)를 합하고, 온전한 앞다리의 걸음 수의 합으로 나누고 100을 곱하여 백분율로서 표시되어, 앞발 불능의 정도의 측정치를 제공한다. 병소의 앞다리의 백분율에 대해 유사한 계산을 얻어서, 기능의 이득의 측정치를 제공한다.
도 3에 도시된 바대로, 6-OHDA 치료된 랫트에서의 L-도파 유도된 운동 효과의 평가를 조사하였다. 스프라그-다울리 랫트(6마리/그룹)에 이전에 기재된 바대로 6-OHDA를 단측성으로 주사하였다. 2주 후, 랫트를 암페타민 유발 회전 활동에 대해 시험하여 도파민성 병소를 확인하였다. 추가 1주 후, 랫트를 12㎎/㎏(1일)의 L-도파로 치료하고, 이어서 10㎎/㎏(2일)의 L-도파 및 시드노카브로 치료하였다. 앞발 조정 걸음을 점수 매기고, 온전한(비이환) 앞다리의 백분율로서 그래프 표시하였다. L-도파에 의한 치료는 비히클(비치료)과 비교하여 걸음 수를 약간 증가시켰다. 10㎎/㎏의 시드노카브는 비히클과 비교하여 조정 걸음 수를 상당히 증가시켰다(실질적으로 100%으로 복귀). (**p<0.01, p=0.058, 비히클 + 비히클과 비교하여 사후 검정 t-시험에 의한 1방향 ANOVA). 이 결과는 L-도파 유발 걸음 시험의 랫트 모델을 확립하고, 시드노카브가 L-도파의 운동 성능 효과를 증대시킬 수 있다는 것을 보여준다. 더구나, 시드노카브는 L-도파의 더 낮은 치료학적 용량의 사용을 허용하여 잠재적인 L-도파 유발 부작용을 감소시킬 수 있다.
실시예 4: 마우스 오픈 필드 활동
운동실조증 및 감각운동 매개변수가 자동화 오픈 필드 기기에서 평가되는 오픈 필드 활성 검정을 수행하였다. 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 주사(3x20㎎/㎏)를 2시간 간격(MPTP의 최종 용량 = 60㎎/㎏)으로 C57B1/6 마우스에서 수행하였다. 마우스를 MPTP 30분 전에 및 4일 동안 매일 화합물로 치료하였다. 운동실조증 활동을 5일에 시험 화합물의 투여 30분 후 모니터링하였다. 운동실조증 활동을 30분 동안 자동화 오픈 필드(MedAssociates)에서 측정하였다. 하기 매개변수를 측정하였다: 1) 이동한 수평 거리, 2) 사육 사건의 수 및 3) 상동증적 행동. 수직 활동(사육 사건)에 대한 결과가 도 4에 도시되어 있다.
시드노카브 및 테소펜신 둘 다는 MPTP로 치료된 C57B1/6 마우스에서 수직 활동의 감소를 예방한다. 이 데이터는 시드노카브가 DAT 저해의 기전과 일치하는 독성 MPTP의 흡수를 예방할 수 있고 PD의 전임상 모델에서 증후성 운동 장애를 예방할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 5: 마우스 뇌전도
뇌 및 근육 활성을 모니터링하기 위해 전극이 만성으로 삽입된 C57B1/6 마우스에서 뇌전도 데이터를 얻었다. 마우스가 주로 자고 있을 때 불을 점등하고 4시간 후 시드노카브의 복강내 주사 후 깨는데 걸리는 시간의 백분율을 평가하였다. 결과가 도 5에 도시되어 있다.
도 5에 도시된 바대로, 시드노카브는 비히클 대조군과 비교하여 깨는 시간을 용량 의존적으로 증가시켰다. 이 데이터는 시드노카브가 수면 교란 및 PD와 연관된 장애를 경감시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 6: L- 도파 유도 운동장애의 감소: 만성 투약
2주 동안 시드노카브와 함께 및 이것 없이 L-도파에 의해 치료된 단측성 병소의 6-OHDA 랫트에서의 비정상 불수의 운동(AIM)에 대한 시드노카브의 효과를 연구하였다.
