ES2869981T3 - Composiciones para su uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson y trastornos relacionados - Google Patents

Composiciones para su uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson y trastornos relacionados Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que consiste en tapentadol, clorhidrato de tapentadol, sal de tapentadol, forma polimórfica de tapentadol, forma de hidrato de tapentadol o forma de solvato de tapentadol y al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento, reducción, prevención y/o retraso de los síntomas o efectos secundarios asociados con los periodos OFF de las terapias con agentes dopaminérgicos en un sujeto que padece la enfermedad de Parkinson, donde el síntoma o efecto secundario tratado, reducido, prevenido o retrasado se selecciona del grupo que consiste en discinesia, distonía, corea, atetosis, fluctuación motora, anomalía postural, deterioro del habla, bradicinesia, congelación de la marcha, temblores, rigidez, lentitud de movimientos, dificultad para caminar y andar, disfunción autónoma, hipotensión ortostática, cambios de humor, deterioro cognitivo, psicosis, alucinaciones, delirios, ansiedad, demencia o depresión.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para su uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson y trastornos relacionados
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la prevención y/o el retraso de los síntomas o los efectos secundarios asociados a los periodos OFF de las terapias con agentes dopaminérgicos en un sujeto que sufre la enfermedad de Parkinson. También se divulgan en la presente solicitud de patente métodos que encuentran uso en el manejo de los síntomas motores, incluyendo problemas de la marcha, particularmente durante las etapas avanzadas, cuando la eficacia de los medicamentos estándar desaparece o los efectos secundarios se vuelven problemáticos, como se ve en la enfermedad de Parkinson, otros trastornos tratados con agentes dopaminérgicos, y otras afecciones asociadas con problemas motores, como el envejecimiento o el accidente cerebrovascular. El tratamiento también puede incluir efectos modificadores de la enfermedad, de neuroprotección o de neurorrescate en las células neuronales de los pacientes con la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos. En particular, también se divulgan aquí métodos de administración de composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades eficazs de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo o, en otras realizaciones, estavudina o nabumetona o un derivado de las mismas, para tratar los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson, ya sea como agentes activos individuales, en combinación entre sí, o en combinación con agentes conocidos para tratar la enfermedad de Parkinson, como el agente dopaminérgico levodopa. La invención también se refiere a métodos de preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades eficazs de tapentadol, estavudina o nabumetona, o un derivado de los mismos, además en combinación con un agente dopaminérgico, o un derivado de los mismos, así como a métodos de uso de las composiciones farmacéuticas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, trastornos relacionados, otras afecciones tratadas con agentes dopaminérgicos y otras afecciones con problemas de la marcha, por ejemplo mediante la administración oral de las composiciones.
Antecedentes
[0002] La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa común, que se caracteriza neuropatológicamente por la degeneración de poblaciones heterogéneas de células neuronales (principalmente neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra) que involucran diferentes sistemas de neurotransmisión y diferentes regiones del sistema nervioso. La degeneración de las neuronas pigmentadas en la parte compacta de la sustancia negra explica la mayor parte de los síntomas motores característicos. El diagnóstico neuropatológico requiere la presencia de inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas, es decir, cuerpos de Lewy, o agregados de sinucleína mal plegada en las células neuronales restantes y en otras regiones del cerebro.
[0003] El diagnóstico clínico de la EP requiere bradicinesia (deterioro motor) y al menos uno de los siguientes: temblor en reposo, rigidez muscular y deterioro de los reflejos posturales, que se consideran los síntomas principales de la enfermedad. Las clasificaciones erróneas, especialmente en la fase inicial de la EP, son frecuentes. Sin embargo, alrededor del 75% de los diagnósticos de EP serán correctos, cuando estén presentes 2 de los 4 síntomas principales y no haya otros signos o síntomas neurológicos. Además, la resonancia magnética puede ser útil para excluir otros síndromes parkinsonianos. Sin embargo, en el 15%-25% de los diagnósticos clínicos, la EP no puede confirmarse histopatológicamente y existe una necesidad urgente de biomarcadores para el diagnóstico de la EP
[0004] También sigue existiendo una necesidad urgente de mejores tratamientos, por ejemplo, terapias que detengan una mayor neurodegeneración y retrasen la progresión de la enfermedad. Sin embargo, se desconocen los mecanismos responsables de la pérdida de células dopaminérgicas en la EP. Además, actualmente no existe ninguna farmacoterapia que demuestre un retraso relevante en la progresión de la enfermedad, ya que la intervención farmacológica actual en la EP implica abordar los síntomas de la misma. En particular, sigue siendo necesaria una terapéutica con una farmacología que mejore la deteriorada neurotransmisión dopaminérgica de la EP. Los pacientes con estadios tempranos de EP pueden empezar, dependiendo del contexto clínico, con un agonista de la dopamina o un precursor de la dopamina, como la L-Dopa. En general, un paciente con EP en fases tempranas comienza el tratamiento con agonistas dopaminérgicos; si los síntomas no se controlan lo suficiente, se añade L-Dopa durante el curso de la enfermedad. En la EP avanzada, la mayoría de los pacientes reciben tanto L-Dopa como un agonista de la dopamina.
[0005] Sin embargo, la eficacia de la L-Dopa disminuye con el tiempo y los periodos de no respuesta a este enfoque terapéutico aumentan durante las etapas avanzadas de la enfermedad. En particular, el control de los síntomas motores con L-Dopa disminuye a medida que su eficacia desaparece, y los síntomas no mejoran hasta que se toma la siguiente dosis. Los síntomas motores oscilan entre los periodos OFF (retirada de la medicación), que son momentos de disminución de la movilidad y reaparición de los síntomas; y los periodos ON (tras la toma de L-dopa), que son periodos en los que la medicación funciona y los síntomas están controlados. Con la progresión de la enfermedad, estas fluctuaciones motoras se vuelven difíciles de predecir y pueden ser drásticas en la EP avanzada, para los pacientes que toman altas dosis de L-Dopa. Durante los periodos OFF, los pacientes sufren un gran deterioro de la movilidad y una reducción de la calidad de vida. Por ejemplo, los pacientes que toman L-Dopa durante mucho tiempo y/o en dosis elevadas experimentan periodos "OFF" en la eficacia de la L-Dopa y necesitan alternativas terapéuticas que no exacerben aún más los efectos secundarios en desarrollo.
[0006] La mayoría de los tratamientos que se utilizan como alternativas o complementos a la L-Dopa tienen como objetivo aumentar los periodos ON, pero ninguno, sin embargo, ya sea tomado solo o en combinación con otros, ha sido capaz de eliminar el desgaste por completo. La falta de opciones terapéuticas alternativas para estos periodos, junto con un agravamiento de los síntomas, son las principales preocupaciones.
[0007] El documento WO2012/089738 divulga una forma farmacéutica de dosificación que comprende un agonista opioide y un antagonista opioide para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y/o al menos un síntoma de la misma.
[0008] Los estudios de las manifestaciones no motoras en pacientes con EP han demostrado que el tratamiento con L-Dopa a largo plazo puede promover el desarrollo no solo de las fluctuaciones motoras, sino también de las fluctuaciones del estado de ánimo, y se ha descubierto que los cambios significativos del estado de ánimo se asocian con los fenómenos ON/OFF en los pacientes con EP. Las pruebas específicas de ansiedad y de estado depresivo proporcionarían una evaluación mejor y más específica de las manifestaciones no motoras.
[0009] Además, un efecto secundario adverso de la L-Dopa es el desarrollo de complicaciones motoras durante el curso de la enfermedad, tras el uso crónico de la L-Dopa. Sin embargo, desgraciadamente, los mecanismos que conducen a estas complicaciones motoras no se conocen del todo. Lo más probable es que el efecto de la L-Dopa se modifique como consecuencia de la pérdida continuada de células dopaminérgicas, ya que no hay pruebas de que la L-Dopa en sí misma tenga un efecto perjudicial en la progresión de la enfermedad del paciente con EP. Se cree que los factores limitantes de la dosis de L-Dopa son la causa de los movimientos involuntarios (discinesias, distonía, corea-atetosis), los efectos secundarios psiquiátricos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, psicosis) y los efectos secundarios autónomos (por ejemplo, hipotensión ortostática).
[0010] Los actuales agonistas de la dopamina actúan directamente sobre los receptores de la dopamina. No obstante, en comparación con la L-Dopa, los agonistas de la dopamina son relativamente menos eficaces y tienen una mayor incidencia de efectos secundarios psiquiátricos y autónomos. Otras categorías de fármacos, como los inhibidores de la monoamino oxidasa, los inhibidores de la catecolamina-O-metiltransferasa, los anticolinérgicos y los moduladores del glutamato pueden representar tratamientos alternativos o, más a menudo, complementarios a la L-Dopa y los agonistas de la dopamina.
[0011] También sigue existiendo una necesidad insatisfecha en la EP con respecto al síntoma de "congelación de la marcha", tanto desde el punto de vista del clínico como del paciente. Este suele ser un síntoma drástico, común en la EP avanzada, que perjudica mucho la movilidad, provoca caídas y reduce la calidad de vida. Por estas razones, el congelamiento de la marcha es un problema clínico importante que debe abordarse. Sin embargo, no se comprende la patogénesis del congelamiento de la marcha y los tratamientos empíricos muestran una escasa eficacia. Las intervenciones no farmacológicas incluyen la estimulación de estructuras cerebrales profundas y los injertos neuronales, que tienen una aplicación limitada. La estimulación de las estructuras cerebrales profundas se limita a grupos de pacientes muy seleccionados; los injertos neuronales son, sobre todo, objeto de investigación.
[0012] En consecuencia, sigue existiendo una necesidad en la técnica de terapias útiles para el tratamiento y manejo de la EP y trastornos relacionados, en particular, una necesidad de terapias que ayuden a manejar los síntomas motores y no motores durante los periodos OFF, después de la administración crónica de L-Dopa, y los efectos secundarios motores concomitantes, tales como problemas con la marcha, así como el manejo de otras afecciones con problemas de marcha asociados. En particular, sigue habiendo una necesidad insatisfecha durante las etapas avanzadas de la EP, cuando la eficacia de la L-Dopa desaparece y los efectos secundarios se vuelven problemáticos, especialmente los síntomas motores. También sigue existiendo una necesidad insatisfecha de reducir los periodos OFF, para hacerlos más predecibles, y poder continuar el tratamiento con dosis bajas de L-Dopa. Se necesitan especialmente enfoques que aborden estas necesidades con pocos efectos secundarios y bajo riesgo de toxicidad, incluso después de un uso crónico. La presente invención responde a estas y otras necesidades.
Resumen de la invención
[0013] La presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento, la reducción, la prevención y/o el retraso de los síntomas o los efectos secundarios asociados con los periodos OFF de las terapias con agentes dopaminérgicos en un sujeto que sufre la enfermedad de Parkinson. También se divulgan aquí los métodos para abordar el aumento de los efectos secundarios, la reducción de la eficacia y el aumento de la frecuencia del "periodo OFF" en pacientes que sufren de Parkinson y a los que se les administra crónicamente un agente dopaminérgico, como la L-Dopa.
[0014] Un aspecto de la invención se relaciona con la administración de una cantidad eficaz de tapentadol, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo o un derivado del mismo, a un paciente que sufre de Parkinson para tratar, prevenir o mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. La invención se refiere a una cantidad eficaz de tapentadol, o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz del mismo, para su uso en el tratamiento, manejo o prevención de los síntomas de un trastorno neurológico, como el Parkinson, un trastorno relacionado u otra afección en la que se administra crónicamente un agente dopaminérgico, como la L-Dopa.
[0015] El método aquí divulgado comprende la administración de una dosis eficaz de tapentadol a un paciente parkinsoniano para controlar los síntomas motores y/o no motores durante los periodos OFF del tratamiento con L-Dopa, más preferentemente cuando el síntoma motor se selecciona entre discinesia, distonía, corea, atetosis, fluctuación motora y anomalía postural; y/o cuando el síntoma no motor se selecciona entre deterioro del habla, disfunción autónoma, hipotensión ortostática, cambios de humor, ansiedad, depresión, deterioro cognitivo, psicosis, alucinaciones y delirios. En realizaciones particularmente preferidas, la administración de tapentadol reduce o elimina los periodos OFF, suavizando las fluctuaciones motoras entre los periodos ON/OFF, que de otro modo se ven en la enfermedad de Parkinson avanzada.
[0016] También se divulgan aquí métodos que comprenden la administración de tapentadol en combinación con un agente dopaminérgico, como L-Dopa, o la administración a un paciente que tiene o está tomando L-Dopa o que se ha vuelto refractario a la L-Dopa. Se divulgan aquí métodos que comprenden la administración de cantidades iguales, similares o mayores de tapentadol en comparación con las dosis actualmente en uso. En algunas realizaciones, el componente de tapentadol es clorhidrato de tapentadol. En algunas realizaciones, el componente de tapentadol es el tramadol, derivado del tapentadol.
[0017] Otro aspecto de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden tapentadol, una sal farmacéuticamente eficaz o un derivado del mismo, en combinación con un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado o un derivado de dicho agente, preferentemente cuando el agente es un agente dopaminérgico, como L-Dopa o un derivado del mismo. En realizaciones particulares, las composiciones farmacéuticas comprenden cantidades iguales, similares o mayores de tapentadol en comparación con las dosis actualmente en uso; y/o el componente de tapentadol es clorhidrato de tapentadol. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica no comprende tramadol. En algunas realizaciones, la invención se refiere a los métodos de fabricación de dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo, mediante la mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, las composiciones farmacéuticas están formuladas para la administración oral, por ejemplo, en comprimidos, cápsulas, polvos o soluciones, preferentemente comprimidos o cápsulas formuladas para la liberación inmediata del componente tapentadol.
[0018] También se divulgan aquí métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de estavudina y/o nabumetona, o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de cualquiera de las mismas, a un paciente que sufre un trastorno neurológico, particularmente una enfermedad neurodegenerativa, como el Parkinson, para tratar, prevenir o mejorar los síntomas de la enfermedad o trastorno. También se divulga aquí el uso de una cantidad eficaz de estavudina y/o nabumetona, o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de cualquiera de ellas, para tratar, controlar o prevenir los síntomas del trastorno neurológico. La estavudina y/o la nabumetona, o la sal o el derivado farmacéuticamente eficaz de cualquiera de ellas, pueden administrarse en combinación con el tapentadol, o una sal o un derivado farmacéuticamente eficaz de éste, y/o en combinación con la L-Dopa.
[0019] También se divulgan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina y/o nabumetona, o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de cualquiera de ellas, en combinación con un agente dopaminérgico, como L-Dopa o un derivado de la misma. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender además un componente de tapentadol. También se divulgan en el presente documento métodos para hacer tales composiciones farmacéuticas, por ejemplo, mezclando con un portador farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
[0020]
FIGs. 1A-1B: Resultados del rescate del comportamiento locomotor para cada una de las 7 moléculas candidatas, basados en la distancia total recorrida (FIG. 1A) y el número de saltos (FIG. 1B) en larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA.
FIG. 2: Porcentaje de rescate de neuronas positivas a TH para 7 moléculas candidatas, mostrando el rescate de neuronas dopaminérgicas positivas a Tirosina hidroxilasa (TH) en la parte compacta de la sustancia negra de larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA.
FIGs. 3A-3D: Curvas de respuesta a la dosis de L-Dopa, que muestran las concentraciones eficazs de largo alcance (FIG.
3A) y de pequeño alcance (FIG. 3B) la recuperación del fenotipo; así como la falta de capacidad de recuperación de las neuronas afectadas cuando la enfermedad está fuertemente inducida (sig ****) (FIG. 3C), pero efectos neuroprotectores cuando la enfermedad es menos grave (sig *) (FIG. 3D), donde "sig"; indica significación estadística con una prueba de la t de Student; * indica p<0,05; *** indica p<0,001).
FIGs. 4A-4E: Curvas de respuesta a la dosis de isradipina, mostrando las concentraciones eficazs en términos de distancia total recorrida para el largo alcance (FIG. 4A) y de pequeño alcance (FIGs. 4B-4C) la recuperación del fenotipo, así como la capacidad de recuperar las neuronas afectadas en términos de neuronas totales (FIGs. 4D-4E). FIGs. 5A-5D: Curvas de respuesta a la dosis de rasagilina, que muestran las concentraciones eficazs para el largo alcance (FIG. 5A) y de pequeño alcance (FIG. 5B) de recuperación del fenotipo; así como la capacidad de recuperar las neuronas afectadas (FIGs. 5C-5D)
FIGs. 6A-6G: Curvas de respuesta a la dosis de tapentadol, mostrando la concentración eficaz para la recuperación del fenotipo del comportamiento locomotor de las larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA, basándose en la distancia total recorrida (FIG. 6A) y el número de saltos (FIG. 6B), así como la duración de las etapas de congelación (FIG. 6C) y el número de neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (Th) en el control (sin 6-OHDA), en el estado de enfermedad (6-OHDA) y en las larvas 6-OHDA tratadas con 48,5 pM de tapentadol (FIG. 6D); junto con proyecciones inmunohistoquímicas Z representativas en larvas de control (FIG. 6E), larvas de 6-OHDA (FIG. 6F), y larvas tratadas con tapentadol (FIG. 6G).
FIGs.7A-7G: Curvas de respuesta a la dosis de estavudina, mostrando la concentración eficaz para la recuperación del fenotipo del comportamiento locomotor de las larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA, basándose en la distancia total recorrida (FIG. 7A) y el número de saltos (FIG. 7B), así como la duración de las etapas de congelación (FIG. 7C) y el número de neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (Th) en el control (sin 6-OHDA), en el estado de enfermedad (6-OHDA) y en las larvas 6-OHDA tratadas con 30 y 50 pM de estavudina (FIG. 7D); junto con proyecciones inmunohistoquímicas Z representativas en larvas de control (FIG. 7E), larvas de 6-OHDA (FIG. 7F), y larvas tratadas con estavudina (FIG. 7G).
FIGs.8A-8G: Curvas de respuesta a la dosis de nabumetona, mostrando la concentración eficaz para la recuperación del fenotipo del comportamiento locomotor de las larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA, basándose en la distancia total recorrida (FIG. 8A) y el número de saltos (FIG. 8B), así como la duración de las etapas de congelación (FIG. 8C) y el número de neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (Th) en el control (sin 6-OHDA), en el estado de enfermedad (6-OHDA) y en las larvas 6-OHDA tratadas con 0,456 y 0,91 pM de nabumetona (FIG. 8D); junto con proyecciones inmunohistoquímicas Z representativas en larvas de control (FIG. 8E), larvas de 6-OHDA (FIG. 8F), y larvas tratadas con nabumetona (FIG. 8G)
FIGs. 9A-9D: Recuperación de los resultados de la congelación de la marcha utilizando moléculas de control (FIG. 9A), moléculas candidatas (FIGs. 9B-9C), y sus combinaciones (FIG. 9D).
FIG. 10: Resultados de las pruebas de tapentadol, a diferentes concentraciones, con L-Dopa, para la duración de las etapas de congelación
FIG. 11: Diseño experimental para las pruebas preclínicas de clorhidrato de tapentadol y estavudina en un modelo de ratón con 6-OHDA.
FIGs. 12A-12F: Resultados de la prueba de Rotarod en ratones tratados con 6-OHDA, tras el tratamiento con L-Dopa o clorhidrato de tapentadol, a 2 concentraciones diferentes, según la latencia de caída (FIG. 12A) y la velocidad (FIG. 12B); tras el tratamiento con L-Dopa o estavudina, a 2 concentraciones diferentes, según la latencia de caída (FIG. 12C) y la velocidad (FIG. 12D); y tras el tratamiento con una L-Dopa o una combinación de clorhidrato de tapentadol y estavudina, según la latencia de caída (FIG. 12E) y la velocidad (FIG. 12F).
FIGs. 13A-13D: Resultados de la prueba del cilindro en ratones tratados con 6-OHDA, antes de iniciar el tratamiento, basados en la evaluación del porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 13A), número de giros a la derecha (FIG.
13B), número de retrocesos (FIG. 13C), y porcentaje de animales con temblores (FIG. 13D) por grupo. FIGs. 14A-14D: Resultados de la prueba del cilindro en ratones tratados con 6-OHDA, tras el tratamiento con L-Dopa o clorhidrato de tapentadol a 2 concentraciones diferentes, según la evaluación del porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 14A), número de giros a la derecha (FIG. 14B), número de retrocesos (FIG. 14C), y porcentaje de animales con temblores (FIG. 14D) por grupo.
FIGs.15A-15D: Resultados de la prueba del cilindro en ratones tratados con 6-OHDA, tras el tratamiento con L-Dopa o estavudina, a dos concentraciones diferentes, según la evaluación del porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG.
15A), número de giros a la derecha (FIG. 15B), número de retrocesos (FIG. 15C), y porcentaje de animales con temblores (FIG. 15D) por grupo.
FIGs.16A-16D: Resultados de la prueba del cilindro en ratones tratados con 6-OHDA, tras el tratamiento con L-Dopa o una combinación de clorhidrato de tapentadol y estavudina, cada uno a dos concentraciones diferentes, según la evaluación del porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 16A), número de giros a la derecha (FIG. 16B), número de retrocesos (FIG. 16C), y porcentaje de animales con temblores (FIG. 16D) por grupo.