약물 치료
L-도파를 벤세라자이드(ip; 4㎎/㎏)와 함께 12㎎/㎏(ip)의 용량 수준을 투여하였다. 시드노카브(10 또는 30㎎/㎏, ip), 아만타딘(40㎎/㎏ ip), 또는 비히클을 L-도파/벤세라자이드 30분 전에 투여하였다. "프라이밍" 단계로서, L-도파를 암페타민 회전 세척 기간 후 1주일 동안 단독으로 매일 투여하였다. 후속하여, L-도파와 함께 시드노카브를 추가 12일 동안 매일 투약하였다.
비정상 불수의 운동(AIM)
문헌[Cenci et al., Nat. Rev. Neurosci., 2002, 3, 574-9]에 기재된 방법에 기초하여 비정상 사지, 경구 및 얼굴 운동에 대해 개별적인 동물을 순위 매겨 단독의 또는 시드노카브과 조합된 만성 L-도파의 효과를 평가하였다. 치료 후, 랫트를 구속 챔버에 위치시키고, 하기와 같이 2시간 동안 20-30분마다 축, 사지 및 구설 AIM에 대해 모니터링하였다:
1. 1분 동안, 3의 부위에서 AIM을 평가하였다:
a. 축: 병소에 대측성인 몸의 측을 향해 지시되는 꼬인 방식의 목 및 몸통의 근긴장이상 자세;
b. 앞다리: 병소에 대측성인 몸의 측에 위치한 앞다리의 빠른 목적 없는 이동; 및
c. 구설: 랫트가 음식 또는 다른 물체를 씹거나 알지 않을 때에 발생하는 턱 및 혀 돌출의 반복적인 열림 및 닫힘.
2. AIM을 점수 매기고 0 내지 4의 척도로 기록하였다:
0 = 존재하지 않음;
1 = 관찰 기간의 50% 미만 동안 존재함;
2 = 관찰 기간의 50% 이상 동안 존재함;
3 = 전체 관찰 기간 동안 존재하지만 시끄러운 자극(우리 두드리기)에 의해 방해됨; 및
4 = 전체 관찰 기간 동안 존재하고 시끄러운 자극에 의해 방해되지 않음.
3. 2분 동안, 뇌의 병소 부위로부터 완전한 360°회전으로 정의되는 대측성 회전이 집계된다.
4. 동측성 회전이 음수로서 계산되고, 따라서 전체 대측성 회전으로부터 공제된다.
5. 각각의 AIM 하위카테고리를 위해, 전체 시험 기간 동안 점수를 합산한다.
L- 도파의 평가는 6- OHDA 치료된 랫트에서 운동장애를 유도한다
스프라그-다울리 랫트(10마리/그룹)에 이전에 기재된 바대로 6-OHDA를 단측성으로 주사하였다. 2주 후, 랫트를 암페타민 유발 회전 활동에 대해 시험하여 도파민성 병소를 확인하였다. 추가 1주 후, 기준 AIM을 측정하고, 랫트를 12㎎/㎏의 L-도파 및 10 및 30㎎/㎏(ip)의 시드노카브로 12일 동안 치료하였다. 1일, 8일, 10일 및 12일에, AIM을 2시간 동안 20분마다 점수 매기고, 축, 사지 및 구설(ALO) 비정상 이동의 합으로서 그래프 표시하였다(도 6). L-도파의 이 용량에 의한 치료는 기준선과 비교하여 AIM을 증가시켰다. 시드노카브에 의한 치료는 비히클과 비교하여 AIM을 감소시켰다.
실시예 7: L- 도파 유도된 운동장애의 감소: 경구 투약
스프라그 - 다울리 랫트(3마리/그룹)에서의 시드노카브 혈장 약물 수치의 평가
랫트에 10㎎/㎏으로 경구 위관영양(po)을 통해 시드노카브를 투여하고, 혈장을 투약 후 다양한 시간에 단리하였다. 시드노카브를 2개의 상이한 비히클(0.5% 메틸셀룰로스/0.2% 트윈-80 및 에탄올:프로필렌 글라이콜:물(1:3:1))에서 제형화하였다. 이 2개의 약물 비히클의 비교를 약동학적(PK) 연구에서 수행하여 용해도가 더 우수한 에탄올계 제형이 이전의 연구에서 사용된 표준 메틸셀룰로스 제형과 유사한 특성을 갖는지를 결정하였다. 혈장 샘플을 표준 LC/MS 기법에 의해 약물 수치에 대해 분석하고, ng/㎖로서 보고하였다. 약물 제형 둘 다 유사한 PK 프로필을 생성하고, 에탄올계 제형이 몇몇 시점에서 약간 더 높은 혈장 수치를 생성한다(도 7).
L- 도파 중의 시드노카브의 경구 투약을 통한 효능의 평가는 6- OHDA 치료된 랫트에서 운동장애를 유도한다.
스프라그-다울리 랫트(10마리/그룹)에 본 명세서에 기재된 바대로 6-OHDA를 단측성으로 주사하였다. 2주 후, 랫트를 암페타민 유발 회전 활동에 대해 시험하여 도파민성 병소를 확인하였다. 추가 1주 후, 기준 AIM을 측정하고, 랫트를 12㎎/㎏의 L-도파 및 10 및 30㎎/㎏(po)의 시드노카브로 12일 동안 치료하였다. 약물을 0.5% 메틸셀룰로스/0.2% 트윈-80 중에 제형화하였다. 5일 및 12일에, AIM을 2시간 동안 20분마다 점수 매기고, 축, 사지 및 구설(ALO) 비정상 이동의 합으로서 그래프 표시하였다(도 8). L-도파의 이 용량에 의한 치료는 기준선과 비교하여 AIMS를 증가시켰다. 경구 용량을 통한 시드노카브에 의한 치료는 비히클과 비교하여 AIM을 감소시켰다.
실시예 8; L- 도파 매개 운동불능 방지의 증대: 만성 투약
2주 동안 시드노카브와 함께 및 이것 없이 L-도파에 의해 치료된 단측성 병소의 6-OHDA 랫트에서의 앞다리 조정 걸음(FAS) 시험에서 운동 기능에 대한 시드노카브의 효과를 연구하였다.
약물 치료
L-도파를 벤세라자이드(ip; 2㎎/㎏)와 함께 6㎎/㎏(ip)의 용량 수준을 투여하였다. 시드노카브(10 또는 30㎎/㎏, ip) 또는 비히클을 L-도파/벤세라자이드 30분 전에 투여하였다. "프라이밍" 단계로서, L-도파를 암페타민 회전 세척 기간 후 1주일 동안 단독으로 매일 투여하였다. 후속하여, L-도파와 함께 시드노카브를 추가 12일 동안 매일 투약하였다. 이 6㎎/㎏의 L-도파 연구를 위해, 랫트를 2개의 이전의 L-도파/시드노카브 연구와 합하고, 3주 세척 기간을 허용하였다.
6- OHDA 치료된 랫트에서의 L- 도파 유도된 운동 효과의 평가
스프라그-다울리 랫트(10마리/그룹)에 본 명세서에 기재된 바대로 6-OHDA를 단측성으로 주사하였다. 2주 후, 랫트를 암페타민 유발 회전 활동에 대해 시험하여 도파민성 병소를 확인하였다. 추가 1주 후, 기준 FAS를 측정하고, 랫트를 6㎎/㎏의 L-도파 및 3 및 10㎎/㎏(ip)의 시드노카브로 12일 동안 치료하였다. 5일 및 12일에, FAS를 3시간 동안 시간마다 1회 점수 매기고, 기준과 비교하여 이환된 발의 %로서 그래프 표시하였다(도 9). L-도파의 이 용량에 의한 치료는 기준선과 비교하여 조정 걸음 수를 약간 증가시켰다. 3㎎/㎏의 시드노카브에 의한 치료는 비히클과 비교하여 조정 걸음 수를 증가시켰다.
실시예 9: L- 도파 매개 운동불능 방지의 증대: 경구 투약
L-도파로 치료된 단측성 병소의 6-OHDA 랫트에서 앞다리 조정 걸음(FAS) 시험에서 운동 기능에 대한 시드노카브의 효과를 검사함으로써 경구로 활성인 시드노카브의 능력을 결정하였다.
약물 치료
L-도파를 벤세라자이드(ip; 2㎎/㎏)와 함께 6㎎/㎏(ip)의 용량 수준을 투여하였다. 시드노카브(10㎎/㎏, po) 또는 비히클을 L-도파/벤세라자이드 30분 전에 투여하였다. "프라이밍" 단계로서, L-도파를 암페타민 회전 세척 기간 후 1주일 동안 단독으로 매일 투여하였다. 후속하여, L-도파와 함께 시드노카브를 추가 12일 동안 매일 투약하였다.