FIGs. 17A-17F: Resultados de movimientos involuntarios anómalos, evaluados 28 días después de la inyección de L-Dopa, clorhidrato de tapentadol en dos concentraciones diferentes, estavudina en dos concentraciones diferentes, o una combinación de ellas, basados en la evaluación de movimientos involuntarios de las extremidades anteriores (FIG. 17A), movimientos involuntarios de la parte superior del cuerpo (FIG. 17B), movimientos orofaciales involuntarios (FIG. 17C), movimientos circulares involuntarios (FIG. 17D), movimientos involuntarios totales (FIG. 17E), y número de giros a la izquierda (FIG. 17F).
FIGs.18A-18D: Resultados de la prueba de campo abierto tras la administración de L-Dopa o clorhidrato de tapentadol, en dos concentraciones diferentes, basados en la evaluación de la velocidad máxima (FIG. 18A), distancia total recorrida (FIG. 18B), velocidad media (FIG. 18C), y latencia para llegar por primera vez a las paredes (FIG. 18D).
FIGs. 19A-19D: Resultados de la prueba de campo abierto tras la administración de L-Dopa o estavudina, en dos concentraciones diferentes, basados en la evaluación de la velocidad máxima (FIG. 19A), distancia total recorrida (FIG.
19B), velocidad media (FIG. 19C), y latencia para llegar por primera vez a las paredes (FIG. 19D). FIGs. 20A-20D: Resultados de la prueba de campo abierto tras la administración de L-Dopa o de una combinación de clorhidrato de tapentadol y estavudina, cada una de ellas a dos concentraciones diferentes, basados en la evaluación de la velocidad máxima (FIG. 20A), distancia total recorrida (FIG. 20B), velocidad media (FIG. 20C), y latencia para llegar por primera vez a las paredes (FIG. 20D).
FIGs. 21A-21F: Pérdida celular inducida por la inyección intracraneana unilateral de 6-OHDA, evaluada por el recuento de células positivas a la TH en el lado ipsilateral (izquierda) y contralateral (derecha) de la inyección, en términos de imágenes de microscopio de secciones teñidas con TH de la parte compacta de la sustancia negra de un ratón de control sano (FIG. 21A) y ratones inducidos por la enfermedad que no son tratados (FIG. 21B) o que son tratados con L-Dopa (FIG. 21C), clorhidrato de tapentadol (FIG. 21D), o estavudina (FIG. 21E), así como en cuanto al porcentaje de células TH-positivas en el lado ipsilateral frente al contralateral de la inyección en cada uno de estos grupos (FIG. 21F).
FIGs.22A-22F: Resultados de la prueba de campo abierto en el ensayo de toxicidad del clorhidrato de tapentadol o tramadol, cada uno en combinación con L-Dopa, basados en la evaluación de los seis parámetros de velocidad máxima (FIG. 22A), velocidad media (FIG. 22B), distancia total recorrida (FIG. 22C), tiempo dedicado al reposo (FIG. 22D), tiempo dedicado al movimiento lento (FIG. 22E), y tiempo dedicado al movimiento rápido (FIG. 22F).
FIG. 23: Diseño experimental para probar la eficacia del clorhidrato de tapentadol en ratones con 6-OHDA durante los periodos ON y OFF del tratamiento con L-Dopa.
FIGs.24A-24B: Plan de pruebas de marcha para comprobar la eficacia del clorhidrato de tapentadol administrado con L-Dopa durante el periodo ON (FIG. 24A) y administrado a dosis más altas durante el periodo OFF de la L-Dopa (FIG. 24B).
FIGs.25A-25B: Resultados de la prueba del cilindro para los ratones tratados con vehículo y con 6-OHDA, basados en la evaluación del porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 25A) y número de giros a la derecha (FIG. 25B).
FIGs.26A-26B: Resultados de la prueba del cilindro para los diferentes grupos terapéuticos, a saber, ratones tratados con 6-OHDA, L-Dopa, clorhidrato de tapentadol a la concentración C1, clorhidrato de tapentadol a la concentración C1+L-Dopa, clorhidrato de tapentadol a la concentración C3 y clorhidrato de tapentadol a la concentración C3+L-Dopa, en términos de evaluación del porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 26A) y número de giros a la derecha (FIG.
26B).
FIGs. 27A-27G: Imágenes microscópicas de secciones teñidas de tirosina hidroxilasa (rojo) y del transportador de dopamina (DAT en verde) del cuerpo estriado de ratones de control sanos (FIG. 27A), ratones inducidos por la enfermedad de 6-OHDA (FIG. 27B), y grupos inducidos por la enfermedad tratados con L-Dopa (FIG. 27C), clorhidrato de tapentadol en dos concentraciones diferentes (FIGs. 27D-27E), y con una combinación de L-Dopa y clorhidrato de tapentadol a dos concentraciones diferentes (FIGs. 27F-27G); el etiquetado de color amarillo indica la colocalización de los marcadores TH y DAT.
FIGs. 28A-28C: Resultados de la pérdida de células inducida por la inyección intracraneana unilateral de 6-OHDA en ratones de control y en diferentes grupos de tratamiento, basados en el recuento de células TH positivas en el lado ipsilateral (izquierdo) y contralateral (derecho) de la inyección (FIG. 28A) y por axones doblemente positivos para TH-DAT en el cuerpo estriado (FIG. 28B), así como la correlación de Pearson entre los recuentos de células positivas para TH y los axones doblemente positivos para TH-DAT en el cuerpo estriado (FIG. 28C).
FIGs.29A-29F: Resultados de los movimientos involuntarios anómalos, evaluados 20 días después de la inyección de L-Dopa, en los diferentes grupos de tratamiento, evaluados en términos de movimientos involuntarios de las extremidades anteriores (FIG. 29A), movimientos involuntarios de la parte superior del cuerpo (FIG. 29B), movimientos orofaciales involuntarios (FIG. 29C), movimientos circulares involuntarios (FIG. 29D), movimientos involuntarios totales (FIG. 29E), y el total de movimientos involuntarios a lo largo de diferentes puntos de tiempo (FIG. 29F).
FIGs.30A-30F: Resultados de los movimientos involuntarios anómalos, evaluados 28 días después de la inyección de una dosis más alta de L-Dopa, en diferentes grupos de tratamiento, evaluados en términos de movimientos involuntarios de las extremidades anteriores (FIG. 30A), movimientos involuntarios de la parte superior del cuerpo (FIG. 30B), movimientos orofaciales involuntarios (FIG. 30C), movimientos circulares involuntarios (FIG. 30D), movimientos involuntarios totales (FIG. 30E), y el total de movimientos involuntarios a lo largo de diferentes puntos de tiempo (FIG. 30F).
FIGs.31A-31B: Correlación de Pearson entre el número de células positivas para TH (FIG. 31A) o los axones TH-DAT (FIG. 31B) con los MIA totales en los grupos tratados con L-dopa.
FIGs. 32A-32B: Resultados de la pérdida de células inducida por la inyección intracraneana unilateral de 6-OHDA en ratones de control y ratones con 6-OHDA tratados con L-Dopa, basados en el recuento de células positivas para TH en el lado ipsilateral (izquierdo) y contralateral (derecho) de la inyección (FIG. 32A), y por axones doblemente positivos para TH-DAT en el cuerpo estriado (FIG. 32B).
FIGs.33A-33E: Resultados de la prueba de marcha a los 29 días después de la inyección (dpi), mostrando la recuperación del comportamiento de los animales tratados con clorhidrato de tapentadol en la velocidad máxima (FIG. 33A), velocidad media (FIG. 33B), y porcentaje de tiempo en reposo o en movimiento rápido (FIG. 33C) entre los distintos grupos de tratamiento; y resultados similares en cuanto a la lentitud de movimiento (FIG. 33D, mostrando la descomposición del gráfico de la FIG. 33C) y el tiempo que el animal tardó en llegar a la puerta (FIG. 33E).
FIGs.34A-34C: Resultados de la prueba de marcha a los 29 días después de la inyección (dpi), mostrando la recuperación del comportamiento de los animales tratados con clorhidrato de tapentadol en términos de tiempo de permanencia ante la puerta (FIG. 34A), latencia para cruzar la puerta (FIG. 34B), y velocidad media antes de la puerta (FIG. 34C), en comparación con varios grupos de tratamiento.
FIGs. 35A-35L: Correlaciones del deterioro conductual con el grado de pérdida celular, basadas en la regresión lineal entre la velocidad media y la pérdida de células TH+ de la sustancia negra (FIG. 35A) o denervación axonal estriatal (FIG.
35B); regresión lineal entre el porcentaje de tiempo de movimiento rápido y la pérdida de células TH+ de la sustancia negra (FIG. 35C) o denervación axonal estriatal (FIG. 35D); regresión lineal entre el porcentaje de tiempo de movimiento lento y la pérdida de células TH+ de la sustancia negra (FIG. 35E) o denervación axonal estriatal (FIG. 35F); regresión lineal entre el tiempo hasta la puerta y la pérdida de células TH+ de la sustancia negra (FIG. 35G) o denervación axonal estriatal (FIG. 35H); regresión lineal entre la velocidad media antes de la puerta y la pérdida de células TH+ de la sustancia negra (FIG. 35I) o denervación axonal estriatal (FIG. 35J); y regresión lineal entre la permanencia antes de la puerta y la pérdida de células TH+ de la sustancia negra (FIG. 35K) o denervación axonal estriatal (FIG. 35L).
Descripción detallada
1. Definiciones
[0021] Por "enfermedad o trastorno neurológico" se entiende una enfermedad o trastorno del sistema nervioso, incluyendo, pero sin limitarse a ello, epilepsia, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico global y focal, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, daño de las células nerviosas inducido por hipoxia, como en el caso de la parada cardíaca o el sufrimiento neonatal, y enfermedad neurodegenerativa.
[0022] Por "enfermedad neurodegenerativa" se entienden enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La enfermedad de Parkinson (EP), también denominada parkinsonismo idiopático o primario, síndrome rígido hipocinético (SRH) o parálisis agitante, es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que afecta principalmente al sistema motor. Los síntomas motores de la enfermedad se deben a la muerte de las células generadoras de dopamina en la sustancia negra, una región del mesencéfalo. Al principio de la enfermedad, los síntomas más evidentes están relacionados con el movimiento, como temblores, rigidez, lentitud de movimientos y dificultad para caminar y andar. Más adelante, pueden surgir problemas de pensamiento y comportamiento, así como depresión, y la demencia suele aparecer en las fases avanzadas de la enfermedad. Otros síntomas incluyen problemas sensoriales, de sueño y emocionales.
[0023] Una "etapa avanzada" de la EP, o de un trastorno relacionado, se refiere a una etapa de la enfermedad o del trastorno caracterizado por un empeoramiento de los síntomas, un empeoramiento de los efectos secundarios y/o una menor respuesta a los tratamientos convencionales en comparación con una etapa anterior de la enfermedad o del trastorno. Una etapa avanzada puede producirse más tarde en el curso temporal de la enfermedad, por ejemplo, 1 año, 2 años, 5 años, 10 años, 15 años o más desde el diagnóstico inicial de EP o del trastorno relacionado. Una etapa avanzada puede corresponder a un momento posterior al uso crónico de L-Dopa (levodopa), por ejemplo, cuando los efectos secundarios de la levodopa se desarrollan y/o empeoran; cuando la EP o un trastorno relacionado responde menos a la levodopa de lo que lo hacía en una etapa anterior; cuando se administran dosis más altas de levodopa en comparación con una etapa anterior; y/o cuando hay periodos OFF entre las dosis de levodopa.
[0024] Un "periodo OFF", "tiempo OFF" o "episodio OFF" se refiere a un estado funcional cuando un paciente con EP o un trastorno relacionado tiene una respuesta pobre, a pesar de tomar una terapéutica, o tiene una respuesta típica de cuando no se había tomado ninguna terapéutica. Este periodo también se conoce comúnmente como "época mala", "época baja", "época lenta" o "época de temblores", o simplemente la "época en la que la medicación no funciona". En particular, un "periodo OFF" durante el tratamiento con L-Dopa en la EP, o un trastorno relacionado, es un periodo, tiempo o episodio durante el cual la eficacia de la L-Dopa disminuye o desaparece, lo que lleva a la reaparición de uno o más síntomas asociados con la EP, especialmente la reaparición de los síntomas motores, hasta que el paciente toma la siguiente dosis de L-Dopa. Los periodos de inactividad en la EP se caracterizan por una movilidad reducida o muy deteriorada. Los "periodos OFF" oscilan con los "periodos ON", cuando la L-Dopa es más eficaz, lo que provoca fluctuaciones motoras que pueden llegar a ser imprevisibles y drásticas en la EP avanzada.
[0025] Un "periodo ON" o "tiempo ON" se refiere a un estado funcional cuando un paciente con EP o un trastorno relacionado experimenta el beneficio terapéutico de un agente que se está tomando, teniendo una buena respuesta. Este periodo también se suele denominar "tiempo bueno" o "tiempo de marcha", o simplemente "tiempo en el que la medicación funciona".
[0026] Una "fluctuación motora" es un síntoma motor de los periodos OFF y se refiere a una respuesta variable a una terapéutica, como los periodos ON/OFF oscilantes durante la terapia con L-Dopa en la EP o un trastorno relacionado. Las fluctuaciones motoras se producen con el desgaste previsible de una terapéutica, o con periodos ON/OFF imprevisibles, así como con "periodos OFF" repentinos. Las "fluctuaciones motoras" también suelen denominarse "efectos de la medicación desigual" o "efectos de montaña rusa" y reflejan el desgaste de la eficacia terapéutica entre las dosis.
[0027] La "discinesia" se refiere al movimiento aleatorio involuntario. La discinesia es un efecto secundario típico del uso crónico de la L-Dopa, característico de las fases avanzadas de la EP, o de los trastornos relacionados, como cuando se utilizan dosis más altas de L-Dopa debido a la disminución de la eficacia de la L-Dopa para controlar los síntomas de la EP o de los trastornos relacionados. La discinesia suele denominarse también "sacudidas irregulares", "meneos" o "espasmos" y es distinta del temblor característico de la EP.
[0028] "Distonía" se refiere a la postura contorsionada, a menudo asociada con un componente de torsión y también se denomina comúnmente "espasmo" o "calambre", o simplemente "postura".
[0029] La "hipotensión ortostática" se define como una caída de la presión arterial sistólica mayor o igual a 20 mm Hg o de la presión arterial diastólica mayor o igual a 10 mm Hg, en un plazo de 3 minutos después de estar de pie o al inclinar la cabeza hacia arriba (mínimo 60°) en una mesa de inclinación.
[0030] Un "trastorno relacionado con" la enfermedad de Parkinson, o un "trastorno relacionado", incluye cualquier enfermedad o trastorno neurológico, incluyendo cualquier enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, como se define aquí. Un trastorno relacionado también puede referirse a cualquier efecto secundario asociado a los agentes terapéuticos convencionales utilizados en el manejo del Parkinson, como los efectos secundarios del uso crónico de levodopa en la enfermedad de Parkinson u otro trastorno en el que se administre levodopa, o los efectos secundarios del uso de cualquier otro agente dopaminérgico.
[0031] Tal y como se utiliza en el presente documento, los términos "sujeto", "hospedador" y "paciente" se emplean indistintamente. Tal como se utiliza en el presente documento, un sujeto es preferentemente un mamífero como un noprimate (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, ratones, etc.) o un primate (por ejemplo, mono y ser humano), más preferentemente un ser humano.
[0032] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "administración oral" (o similar) con respecto al mamífero (preferiblemente, ser humano) significa que el mamífero ingiere o se le indica que ingiera (preferiblemente, con el fin de tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección descrita en el presente documento) una o más composiciones farmacéuticas para su uso en la presente invención.
[0033] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "liberación inmediata" en relación con las formulaciones orales, en particular, se refiere a una composición que, cuando se administra, libera el agente activo en un periodo de tiempo reducido. La liberación inmediata suele significar que alrededor del 75% del agente activo se disuelve en los 45 minutos siguientes a la administración. El término "disolución rápida" suele significar que aproximadamente el 85% se disuelve en 30 minutos y "disolución muy rápida" suele significar que aproximadamente el 85% se disuelve en 15 minutos de administración. Las formulaciones orales para sistemas de administración de fármacos de liberación inmediata son un tipo convencional de sistema de administración de fármacos diseñado para desintegrar y liberar su agente farmacéuticamente activo sin características de control de velocidad, como recubrimientos especiales u otras técnicas de retardo.
[0034] Como se usa aquí, el término "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente que puede ser usado en el tratamiento, manejo o mejoramiento de los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson, o una afección relacionada, u otra afección donde un agente dopaminérgico, como la L-Dopa, es administrado crónicamente.
[0035] Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de agente, (por ejemplo, una cantidad de tapentadol, estavudina y/o nabumetona para su uso en la invención) que proporciona al menos un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno objetivo, cuando se administra a un sujeto que la padece. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz con respecto a un agente para su uso en la invención significa aquella cantidad de agente sola, o cuando se combina con otras terapias, que proporciona al menos un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno.
[0036] En el caso de la enfermedad de Parkinson, la cantidad terapéuticamente eficaz de la molécula terapéutica puede reducir uno o más síntomas relacionados con el movimiento, como temblores, rigidez, lentitud de movimiento y dificultad para caminar y andar; un problema de pensamiento o comportamiento, como ansiedad, depresión o demencia; o problemas sensoriales, de sueño o emocionales asociados con la enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz también puede referirse a la cantidad para reducir un efecto secundario del uso crónico de un tratamiento convencional, por ejemplo, la cantidad para reducir los efectos secundarios asociados al uso crónico de L-Dopa.
[0037] Tal y como se utiliza en este documento, el término "agente profiláctico" se refiere a cualquier agente que pueda utilizarse en la prevención, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad de Parkinson, o un trastorno relacionado, u otra afección en la que se administre crónicamente un agente dopaminérgico, como la L-Dopa. Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a la cantidad del agente profiláctico (por ejemplo, una cantidad de tapentadol, estavudina y/o nabumetona para su uso en la invención) que proporciona al menos un beneficio profiláctico en la prevención, reducción o retraso de la enfermedad o trastorno objetivo, cuando se administra a un sujeto predispuesto a ello.
[0038] Una cantidad profilácticamente eficaz también puede referirse a la cantidad de agente suficiente para prevenir, reducir la incidencia o retrasar la aparición de la enfermedad o el trastorno objetivo; o retrasar la progresión de la enfermedad o el trastorno objetivo; la cantidad suficiente para retrasar o minimizar la aparición de la enfermedad o el trastorno objetivo; o la cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recurrencia o la propagación de la misma, o para reducir su incidencia. Una cantidad profilácticamente eficaz también puede referirse a la cantidad de agente suficiente para prevenir o retrasar la exacerbación de los síntomas de una enfermedad o trastorno objetivo o la cantidad de agente suficiente para prevenir o retrasar la exacerbación de los efectos secundarios de un tratamiento convencional de la enfermedad o trastorno objetivo. Además, una cantidad profilácticamente eficaz con respecto a un agente profiláctico para su uso en la invención significa aquella cantidad de agente profiláctico solo, o cuando se combina con otros agentes, que proporciona al menos un beneficio profiláctico en la prevención o el retraso de la enfermedad o el trastorno, un síntoma del mismo o un efecto secundario asociado con el tratamiento del mismo.
[0039] Un agente profiláctico para uso en la invención puede ser administrado a un sujeto "predispuesto" a una enfermedad o trastorno objetivo, es decir, predispuesto a la enfermedad de Parkinson, o a un trastorno relacionado, u otra afección en la que un agente dopaminérgico, como la L-Dopa, sea administrado crónicamente. Un sujeto "predispuesto" a una enfermedad o trastorno es aquel que muestra síntomas asociados al desarrollo de la enfermedad o trastorno, o que tiene una composición genética, una exposición ambiental u otro factor de riesgo para dicha enfermedad o trastorno, pero en el que los síntomas aún no alcanzan el nivel para ser diagnosticados como enfermedad o trastorno. Por ejemplo, un paciente con antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson puede ser considerado como un paciente predispuesto a padecerla.
[0040] Tal como se utiliza en el presente documento, un "agente dopaminérgico" se refiere a cualquier agente terapéutico o profiláctico que actúa para afectar a los receptores de dopamina o a la liberación de dopamina mediante una acción indirecta, por ejemplo, actuando sobre las neuronas que hacen sinapsis con las neuronas que liberan dopamina o expresan receptores de dopamina. Algunos ejemplos son la levodopa, que se convierte en dopamina en el cerebro, así como los agonistas de la dopamina que imitan los efectos de ésta.
2. Métodos de uso terapéutico y profiláctico
[0041] También se divulgan en el presente documento métodos mejorados para tratar, prevenir o mejorar los síntomas de un trastorno neurológico, en particular una enfermedad neurodegenerativa, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un agente activo, donde el agente activo es tapentadol, o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz del mismo. En particular, la composición farmacéutica se administra para tratar el aumento de los efectos secundarios, la reducción de la eficacia y el aumento de la frecuencia y/o la duración del "periodo OFF" en pacientes a los que se les administra crónicamente un agente dopaminérgico, como la L-Dopa.
[0042] Un aspecto de la presente invención se refiere a las terapias que implican la administración de una cantidad eficaz de un agente activo descrito en el presente documento (en particular, tapentadol) a un sujeto que lo necesita, para retrasar, prevenir, tratar y/o controlar una enfermedad o trastorno neurológico, y/o mejorar uno o más síntomas asociados al mismo y/o uno o más efectos secundarios asociados al tratamiento del mismo. Un sujeto que lo necesita incluye un sujeto que sufre la enfermedad o el trastorno, o un sujeto predispuesto a ello, por ejemplo, un sujeto con riesgo de desarrollar o tener una recurrencia de la enfermedad o el trastorno; y/o con riesgo de desarrollar o tener un efecto secundario debido al tratamiento crónico de la enfermedad o el trastorno subyacente.
[0043] El trastorno neurológico puede incluir cualquier enfermedad o trastorno del sistema nervioso como, por ejemplo, epilepsia, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico global y focal, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, daño de las células nerviosas inducido por la hipoxia, como en el caso de la parada cardíaca o sufrimiento neonatal, y enfermedad neurodegenerativa. Véase, por ejemplo, el documento US 6.071.970, de Mueller et al., en el que se describen dichas enfermedades y trastornos. Los trastornos neurológicos incluyen enfermedades neurodegenerativas, como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), entre otras. Los trastornos neurológicos también incluyen afecciones con problemas de marcha asociados, incluyendo cualquier afección que implique una alteración del movimiento, como enfermedad de Parkinson, envejecimiento, apoplejía o síndrome de las piernas inquietas. Véase, por ejemplo, el documento WO 2008/079404 (Spherics, Inc.), de Nangia y otros, en el que se describen dichos trastornos y enfermedades. También se incluyen otras afecciones en las que se desarrollan efectos secundarios debido al uso crónico de agentes dopaminérgicos, como el uso crónico de levodopa.
[0044] La enfermedad de Parkinson presenta una serie de síntomas, que cambian y a menudo empeoran con la progresión de la enfermedad. Al principio de la enfermedad, los síntomas más evidentes están relacionados con el movimiento, como temblores, rigidez, lentitud de movimientos y dificultad para caminar y andar. Más adelante, pueden surgir problemas de pensamiento y comportamiento, así como ansiedad y depresión, y la demencia suele aparecer en las fases avanzadas de la enfermedad. Otros síntomas incluyen problemas sensoriales, de sueño y emocionales.
[0045] Un síntoma motor de importancia para los pacientes son los problemas de la marcha. La marcha se define como el patrón de movimiento de las extremidades durante la locomoción. La marcha parkinsoniana se caracteriza por: pequeños pasos arrastrados, lentitud general de movimiento (bradicinesia) y pérdida total de movimiento (acinesia) en casos extremos. En general, los pacientes con EP tienen una longitud de zancada y una velocidad de marcha reducidas (pasos pequeños y lentos), dificultad para iniciar los pasos y para detenerse después de empezar a caminar, así como dificultad para distribuir por igual la fuerza por todo el pie, inestabilidad postural (cabeza y cuello hacia delante, con flexión en las rodillas), aceleración de los pasos (festinación), rigidez muscular y congelación de la marcha (FoG).
[0046] La congelación de la marcha (FoG, por sus siglas en inglés) puede definirse como una ausencia breve y episódica o una marcada reducción de la progresión hacia delante de los pies a pesar de la intención de caminar. Los tratamientos actuales rara vez reducen la congelación una vez que se ha desarrollado. En el proyecto, está la apomorfina sublingual (fase II concluida; véase, por ejemplo, el póster de Cynapsus, Hauser, et al. "Eficacia de la tira de película de apomorfina sublingual (APL-130277) para el tratamiento de los episodios OFF en pacientes con enfermedad de Parkinson" Academia Americana de Neurología, del viernes 15 al jueves 21 de abril de 2016; Vancouver, BC, Canadá). La congelación como criterio de valoración primario en los ensayos clínicos sigue siendo un reto inminente, porque las mediciones son subjetivas (cuestionarios FoG). De hecho, la mayoría de los estudios realizados han sido pequeños y no controlados.
[0047] Además, la patogénesis de este síntoma no se conoce bien. Las características clínicas conocidas y las circunstancias que preceden/precipitan la FoG son intentar empezar a caminar, girar, acercarse/pasar por pasillos estrechos, acercarse a un objeto, doble tarea, distracciones, lugares con mucha gente, estar bajo presión de tiempo, estrés y estados de ansiedad. También hay varios "tipos" de FoG:
1) Congelación que se produce durante el periodo ON de la L-Dopa y que puede controlarse reduciendo/ajustando el tratamiento con L-Dopa;
2) Congelación que se produce durante el periodo OFF de la L-Dopa, que es más frecuente y responde a tratamientos que mejoran el tiempo ON, pero en este momento ya no se puede administrar L-Dopa (intervalo de 12 horas);
3) Congelación inducida por la L-Dopa; y
4) Congelación resistente a la L-Dopa (no responde).
[0048] La FoG sigue sin ser tratada en gran medida con los enfoques de tratamiento actuales.
[0049] Otra preocupación de importancia para los pacientes son los problemas durante las etapas avanzadas o posteriores de la EP, o un trastorno relacionado, debido al empeoramiento de los síntomas, el empeoramiento de los efectos secundarios, y/o una menor capacidad de respuesta a los tratamientos convencionales en comparación con las etapas iniciales de la enfermedad o el trastorno. Los síntomas tardíos se hicieron evidentes a medida que la eficacia de la L-Dopa desaparece, dando lugar a periodos OFF.
[0050] Sin desear quedar ligado a una teoría concreta, los periodos OFF pueden ocurrir porque los niveles de dopamina del cerebro caen por debajo de un umbral crítico para sostener una función motora relativamente normal, típica de los periodos ON. Los periodos OFF pueden ser predecibles o impredecibles y, en algunos casos, los periodos OFF pueden ir precedidos de síntomas no motores, como dolor, hormigueo, sudoración y ansiedad, que posiblemente alertan al paciente de que los síntomas motores están volviendo. Los periodos OFF generalmente se clasifican en los siguientes 4 tipos principales, a lo largo de un día:
(1) Periodos OFF matutinos: ocurren después de la última dosis de un agente dopaminérgico, como L-Dopa u otra medicación para la EP que se tomó la noche anterior, y que da lugar a una respuesta retardada a la primera dosis matutina. En concreto, después de una noche de sueño, queda poco o ningún agente dopaminérgico en el cerebro del paciente, lo que deja solo una pequeña reserva de estimulación dopaminérgica y provoca un retraso significativo en la respuesta a la primera dosis matinal de L-Dopa u otra medicación para la EP. Este "periodo OFF matutino" también se denomina "acinesia matutina". Esta respuesta retardada es imprevisible, de modo que el paciente no puede confiar en el inicio de la L-Dopa u otra medicación para la EP por la mañana. Además, el deterioro de la motilidad gástrica y el vaciado gástrico errático en los pacientes con EP pueden retrasar o impedir la absorción de la L-Dopa. Los periodos OFF matutinos suelen considerarse los más debilitantes y pueden ser los más difíciles de tratar o de convertir en ON.
(2) ON retardado, ON parcial o fracaso farmacológico retardado o parcial: se produce cuando un paciente toma una dosis de L-Dopa u otra medicación para la EP, pero no alcanza el ON en el plazo habitual. Para el paciente, parece que la dosis no ha funcionado correctamente. Un ON parcial se caracteriza porque el paciente experimenta cierta mejora en la función motora, pero no lo suficiente como para realizar las actividades diarias. Por el contrario, un fallo de dosis se caracteriza porque el paciente no experimenta ninguna respuesta a una dosis determinada. Un ON retardado, ON parcial o un fallo de la dosis pueden producirse por varias razones. Por ejemplo, la administración oral de L-Dopa requiere que el fármaco se absorba activamente a través del tracto gastrointestinal en el torrente sanguíneo. Sin embargo, como el intestino contiene neuronas dopaminérgicas que pueden agotarse de dopamina, cuando esto ocurre, el intestino puede fallar en su funcionamiento normal, lo que resulta en una absorción retrasada, limitada o nula de la dosis. Estos episodios de OFF también son difíciles de convertir en ON y, por lo general, no responden a los medicamentos complementarios para la EP.
(3) Periodos OFF por desgaste de la dosis: son el tipo más común de periodos OFF. Por ejemplo, con la progresión de la EP, el efecto de la L-Dopa disminuye su duración. Con el tiempo, la L-Dopa deja de ser totalmente eficaz entre las dosis, lo que hace que el paciente se ponga "en OFF" antes de la siguiente dosis de L-Dopa. Estos periodos OFF se producen de forma relativamente predecible, tras cada dosis de L-Dopa.
(4) Periodos OFF imprevisibles: periodos OFF que se producen sin previo aviso y en momentos inesperados cuando el paciente está en estado ON. El objetivo de la terapia con L-Dopa es mantener un nivel constante de L-Dopa en la sangre, lo que se espera que resulte en un suministro constante de L-Dopa al cerebro y, por lo tanto, un nivel constante de dopamina y de estimulación dopaminérgica. Sin embargo, el cerebro no utiliza la dopamina a un ritmo constante. Los cambios en el nivel de actividad o en el estado de ánimo, como la agitación o la ansiedad, provocan un mayor uso de la dopamina. El cerebro agota entonces las reservas de dopamina, y se necesita más tiempo para reconstruir ese déficit de dopamina. Como resultado, un paciente en estado ON puede apagarse inesperada y repentinamente, durante un tiempo en el que la medicación normal para la EP sería eficaz.
[0051] Los periodos OFF pueden tener un tremendo impacto negativo en la vida diaria de los pacientes, reconocido por los pacientes, los cuidadores y los clínicos. La posibilidad de que se produzca una pérdida inesperada de la función motora, o el inicio imprevisible de los beneficios, de la medicación para la EP puede hacer que los pacientes eviten ciertos entornos sociales y/o dificulten la realización de tareas cotidianas sencillas, como comer, bañarse, vestirse, etc. Además, el consumo variable de dopamina por parte del paciente a causa del "estrés diario", así como la pérdida de células dopaminérgicas, exacerba la frecuencia, la duración y la gravedad de los episodios de OFF. A medida que la enfermedad avanza, los pacientes suelen verse obligados a dejar de trabajar y a depender cada vez más de los cuidadores.
[0052] También se divulgan aquí métodos de tratamiento, profilaxis y mejora de uno o más síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson, o uno o más efectos secundarios de la administración de L-Dopa, un trastorno relacionado, una afección asociada con problemas de marcha, u otra condición tratada con un agente dopaminérgico, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica descrita aquí. La presente solicitud de patente divulga métodos de tratamiento, profilaxis y mejora de uno o más síntomas asociados con los periodos OFF en la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, o uno o más efectos secundarios asociados con el uso a largo plazo de L-Dopa, en particular mediante la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene tapentadol. Los métodos aquí divulgados comprenden la administración de una cantidad eficaz de estavudina, o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de la misma, a un paciente que sufre la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado. Los métodos aquí divulgados comprenden la administración de una cantidad eficaz de nabumetona, o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de la misma, a un paciente que padece la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado. La cantidad eficaz generalmente determina la dosis seleccionada para la formulación y/o el régimen de dosificación, como la frecuencia y el modo de administración. Las cantidades y los regímenes de dosificación proporcionados en el presente documento se engloban en los términos cantidad terapéuticamente eficaz y cantidad profilácticamente eficaz.
[0053] Los métodos aquí divulgados reducen la severidad, la duración y/o la frecuencia de uno o más síntomas típicos de los periodos OFF. Por ejemplo, los métodos pueden reducir la gravedad de los periodos OFF, de forma que el paciente experimente menos fluctuación motora o menos efectos secundarios durante los periodos OFF. En realizaciones particulares, por ejemplo, los métodos pueden reducir la duración de los periodos OFF en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% en comparación con la duración de los periodos OFF después del mismo tratamiento con L-Dopa pero en ausencia de tratamiento con tapentadol. En realizaciones particulares, por ejemplo, los métodos pueden reducir la frecuencia de los periodos OFF en al menos aproximadamente10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% en comparación con la frecuencia de los periodos OFF después del mismo tratamiento con L-Dopa pero en ausencia de tratamiento con tapentadol.
[0054] Los métodos aquí divulgados reducen la gravedad, la duración y/o la frecuencia de las fluctuaciones motoras, un síntoma motor común durante los periodos OFF. Las fluctuaciones motoras son el resultado de respuestas variables a la terapéutica que se administra, como L-Dopa, lo que refleja el desgaste de la eficacia terapéutica entre las dosis y da lugar a periodos ON/OFF oscilantes. Las fluctuaciones motoras pueden corresponder a un desgaste previsible de una terapéutica, o a periodos ON/OFF imprevisibles, como se ha descrito anteriormente, así como a "periodos OFF" repentinos. También se divulgan aquí métodos que reducen la variabilidad de la respuesta a un agente dopaminérgico, como L-Dopa, por ejemplo, alargando los periodos ON y/o reduciendo las respuestas retardadas, reduciendo así las oscilaciones entre los periodos ON/OFF durante las dosis.
[0055] La presente solicitud de patente divulga métodos para reducir la gravedad, la frecuencia y/o la duración de la acinesia matutina, reduciendo la respuesta retardada a la dosis matutina de L-Dopa de un paciente o a otra medicación para la EP. Los métodos descritos en el presente documento reducen la gravedad, la frecuencia y/o la duración de los periodos OFF de fin de dosis, de modo que el paciente experimenta menos el "efecto montaña rusa" entre dosis. Los métodos reducen y/o eliminan la imprevisibilidad de los periodos OFF, reduciendo el número de dichos periodos experimentados entre las dosis y/o reduciendo la duración de dichos periodos y/o el grado de deterioro de la movilidad durante dichos periodos. Dichos periodos OFF se evitan, se eliminan o casi se eliminan, en el sentido de que el paciente no experimenta ninguna o poca variabilidad en la respuesta, manteniendo de forma constante la función motora y la movilidad, por ejemplo, como ocurría durante las primeras fases de la enfermedad.
[0056] Los métodos aquí divulgados reducen la gravedad, la duración y/o la frecuencia de la discinesia, otro síntoma motor común durante los periodos OFF. La discinesia consiste en movimientos aleatorios involuntarios, que suelen producirse tras el uso crónico de L-Dopa, como en las fases avanzadas de la EP, o en trastornos relacionados, cuando la eficacia del fármaco desaparece y se necesitan dosis más altas. El método reduce la frecuencia, la duración y/o el grado en que el paciente experimenta una "sacudida irregular", "meneo" o "tic", que de otro modo puede llegar a ser grave en la enfermedad de Parkinson avanzada. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede reducir la discinesia durante los periodos OFF, de forma que se produzca menos discinesia, preferiblemente mucho menos, y/o, si se produce, las sacudidas o espasmos duren menos tiempo y sean menos graves. En consecuencia, la discinesia se previene, se elimina o casi se elimina, en el sentido de que el paciente no experimenta movimientos aleatorios involuntarios, por ejemplo, como ocurría durante las primeras etapas de la enfermedad.
[0057] La discinesia inducida por la levodopa a menudo implica movimientos hipercinéticos específicos, incluyendo distonía, corea y atetosis.
[0058] Los métodos aquí divulgados reducen la distonía, otro síntoma motor común durante los periodos OFF. La distonía consiste en una contorsión involuntaria de la postura, a menudo asociada a un componente de torsión, que se experimenta normalmente tras el uso crónico de L-Dopa, como en las fases avanzadas de la EP, o en trastornos relacionados, cuando la eficacia del fármaco desaparece y se necesitan dosis más altas. El método reduce la frecuencia, la duración y/o el grado en que el paciente experimenta un "espasmo" o "calambre" distónico, que de otro modo puede llegar a ser grave en la enfermedad de Parkinson avanzada. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede reducir la distonía durante los periodos OFF, de tal manera que se produzcan menos espasmos o calambres, preferiblemente mucho menos, y/o, si se producen, los espasmos o calambres duran menos y son menos graves. En consecuencia, la distonía se previene, se elimina o casi se elimina, en el sentido de que el paciente no experimenta espasmos, torsiones o calambres, por ejemplo, como ocurría durante las primeras etapas de la enfermedad.
[0059] Los métodos aquí divulgados reducen la corea y/o la atetosis. La corea implica movimientos espasmódicos continuos en los que cada movimiento es repentino y la postura resultante se mantiene durante unos pocos segundos. El foco puede desplazarse de una parte del cuerpo a otra de forma aleatoria, afectando generalmente a la cabeza, la cara o las extremidades. La atetosis consiste en movimientos sinuosos, lentos e involuntarios que afectan a los dedos, las manos, los dedos de los pies y los pies, así como a los brazos, las piernas, el cuello y la lengua. El método reduce la frecuencia, la duración y/o el grado en que el paciente experimenta los movimientos espasmódicos continuos de la corea y/o los movimientos sinuosos y lentos de la atetosis. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede reducir la corea y/o la atetosis durante los periodos OFF, de forma que se produzcan menos movimientos espasmódicos continuos y/o movimientos de torsión sinuosos, preferiblemente mucho menos, y, si se producen, los movimientos duran menos y son menos graves. En consecuencia, la corea y/o la atetosis se previenen, se eliminan o casi se eliminan, en el sentido de que el paciente no experimenta movimientos espasmódicos continuos o movimientos sinuosos de contorsión, por ejemplo, como era el caso durante las primeras etapas de la enfermedad.
[0060] Los métodos aquí divulgados reducen la gravedad, la duración y/o la frecuencia de los síntomas no motores, también comúnmente experimentados durante los periodos OFF, como el deterioro del habla, la disfunción autónoma, la hipotensión ortostática, los cambios de humor, la ansiedad, la depresión, el deterioro cognitivo, la psicosis, las alucinaciones y los delirios.
[0061] Los métodos aquí divulgados reducen o alivian el deterioro del habla. La alteración del habla puede implicar cambios en el habla del paciente, que se vuelve más suave, rápida, monótona o arrastrada, o el paciente puede dudar antes de hablar. El método reduce la frecuencia, la duración y/o el grado de deterioro del habla del paciente. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede reducir o aliviar el deterioro del habla, de manera que el paciente experimenta menos cambios, preferiblemente muchos menos cambios, en su habla y/o, si se producen cambios, no son tan drásticos o notables. En consecuencia, se previene, se elimina o casi se elimina el deterioro del habla, en el sentido de que el paciente no experimenta problemas para hablar, por ejemplo, como ocurría en las primeras fases de la enfermedad.
[0062] Los métodos aquí divulgados reducen o alivian la hipotensión ortostática. En el transcurso de la enfermedad de Parkinson, la degeneración autonómica deteriora la respuesta simpática a la entrada de los barorreceptores. Al ponerse de pie, los pacientes con Parkinson avanzado pueden ser incapaces de compensar el estancamiento venoso y la reducción del retorno venoso, causados por el compromiso de los reflejos autónomos, experimentando así una caída de la presión arterial, junto con síntomas presincopales y dificultad para mantener una postura erguida. El método reduce la frecuencia, la duración y el grado de hipotensión ortostática del paciente. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede reducir o aliviar la hipotensión ortostática, de manera que el paciente experimenta menos caídas, preferiblemente mucho menos, de la presión arterial al ponerse de pie. En consecuencia, la hipotensión ortostática se previene, se elimina o casi se elimina, en el sentido de que el paciente no experimenta ningún problema, o muy poco, con la caída de la presión sanguínea al cambiar a una posición erguida, por ejemplo, como ocurría durante las primeras etapas de la enfermedad.
[0063] Los síntomas no motores de los periodos OFF incluyen cambios de humor. El método aquí divulgado reduce la frecuencia, la duración y/o el grado en que el paciente experimenta cambios de humor. Un paciente con Parkinson avanzado puede alternar entre sentimientos de desesperanza, ansiedad y rabia. La administración de una dosis eficaz de tapentadol puede reducir o aliviar los cambios de humor, de forma que el paciente experimente menos cambios de humor. En consecuencia, se evitan, eliminan o casi eliminan los cambios de humor, en el sentido de que el paciente no experimenta ninguna o poca alternancia de estados de ánimo, por ejemplo, como ocurría durante las primeras fases de la enfermedad.
[0064] Los métodos aquí divulgados reducen o alivian la depresión, particularmente la depresión durante los periodos OFF. La depresión en los pacientes de Parkinson puede ser difícil de diagnosticar, ya que comparte muchos síntomas con la enfermedad subyacente, como fatiga, pérdida de interés por las actividades normales, problemas de sueño, lentitud de movimientos, falta de animación facial, etc. Los pacientes deprimidos también pueden experimentar sentimientos de tristeza, inutilidad, culpa o irritabilidad. Los métodos reducen o alivian la depresión. El método reduce la frecuencia, la duración y/o el grado en que el paciente experimenta sentimientos de tristeza, inutilidad, culpa o irritabilidad, y/o reduce la fatiga, alivia la pérdida de interés en las actividades normales y mejora el sueño. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos aquí expuestos, puede reducir o aliviar la depresión, de tal manera que el paciente experimenta menos, preferiblemente mucho menos, ataques de tristeza o culpa. De este modo, se previene, elimina o casi elimina la depresión.
[0065] Los métodos aquí divulgados reducen o alivian la ansiedad, particularmente la ansiedad durante los periodos OFF. Los pacientes de Parkinson pueden experimentar ansiedad generalizada, en la que los pacientes se preocupan tanto que no pueden dormir, o experimentan un ritmo cardíaco acelerado, falta de aliento y sudoración. Durante las etapas avanzadas, los pacientes de Parkinson pueden experimentar más ansiedad cuando sus medicamentos de levodopa o agonistas de la dopamina comienzan a desaparecer, lo que en algunos casos conduce a una ansiedad extrema y a ataques de pánico. Los métodos reducen o alivian la ansiedad y los ataques de pánico. El método reduce la frecuencia, la duración y/o el grado de preocupación del paciente que provoca falta de sueño, aceleración de los latidos del corazón, falta de aliento y/o sudoración. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede reducir o aliviar la ansiedad, de tal manera que el paciente experimenta menos, preferiblemente mucho menos, ataques de aceleración de los latidos del corazón, falta de aliento, y/o sudoración, y/o, si se producen, la ansiedad es menos aguda y/o dura un periodo de tiempo más corto. En consecuencia, la ansiedad se previene, se elimina o casi se elimina, por ejemplo, en el sentido de que el paciente experimenta una ansiedad insignificante y/o no tiene ataques de pánico, similar a la experiencia del paciente durante las primeras etapas de la enfermedad.