6- OHDA 치료된 랫트에서의 L- 도파 유도된 운동 효과의 평가
스프라그-다울리 랫트(3마리/그룹)에 본 명세서에 기재된 바대로 6-OHDA를 단측성으로 주사하였다. 2주 후, 랫트를 암페타민 유발 회전 활동에 대해 시험하여 도파민성 병소를 확인하였다. 추가 1주 후, 기준 FAS를 측정하고, 랫트를 6㎎/㎏의 L-도파 및 10㎎/㎏(po)의 시드노카브로 12일 동안 치료하였다. 12일에, FAS를 투약 후 60분에 점수 매기고, 기준과 비교하여 이환된 발의 %로서 그래프 표시하였다(도 10). 10㎎/㎏의 시드노카브에 의한 경구 치료는 비히클(L-도파 단독)과 비교하여 조정 걸음 수를 약간 증가시키지만 크게 감소시키지 않았다.
실시예 10: 시드노카브에 의한 치료는 그 자체가 6- OHDA 병소의 랫트에서 운동 또는 기능 결핍을 야기하지 않는다
L-도파에 의해 치료되지 않은 단측성 병소의 6-OHDA 랫트에서 비정상 불수의 운동(AIM)에 대한 시드노카브의 효과를 연구하였다.
약물 치료
시드노카브를 12일 동안 매일 1회 6-OHDA 병소의 랫트에게 3㎎/㎏(ip)로 투여하였다.
6- OHDA 병소의 랫트에서의 시드노카브에 의한 치료 후 운동장애의 평가
스프라그-다울리 랫트(3마리/그룹)에 본 명세서에 기재된 바대로 6-OHDA를 단측성으로 주사하였다. 2주 후, 랫트를 암페타민 유발 회전 활동에 대해 시험하여 도파민성 병소를 확인하였다. 추가 6주 후, 기준 AIM을 측정하고, 랫트를 3㎎/㎏(ip)의 시드노카브로 12일 동안 치료하였다. L-도파를 이 실험에서 투여하지 않았다. 5일 및 12일에, AIM을 투약 후 30일, 90일 및 150분에 점수 매기고, 축, 사지 및 구설(ALO) 비정상 이동의 합으로서 그래프 표시하였다(도 11). 시드노카브 단독에 의한 치료는 공칭 AIM을 생성시키고, L-도파 치료보다 점수가 대략 20배 낮다.
본 개시내용은 본 개시내용의 몇몇 양상의 예시로서 의도되는 실시예에서 개시된 특정한 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능상 동등한 임의의 실시형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 실제로, 본 명세서에 도시되고 기재된 것 이외의 본 개시내용의 다양한 변경이 당해 분야의 당업자에게 명확할 것이고, 청구범위 내에 해당하는 것으로 의도된다.
다수의 참조문헌이 인용되고, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함된다.

Claims (99)

  1. 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 단, 상기 화합물은 ⅰ) 시드노카브(sydnocarb); ⅱ) 하이드록시시드노카브; ⅲ) 다이하이드록시시드노카브; ⅳ) N-페닐카바모일-3-(벤질)-시드노니민; ⅴ) N-(3',4'-다이클로로페닐)카바모일-3-펜에틸-시드노니민; ⅵ) N-(p-클로로페닐)카바모일-3-펜에틸시드노니민; ⅶ) N-(m-트라이플루오로메틸)카바모일-3-펜에틸시드노니민; ⅷ) 3-(벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; ⅸ) 3-(p-메틸-벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; x) 3-(페닐프로필)시드노니민-N-페닐카바모일; xⅰ) 3-(p-카복실벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; xⅱ) 3-(p-플루오로벤질)시드노니민-N-페닐카바모일; xⅲ) 3-펜에틸시드노니민-N-(3',4'-다이클로로-페닐)카바모일; 또는 xⅳ) 3-(p-나이트로펜에틸)-시드노니민-N-(3',4'-다이나이트로-페닐)카바모일; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    식 중, U는 C이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -CF3 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 F이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -N(C1-C3알킬)2, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -N(C1-C3알킬)2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -OH, -N(C1-C3알킬)2 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 둘 다 H이고, n은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 둘 다 H이고, n은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2 또는 -CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H, C1-C3알콕시, -CN, -OH 또는 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H, -CN, -OH, F, Cl 또는 Br인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H, -OH, F, Cl 또는 Br인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 안트라세닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐 및 테트라하이드로나프틸로부터 선택된 아릴; 또는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소벤조퓨라닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 테트라졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아지닐, 트라이아졸릴 및 잔테닐로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 안트라세닐, 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 티에닐, 트라이아지닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 각각 독립적으로 H, -CN, 할로알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2, -CF3, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2, -CF3, C1-C3알콕시, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 각각 독립적으로 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, U는 C인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, W는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -C(=O)H이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; Y는 H, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2 또는 -CF3이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 안트라세닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐 및 테트라하이드로나프틸로부터 선택된 아릴; 또는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소벤조퓨라닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 테트라졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아지닐, 트라이아졸릴 및 잔테닐로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, -CN, 할로알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -C(=O)OH, -NH2, -CF3 또는 -C(=O)H이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -N(C1-C3알킬)2, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NO2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; Y는 H, C1-C3알콕시, -CN, -OH 또는 할로이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 안트라세닐, 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 퀴나졸리닐, 티에닐, 트라이아지닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, 할로알킬, -NH2, -CF3, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)C1-C6알킬 또는 -C(=O)C1-C6알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -N(C1-C3알킬)2, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, n은 1, 2, 3 또는 4이며; Y는 H, -CN, -OH, F, Cl 또는 Br이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 또는 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN, -OH, 할로, -NH2, -CF3, C1-C3알콕시, -N(=O)2, -C(=O)OH, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -OH, -N(C1-C3알킬)2 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, -CN 또는 할로이고, n은 1, 2 또는 3이며; Y는 H, -OH, F, Cl 또는 Br이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 나프틸 및 페닐로부터 선택된 아릴; 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피릴, 티에닐 및 트라이아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -OH, 할로, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -N(C1-C3알킬)2, -C(=O)C1-C3알킬 또는 -C(=O)C1-C3알콕시이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, F, Cl Br, -NH2 또는 -CF3이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2이며; Y는 H이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이며; 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br이고, n은 1이며; Y는 H이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이며; 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H 또는 F이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항에 있어서, R1은 각각 F이고, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2 및 R3은 둘 다 H이고, n은 1이며; R4 및 R5는 둘 다 H이고, n은 1이며; Y는 H이고; X는 O이며; Z는 O이고; Q는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트라이아졸릴이며; 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R6은 각각 독립적으로 H 또는 F이고; U는 C이며; W는 H이고; R7은 H이며; R8은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물로서, 단, 상기 조성물은 시드노카브, 하이드록시시드노카브 또는 다이하이드록시시드노카브를 항간질제 또는 L-도파와 함께 포함하지 않는 조성물:
    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    식 중, U는 C이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
  53. 제52항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  54. 제52항에 있어서, 항파키슨제, 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 물질, 또는 운동장애를 유도하는 물질인 또 다른 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 항파키슨제는 도파민 대체에 사용되는 물질, 도파민 흡수 차단제, 도파민 효현제, 항콜린성 물질, MAO 저해제 및 COMT 저해제로부터 선택된 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 도파민 대체에 사용되는 물질은 L-도파 또는 L-도파/카비도파인 조성물.
  57. 제55항에 있어서, 상기 도파민 흡수 차단제는 모다피닐(modafinil), 베노사이클리딘(benocyclidine) 또는 암페넬산(amfonelic acid)인 조성물.
  58. 제55항에 있어서, 상기 도파민 효현제는 아포몰핀(apomorphine), 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergoline), 리수라이드(lisuride), 페르골라이드(pergolide), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole) 또는 로티고틴(rotigotine)인 조성물.
  59. 제55항에 있어서, 상기 항콜린성 물질은 트라이헥시페니딜(trihyexyphenidyl) 또는 벤즈아트로핀(benzatropine)인 조성물.
  60. 제55항에 있어서, 상기 MAO 저해제는 셀레길린(selegiline) 또는 징코 빌로바(ginko biloba)인 조성물.
  61. 제55항에 있어서, 상기 COMT 저해제는 톨카폰(tolcapone) 또는 엔타카폰(entacapone)인 조성물.