[0066] Los síntomas no motores de los periodos OFF incluyen la demencia y/o el deterioro cognitivo. Los métodos aquí divulgados reducen o alivian la demencia y/o el deterioro cognitivo, en particular la demencia y/o el deterioro cognitivo asociado a los periodos OFF. La mayoría de las personas con la enfermedad de Parkinson experimentan cambios cognitivos leves, como los que afectan a la atención, memoria, velocidad de procesamiento mental, resolución de problemas, procesamiento de la información visual y recuerdo de las palabras adecuadas del vocabulario propio. Sin embargo, en algunos casos, y con mayor frecuencia durante las fases avanzadas de la enfermedad, puede aparecer demencia, que implica un deterioro grave de la memoria y el pensamiento, junto con confusión, desorientación y dificultad para juzgar las relaciones espaciales. Los métodos aquí divulgados retrasan, reducen o alivian la demencia y/o el deterioro cognitivo. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos aquí expuestos, puede retrasar, reducir o aliviar los cambios cognitivos, permitiendo al paciente retener mejor la atención, memoria, velocidad de procesamiento mental y/o capacidades de resolución de problemas. En algunas realizaciones preferidas, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede retrasar, reducir o aliviar uno o más síntomas de demencia, incluyendo la reducción de la confusión, la desorientación y/o la dificultad para juzgar las relaciones espaciales. En la mayoría de las realizaciones preferidas, la demencia y/o el deterioro cognitivo se previene, se elimina o casi se elimina, por ejemplo, en el sentido de que el paciente no experimenta ningún problema, o muy poco, de deterioro cognitivo grave ni de demencia.
[0067] Los síntomas no motores de los periodos OFF incluyen psicosis, como alucinaciones y delirios. Los métodos aquí divulgados reducen o alivian los síntomas de psicosis, como alucinaciones y/o delirios, en particular, las alucinaciones y los delirios asociados a los periodos OFF. En los pacientes de Parkinson, las alucinaciones suelen ser benignas al principio, como las visiones de niños o animales en el hogar. Sin embargo, en las fases posteriores, los pacientes pueden experimentar una psicosis grave, que incluye delirios (creencias falsas o ilógicas) y paranoia (como llegar a estar convencidos de que otros les están espiando). Los métodos aquí divulgados reducen o alivian las alucinaciones y/o los delirios. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos aquí expuestos, puede retrasar, reducir o aliviar las alucinaciones y/o delirios, reduciendo la frecuencia y/o duración de las visiones o delirios, o haciendo que los delirios parezcan menos reales. En consecuencia, las alucinaciones y/o delirios se evitan, se eliminan o casi se eliminan, por ejemplo, en el sentido de que el paciente no experimenta ninguna o pocas visiones y/o ningún delirio.
[0068] Los síntomas no motores de los periodos OFF incluyen trastornos del sueño, como apnea del sueño y trastorno del comportamiento del sueño REM. Los métodos aquí divulgados reducen o alivian los trastornos del sueño, como la apnea del sueño y el trastorno del comportamiento del sueño REM, en particular, los trastornos del sueño asociados a los periodos OFF. La apnea del sueño consiste en episodios de respiración interrumpida durante el sueño. El trastorno del comportamiento del sueño REM consiste en "actuar" en sueños vívidos, lo que a veces lleva a dar puñetazos o patadas a los compañeros de cama. Los métodos aquí divulgados reducen o alivian los trastornos del sueño. Por ejemplo, la administración de una dosis eficaz de tapentadol, de acuerdo con los métodos del presente documento, puede retrasar, reducir o aliviar la apnea del sueño y/o el trastorno del comportamiento del sueño REM. En consecuencia, los trastornos del sueño se previenen, se eliminan o casi se eliminan, por ejemplo, en el sentido de que el paciente no experimenta apnea del sueño y/o trastornos del comportamiento del sueño REM, o lo hace en poca medida.
[0069] Los métodos aquí divulgados comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica aquí descrita, como una composición que comprende tapentadol o un derivado de tapentadol, o alternativamente, que comprende estavudina, un derivado de estavudina, nabumetona o un derivado de nabumetona. También se divulgan aquí métodos para tratar, prevenir o reducir la incidencia de episodios OFF en un sujeto que experimenta o está en riesgo de sufrir episodios OFF, particularmente un sujeto en las etapas avanzadas de la enfermedad de Parkinson, administrando una dosis eficaz de tapentadol.
[0070] Los métodos aquí divulgados comprenden la administración de una cantidad eficaz de tapentadol en combinación con L-Dopa, a un paciente que se ha vuelto refractario a la L-Dopa o que está experimentando efectos secundarios de la administración de L-Dopa, preferiblemente con la reducción de la dosis de L-Dopa. Por ejemplo, la dosis de L-Dopa puede reducirse en 1/10, 1/8, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, o menos de la dosis que típicamente se administraría al paciente, en una etapa dada de Parkinson, en ausencia de tapentadol. La administración durante los periodos refractarios puede reducir la gravedad, la duración y/o la frecuencia de uno o más síntomas típicos de los periodos OFF, como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, los métodos pueden reducir la gravedad de los periodos OFF, de forma que el paciente experimente menos fluctuación motora o menos efectos secundarios durante los periodos OFF.
[0071] Una composición farmacéutica para uso en la invención generalmente se administrará durante un tiempo y en una cantidad eficaz para obtener un beneficio terapéutico y/o profiláctico deseado. En realizaciones preferidas, las cantidades eficazs formuladas y/o administradas no causan toxicidad sustancial, incluso con el uso crónico. Los datos obtenidos a partir de los ensayos en cultivos celulares y los estudios en animales pueden utilizarse para formular un intervalo y/o esquema de dosificación de los agentes profilácticos y/o terapéuticos para su uso en seres humanos. La dosis de tales agentes se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada.
[0072] La dosis y la frecuencia pueden variar según factores específicos de cada paciente en función de los agentes terapéuticos o profilácticos específicos administrados, la gravedad y el tipo de enfermedad, la vía de administración, así como la edad, el peso corporal, la respuesta y el historial médico del paciente, y se decide, en algunas realizaciones, según el criterio del profesional y las circunstancias de cada paciente. Los expertos en la materia pueden seleccionar las dosis y los regímenes adecuados teniendo en cuenta dichos factores y siguiendo, por ejemplo, las dosis indicadas en la bibliografía y recomendadas en el Physician 's Desk Reference (56th ed., 2002). Los agentes profilácticos y/o terapéuticos pueden administrarse repetidamente. Varios aspectos del procedimiento pueden variar, como el régimen temporal de administración de los agentes profilácticos o terapéuticos, y si dichos agentes se administran por separado o como una mezcla.
[0073] La cantidad de un agente para su uso en la invención para proporcionar una dosis terapéutica y/o profiláctica eficaz puede determinarse mediante técnicas clínicas, en vista de las divulgaciones presentadas en este documento. Por ejemplo, las dosis eficazs pueden extrapolarse a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales, como un modelo basado en la neurotoxina 6-OHDA (6-hidroxidopamina), en particular, los modelos de pez cebra 6-OHDA y ratones 6-OHDA. Esta información puede utilizarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en los seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.
[0074] Los agentes profilácticos y/o terapéuticos, así como sus combinaciones, pueden probarse en sistemas de modelos animales adecuados antes de su uso en seres humanos, por ejemplo, modelos de ratones con 6-OHDA. Tales sistemas de modelos animales incluyen, pero no se limitan a, pez cebra, ratas, ratones, pollos, vacas, monos, cerdos, perros, conejos, etc. Puede utilizarse cualquier sistema animal conocido en la técnica, como los sistemas modelo ampliamente utilizados y bien conocidos por el técnico experto. En algunas realizaciones preferidas, se utilizan sistemas de modelos animales para la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con ella, o una afección que imita las etapas avanzadas de la EP cuando aparecen los periodos OFF, que se basan en peces, ratas, ratones u otros mamíferos pequeños. Por ejemplo, en una realización específica, las posibles composiciones profilácticas y/o terapéuticas de tapentadol, estavudina y/o nabumetona se prueban en un sistema de modelo de pez cebra 6-OHDA o de ratón 6-OHDA. En otra realización específica, las composiciones posibles profilácticas y/o terapéuticas que comprenden tapentadol solo, o en combinación con L-Dopa, se prueban en un sistema de modelo de pez cebra 6-OHDA o de ratón 6-OHDA.
[0075] Una vez que los agentes profilácticos y/o terapéuticos han sido probados en un modelo animal, pueden ser probados en ensayos clínicos para establecer su eficacia. El establecimiento de ensayos clínicos se hará de acuerdo con las metodologías comunes conocidas por los expertos en la materia, y se podrán establecer las dosis y vías de administración óptimas, así como los perfiles de toxicidad de los agentes descritos en el presente documento. Por ejemplo, se puede diseñar un ensayo clínico para probar la eficacia y la toxicidad de una composición farmacéutica que comprenda tanto levodopa como tapentadol en pacientes humanos con la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, uno o más de tapentadol, estavudina y nabumetona se administran en una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg para tratar una enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con ella, una afección asociada con problemas de marcha u otra afección tratada con un agente dopaminérgico, o para mejorar un efecto secundario del tratamiento crónico de la enfermedad o trastorno subyacente.
[0076] La toxicidad y la eficacia de los agentes profilácticos y/o terapéuticos de la presente invención pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación DL50/DE50. Se prefieren los agentes profilácticos y/o terapéuticos que presentan grandes índices terapéuticos. Aunque se pueden utilizar agentes profilácticos y/o terapéuticos que presenten efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado de diseñar un sistema de administración que dirija dichos agentes al lugar del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por tanto, reducir los efectos secundarios.
[0077] Además, las dosis y los regímenes de dosificación efectivos pueden ser seleccionados por un experto en la materia, teniendo en cuenta las presentes divulgaciones en relación con ciertas características del tapentadol, la estavudina y/o la nabumetona en el contexto de la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con ella, una afección asociada con problemas de la marcha, o el manejo de un efecto secundario del tratamiento crónico de la enfermedad o trastorno subyacente. A continuación, se describen las características de cada uno de los agentes activos tapentadol, estavudina y nabumetona, así como las cantidades eficazs de los mismos, con respecto a la elaboración y el uso de las composiciones farmacéuticas para su utilización en la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con ella, una afección asociada a problemas de la marcha u otra afección tratada con un agente dopaminérgico.
3. Composiciones farmacéuticas para su uso en la presente invención
[0078] A continuación se describen composiciones farmacéuticas que comprenden tapentadol o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz del mismo, así como composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina, nabumetona o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de cualquiera de ellas.
Composiciones farmacéuticas que contienen tapentadol
[0079] Las composiciones farmacéuticas que contienen tapentadol para su uso en la presente invención incluyen tapentadol como agente activo para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado o una afección asociada con un síntoma de la misma o un efecto secundario asociado con el tratamiento de la misma. El término "tapentadol" o "clorhidrato de tapentadol", tal y como se utiliza en este documento, se refiere a un compuesto con el nombre de marca "PALEXIA®" (Infarmed; MA Holder): Grünenthal, S.A.), NUCYNTA® (FDA; MA Holder: Janssen Pharmaceuticals, Inc.), o TAPAL® (India; MA Holder: MSN Labs), y se ha identificado con el número "175591-23-8". La información relativa a esta terapéutica puede encontrarse, por ejemplo, a través de la FDA o del listado del banco de medicamentos (http://www.drugbank.ca/drugs/DB06204 (Drugbank, entrada de fármaco Tapentadol creada el 19 de marzo de 2008 10:17; actualizado el 23 de mayo de 201602)). El compuesto está clasificado como un analgésico, concretamente, un agonista p-opioide, que actualmente está indicado para el alivio del dolor agudo de moderado a grave en adultos, cuando el dolor solo puede ser controlado adecuadamente con analgésicos opioides.
[0080] El tapentadol ha sido descrito como un analgésico sintético de acción central. Se desconoce el mecanismo exacto de acción. Además de actuar como agonista del receptor p-opioide (MOR), los estudios preclínicos han demostrado que el tapentadol también actúa como inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI). La analgesia en modelos animales se deriva de ambas actividades del compuesto (véase, por ejemplo, Highlights of Prescribing Information for NUCYNTA®, ID de referencia: 3400040, Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2009, revisado en 2013). De hecho, el tapentadol provoca grandes aumentos en los niveles de norepinefrina extracelular (NE) debido a un mecanismo de acción dual que implica el agonismo del receptor p-opioide (MOR), así como la inhibición de la recaptación de noradrenalina (véase, por ejemplo, http://www.drugbank.ca/drugs/DB06204; Drug Bank, entrada de fármaco tapentadol creada el 19 de marzo de 2008 10:17; actualizada el 23 de marzo de 2016 02:34). Por ejemplo, se ha demostrado que tapentadol inhibe la recaptación de norepinefrina en el cerebro de las ratas, lo que provoca un aumento de las concentraciones de norepinefrina. En modelos preclínicos, la actividad analgésica debida a la actividad agonista de los receptores p-opioides del tapentadol puede ser antagonizada por antagonistas selectivos de los p-opioides (por ejemplo, naloxona), mientras que la inhibición de la recaptación de norepinefrina es sensible a los moduladores de norepinefrina. El tapentadol ejerce sus efectos analgésicos sin un metabolito farmacológicamente activo.
[0081] El tapentadol se designa como "Clase 1" (alta permeabilidad, alta solubilidad) en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica y el clorhidrato de tapentadol se considera una sustancia estable (véase, por ejemplo, la 35a Reunión del Comité de Expertos en Farmacodependencia de la OMS, celebrada en Hammamet, Túnez, del 4 al 8 de junio de 2012, punto 5.2 del orden del día, Informe previo a la revisión del tapentadol). Por ejemplo, se ha aprobado un periodo de reevaluación de 30 meses con un almacenamiento por debajo de 25°C.
[0082] En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos y composiciones que comprenden tapentadol, que es 1-fenil-3-dimetilaminopropano y tiene la estructura siguiente, Fórmula I
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Ver también, por ejemplo, el documento US RE39,593 de Buschmann et al.
El tapentadol se aísla habitualmente como sal hidroclórica. También se prevén otras sales y/o formas de tapentadol para su uso en la invención. Por ejemplo, una composición farmacéutica para su uso en la invención puede comprender cualquier forma polimórfica de tapentadol, en particular, cualquier forma libremente soluble dentro de un intervalo de pH fisiológico, incluyendo, por ejemplo, una forma de hidrato y/o una forma de solvato (véase también, por ejemplo, las sales de tapentadol descritas en el documento US 2011/0071120 A1).
[0083] La invención también contempla otras formas de clorhidrato de tapentadol, incluyendo isómeros, otras sales y otros derivados del mismo, preferentemente cuando el derivado mantiene una actividad terapéutica o profiláctica con respecto a la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado, un síntoma del mismo o un efecto secundario asociado al tratamiento del mismo. Los derivados del tapentadol pueden incluir, por ejemplo, tramadol u otros agonistas opioides estructuralmente relacionados. En algunas realizaciones, los derivados mantienen los efectos duales del agonismo j -opioide y la captación de noradrenalina. En otras realizaciones, los derivados mantienen solo uno de estos dos efectos, o mantienen uno en mayor medida, o sustancialmente mayor que el otro. Por ejemplo, se prevén derivados del tapentadol que mantengan el efecto sobre la recaptación de noradrenalina en mayor medida que el agonismo de los j-opioides.
[0084] En algunas realizaciones preferidas, la composición comprende, y/o los métodos de administrar, clorhidrato de tapentadol en una cantidad mayor que la dosis más baja de tapentadol actualmente en el mercado, por ejemplo, 1,5, 2, 2,5, o 3 veces la dosis más baja en el mercado, más preferiblemente 2,5 veces la dosis más baja. En realizaciones más particularmente preferidas, la composición comprende clorhidrato de tapentadol como único ingrediente activo en una cantidad mayor que la dosis más baja, por ejemplo, 1,5, 2, 2,5 o 3 veces la dosis más baja, más preferentemente 2,5 veces la dosis más baja de tapentadol actualmente en el mercado. A modo de comparación, 50 mg cada 4 a 6 horas es la dosis más baja utilizada en EE.UU. Las dosis aprobadas incluyen 50 mg, 75 mg y 100 mg, cada 4 a 6 horas; la dosis máxima aprobada es de 700 mg administrados el primer día de tratamiento y 600 mg posteriormente. En formato de liberación prolongada, la dosis recomendada es de 50 mg en 12 horas y hasta 500 mg/día.
[0085] Una composición farmacéutica de la invención comprende además, o los métodos de tratamiento comprenden además la administración de metilfenidato; mientras que en otras realizaciones, la composición excluye, o el método de tratamiento excluye la administración de metilfenidato (véase, por ejemplo, Revuelta, et al. "Atomoxetine for the treatment of non-levodopa responsive freezing of gait" MDS 18th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Stockholm, Sweden June 8-12, 2014; vol. 29, Abstract Supplement ). En algunas realizaciones, una composición farmacéutica, o un método de tratamiento de la invención, comprende además uno o más agonistas opioides adicionales, como tramadol y/o morfina; en otras realizaciones, la composición o el método excluye el tramadol, la morfina, y/o otro agonista opioide (véase, por ejemplo, Samadi et al. "El agonista opioide morfina disminuye la respuesta discinética a los agentes dopaminérgicos en monos parkinsonianos "Neurobiol Dis. 2004, 16(1):246-253).
Cantidades eficaces de tapentadol
[0086] Las composiciones que contienen tapentadol para su uso en la presente invención proporcionan, o se administran para proporcionar, una cantidad eficaz de tapentadol. En algunas realizaciones, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 75 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, p. ej., en comprimidos para administración oral, cada uno de los cuales comprende aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 75 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, de clorhidrato de tapentadol; o el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, aproximadamente 150 mg o menos, aproximadamente 200 mg o menos, aproximadamente 250 mg o menos, p. ej, en comprimidos de liberación prolongada, cada uno de los cuales comprende aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, aproximadamente150 mg o menos, aproximadamente 200 mg o menos, aproximadamente 250 mg o menos. En algunas realizaciones preferidas, el componente de tapentadol se proporciona en una solución para la administración oral. Los comprimidos pueden administrarse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o, preferiblemente, de 4 a 6 veces al día.
[0087] En algunas realizaciones, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 0,9 mg/kg/día o menos, más preferentemente de aproximadamente 2,8 mg/kg/día o menos, o de aproximadamente 5 mg/kg/día, o de aproximadamente 10 mg/kg/día, o de aproximadamente 12 mg/kg/día o de aproximadamente 15 mg/kg/día. Por ejemplo, pueden administrarse cantidades de aproximadamente 1,5, 1,3, 1, 0,9, 0,8, 0,5, o 0,4 mg/kg/día, más preferentemente cantidades de aproximadamente 3, 2,9, 2,8, 2,7, 2,5, o 2 mg/kg/día, o en cualquier lugar dentro de un intervalo de 0,5 mg/kg/día a 3,0 mg/kg/día, dentro de un rango de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, o un rango de aproximadamente 3 mg/kg/día a 12 mg/kg/día. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen tapentadol proporcionan la dosis diaria por formulación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, incluyendo cualquiera de las dosis diarias enumeradas anteriormente, estimando el peso corporal medio de la población de pacientes prevista. Dichas dosis representan de nuevo las mismas o similares dosis comparadas con las que se utilizan actualmente, o cuyo uso ha sido aprobado, por ejemplo, comparadas con la dosis más baja actualmente en el mercado, o cuyo uso ha sido aprobado; o representan dosis más bajas que las que se utilizan actualmente, o cuyo uso ha sido aprobado, por ejemplo, representando aproximadamente 1/20, 1/15, 1/10, 1/8, 1/5, 1/4, 1/3, o 1/2 de la dosis más baja actualmente en el mercado o de la dosis más alta actualmente en el mercado. En las realizaciones preferidas, la dosis eficaz de tapentadol es aproximadamente la misma que la dosis más baja actualmente en el mercado.
[0088] En realizaciones más preferidas, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 75 mg o más, aproximadamente 100 mg o más, aproximadamente 110 mg o más, aproximadamente 125 mg o más, aproximadamente 135 mg o más, aproximadamente 150 mg o más, aproximadamente 175 mg o más, o aproximadamente 200 mg o más, por ejemplo en comprimidos para administración oral, cada uno de los cuales comprende aproximadamente 75 mg o más, aproximadamente 100 mg o más, aproximadamente 110 mg o más, aproximadamente 125 mg o más, aproximadamente 135 mg o más, aproximadamente 150 mg o más, aproximadamente 175 mg o más, o aproximadamente 200 mg o más, de clorhidrato de tapentadol, más preferentemente en formulaciones de liberación inmediata. Dichas dosis representan lo mismo o más que las dosis más bajas de tapentadol actualmente en uso (por ejemplo, la dosis más baja utilizada es de 50 mg, mientras que 700 mg/día es la dosis más alta aprobada).
[0089] En algunas realizaciones, el componente de tapentadol se proporciona como único agente activo. En algunas realizaciones, el componente de tapentodol se proporciona en combinación con L-Dopa, por ejemplo, con una cantidad de L-Dopa típica como dosis convencional de L-Dopa en las etapas iniciales o avanzadas de la EP.
[0090] En algunas realizaciones, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades que producen una dosis eficaz de aproximadamente 126 mg/día o más, 150 mg/día, 200 mg/día o 250 mg/día. Por ejemplo, pueden administrarse cantidades que proporcionen una dosis eficaz de aproximadamente 100, aproximadamente 115, aproximadamente 120, aproximadamente 125, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225 o aproximadamente 250 mg/día.
[0091] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen tapentadol proporcionan la dosis diaria por formulación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, incluyendo cualquiera de las dosis diarias enumeradas anteriormente, estimando el peso corporal medio de la población de pacientes prevista. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen tapentadol proporcionan una dosis por formulación adecuada para la coadministración con L-Dopa u otra medicación para la EP, por ejemplo, por cápsula o comprimido, de manera que un paciente puede tomar cada formulación junto con su dosis de L-Dopa o la dosis de otra medicación para la EP. Por ejemplo, los pacientes en etapas avanzadas de EP pueden tomar levodopa 2, 3 o 4 veces al día y una composición farmacéutica que contenga tapentadol para su uso en la presente invención puede proporcionar la mitad, un tercio o un cuarto de la dosis diaria de tapentadol por formulación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, o por paquete de polvo o envase de solución, para su administración dos, 3 o 4 veces al día, preferiblemente aproximadamente a la misma hora en que el paciente toma su dosis de L-Dopa.
[0092] Las dosis de tapentadol pueden representar las mismas o similares dosis comparadas con las actualmente en uso, o aprobadas para su uso, por ejemplo, comparadas con la dosis más baja actualmente en el mercado, o aprobada para su uso; o representar dosis más altas que las actualmente en uso, o aprobadas para su uso, por ejemplo, representando aproximadamente 1,1 veces, 1,5 veces, 2 veces, 2,2 veces, 2,5 veces, 2,8 veces, o 3 veces la dosis más baja actualmente en el mercado; o aproximadamente 1,1 veces, 1,5 veces, 2 veces, 2,2 veces, 2,5 veces, 2,8 veces, o 3 veces la dosis más alta actualmente en el mercado. En las realizaciones preferidas, la dosis eficaz del componente de tapentadol es aproximadamente 2,5 veces la dosis más baja actualmente en el mercado.
[0093] Se pueden determinar otras dosis eficazs de tapentadol a la vista de las presentes divulgaciones. Considerando la toxicidad, el tapentadol muestra los siguientes valores de DL50 tras la administración oral: conejo - 3200 mg/kg; ratón -300 mg/kg; rata - 980 mg/kg; donde la solubilidad es de 7,80x10e-01 g/l (ver, por ejemplo, http://www.drugbank.ca/drugs/DB06204; Drug Bank, entrada de fármaco tapentadol creada el 19 de marzo de 2008 10:17; actualizado el 22 de mayo de 201602:34). Hay que tener en cuenta que tapentadol atraviesa la barrera hematoencefálica, de modo que la concentración de tapentadol dentro de la barrera hematoencefálica refleja directamente su concentración en sangre (véase, por ejemplo, http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drugmed/sbd_smd_2011_nucynta_cr_133167-eng.php (Summary basis of Decision (SBD) for NNUCYNTA™ CR, Health Canada, Fecha modificación: 26/04/2011)). Tapentadol también atraviesa la barrera placenta-sangre, pero en menor medida.
[0094] Considerando la toxicidad, con la administración intravenosa (IV), la dosis letal para el 50% de la población (DL50) fue de 45 mg/kg en ratas y 47 mg/kg en ratones. Las causas de la muerte fueron depresión respiratoria y convulsiones. Los resultados de toxicidad de dosis repetidas han demostrado que los efectos tóxicos crónicos del tapentadol son consistentes con efectos farmacológicos exagerados en el sistema nervioso central. La hipertrofia hepática, tanto macroscópica como microscópica, estuvo presente en todas las especies animales que recibieron una dosis crónica de tapentadol. El agrandamiento del hígado fue probablemente una respuesta adaptativa a la alta carga metabólica constante del tapentadol. También hubo un aumento de la actividad de las enzimas metabólicas hepáticas estudiadas. En un estudio con perros de 52 semanas con dosis orales, se observaron efectos farmacológicos exagerados del tapentadol con 30 mg/kg. Se observaron convulsiones con intervalos de dosis de tapentadol ligeramente superiores a las dosis terapéuticas humanas en ratas. Se sospecha que el tapentadol tiene un efecto proconvulsivo a 6 mg/kg IV en ratas. Se observó una prolongación del QT en los grupos de dosis de 80 y 120 mg/kg en perros. Se observó que este efecto disminuía o se disipaba con el tiempo.
[0095] Teniendo en cuenta la relación concentración-eficacia de tapentadol, la concentración plasmática mínima eficaz de tapentadol para la analgesia varía ampliamente entre pacientes, especialmente entre los que han sido tratados previamente con agonistas opioides. Teniendo en cuenta la relación concentración-experiencia adversa, existe una relación general entre el aumento de la concentración plasmática de opioides y el aumento de la frecuencia de experiencias adversas como náuseas, vómitos, efectos del SNC y depresión respiratoria (véase, por ejemplo, Aspectos destacados de la información de prescripción de NUCYNTA®, ID de referencia: 3400040, Janssen Pharmaceuticals, Inc.
2009, revisado 2013)).
[0096] El ADME ("absorción, distribución, metabolismo y excreción", que describe la disposición de un compuesto farmacéutico dentro de un organismo) también debe ser considerado en la formulación de dosis eficazs adecuadas y regímenes de dosificación utilizando tapentadol. Por ejemplo, las dosis eficazs se determinan, a la vista de las presentes divulgaciones y de los conocimientos en la materia relativos a la farmacocinética del tapentadol (véase, por ejemplo, Summary basis of Decision (SBD) for NNUCYNTA™ CR, Health Canada, fecha de modificación: 26/04/2011)).
[0097] En cuanto a la absorción, tras la administración oral, el tapentadol pareció absorberse completamente en todos los modelos animales estudiados (perros, ratones y ratas); sin embargo, la biodisponibilidad fue baja en perros y ratas debido a una depuración hepática muy eficiente. Además, hay que tener en cuenta la absorción (véase, por ejemplo, Highlights of Prescribing Information for NUCYNTA®, ID de referencia: 3400040, Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2009, revisado en 2013 ) y http://www.drugbank.ca/drugs/DB06204 (Drug Bank, entrada de fármaco tapentadol creada el 19 de marzo de 2008 10:17; actualizado el 21 de mayo de 201602:34 )), la biodisponibilidad absoluta media tras la administración de una sola dosis (en ayunas) es de aproximadamente el 32% debido al extenso metabolismo de primer paso. Las concentraciones séricas máximas de tapentadol se observan normalmente alrededor de 1,25 horas después de la dosis. Se han observado aumentos proporcionales a la dosis en los valores Cmáx. y ABC de tapentadol en el intervalo de dosis de 50 a 150 mg. Un estudio de dosis múltiples (cada 6 horas) con dosis que oscilaban entre 75 y 175 mg de tapentadol mostró un factor de acumulación medio de 1,6 para el fármaco precursor y de 1,8 para el metabolito principal tapentadol-O-glucurónido, que están determinados principalmente por el intervalo de dosificación y la semivida aparente de tapentadol y su metabolito. Teniendo en cuenta la biodisponibilidad, la liberación inmediata (IR), 86 mg: 32%; biodisponibilidad, liberación prolongada (ER), 86 mg: 32%; Cmáx., IR: 64,2 ng/ml; Cmáx., ER: 22,5 ng/ml; Tmáx., IR: 1,5 horas; Tmáx., ER: 5,0 horas. El tapentadol se acumula tras la repetición de múltiples dosis. En cuanto al efecto de los alimentos, el ABC y la Cmáx. aumentaron un 25% y un 16%, respectivamente, cuando se administró tapentadol después de un desayuno rico en grasas y calorías, por lo que puede administrarse con o sin alimentos.
[0098] Considerando la distribución, en las ratas, el tapentadol se distribuyó ampliamente. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución (Vz) de tapentadol es de 540 /- 98l. La unión a las proteínas plasmáticas es baja y asciende aproximadamente al 20%. El tapentadol atravesó la barrera hematoencefálica y cruzó la barrera placentasangre en menor medida. La concentración de tapentadol dentro de la barrera hematoencefálica reflejaba directamente su concentración en sangre. Su principal metabolito, el tapentadol-O-glucurónido, tenía una menor permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica, pero se acumulaba, lo que sugiere un mecanismo de transferencia más lento. La unión a las proteínas plasmáticas fue baja, del 15 al 20%, en todas las especies analizadas, incluidos los seres humanos. El tapentadol tuvo una mayor unión a la melanina de sepia, con un 25-50%.
[0099] Considerando el metabolismo, el tapentadol fue ampliamente metabolizado a tapentadol-O-glucurónido a través de los sistemas de uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa (UDP-UGT). Las isoenzimas UGT conjugan el fármaco principal y también muchos de los metabolitos intermedios no glucuronizados. La oxidación era una vía metabólica menor. Los estudios sobre la inhibición e inducción de las enzimas microsomales hepáticas que metabolizan los fármacos mostraron que el tapentadol no tiene ningún efecto sobre las isoenzimas del citocromo P450 (CYP).
[0100] Considerando además el metabolismo y la eliminación, en seres humanos se metaboliza alrededor del 97% del compuesto precursor del tapentadol. El tapentadol se metaboliza principalmente a través de las vías de la fase 2, y solo una pequeña cantidad se metaboliza por las vías oxidativas de la fase 1. La principal vía de metabolismo del tapentadol es la conjugación con el ácido glucurónico para producir glucurónidos. Tras la administración oral, aproximadamente el 70% (55% de O-glucurónido y 15% de sulfato de tapentadol) de la dosis se excreta en la orina en la forma conjugada. Un total del 3% del fármaco se excretó en la orina como fármaco inalterado. El tapentadol se metaboliza adicionalmente a N-desmetil tapentadol (13%) por CYP2C9 y CYP2C19 y a hidroxitapentadol (2%) por CYP2D6, que se metabolizan además por conjugación. Por lo tanto, el metabolismo del fármaco mediado por el sistema del citocromo P450 es de menor importancia que la conjugación de fase 2. Ninguno de los metabolitos contribuye a la actividad analgésica (todos los metabolitos parecen ser inactivos).
[0101] Considerando la excreción, el tapentadol conjugado se eliminó predominantemente a través de la orina y en mucha menor medida en las heces. Considerando además la eliminación, el tapentadol y sus metabolitos se excretaron casi exclusivamente (99%) por vía renal. Aproximadamente el 70% (55% O-glucurónido y 15% sulfato de tapentadol) se excreta en forma conjugada. Un total del 3% del fármaco se excretó en la orina como fármaco inalterado. La semivida de eliminación es de una media de 4 horas tras la administración oral. El aclaramiento total es de 1530 /- 177 ml/min.
[0102] En lo que respecta a la ADME y a los pacientes geriátricos, la exposición media (ABC) al tapentadol fue similar en los sujetos de edad avanzada en comparación con los adultos jóvenes, con una Cmáx. media un 16% menor observada en el grupo de sujetos de edad avanzada en comparación con los sujetos adultos jóvenes. En el caso de los pacientes con insuficiencia renal, el ABC y la Cmáx. de tapentadol fueron comparables en sujetos con distintos grados de función renal (de normal a gravemente deteriorada). Por el contrario, se observó un aumento de la exposición (ABC) al tapentadol-O-glucurónido con el aumento del grado de insuficiencia renal. En sujetos con insuficiencia renal leve (CLCR = 50 a <80 ml/min), moderada (CLCR = 30 a <50 ml/min) y grave (CLCR = <30 ml/min), el ABC de tapentadol-O-glucurónido fue 1,5, 2,5 y 5,5 veces mayor en comparación con la función renal normal, respectivamente.
[0103] En el caso de los pacientes con insuficiencia hepática, la administración de tapentadol puede dar lugar a exposiciones y niveles séricos más elevados en comparación con los sujetos con función hepática normal. La relación de los parámetros farmacocinéticos de tapentadol para el grupo de insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh de 5 a 6) y el grupo de insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh de 7 a 9) en comparación con el grupo de función hepática normal fue de 1,7 y 4,2, respectivamente, para el ABC; 1,4 y 2,5, respectivamente, para la Cmáx.; y 1,2 y 1,4, respectivamente, para el t1/2. La tasa de formación de tapentadol-O-glucurónido fue menor en sujetos con mayor deterioro hepático.
[0104] Para determinar las dosis eficazs, también se consideran los estudios clínicos sobre la farmacocinética del tapentadol. En cuanto a la absorción, las concentraciones séricas máximas (Cmáx.) de tapentadol se observaron entre 3 y 6 horas después de la administración de tapentadol CR. Se observaron aumentos proporcionales a la dosis en la exposición al fármaco [valores del área bajo la curva (ABC)] tras la administración de tapentadol de liberación controlada ("tapentadol CR") en dosis únicas en un intervalo de 50-250 mg. Un estudio comparativo de biodisponibilidad de una dosis única y cruzada evaluó el efecto de los alimentos en el comprimido de 250 mg de tapentadol CR en sujetos sanos. Los datos proporcionados indican la ausencia de un efecto significativo de los alimentos sobre la biodisponibilidad de un comprimido de 250 mg.
[0105] Con respecto a la distribución, los resultados del volumen de distribución (540 ±98 l) muestran que el tapentadol se distribuyó ampliamente por todo el cuerpo. La unión a las proteínas plasmáticas del tapentadol fue baja, aproximadamente del 20%. Con respecto al metabolismo, el tapentadol se metabolizó ampliamente en el hígado. La principal vía metabólica fue la glucuronidación con tapentadol-O-glucurónido como principal conjugado. Tapentadol no demostró ninguna actividad inhibitoria sobre las isoenzimas del CYP relevantes en el metabolismo farmacéuticamente clínico. El tapentadol no mostró una inducción significativa de las isoenzimas del CYP.
[0106] Con respecto a la excreción, el tapentadol y sus metabolitos se excretaron predominantemente por vía renal. En cuatro hombres sanos a los que se les administró una dosis oral única de 100 mg de tapentadol radiomarcado, la Cmáx. se situó entre 1,25 y 1,5 horas; la relación tapentadol conjugado/tapentadol no conjugado fue de 24:1; la exposición a los conjugados fue de aproximadamente el 64% del total; el 95% de la dosis total se excretó en 24 horas, el 99% por vía urinaria. De los compuestos relacionados excretados en la orina, el 3% era el fármaco principal, el 69% estaba en la forma conjugada y el 27% eran otras formas de metabolitos. Aproximadamente el 1% del total del fármaco se excretó en las heces. Por término medio, el 99,9% de fármaco se recuperó en 5 días. La variabilidad intraindividual puede corregirse mediante el uso de titulaciones de dosis para determinar otras cantidades eficaces de tapentadol para su uso en los métodos de la presente invención.
Composiciones farmacéuticas que contienen estavudina
[0107] Las composiciones farmacéuticas que contienen estavudina para su uso incluyen estavudina como agente activo para su uso en la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado o una afección asociada con un síntoma de la misma. El término "estavudina", tal como se utiliza aquí, se refiere al compuesto con nombres de marca "Actastav (Actavis)" (Ai Fu Ding, Wujing Medicine); "Avostav" (Ranbaxy Laboratories); "Estavudox" (Biotoscana); "Exvihr" (Biogen); "Flamistav" (Flamingo Pharmaceuticals); "Landstav" (Landsteiner); "Lion" (Filaxis); "Mai Si Ting" (Meijisi Pharmaceutical); "S.T.V." (Ivax); "Sazi" (NEGPF); "Stadine" (Stadine); "Stag" (Hetero); "Stamar" (LKM); "Stavex" (Aurobindo); "Stavir" (Cipla); "Stavubergen" (Paylos); o "Zerit" (Bristol-Myers Squibb). La estavudina también se identifica con el número "3056­ 17-5". La información relativa a esta terapéutica puede encontrarse, por ejemplo, a través de la FDA, y http://www.lookchem.com/newsell/search.aspx?key=Stavudine&classid=49&p=1 (Look Chem, Stavudine Organic Chemicals); la EMP; o del listado del banco de medicamentos (http://www.drugbank.ca/drugs/DB00649 (Drug Bank, entrada de fármaco estavudina creada el 13 de junio de 200507:24; actualizado el 23 de mayo de 201603:36).
[0108] La estavudina está representada por la siguiente estructura, Fórmula II:
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La divulgación también contempla otras formas de estavudina, incluyendo isómeros, otras sales y otros derivados de la misma, preferentemente cuando el derivado mantiene una actividad terapéutica o profiláctica con respecto a la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado o un síntoma de la misma.
[0109] La estavudina está clasificada como un antivírico, específicamente, un antivírico para su uso en combinación con otros medicamentos antivíricos para el tratamiento de adultos y niños infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se ha descrito que la estavudina inhibe la actividad de la transcriptasa inversa (RT) del VIH-1 tanto por competir con el sustrato natural dGTP como por su incorporación al ADN vírico. En consecuencia, la estavudina se ha clasificado como un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (INTR), que bloquea la actividad de la transcriptasa inversa, una enzima producida por el VIH para permitir que el virus infecte las células del cuerpo y se replique. Al bloquear esta enzima, la estavudina, por ejemplo, en combinación con otros medicamentos antivirales, reduce la cantidad de VIH en la sangre y la mantiene en un nivel bajo. Véase, por ejemplo, Agencia Europea del Medicamento, Science Medicines Health, Zerit (estavudina) última actualización 11 de febrero de 2016.
Cantidades eficaces de estavudina
[0110] Las composiciones que contienen estavudina para su uso divulgadas en el presente documento proporcionan, o se administran para proporcionar, una cantidad eficaz de estavudina. Las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas que comprenden estavudina se formulan en una solución oral, particularmente para su administración a niños. La solución oral se administra en dosis de aproximadamente 1 mg/ml o menos de estavudina. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina se formulan en polvo para su uso en la preparación de una solución oral. Pueden utilizarse paquetes de unos 200 mg de polvo o menos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina se formulan en cápsulas de liberación prolongada.
[0111] Las composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina se formulan en cápsulas para su administración oral. Las cápsulas comprenden aproximadamente 15 mg o menos, aproximadamente 20 mg o menos, aproximadamente 30 mg o menos, o aproximadamente 40 mg de estavudina o menos. Dichas dosis representan menos que las cantidades actualmente en uso, o aprobadas para su uso, en el mercado. Véase, por ejemplo, http://www.drugs.com/pro/stavudineoral-solution.html (Stavudine Oral Solution, Drugs.com. 2016). En comparación, en los adultos, se recomienda una dosis de 30 mg cada 12 horas para los pacientes que pesan menos de 60 kg; y una dosis de 40 mg cada 12 horas para los pacientes que pesan más de 60 kg, como se comenta con más detalle a continuación.
[0112] El componente de estavudina se proporciona en cantidades de aproximadamente 0,9 mg/kg/día o menos, más preferentemente 0,3 mg/kg/día o menos. Por ejemplo, se administran cantidades de aproximadamente 1,5, 1,3, 1, 0,9, 0,8, 0,5 o 0,4 mg/kg/día, más preferentemente cantidades de aproximadamente 0,5, 0,4, 0,3 o 0,2 mg/kg/día. Las composiciones farmacéuticas que contienen estavudina proporcionan la dosis diaria por formulación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, o por paquete de polvo o envase de solución, incluyendo cualquiera de las dosis diarias enumeradas anteriormente, estimando el peso corporal medio de la población de pacientes prevista. Dichas dosis representan de nuevo las mismas o similares dosis comparadas con las que se utilizan actualmente, o con las aprobadas para su uso, por ejemplo, comparadas con la dosis más baja actualmente en el mercado, o aprobada para su uso; o representan dosis más bajas que las utilizadas actualmente, o aprobadas para su uso, por ejemplo, representando aproximadamente 1/20, 1/15, 1/10, 1/8, 1/5, 1/4, 1/3, o 1/2 de la dosis más baja actualmente en el mercado. La dosis eficaz de estavudina es aproximadamente la misma que la dosis más baja actualmente comercializada.
[0113] Un experto en la materia puede seleccionar otras dosis y regímenes de dosificación eficaces adecuados, teniendo en cuenta las presentes divulgaciones, así como las características de la estavudina. En cuanto a su permeabilidad y solubilidad, ciertas formas de estavudina se han clasificado como biofármacos de clase III, que tienen una baja permeabilidad y una alta solubilidad; mientras que su absorción está limitada por la tasa de permeación, el fármaco se disuelve muy rápidamente. Otras formas de estavudina han sido clasificadas como productos biofarmacéuticos de clase I, con alta permeabilidad y alta solubilidad. Estos compuestos se absorben bien y su tasa de absorción suele ser mayor que la de excreción (véase, por ejemplo, el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS, "General notes on Biopharmaceuticals Classification System (BCS)-based biowaiver applications" Guidance Document, octubre de 2012).