  62. 제54항에 있어서, 상기 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 물질은 글루타메이트 수용체 길항제, AMPA 수용체, mGluR5, 글루타메이트 방출 저해제, 오피오이드, 세로토닌성 물질, GABA 화합물, 아데노신 화합물, 카나비니오이드(cannabinioid), 아드레날린성 물질, 히스타민, 콜린성 물질, 타목시펜(tamoxifen), 실데나필(sildenafil) 및 Uk-343,664로부터 선택된 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 글루타메이트 수용체 길항제는 아만타딘(amantadine), 덱스트로판(dextrorphan), 덱스트로몰판(dextromorphan), MK-801 또는 Co-101,244/PD-174,494인 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 상기 AMPA 수용체는 레티가빈(retigabine), 플루피르틴(flupirtine), 토피리메이트(topirimate), GYK-47,261 또는 IEM-1460인 조성물.
  65. 제62항에 있어서, 상기 mGluR5는 MRZ-8676, AFQ056, ADX-48,621, 2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘 또는 3-((2-메틸-4-티아졸릴)에티닐)피리딘인 조성물.
  66. 제62항에 있어서, 상기 글루타메이트 방출 저해제는 릴루졸(riluzole) 또는 나프타존(naftazone)인 조성물.
  67. 제62항에 있어서, 상기 오피오이드는 U50-488, 몰핀, 메페리딘(meperidine) 또는 메타돈(methadone)인 조성물.
  68. 제62항에 있어서, 상기 세로토닌성 물질은 부스피론(buspirone), 클로자핀(clozapine), 쿠에티아핀(quetiapine), 3,4-메틸렌다이옥시-N-메트암페타민, 피마벤세린(pimavenserin), 리탄세린(ritanserin), 시탈로프람(citalopram) 또는 플루옥세틴(fluoxetine)인 조성물.
  69. 제62항에 있어서, 상기 GABA 화합물은 디아제팜(diazepam) 또는 졸피뎀(zolpidem)인 조성물.
  70. 제62항에 있어서, 상기 아데노신 화합물은 이스트라데필린(istradefylline) 또는 프렐라데난트(preladenant)인 조성물.
  71. 제62항에 있어서, 상기 카나비니오이드는 리모나반트(rimonabant) 또는 나빌론(nabilone)인 조성물.
  72. 제62항에 있어서, 상기 아드레날린성 물질은 이다족산(Idazoxan), 요힘빈(Yohimbine), 라우울신(Rauwolscine), 피파메졸(Fipamezole) 또는/및 프로프라놀롤(propranolol)인 조성물.
  73. 제62항에 있어서, 상기 히스타민은 파모티딘(famotidine), 임메핍(immepip) 또는 임메티트(Imetit)인 조성물.
  74. 제62항에 있어서, 상기 콜린성 물질은 니코틴, 리바스티그민(rivastigmine) 또는 도네페질(donepezil)인 조성물.
  75. 제54항에 있어서, 상기 운동장애를 유도하는 물질은 항정신병제로부터 선택된 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 항정신병제는 클로로프로마진(chlorpromazine), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 프로메타진(promethazine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 클로자핀(clozapine) 또는 아리피프라졸(aripiprazole)인 조성물.
  77. 약 1㎎ 내지 약 1000㎎의 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제, 겔-캡 또는 캡슐의 형태의 경구 투여를 위한 제형으로서, 단, 상기 제형은 시드노카브, 하이드록시시드노카브 또는 다이하이드록시시드노카브를 항간질제 또는 L-도파와 함께 포함하지 않는 제형:
    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

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    Figure pct00065

    식 중, U는 C이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
  78. 제51항에 있어서, 항파킨슨제, 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 물질, 또는 운동장애를 유도하는 물질로부터 선택된 또 다른 치료제를 추가로 포함하는 제형.