[0114] En cuanto a la posología de la estavudina, la dosis de uso puede calcularse en función de la edad y el peso del paciente. Por ejemplo, los adultos que pesan menos de 60 kg y los niños que pesan más de 30 kg pueden tomar una dosis inferior a aproximadamente 30 mg, y los adultos de más de 60 kg pueden tomar menos de aproximadamente 40 mg. Los niños mayores de 14 días pueden recibir 1 mg por kilogramo de peso corporal o menos, a menos que pesen más de 30 kg. A los bebés de menos de 13 días se les puede administrar menos de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. En adultos, las dosis recomendadas según el peso corporal pueden incluir menos de aproximadamente 40 mg, dos veces al día para pacientes > 60 kg; menos de aproximadamente 30 mg, dos veces al día para pacientes <60 kg. En los pacientes pediátricos, las dosis recomendadas pueden incluir para los recién nacidos, desde el nacimiento hasta los 13 días de edad, menos de aproximadamente 0,5 mg/kg/dosis, por ejemplo, cada 12 horas; y para los pacientes pediátricos de al menos 14 días de edad y que pesen menos de 30 kg, menos de aproximadamente 1 mg/kg/dosis, por ejemplo, cada 12 horas; los pacientes pediátricos que pesen 30 kg o más pueden recibir una dosis recomendada para adultos.
[0115] En algunos regímenes de dosificación preferidos, las composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina se administran aproximadamente cada 12 horas, sin tener en cuenta las comidas. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina se utilizan durante un corto periodo de tiempo, con un breve curso total de tratamiento.
[0116] La toxicidad también debe ser considerada en la formulación de dosis eficazs adecuadas y regímenes de dosificación usando estavudina. La DL50 de la estavudina es la siguiente: para la administración oral en ratas - 4000 mg/kg; administración iv en ratas - 1200 mg/kg (véase, por ejemplo, http://www.lookchem.com/newsell/search.aspx?key=Stavudine&classid=49&p=1 (Look Chem, Stavudine Organic Chemicals); toxicidad aguda en ratas - 1.7802 DL50, mol/kg (véase, por ejemplo, http://www.drugbank.ca/drugs/DB00649 (Drug Bank, entrada de fármaco estavudina creada el 13 de junio, 2005 07:24; actualizado 23 de mayo, 2016 03:36 ); administración IV en perros - 1680 mg/kg; administración oral en perros - 2000 mg/kg; administración iv en ratones - 1000 mg/kg; y administración oral en ratones - 1000 mg/kg.
[0117] La ADME también debe ser considerada en la formulación de dosis eficazs adecuadas y regímenes de dosificación usando estavudina. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC) aumentaron de forma proporcional a la dosis, tanto única como de múltiples dosis que iban de 0,03 a 4 mg/kg. Sin embargo, no hay una acumulación significativa de estavudina con la administración repetida cada 6, 8 o 12 horas. Considerando la absorción, la biodisponibilidad oral (%) es de 86,4 ± 18,2 y la absorción intestinal humana (p = 0,9889). Tras la administración oral, la estavudina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas que se producen en la hora siguiente a la dosis. La exposición sistémica a la estavudina es la misma tras la administración en cápsulas o en solución. Los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de la estavudina, por ejemplo, en adultos infectados por el VIH (ZERIT 40 mg BID Media ± SD (n=8)) incluyen: ABC (ng-h/ml) (de 0 a 24 horas) de 2568 ± 454; Cmáx. (ng/ml) de 536 ± 146; y Cmín. (ng/ml) de 8 ± 9.
[0118] Teniendo en cuenta la distribución, el volumen de distribución (L) tras una infusión intravenosa de 1 hora de estavudina es de 46 ± 21; la unión a proteínas es insignificante; la vida media es de 0,8 a 1,5 horas (en adultos); y hay cruce de la barrera hematoencefálica (probabilidad = 0,9381). La unión de la estavudina a las proteínas del suero fue insignificante en el intervalo de concentración de 0,01 a 11,4 pg/ml; y la estavudina se distribuye por igual entre los glóbulos rojos y el plasma. Dado que la estavudina no se une a las proteínas, no se espera que afecte a la farmacocinética de los fármacos unidos a proteínas.
[0119] Considerando el metabolismo, se considera que la estavudina no inhibe las principales isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, por lo que es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicamente significativas con los fármacos metabolizados por estas vías. La estavudina es fosforilada intracelularmente a trifosfato de estavudina, el sustrato activo para la transcriptasa inversa del VIH (es decir, un profármaco). Además, la inhibición del CYP450: baja (p = 0,9445).
[0120] En cuanto a la inhibición del hERG (predictor I), la estavudina es un inhibidor débil (p = 0,9413). En cuanto a la inhibición del hERG (predictor II), la estavudina es un no inhibidor (p = 0,9375). El hERG (gen humano relacionado con ether-a-go-go) es un gen (también conocido como KCNH2) que codifica una proteína conocida como Kv11.1, la subunidad alfa de un canal de iones de potasio. Este canal iónico (a veces simplemente denotado como "hERG") es más conocido por su contribución a la actividad eléctrica del corazón que coordina los latidos del mismo (es decir, el canal hERG media la corriente repolarizante IKr en el potencial de acción cardíaco). Cuando la capacidad de este canal para conducir la corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe o se ve comprometida, ya sea por la aplicación de fármacos o por mutaciones raras en algunas familias, puede dar lugar a un trastorno potencialmente mortal llamado síndrome de QT largo; varios fármacos de éxito clínico en el mercado han tenido la tendencia a inhibir el hERG, y crear un riesgo concomitante de muerte súbita, como efecto secundario, lo que ha hecho que la inhibición del hERG sea un importante antiobjetivo a evitar durante el desarrollo de fármacos. Véase, por ejemplo, Hedley et Al. (2009) "The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update" Hum. Mutat. 30(11): 1486-1511.
[0121] Considerando la eliminación, en los seres humanos, la eliminación renal representa alrededor del 40% del aclaramiento total, independientemente de la vía de administración. El aclaramiento renal medio fue aproximadamente el doble del aclaramiento medio de creatinina endógena, lo que indica una secreción tubular activa además de la filtración glomerular. El 60% restante del fármaco se elimina presumiblemente por vías endógenas. Los sujetos sanos que reciben 80 mg PO presentan un aclaramiento renal de 272 ml/min. Los pacientes adultos y pediátricos infectados por el VIH muestran 594 /- 164 ml/min tras una infusión intravenosa de 1 hora. Los pacientes pediátricos expuestos o infectados por el VIH (5 semanas - 15 años) muestran 0,75 /- 3,76 ml/min/kg tras una infusión intravenosa de 1 hora. En general, el aclaramiento corporal total (ml/min) tras una infusión intravenosa de 1 hora es de 594 ± 164; el aclaramiento oral aparente (ml/min) tras una dosis oral única es de 560 ± 182c (suponiendo un peso corporal de 70 kg); el aclaramiento renal (ml/min) tras una infusión intravenosa de 1 hora es de 237 ± 98; la semivida de eliminación, dosis intravenosa (h) tras una infusión intravenosa de 1 hora es de 1,15 ± 0,35; la semivida de eliminación, dosis oral (h) tras una dosis oral única es igual a 1,6 ± 0,23; y la recuperación urinaria de estavudina (% de la dosis) tras una infusión IV de 1 hora y durante 12-24 horas es igual a 42 ± 14. Véase, por ejemplo, http://www.druglib.com/druginfo/zerit/description_pharmacology/ (Drug Information Portal, Zerit (Stavudine) - Description and Clinical Pharmacology, DrugLib.com, 2006-2015), en relación con los parámetros farmacocinéticos pediátricos, la farmacocinética en la insuficiencia renal y la farmacocinética en la insuficiencia hepática.
[0122] Considerando las interacciones farmacológicas, la zidovudina inhibe competitivamente la fosforilación intracelular de la estavudina. Se pueden hacer consideraciones similares para la doxorrubicina y la ribavirina.
Composiciones farmacéuticas que contienen nabumetona
[0123] Las composiciones farmacéuticas que contienen nabumetona aquí divulgadas incluyen nabumetona como agente activo para su uso en la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado o una afección asociada con un síntoma de la misma. El término "nabumetona", tal como se utiliza aquí, se refiere al compuesto con nombres de marca "Relafen", Relifex" y "Gambaran" Se puede encontrar información sobre esta terapéutica, por ejemplo, a través de la FDA.
[0124] La nabumetona está representada por la estructura siguiente, Fórmula III:
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La divulgación también contempla otras formas de nabumetona, incluyendo isómeros, otras sales y otros derivados de la misma, preferentemente cuando el derivado mantiene una actividad terapéutica o profiláctica con respecto a la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado o un síntoma de la misma.
[0125] El compuesto está clasificado como un medicamento antiinflamatorio no esteroide (AINE) y se utiliza para los síntomas agudos y crónicos de la artrosis y la artritis reumatoide. La nabumetona ha sido descrita como un inhibidor de la COX-2 de baja acción. El compuesto principal es un profármaco, que sufre una biotransformación hepática para dar lugar al componente activo, el ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6MNA), que es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, muy probablemente a través de la unión a los receptores COX-2 y COX-1. Véase, por ejemplo, Sanchez-Pernaute, et al. "Selective COX-2 inhibition prevents progressive dopamine neuron degeneration in a rat model of Parkinson's disease", 2004, Journal of Neuroinflammation 1:6 y Teismann et al. "COX-2 and neurodegeneration in Parkinson's disease", 2003, Ann N Y Acad Sci. 991:272-277. También se caracteriza por ser un biofármaco de clase II.
[0126] También se divulgan aquí composiciones farmacéuticas que comprenden nabumetona y que no incluyen uno o más de los agentes activos descritos en el documento WO 2009/147681 A1 (Pharma Two B Ltd) de Lamensdorf et al.
Cantidades eficazs de nabumetona
[0127] Las composiciones que contienen nabumetona aquí divulgadas proporcionan, o se administran para proporcionar, una cantidad eficaz de nabumetona. Las composiciones farmacéuticas que comprenden nabumetona se formulan en forma de comprimidos, por ejemplo, comprimidos para administración oral. Los comprimidos comprenden aproximadamente 500 mg o menos, aproximadamente 600 mg o menos, aproximadamente 700 mg o menos, o aproximadamente 750 mg o menos de nabumetona. Las composiciones se administran para proporcionar una dosis inicial de aproximadamente 1.000 mg o menos, preferiblemente por vía oral al acostarse. Las composiciones se administran para proporcionar una dosis continua de aproximadamente 1500-2000 mg o menos, preferiblemente por vía oral, en una o dos dosis divididas al día. Dichas dosis representan menos que las que están en uso, o aprobadas para su uso, en el mercado.
[0128] Un experto en la materia puede seleccionar otras dosis y regímenes de dosificación eficaces adecuados, teniendo en cuenta las presentes divulgaciones, así como las características de la nabumetona. Teniendo en cuenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la nabumetona es permeable.
[0129] En cuanto a la farmacocinética, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en pacientes de edad avanzada fueron generalmente más altas que en sujetos jóvenes sanos y la nabumetona se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Experimenta una rápida biotransformación en el principal metabolito activo, el ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6MNA). Aproximadamente el 35% de una dosis oral de 1.000 mg de nabumetona se convierte en 6MNA y el 50% se convierte en metabolitos no identificados que se excretan posteriormente en la orina. El 6MNA está unido en más de un 99% a las proteínas plasmáticas. Es del 0,2-0,3% en las concentraciones que se alcanzan normalmente tras la administración de 1.000 mg de nabumetona. Tras la administración oral de dosis de 1000-2000 mg hasta el estado estable, el aclaramiento plasmático medio de 6MNA es de 20-30 ml/min y la semivida de eliminación es de aproximadamente 24 horas.
4. Composiciones farmacéuticas combinadas
[0130] Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, así como métodos de tratamiento que comprenden la administración de más de un agente activo. En particular, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden tanto tapentadol, o una sal o derivado farmacéuticamente efectivo del mismo, en combinación con un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, y un derivado de un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado. Los agentes conocidos para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado incluyen agentes dopaminérgicos, como agonistas de la dopamina y la levodopa. En realizaciones particularmente preferidas, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden tanto un componente de tapentadol como un agente dopaminérgico, como la L-Dopa.
[0131] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende clorhidrato de tapentadol como componente de tapentadol. En las realizaciones preferidas, el tapentadol (por ejemplo, el clorhidrato de tapentadol) se proporciona en cantidades iguales, similares o superiores a las que se encuentran en las cápsulas de tapentadol actualmente disponibles. En realizaciones más preferidas, el tapentadol está presente en una cantidad mayor que la dosis más baja de tapentadol actualmente en el mercado, por ejemplo, 1,5, 2, 2,5 o 3 veces la dosis más baja en el mercado, más preferiblemente 2,5 veces la dosis más baja. La dosis más baja de tapentadol en Estados Unidos, por ejemplo, es de 50 mg. Las dosis adecuadas se formulan en combinación con un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, incluyendo agentes dopaminérgicos, como levodopa.
[0132] La levodopa se utiliza indistintamente aquí con los términos "L-DOPA", "L-Dopa" y similares, y se refiere a un precursor de la dopamina. Este precursor es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, mientras que la dopamina no puede hacerlo. En el sistema nervioso central, la levodopa es metabolizada en dopamina por la L-aminoácido aromático decarboxilasa, aumentando así los niveles de dopamina en el cerebro. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden L-Dopa comprenden además un inhibidor periférico de la descarboxilasa, como la carbidopa o la benserazida, y/o un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), como la tolcapona o la entacapona, para impedir la síntesis de dopamina en el tejido periférico. La levodopa suele formularse en combinación con carbidopa y entacapona. En las realizaciones preferidas, la L-Dopa se administra en combinación con tapentadol, con o sin carbidopa y/o con o sin entacapona.
[0133] La levodopa se utiliza actualmente para aliviar los síntomas de la EP, ayudando a reducir el temblor, la rigidez y la lentitud, y ayudando a mejorar el control muscular, el equilibrio y la marcha. Sin embargo, la levodopa no afecta a la congelación, la demencia o los problemas de las funciones involuntarias, como el estreñimiento, los problemas urinarios, la impotencia o el dolor. La levodopa tampoco ralentiza el proceso de la enfermedad, pero mejora el movimiento muscular y retrasa la discapacidad grave y puede utilizarse en todas las fases de la enfermedad. No obstante, la mayoría de las personas que toman levodopa desarrollan complicaciones causadas por la terapia de levodopa a largo plazo en un plazo de 5 a 10 años. Los problemas de movimiento denominados discinesias son la complicación más común y molesta.
[0134] Además, después de una terapia crónica con L-Dopa, como en los pacientes con EP avanzada o un trastorno relacionado, la L-Dopa desaparece y los síntomas motores se vuelven impredecibles. Al principio de la EP, la L-Dopa suele ser eficaz, con resultados sustancialmente uniformes de una dosis a otra. No obstante, es bastante común que los efectos se debiliten gradualmente, por ejemplo, de unos 2 a unos 5 años después de iniciar la terapia con L-Dopa, y a veces antes. Casi el 50% de los pacientes con EP desarrollan síntomas de agotamiento a los pocos años y casi el 90% los desarrollan después de 15 años de iniciar el tratamiento con L-Dopa. Los síntomas de agotamiento pueden tratarse con productos que contienen ingredientes farmacéuticos activos que prolongan los efectos de la levodopa o complementando la levodopa con otras formas de tratamiento.
[0135] Otros agentes conocidos para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado incluyen, por ejemplo, agonistas de la dopamina, como pramipexol (Mirapex), ropinirol (Requip), rotigotina (administrada como parche, Neupro) y apomorfina (Apokyn). Otros agentes conocidos para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la monoamino oxidasa B (MAO-B), como la selegilina (Eldepryl, Zelapar) y la rasagilina (Azilect); inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT), como Entacapone (Comtan) y tolcapone (Tasmar); medicamentos anticolinérgicos, como benzotropina (Cogentin) o trihexifenidilo; y amantadina.
[0136] La rasagilina (Azilect, AGN 1135) es un inhibidor irreversible de la monoamino oxidasa que se utiliza como monoterapia en la EP temprana o como terapia complementaria en los casos más avanzados. Recientemente, la FDA ha ampliado la indicación de AZILECT® (rasagilina comprimidos), que ha pasado de ser monoterapia y complemento de levodopa (LD) a incluir ahora el complemento de agonistas dopaminérgicos (DA). La biodisponibilidad oral de la rasagilina es del 35%, alcanzando el T(máx.) después de 0,5-1,0 horas y teniendo una vida media de 1,5-3,5 horas. La rasagilina sufre un amplio metabolismo hepático, principalmente por el citocromo P450 tipo 1A2 (CYP1A2). La rasagilina se inicia en dosis de 1 mg una vez al día como monoterapia en pacientes con EP temprana y en dosis de 0,5-1,0 mg una vez al día como complemento de la levodopa en pacientes con EP avanzada.
[0137] Además o en lugar de la rasagilina, cualquier agente utilizado en la terapia neuroprotectora puede utilizarse en combinación con las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Una terapia neuroprotectora, también llamada terapia modificadora de la enfermedad tiene como objetivo ralentizar, bloquear o revertir la progresión de la enfermedad y puede definirse como aquellas que frenan la pérdida subyacente de neuronas dopaminérgicas. Esta protección puede producirse antes de que se manifieste cualquier síntoma en función del riesgo genético, y también durante la fase temprana o tardía de la EP, cuando otros tratamientos han dejado de tener efecto debido a la progresión de la enfermedad. En consecuencia, la terapia neuroprotectora busca retrasar la introducción de la levodopa o disminuir su dosis para retrasar los síntomas motores indeseables como las discinesias. Actualmente, no se dispone de agentes o tratamientos neuroprotectores probados para la EP. Uno de los agentes que se está investigando actualmente es isradipina.
[0138] La isradipina (DynaCirc® CR) pertenece a una clase de medicamentos llamados bloqueadores de los canales de calcio que ya se utilizan para tratar la presión arterial alta. A partir de octubre de 2014, se encuentra en fase III de TC como candidato neuroprotector (http://clinicaltrials.gov/show/NCT02168842).
[0139] También se divulgan aquí composiciones farmacéuticas que comprenden estavudina y/o nabumetona en combinación con levodopa, o en combinación con levodopa así como con tapentadol. La composición comprende clorhidrato de tapentadol en una cantidad igual o similar a la dosis más baja de tapentadol actualmente en el mercado, en combinación con estavudina en una cantidad igual o similar a la dosis más baja de estavudina actualmente en el mercado, preferiblemente además en combinación con levodopa.
Cantidades eficazs en composiciones farmacéuticas combinadas
[0140] La presente invención proporciona, en algunas realizaciones, terapias de combinación en indicaciones terapéuticas y/o profilácticas para la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado, una afección asociada con problemas de marcha u otra afección tratada con un agente dopaminérgico, por ejemplo, para mejorar un efecto secundario del tratamiento crónico de la enfermedad o trastorno subyacente con un agente dopaminérgico. Las composiciones farmacéuticas para uso en la invención pueden comprender más de un agente activo indicado para dichas enfermedades, trastornos o afecciones. En algunas realizaciones, uno o más de los diferentes agentes activos se coadministran en la misma o en formulaciones separadas, donde los agentes activos están en cantidades eficazs. Se están acumulando pruebas de que los agentes terapéuticos dirigidos simultáneamente a más de una diana proporcionan beneficios mejorados o, en algunos casos, sinérgicos, en comparación con el uso de un agente terapéutico dirigido a una sola diana o incluso en comparación con el uso de una combinación de diferentes agentes terapéuticos, cada uno dirigido a una sola diana, por ejemplo, una mayor eficacia, incluso con el uso crónico o a largo plazo, la reducción de los efectos secundarios, la reducción de la cantidad de la dosis eficaz, u otros beneficios impredecibles.
[0141] En algunas realizaciones, el tapentadol es una de las combinaciones de agentes activos suministrados en una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz. En algunas realizaciones preferidas, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de unos 126 mg/día o más en combinación con otro agente activo conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, o un derivado de un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, por ejemplo, un agente dopaminérgico, como la levodopa. Por ejemplo, pueden administrarse cantidades de aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg o aproximadamente 200 mg de tapentadol, una, dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al día, en combinación con otro agente activo, como un agente dopaminérgi
levodopa. El componente de tapentadol es preferentemente clorhidrato de tapentadol y/o la composición farmacéutica es preferentemente una formulación de liberación inmediata.
[0142] En otras realizaciones, las cantidades mencionadas de tapentadol pueden proporcionarse como único agente activo en una composición farmacéutica determinada.
[0143] En algunas realizaciones, las cantidades mencionadas de tapentadol se proporcionan en combinación con un agente dopaminérgico, como levodopa. La levodopa suele formularse en combinación con carbidopa y entacapona. En las realizaciones preferidas, la L-Dopa se administra en combinación con tapentadol, con o sin carbidopa y/o con o sin entacapona. En algunas realizaciones, el componente de levodopa se proporciona en cantidades típicamente prescritas para tratar la enfermedad de Parkinson, preferiblemente cantidades típicamente prescritas durante las etapas avanzadas de la enfermedad, en combinación con un componente de tapentadol.
[0144] Por ejemplo, durante las etapas iniciales de la EP, pueden administrarse cantidades de levodopa de aproximadamente 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1.000 mg/día, preferiblemente divididas por la mitad y administradas dos veces al día, más preferiblemente en combinación con tapentadol. Durante la EP avanzada, pueden administrarse cantidades de levodopa de unos 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000 o 7.000 mg/día, preferiblemente divididas en tres o más dosis y administradas tres o más veces al día, más preferiblemente en combinación con tapentadol. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen (tapentadol más levodopa) proporcionan la dosis diaria por formulación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, o por paquete de polvo o envase de solución, incluyendo cualquiera de las dosis diarias de tapentadol y levodopa, enumeradas anteriormente, en combinación, estimando el peso corporal medio de la población de pacientes prevista. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen (tapentadol más levodopa) proporcionan la mitad, un tercio o un cuarto de la dosis diaria por formulación de cada uno de los agentes activos, por ejemplo, por cápsula o comprimido, o por paquete de polvo o envase de solución, para su administración dos, tres o cuatro veces al día.
[0145] Alternativamente, en algunas realizaciones, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 75 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, por ejemplo en comprimidos para administración oral, cada uno de los cuales comprende aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 75 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, de clorhidrato de tapentadol; o el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, aproximadamente 150 mg o menos, aproximadamente 200 mg o menos, aproximadamente 250 mg o menos, p. ej., en comprimidos de liberación prolongada, cada uno de los cuales comprende aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 100 mg o menos, aproximadamente 150 mg o menos, aproximadamente 200 mg o menos, aproximadamente 250 mg o menos. Estas dosis se administran preferentemente de 4 a 6 veces al día, o dos o tres veces al día. En algunas realizaciones preferidas, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 20 mg/ml o menos (cantidades de 1 a 5 ml), por ejemplo, en una solución para administración oral. Dichas dosis representan menos que las que se utilizan actualmente, o que las homologadas para su uso.
[0146] En algunas realizaciones, la estavudina es una de las combinaciones de agentes activos suministrados en una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz. En algunas realizaciones, el componente de estavudina se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1 mg/ml o menos de estavudina, por ejemplo, en una solución, como una solución para niños. En algunas realizaciones, el componente de estavudina se proporciona en una cantidad de aproximadamente 200 mg de polvo o menos, por ejemplo, en paquetes para su uso en la preparación de una solución en agua para consumo oral. En algunas realizaciones, el componente de estavudina se suministra en dosis de unos 15 mg o menos, unos 20 mg o menos, unos 30 mg o menos, o unos 40 mg de estavudina o menos, por ejemplo, en cápsulas para la ingesta oral. Dichas dosis representan menos que las cantidades actualmente en uso, o aprobadas para su uso, en el mercado. Véase, por ejemplo, http://www.drugs.com/pro/stavudine-oral-solution.html (Stavudine Oral Solution, Drugs.com. 2016).
[0147] En algunas realizaciones, tanto la estavudina como el tapentadol se administran en combinación, ya sea en la misma formulación o en formulaciones separadas. En algunas realizaciones preferidas, la dosis eficaz de estavudina en combinación con tapentadol, u otro principio activo, es menor que la de estavudina cuando se utiliza como único agente activo. Del mismo modo, en algunas realizaciones preferidas, la dosis eficaz de tapentadol en combinación con estavudina, u otro principio activo, es menor que la de tapentadol cuando se utiliza como único agente activo. En algunas realizaciones, cuando el tapentadol y la estavudina se utilizan en combinación, ambos muestran efectos terapéuticos y/o profilácticos a dosis más bajas que cuando cualquiera de ellos se utiliza como único principio activo.
[0148] Por ejemplo, en algunas realizaciones, el componente de tapentadol se proporciona en cantidades de aproximadamente 0,9 mg/kg/día o menos, más preferiblemente de aproximadamente 2,8 mg/kg/día o menos, o de aproximadamente 5 mg/kg/día o menos, o de aproximadamente 10 mg/kg/día o menos, o de aproximadamente 12 mg/kg/día o menos o de aproximadamente 15 mg/kg/día o menos; por ejemplo, pueden administrarse cantidades de aproximadamente 1,5, 1,3, 1, 0,9, 0,8, 0,5, o 0,4 mg/kg/día, más preferiblemente cantidades de aproximadamente 3, 2,9, 2,8, 2,7, 2,5, o 2 mg/kg/día, o en cualquier lugar dentro de un intervalo de 0,5 mg/kg/día a 3,0 mg/kg/día, dentro de un intervalo de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, o un intervalo de aproximadamente 3 mg/kg/día a 12 mg/kg/día pueden administrarse en combinación con otro agente activo, por ejemplo, estavudina. En algunas realizaciones, el componente de estavudina se proporciona en cantidades de aproximadamente 0,9 mg/kg/día o menos, más preferentemente 0,3 mg/kg/día o menos en combinación con otro agente activo, por ejemplo, tapentadol. Por ejemplo, pueden administrarse cantidades de aproximadamente 1,5, 1,3, 1, 0,9, 0,8, 0,5 o 0,4 mg/kg/día, más preferentemente cantidades de aproximadamente 0,5, 0,4, 0,3 o 0,2 mg/kg/día de estavudina en combinación con otro agente activo, por ejemplo, tapentadol. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen (tapentadol más estavudina) proporcionan la dosis diaria por formulación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, o por paquete de polvo o envase de solución, incluyendo cualquiera de las dosis diarias de tapentadol y estavudina, enumeradas anteriormente, en combinación, estimando el peso corporal medio de la población de pacientes prevista.
[0149] En una realización específica, una composición farmacéutica que comprende un componente de tapentadol se administra sin alimentos a una dosis de aproximadamente 50 mg, 75 mg o 100 mg, o menos, aproximadamente cada 4 a 6 horas. En el primer día de dosificación, la segunda dosis puede administrarse tan pronto como una hora después de la primera dosis. La dosificación posterior es de unos 50 mg o menos, unos 75 mg o menos, o unos 100 mg o menos, aproximadamente cada 4 a 6 horas (véase, por ejemplo, Highlights of Prescribing Information for NUCYNTA®, ID de referencia: 3400040, Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2009, revisado 2013)).
[0150] Las composiciones farmacéuticas aquí descritas, que comprenden uno o más agentes activos, pueden administrarse solas o en combinación con otros agentes profilácticos y/o terapéuticos. Cada agente profiláctico o terapéutico puede administrarse al mismo tiempo, ya sea en la misma formulación o por separado; o de forma secuencial, en formulaciones separadas, en cualquier orden y en diferentes momentos; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, deben administrarse lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado, incluyendo cualquier efecto sinérgico. Cada agente terapéutico puede administrarse por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier vía adecuada.
[0151] En varias realizaciones, los diferentes agentes profilácticos y/o terapéuticos se administran con menos de 1 hora de diferencia, con aproximadamente 1 hora de diferencia, con aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas de diferencia, con aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas de diferencia, con aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas de diferencia, con aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de diferencia, con aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas de diferencia, con una separación de entre 6 y 7 horas, de entre 7 y 8 horas, de entre 8 y 9 horas, de entre 9 y 10 horas, de entre 10 y 11 horas, de entre 11 y 12 horas, de entre 24 y 48 horas. En ciertas realizaciones, dos o más agentes se toman juntos en el mismo comprimido, cápsula o solución por administración oral.
5. Modos de administración
[0152] Otro aspecto de la invención se refiere a la administración de composiciones farmacéuticas que comprenden un agente activo descrito en el presente documento. Se conocen varios sistemas de administración que pueden utilizarse para administrar los agentes descritos en el presente documento. Los métodos de administración de los agentes incluyen, entre otros, la administración oral (por ejemplo, en cápsulas, comprimidos o soluciones para el consumo); la administración parenteral (por ejemplo, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa y subcutánea, incluida la inyección en infusión o en bolo); epidural; y por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, intranasal, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.).
[0153] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se administran por vía oral. Por ejemplo, se puede indicar al paciente que trague una cápsula o un comprimido, que prepare y beba una solución o que ingiera un producto alimenticio que contenga tapentadol, estavudina, nabumetona y/o levodopa, en las cantidades eficazs que se describen en el presente documento. Cuando se indica al paciente que ingiera uno o más de los compuestos/composiciones, dicha indicación puede comprender instrucciones o información de que el uso del compuesto/composición puede proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado, una afección asociada con un síntoma de Parkinson o un trastorno relacionado, o en relación con los efectos secundarios del tratamiento crónico de la enfermedad o trastorno subyacente.
[0154] Por ejemplo, dicha dirección puede ser oral, por ejemplo, a través de instrucciones orales de, por ejemplo, un médico, un profesional de ventas o una organización, y/o medios de comunicación de radio, televisión o Internet (es decir, publicidad); o escrita, por ejemplo, a través de instrucciones escritas de, por ejemplo, un médico u otro profesional de la medicina (por ejemplo, que tenga autoridad para recetar medicamentos), o un farmacéutico, profesional u organización de ventas (por ejemplo, a través de folletos de marketing, panfletos u otra parafernalia instructiva), medios de comunicación escritos (por ejemplo, Internet, correo electrónico u otros medios informáticos), y/o el envase asociado a la composición farmacéutica (por ejemplo, una etiqueta presente en un envase que contenga la composición).
[0155] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se administran por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea, y pueden administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. En una realización específica, la composición farmacéutica está formulada para la administración intravenosa o intraperitoneal como un producto estéril. La administración puede ser sistémica o local.
[0156] El tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de los agentes descritos en el presente documento puede incluir un único tratamiento o puede incluir una serie de tratamientos. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente descrito en el presente documento pueden administrarse una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. En algunas realizaciones, el agente puede administrarse una vez al día, cada dos días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada seis semanas, una vez cada dos meses, dos veces al año o una vez al año. En algunas realizaciones preferidas, se utiliza una dosis diaria y, más preferiblemente, se continúa durante el curso de la enfermedad. En algunas realizaciones preferidas, se utiliza una dosis de dos veces al día, una dosis de tres veces al día, una dosis de cuatro veces al día o una dosis diaria más frecuente, más preferiblemente durante las fases avanzadas de la EP o de la enfermedad relacionada. También se apreciará que la dosis eficaz de ciertos agentes, por ejemplo, la dosis eficaz de los agentes descritos en el presente documento puede aumentar o disminuir en el curso del tratamiento. Por ejemplo, el tapentadol puede administrarse por primera vez durante la EP avanzada, o puede administrarse en cantidades mayores o cada vez mayores, durante la EP avanzada, por ejemplo, cuando los efectos de otros tratamientos empiezan a desaparecer y/o cuando los efectos secundarios de los tratamientos estándar se vuelven problemáticos, como cuando aparecen o aumentan la duración de los periodos OFF.
[0157] En algunas realizaciones, el tratamiento en curso está indicado, por ejemplo, a largo plazo, como en el tratamiento en curso y/o la gestión de enfermedades crónicas o trastornos como el Parkinson. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un agente descrito en el presente documento se administra durante un periodo de tiempo, por ejemplo, durante al menos 6 meses, al menos un año, al menos dos años, al menos cinco años, al menos diez años, al menos quince años, al menos veinte años, o durante el resto de la vida de un sujeto que lo necesite.
[0158] Los agentes activos generalmente se administran en composiciones farmacéuticas, que o bien están disponibles comercialmente en dosis adecuadas para su uso en la presente invención, como se describe en el presente documento, o que pueden formularse adecuadamente para proporcionar tales dosis. Las composiciones farmacéuticas pueden realizarse mediante cualquier técnica conocida en la materia o descrita en el presente documento, como se detalla a continuación.
6. Métodos para hacer composiciones y kits farmacéuticos
[0159] Otro aspecto de la presente invención implica el uso de agentes activos descritos en el presente documento para la preparación de una composición farmacéutica para tratar, reducir, prevenir y/o retrasar la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con ella, o un síntoma de la misma, en un sujeto que padece, o está predispuesto a padecer, la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con ella, u otra afección en la que se administra crónicamente un agente dopaminérgico, como L-Dopa. En realizaciones concretas, la composición farmacéutica puede formularse utilizando tapentadol, una sal farmacéuticamente eficaz del mismo o un derivado del mismo, en combinación con un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, y un derivado de un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado (como un agente dopaminérgico como la L-Dopa), y mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse utilizando estavudina o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de estavudina y/o nabumetona o una sal o derivado farmacéuticamente eficaz de nabumetona, en combinación con un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, o un derivado del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede formularse utilizando tapentadol, una sal farmacéuticamente eficaz o un derivado del mismo, estavudina, una sal farmacéuticamente eficaz o un derivado del mismo, y/o nabumetona o una sal farmacéuticamente eficaz o un derivado del mismo, en combinación con un agente conocido para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado, o un derivado del mismo.
[0160] El portador farmacéuticamente aceptable se selecciona generalmente en función del modo de administración previsto, así como de los agentes activos que se van a administrar. En una realización específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que aparece en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término también puede referirse a los medios aprobados como se indica aquí, específicamente con respecto al agente activo de la composición farmacéutica. Por ejemplo, los portadores farmacéuticamente aceptables para su uso con composiciones que contienen tapentadol incluyen portadores ya en uso, o aprobados para su uso, para formulaciones de tapentadol actualmente en el mercado.
[0161] El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante completo e incompleto de Freund), excipiente o vehículo con el que se administra el agente. Dichos portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, como el agua y los aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, incluyendo, por ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral, el aceite de sésamo y similares. El agua es un portador común cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como soportes líquidos, especialmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Otros ejemplos de portadores, excipientes y estabilizadores farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, tampones como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes como ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular; proteínas, como albúmina sérica y gelatina; polímeros hidrófilos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono como glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes como EDTA; alcoholes azucarados como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sales como sodio; y/o tensioactivos no iónicos como TWEEN™, polietilenglicol (PEG) y PLURONICS™ conocidos en la técnica. La composición farmacéutica también puede incluir un lubricante, un agente humectante, un edulcorante, un agente aromatizante, un emulsionante, un agente de suspensión y un conservante, además de los ingredientes anteriores. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares.
[0162] En ciertas realizaciones de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con los métodos de la invención, dichas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de un agente descrito en el presente documento junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
[0163] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen tapentadol se proporcionan como comprimidos o soluciones para la ingesta oral. En las realizaciones preferidas, dichos comprimidos o soluciones también contienen uno o más de los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y povidona. Dichos comprimidos o soluciones también contienen los siguientes ingredientes inactivos: hipromelosa, estearato de magnesio, polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco, celulosa microcristalina silicificada, dióxido de titanio, lFD&C Blue Number 2 Aluminum Lake, óxido de hierro amarillo (véase, por ejemplo, http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2011_nucynta_cr_133167-eng.php (Summary basis of Decision (SBD) for NNUCYNTA™ CR, Health Canada, Fecha modificación: 26/04/2011 )). En algunas realizaciones, los comprimidos que contienen tapentadol están recubiertos con película. Los recubrimientos peliculares pueden contener alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco y el colorante FD&C Yellow #6 aluminum lake. Algunos revestimientos de película pueden contener además el colorante D&C Yellow #10 aluminum lake.
[0164] En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas se formulan como comprimidos o cápsulas de liberación inmediata, por ejemplo, cuando las formulaciones proporcionan la liberación inmediata de uno o más de los agentes administrados y, en particular, del tapentadol y la levodopa. En el caso de las formulaciones de liberación inmediata, las pruebas relativas a la disolución son una parte importante del desarrollo farmacéutico de las formas farmacéuticas orales sólidas. Los aparatos de disolución USP tipo I y II pueden utilizarse para comprobar las tasas de disolución. La liberación inmediata suele significar que alrededor del 75% del agente activo se disuelve en 45 minutos. En las pruebas de disolución, "disolución rápida" significa que aproximadamente el 85% se disuelve en 30 minutos; y "disolución muy rápida" significa que aproximadamente el 85% se disuelve en 15 minutos. Se pueden considerar los siguientes medios para los productos de liberación inmediata durante los estudios de desarrollo: tampón de pH 6,8 (o líquido intestinal simulado sin enzimas); tampón de pH 4,5; tampón de pH 1,2 (o líquido gástrico simulado sin enzimas), o ácido clorhídrico 0,1 M; se puede considerar el agua como medio adicional.
[0165] En una realización, la presente invención proporciona una formulación de liberación inmediata que comprende al menos un agente activo, preferentemente tapentadol, junto con un producto polimérico gelificante, como gomas y polímeros naturales, y opcionalmente un agente formador de espuma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la formulación proporciona una liberación inmediata del agente activo y tiene un perfil de disolución in vitro que es igual o superior al 75% del agente activo que se disuelve en 20 minutos después de la administración, medido por métodos apropiados, como los aparatos de disolución USP tipo I y II. En realizaciones preferidas, la formulación proporciona una liberación inmediata del agente activo y tiene un perfil de disolución in vitro que es más del 75% del agente activo que se disuelve en 10 minutos y/o más del 80% del agente activo que se disuelve en 30 minutos.
[0166] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para su uso en la invención están formuladas para una liberación sostenida, por ejemplo, cuando las formulaciones proporcionan una liberación prolongada y, por tanto, una vida media prolongada del agente administrado. Los dispositivos de depósito más comunes incluyen, por ejemplo, membranas, cápsulas, cápsulas recubiertas con película, microcápsulas, liposomas y fibras huecas. Los dispositivos monolíticos (matrices) son un segundo tipo de sistema de difusión controlada, en el que las composiciones farmacéuticas están dispersas o disueltas en una matriz de control de velocidad (por ejemplo, una matriz polimérica). Los agentes descritos en el presente documento pueden dispersarse homogéneamente en una matriz de control de velocidad y la velocidad de liberación se controla por difusión a través de la matriz. Los polímeros adecuados para su uso en el dispositivo de matriz monolítica incluyen polímeros naturales, polímeros sintéticos y polímeros naturales modificados sintéticamente, así como derivados de polímeros.
[0167] En realizaciones preferidas, el agente para su uso en la invención está sustancialmente purificado (es decir, sustancialmente libre de sustancias que limitan su efecto o producen efectos secundarios no deseados). En una realización específica, el huésped o sujeto es un animal, preferentemente un mamífero como los no primates (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, ratones, etc.) y un primate (por ejemplo, un mono como, un macaco y un ser humano). En una realización preferida, el huésped es un ser humano.
[0168] Las composiciones para uso en la invención incluyen composiciones de fármacos a granel útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas (por ejemplo, composiciones impuras o no estériles) así como composiciones farmacéuticas (es decir, composiciones que son adecuadas para la administración a un sujeto o paciente). Las composiciones farmacéuticas a granel pueden utilizarse en la preparación de formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que comprendan una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de un agente divulgado en el presente documento o una combinación de dichos agentes y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0169] También se divulgan en este documento kits que pueden utilizarse en los métodos divulgados. Un kit comprende uno o más agentes para su uso en la invención, por ejemplo, en uno o más contenedores. Un kit comprende además uno o más agentes profilácticos o terapéuticos útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con ella, una afección asociada a problemas de la marcha u otras afecciones tratadas con agentes dopaminérgicos, en uno o más envases. Por ejemplo, la presente solicitud de patente divulga un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más envases llenos de uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
[0170] La presente solicitud de patente divulga un kit que comprende dos envases, donde uno contiene clorhidrato de tapentadol y el otro levodopa. La presente solicitud de patente divulga un kit que comprende múltiples envases, donde numerosos envases proporcionan clorhidrato de tapentadol y otros proporcionan levodopa, por ejemplo, donde la levodopa está contenida en cantidades para proporcionar en una cantidad típicamente tomada de una sola vez durante las etapas avanzadas de la EP; y/o donde el componente de tapentadol está contenido en cantidades para proporcionar una dosis de aproximadamente 126 mg/día o más (como cantidades para proporcionar una dosis diaria de aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 300 mg/día), p. ej., dividiendo la dosis diaria en tres envases, cada uno de los cuales contiene la cantidad tomada en un momento, tres veces al día.
[0171] Opcionalmente, se puede asociar a dicho(s) envase(s) un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana.
[0172] Generalmente, los ingredientes de las composiciones para el uso de la invención se suministran por separado o mezclados en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como polvo seco o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, como una ampolla o una bolsita que indica la cantidad de agente o principio activo; o como comprimidos o cápsulas. Cuando la composición se va a administrar por vía oral, puede proporcionarse en uno o más comprimidos o cápsulas, por ejemplo, proporcionando dosis unitarias de cada uno de los uno o más agentes activos para su administración. Alternativamente, cuando la composición se administra por vía oral, puede proporcionarse como un polvo para añadir al agua u otra bebida, para preparar una solución para beber. Cuando la composición vaya a administrarse por infusión, puede dispensarse con un frasco de infusión que contenga agua estéril de calidad farmacéutica o solución salina. Cuando la composición se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes se mezclen antes de la administración.
[0173] Pueden hacerse muchas modificaciones y variaciones de esta invención sin apartarse de su alcance, como será evidente para los expertos en la materia. Las realizaciones específicas descritas en el presente documento se ofrecen únicamente a modo de ejemplo, y la invención debe limitarse únicamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas, junto con el pleno alcance de los equivalentes a los que tienen derecho dichas reivindicaciones.
Ejemplos
[0174] Los siguientes ejemplos evidencian el efecto del tapentadol, la estavudina y la nabumetona en modelos animales de la enfermedad de Parkinson (EP). Para modelar la enfermedad de Parkinson (EP), se utilizó un método basado en la neurotoxina 6-OHDA (6-hidroxidopamina) en el pez cebra y en ratones. En este modelo, las lesiones por 6-OHDA inducen manifestaciones motoras en el pez cebra y en los ratones, como la reducción de la capacidad locomotora y la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Basándose en el modelo de pez cebra con EP de 6-OHDA, se examinaron compuestos de una biblioteca de moléculas pequeñas para rescatar el fenotipo parkinsoniano (Ejemplo 1, véase más abajo). A partir del panel de "aciertos" identificados en la pantalla, los resultados obtenidos se evaluaron posteriormente en el modelo de EP del pez cebra. A continuación, se probó la eficacia de dos de los principales compuestos terapéuticos seleccionados en un modelo de EP de ratón (Ejemplo 5, véase más adelante).