  79. 포유동물에서 운동장애 또는 또 다른 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 운동장애 또는 또 다른 장애의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 또 다른 장애는 하지 불안 증후군(restless leg syndrome)(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상(dystonia), 무도증(chorea)(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증(Sydenham's chorea), 임신무도병(Chorea gravidarum), 윌슨병(Wilson's disease), 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(tic)(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군(Tourette syndrome)), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적(segmental), 성별적(sexual), 중간(intermediate), 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병(Sodemytopic Parkinson's), 상동증적 운동 장애(stereotypic movement disorder)(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 기면증(narcolepsy)(예컨대, 탄력발작(cataplexy)), 전염성 해면상 뇌병증(transmissible spongiform encephalopathy)(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환(Creutzfeldt-Jakob disease) 및 쿠루병(Kuru)), 신경가시세포증가증(neuroacanthocytosis), 발작 및 경련, 무정위 운동증(athetosis)(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비인 방법:
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

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    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    식 중, U는 C이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
  80. 제79항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 투여는 경구인 방법.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동장애는 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 또는 구강안면 운동장애(orofacial dyskinesia)인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 레보도파 유발 운동장애는 지속성 근긴장이상(off-period dystonia), 이상성 운동장애(diphasic dyskinesia), 또는 피크 용량 운동장애(peak-dose dyskinesia)인 방법.
  84. 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  85. 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  86. 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  87. 운동장애(예컨대, 레보도파 유발 운동장애, 만성 또는 지연성 운동장애, 및 구강안면 운동장애), 하지 불안 증후군(예컨대, 약물 유발 또는 특발성), 약물 유발 근긴장이상, 무도증(예컨대, 헌팅턴병, 독소 유발 무도증, 시데남 무도증, 임신무도병, 윌슨병, 약물 유발 무도증, 및 대사성 및 내분비 관련 무도증), 틱병(예컨대, 운동, 음성, 단순, 복합 및 뚜렛 증후군), 근긴장이상(예컨대, 급성, 전신, 국소, 부분적, 성별적, 중간, 심인성 및 급성 근긴장이상 반응), 소데마이오픽 파킨슨병, 상동증적 운동 장애(예컨대, 자폐증, 유전 및 어린이와 관련된 운동 장애), 강박 장애, 기면증(예컨대, 탄력발작), 전염성 해면상 뇌병증(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 쿠루병), 신경가시세포증가증, 발작 및 경련, 무정위 운동증(예컨대, 헌팅턴병, 질식, 신생아 황달 및 뇌졸증과 관련됨), 또는 뇌성 마비를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  88. 포유동물에서 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 Ia-1, 화학식 Ia-2, 화학식 Ib-1, 화학식 Ib-2, 화학식 Ic-1, 화학식 Ic-2, 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 수면 장애의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    식 중, U는 C이고; R1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬, 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬, 다이알킬아미노설피닐알킬 아릴 또는 아릴C1-C6알킬이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; W는 H 또는 C1-C6알킬이며; Y는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이고; X는 O 또는 S이며; Z는 O 또는 S이고; R7은 H 또는 할로이며; Q는 H, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C3-C6사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -(R6)t로 임의로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이며; R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, -CN, -OH, -SH, 할로, 할로알킬, -NO2, -N(=O)2, -C(=O)OH, -NH2, -CF3, -O-S(=O)2OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알콕시, 카브알콕시, 카복스아미도, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 아미노설피닐, 다이알킬아미노설피닐, 모노알킬아미노설피닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 하이드록시설포닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐알킬, 아미노설포닐알킬, 모노알킬아미노설포닐알킬, 다이알킬아미노설포닐알킬, 아미노설피닐알킬, 모노알킬아미노설피닐알킬 또는 다이알킬아미노설피닐알킬이다.
  89. 제88항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 방법.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 상기 투여는 경구인 방법.
  91. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 리듬 및/또는 구성의 변경과 연관된 상기 수면 장애는 불면, 하지 불안 증후군, 기면증 및 REM 수면 행동 장애로부터 선택된 방법.
  92. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 리듬 및/또는 구성의 변경과 연관된 상기 수면 장애는 신경퇴행성 질환과 연관된 장애인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 방법.
  94. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 리듬 및/또는 구성의 변경과 연관된 상기 수면 장애는 약물 금단 또는 진정 수면제 금단과 연관된 REM 교란 수면 장애인 방법.
  95. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 리듬 및/또는 구성의 변경과 연관된 상기 수면 장애는 수면 무호흡, 교대 근무 또는 시차와 연관된 일주율(circadian rhythm) 교란인 방법.
  96. 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  97. 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  98. 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  99. 수면 일정 교란을 특징으로 하는 수면 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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