[0175] Además, se desarrolló un modelo de ratón para imitar los periodos de no respuesta (OFF) de la L-Dopa, permitiendo la investigación de los compuestos seleccionados en un modelo preclínico. Cuando fueron tratados crónicamente con L-Dopa, los ratones de este modelo mostraron un deterioro de la marcha agravado y, críticamente, clorhidrato de tapentadol fue capaz de rescatar esta afección (Ejemplo 7, ver más abajo).
Ejemplo 1- Identificación de compuestos que protegen contra los fenotipos de EP
[0176] Se buscaron compuestos que rescatan el fenotipo parkinsoniano, dentro de una biblioteca de moléculas pequeñas. Como la etapa de cribado fue ciega, los compuestos se nombraron inicialmente con un número de código. Los detalles de las moléculas se presentan en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1
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[0177] El pez cebra es un sistema modelo vertebrado que se ha utilizado ampliamente en el descubrimiento de fármacos antes de los estudios preclínicos en mamíferos. Permite el cribado fenotípico in vivo y tiene el potencial de identificar nuevas dianas terapéuticas, ya que la recuperación del fenotipo reflejará la fisiología integrada de todo el organismo. Brevemente, la pantalla incluye las siguientes tres características dignas de mención:
1) Pruebas in vivo: el cribado tiene varias ventajas con respecto a los cribados tradicionales de cultivos celulares in vitro, ya que integra todos los efectos en un organismo completo;
2) Fenotípico: la pantalla es agnóstica al objetivo, por lo que cuando el objetivo es desconocido, el efecto puede estar en el objetivo o fuera del objetivo;
3) Administración sistémica del fármaco: se añadió el fármaco a los medios de montaje para facilitar la administración sistémica al pez cebra.
[0178] En el presente estudio, el cribado incluyó moléculas previamente aprobadas para su comercialización (direccional a la molécula previamente aprobada). En concreto, se examinó una biblioteca de moléculas pequeñas, compuesta principalmente por moléculas terapéuticas aprobadas por la FDA. Algunas pueden tener actividades farmacológicas bien documentadas, como: objetivo/modo de acción, toxicidad y ADME.
[0179] El cribado in vivo de pequeñas moléculas en el modo EP del pez cebra identificó varios candidatos terapéuticos prometedores para la EP. El cribado se basó tanto en la recuperación de la conducta locomotora alterada como en la pérdida neuronal dopaminérgica. Para algunos de los candidatos, se determinó la DL50 y las dosis máximas y mínimas eficazs del fármaco, en el contexto de la enfermedad del modelo del pez cebra, utilizando el producto químico identificado de la biblioteca, tal como se obtuvo del fabricante.
[0180] Específicamente, las sustancias químicas identificadas fueron adquiridas de una fuente comercial para confirmar los resultados obtenidos previamente sobre su eficacia en el rescate de los fenotipos de EP, en términos de rescate del comportamiento locomotor, en el modelo 60HDA (repetición del comportamiento y ensayo de neurorrescate). Los resultados se muestran en las FIGs. 1A-1B. La Figura muestra los resultados del rescate del comportamiento locomotor de 7 moléculas candidatas para los dos parámetros: distancia total recorrida (FIG. 1A) y el número de saltos (FIG. 1B). Los valores se normalizaron para la media del estado de la enfermedad en cada experimento (enfermedad=1). Cada gráfico contiene datos de 3 experimentos independientes con un total de 24 larvas. Como control, los peces cebra fueron tratados únicamente con el vehículo, el ácido ascórbico. En base a estos resultados, el tapentadol y la nabumetona son fuertes candidatos.
[0181] Los 7 candidatos también fueron probados en términos de rescate de neuronas dopaminérgicas positivas para la Tirosina hidroxilasa (Th) en la parte compacta de la sustancia negra de los animales de prueba. Los resultados se muestran en la FIG. 2. Es decir, la FIG. 2 muestra el porcentaje de neuronas positivas para TH rescatadas para las 7 moléculas candidatas. Los resultados se normalizaron para los valores del control sano (control sano=100% de las neuronas). Como control, los peces cebra fueron tratados únicamente con el vehículo, el ácido ascórbico. "6-OHDA" representa los resultados en el pez cebra que no recibe ningún tratamiento.
Ejemplo 2 - Estudios de respuesta a la dosis de los candidatos y los controles
[0182] Para cada compuesto objetivo, se realizó una curva respuesta a la dosis a través de un intervalo de concentraciones para encontrar las concentraciones mínimas y máximas eficazs y también la DL50 en este contexto de enfermedad, de nuevo usando el modelo de EP del pez cebra (6-OHDA).
[0183] En lugar de la típica curva de respuesta a la dosis con un pico de concentración (el efecto aumenta con la concentración) para la mayoría de los casos, se observó una curva de respuesta a la dosis con dos picos de concentración (un pico a una concentración baja y otro a una concentración aproximadamente 10 veces mayor).
[0184] Para las 7 moléculas, se realizó una curva de largo alcance a lo largo de un intervalo de concentración que comprende grandes intervalos, mientras que el intervalo pequeño se realizó con concentraciones alrededor del pico de concentración más bajo detectado en la curva de largo alcance. Los resultados de interés para las moléculas probadas se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
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[0185] Cabe destacar que estas curvas de respuesta a la dosis se realizaron en larvas inducidas por la enfermedad, y se trazó la media de los controles y del estado de la enfermedad. El resultado de cada concentración corresponde a la media de 8 peces y un experimento (±SD). Para estos experimentos, se utilizó el pez cebra salvaje de Tubingen (TU), una cepa específica de pez cebra salvaje.
[0186] Todos los productos químicos se prepararon de acuerdo con la máxima solubilidad y se disolvieron preferentemente en agua, de acuerdo con las especificaciones de las moléculas químicas (véase la Tabla 3).
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[0187] Se realizaron experimentos utilizando L-dopa, isradipina y rasagilina como moléculas de control.
L-Dopa
[0188] Los resultados de la L-Dopa se muestran en las FIGs. 3A-3D. Cabe destacar que la L-Dopa se aplica en cada pocillo en el momento de la lectura de la placa, ya que se metaboliza rápidamente (30 minutos después de la aplicación corresponden al periodo de aclimatación; en la hora siguiente se mide el efecto - 1h 30 minutos de eficacia). Como se ve en la FIG. 3A, en el gráfico de largo alcance, las concentraciones eficazs de L-Dopa son de 25 y 250 pM. Como se ve en la FIG. 3B, en el gráfico de intervalo pequeño, la recuperación del fenotipo es más suave y la concentración de 100 pM muestra el mejor efecto. Debido a la baja estabilidad del compuesto, se utilizó 250 pM como concentración óptima.
[0189] Como se ve en la FIG. 3C, a esa concentración y con una sola aplicación, la L-Dopa no induce la recuperación de las neuronas TH+ de acuerdo con los informes de la bibliografía. Sin embargo, algunos estudios indican que L-Dopa puede tener cierto grado de neuroprotección. Los estudios realizados con tomografía computarizada han sugerido que la L-dopa se asoció con mayores tasas de desaparición de las neuronas dopaminérgicas. Estos estudios han sido respaldados por diferentes estudios de imagen en pacientes con EP. Por ejemplo, el ensayo CALM-PD demostró que los pacientes con EP que fueron asignados al azar a la L-dopa tenían una mayor tasa de pérdida de señal del transportador de dopamina -en comparación con el grupo de placebo-, tal y como demostró la tomografía computarizada de emisión de fotón único b-cit. Además, los estudios in vitro sugieren que la L-dopa puede ejercer un efecto antioxidante o neurotrófico. De acuerdo con estos datos, nuestros resultados (FIG. 3C) sugieren que en un caso en el que la enfermedad está muy inducida (sig ****) la L-dopa no tiene capacidad para recuperar las neuronas afectadas.
[0190] Por otro lado, como se ve en la FIG. 3D, cuando la enfermedad es menos grave (sig *), L-Dopa puede ser neuroprotectora (p=0,06). Sin embargo, estos resultados deben considerarse preliminares.
Isradipina
[0191] Los resultados de la isradipina se muestran en las FIGs. 4A-4E. Como se ve en la FIG. 4A, la parcela de largo alcance, las concentraciones eficazs de isradipina son 0,0056 pM y 0,056 pM en menor medida. En FIG. 4B, el gráfico de intervalo pequeño, no se produjo la recuperación del fenotipo con 0,0056 pM, pero alrededor de 0,056 pM apareció un nuevo pico a 0,045 pm, así como otro pico a 0,084 pM. Otros resultados de pequeño alcance se presentan en la FIG. 4C. Los resultados tras la inmunohistoquímica se muestran en las FIGs. 4D-4E. De las dos concentraciones, se eligió como concentración óptima la más baja, 0,045 pM, porque la isradipina es tóxica a concentraciones más altas.
Rasagilina
[0192] Los resultados de la rasagilina se muestran en las FIGs. 5A-5D. Como se ve en la FIG. 5A, la parcela de largo alcance, las concentraciones eficazs de Rasagilina están alrededor de 1 pM y 50 pM. En la FIG. 5B, el gráfico de intervalo pequeño, ninguna de estas concentraciones se reprodujo; la única concentración que muestra un rescate del efecto de comportamiento fue 25 pM. Esta concentración se eligió para evaluar el efecto neuroprotector de la rasagilina (FIG. 5C), que se confirmó con p<0,11 con un estado medio de enfermedad inducida. Durante el cribado, la concentración utilizada fue también de 25 pM en 100% DMSO y se observó un efecto neuroprotector con p<0,06 (FIG. 5D).
Moléculas candidatas
[0193] Se utilizó el mismo análisis para las moléculas candidatas, y los resultados para el tapentadol, la estavudina y la nabumetona se discuten a continuación.
Tapentadol
[0194] Para el tapentadol, se determinó que 48,5 pM era la concentración óptima basada en los resultados obtenidos en varios experimentos de comportamiento y en los recuentos de células TH+. La ventana terapéutica fue de 20-113 pM. El efecto neuroprotector se confirmó utilizando la misma concentración. La DL50 fue de 8.079 pM. Los resultados se muestran en las FIGs. 6A-6G.
[0195] Específicamente, la FIG. 6A muestra el comportamiento locomotor de larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA y tapentadol (n=8 peces). La distancia total recorrida (mm) fue diferente entre las larvas tratadas con 48,5 pM de tapentadol (*=p<0,05) y el control de la enfermedad (tratado con 6-OHDA), con una distancia media recorrida de ~200 mm. La FIG.
6B muestra, para el número de saltos, que 56,25 pM de tapentadol fue validado como la recuperación del comportamiento inducido por 6-OHDA. FIG. 6B muestra que la duración de los periodos de congelación no se recuperó con la concentración de 48,5 pM de tapentadol; el tratamiento con L-Dopa tampoco provocó la recuperación de este fenotipo, en comparación con las larvas tratadas con 6-OHDA (inducción de la enfermedad p<0,01). El control positivo utilizado fue el metilfenidato.
[0196] Las FIGs. 6C-6D muestran, respectivamente, la duración de los periodos de congelación y el número de neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (Th) en el control (no tratado con 6-OHDA), el estado de enfermedad (tratado con 6-OHDA; inducción de la enfermedad p<0,05), y las larvas tratadas con 6-OHDA y 48,5 pM de tapentadol. Como se ha visto, la recuperación se observó con el tratamiento de 48,5 pM de tapentadol (p<0,055). Cada punto representa un individuo n=6-7.
[0197] Las FIGs. 6E-6G muestran proyecciones Z representativas de apilamientos confocales de inmunohistoquímica anti-TH de montaje completo en larvas de pez cebra de 6 días después de la fertilización (dpf) del control de larvas de pez cebra (edad del pez) control (FIG. 6E), 6-OHDA (FIG. 6F), y larvas tratadas con tapentadol (FIG. 6G). Estos resultados son indicativos de las propiedades modificadoras de la enfermedad del tapentadol.
[0198] En particular, la curva de respuesta a la dosis indicó que la ventana terapéutica del tapentadol es mayor que la de la estavudina.
Estavudina
[0199] Para la estavudina, se consideró que la concentración óptima era de 50 pM, basándose en los resultados obtenidos en varios experimentos conductuales y en los recuentos de células TH+. La ventana terapéutica era de 50-70 pM. Se confirmó el efecto neuroprotector y la recuperación del congelamiento (es decir, la reducción o eliminación del número de episodios de congelamiento y/o la reducción de la frecuencia de los episodios de congelamiento, demostrando una reducción de los episodios de congelamiento, con la misma concentración. La organización celular es similar a la del wt. La DL50> 10.000 pM. Los resultados se muestran en las FIGs. 7A-G.
[0200] La FIG. 7A muestra el comportamiento locomotor de larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA y estavudina (n=8 peces). La distancia total recorrida (mm) fue diferente entre las larvas tratadas con 50 pM de estavudina (p<0,0001) y el control de la enfermedad (tratadas con 6-OHDA), con una distancia media recorrida de 400 mm entre ambos grupos. La FIG. 7B muestra que, para el número de saltos, la misma concentración de 50 pM de estavudina fue validada como recuperadora del comportamiento inducido por 6-OHDA. La FIG. 7C muestra que la duración de los periodos de congelación también se recuperó con la concentración de 50 pM de estavudina, mientras que el tratamiento con L-Dopa no mostró ninguna recuperación de este fenotipo, en comparación con las larvas tratadas con 6-OHDA (la enfermedad fue inducida con p<0,01). El control positivo utilizado fue el metilfenidato.
[0201] Las FIGs. 7C-7D muestran, respectivamente, la duración de los periodos de congelación y el número de neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (Th) en el control (no tratado con 6-OHDA), en el estado de enfermedad (tratado con 6-OHDA; inducción de la enfermedad p<0,05) y en las larvas tratadas con 6-OHDA con 30 y 50 pM de estavudina. Como se ha visto, la recuperación solo se observó con la dosis de 50 pM de estavudina (p<0,09). Cada punto representa un individuo n=3-5.
[0202] Las FIGs. 7E-7G muestran proyecciones Z representativas de pilas confocales de inmunohistoquímica anti-TH de montaje completo en el control de 6 dpf (FIG. 7E), 6-OHDA (FIG. 7F), y larvas tratadas con estavudina (FIG. 7G). Estos resultados son indicativos de propiedades modificadoras de la enfermedad.
Nabumetona
[0203] Para la nabumetona, se consideró que la concentración óptima era de 0,9 pM, basándose en los resultados obtenidos en varios experimentos de comportamiento y en los recuentos de células TH+. El efecto neuroprotector se confirmó con la misma concentración. A 18 pM, no había embriones muertos, pero a 27 pM todos los embriones estaban muertos (datos no mostrados); por lo tanto, los inventores no pudieron determinar con precisión la DL50. En particular, la nabumetona rescató el fenotipo de la enfermedad en las larvas en las que la enfermedad estaba fuertemente inducida. Los resultados se muestran en las FIGs. 8A-8G.
[0204] La FIG. 8A muestra el comportamiento locomotor de larvas de pez cebra tratadas con 6-OHDA y nabumetona (n=8 peces). La distancia total recorrida (mm) fue diferente entre las larvas tratadas con 0,456 y 0,91 pM de nabumetona (**=p<0,01) y el control de la enfermedad (tratado con 6-OHDA), con una distancia media recorrida de ~200 mm entre los grupos. La FIG. 8B muestra, para el número de saltos, que solo la concentración de nabumetona de 0,456 pM fue validada para recuperar el comportamiento inducido por 6-OHDA.
[0205] Como muestra la FIG. 8C, la duración de los periodos de congelación no se recuperó con 0,91 pM de nabumetona, en comparación con las larvas tratadas con 6-OHDA (inducción de la enfermedad p<0,01). El control positivo utilizado fue el metilfenidato. Como muestra la FIG. 8D, el número de neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa se cuantificó en el control (no tratado con 6-OHDA), el estado de enfermedad (tratado con 6-OHDA, inducción de la enfermedad p<0,05) y las larvas con 6-OHDA tratadas con 0,456 y 0,91 pM de nabumetona. La recuperación se observó con 0,91 pM (p<0,05) y con 0,456 pM de nabumetona (p<0,17). Cada punto representa un individuo n=4-6.
[0206] Las FIGs. 8E-8G muestran proyecciones Z representativas de pilas confocales de inmunohistoquímica anti-TH de montaje completo en el control de 6 dpf (FIG. 8E), 6-OHDA (FIG. 8F), y larvas tratadas con nabumetona (FIG. 8G). Estos resultados son indicativos de las propiedades modificadoras de la enfermedad de la nabumetona.
[0207] En resumen, las curvas de respuesta a la dosis fueron muy útiles para validar la importancia de la concentración de las moléculas candidatas en términos de su efecto sobre el comportamiento parkinsoniano, y mostrar que un aumento en la concentración no corresponde necesariamente a un aumento en el efecto.
Ejemplo 3- Identificación de compuestos que corrigen la congelación de la marcha
[0208] En el modelo de pez cebra, se midió el deterioro locomotor y se relacionó con la bradicinesia en los pacientes. Las pruebas incluían la evaluación de la "congelación" en respuesta a un estímulo de luz/oscuridad. Las larvas inducidas con 6-OHDA tuvieron menos episodios de congelación, pero pasaron más tiempo en estado de congelación. En estudios anteriores, se ha analizado la duración de los episodios de congelación en pacientes con EP. Las 7 moléculas seleccionadas se probaron utilizando sus respectivas concentraciones óptimas, y se obtuvieron resultados positivos con el tapentadol y la estavudina. También se comprobó que el metilfenidato presentaba una recuperación de la congelación más consistente. No obstante, es un inhibidor del transportador neuronal de dopamina y, dado que el 6-OHDA necesita el DAT para entrar en la neurona e inducir la enfermedad, el metilfenidato puede ser un falso positivo. Los resultados se muestran en las FIGs. 9A-9D.
[0209] Como muestra la FIG. 9A, ninguna de las moléculas de control probadas puede revertir el fenotipo de congelación.
[0210] Como muestran las FIGs. 9B-9C, se probó la recuperación de la congelación utilizando 7 moléculas candidatas a concentraciones óptimas, en un experimento ejemplar con n=8 peces, y metilfenidato y amantadina a 25 pM.
[0211] Para la estavudina y el tapentadol, se repitieron varios experimentos. La FIG. 9D muestra los resultados utilizando estavudina, tapentadol y una combinación de ellos a concentraciones óptimas. Como se ve en la FIG. 9D, la estavudina revirtió el congelamiento en n=4 experimentos diferentes, mientras que el tapentadol y la combinación (estavudina y tapentadol) no revirtieron el fenotipo de congelamiento en estos experimentos.
Ejemplo 4 - Análisis de la interacción con L-Dopa en el movimiento de larvas de 6-OHDA a distancia total
[0212] Además, se evaluó el efecto de la coadministración con L-Dopa, para varios candidatos. Dado que en los ensayos clínicos la mayoría de los pacientes ya toman L-Dopa, tenía sentido evaluar el efecto de las moléculas candidatas con L-Dopa. Inicialmente, se midió el efecto de la L-Dopa en periodos ON y sin ninguna molécula candidata durante 24 h.
[0213] Esta prueba tenía como objetivo ver si había una disminución del efecto de la L-Dopa cuando se utilizaba en combinación con una molécula candidata. La rasagilina con L-Dopa tuvo un mayor efecto en comparación con la rasagilina sola, un resultado óptimo. Sin embargo, con la isradipina ocurre lo contrario: la isradipina junto con la L-Dopa perdió su efecto. Para la nabumetona, el efecto fue el mismo con o sin L-Dopa.
[0214] Para el tapentadol, la estavudina y su combinación, se realizaron varios experimentos. Las conclusiones fueron que la actividad de la estavudina no se vio afectada (más o menos igual), obteniéndose mejores resultados cuando la L-dopa estaba menos concentrada.
[0215] Se realizaron experimentos con estavudina y L-dopa a dos concentraciones diferentes, 250 pM y 125 pM. En este experimento, la estavudina fue menos eficaz junto con la L-dopa. Las pruebas realizadas con una concentración más baja de L-Dopa (125 pM) proporcionan resultados que indican que los compuestos candidatos no compensan una disminución de la concentración de L-Dopa, es decir, no pueden sustituir completamente el efecto de la L-Dopa.
[0216] Los detalles experimentales de otras pruebas realizadas con tapentadol y L-Dopa se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000041_0001
[0217] La actividad del Tapentadol tampoco fue afectada (más o menos igual) por la coadministración con L-Dopa. Sin embargo, hay muchos otros candidatos en los que el efecto se redujo junto con la L-Dopa. Se ofrecen más datos sobre el tapentadol en la FIG. 10.
[0218] Como muestra la FIG. 10, tapentadol puede revertir el fenotipo de congelación en un intervalo de concentraciones, en concreto, de unos 300 a unos 150 pM, a unos 50 pM y a unos 5 pM.
[0219] En resumen, los resultados preliminares indicaron que el efecto de recuperación de la estavudina en el comportamiento locomotor no está influenciado por la presencia de L-Dopa. Además, la estavudina mostró una mayor eficacia en presencia de una menor concentración de L-Dopa. En el caso del clorhidrato de tapentadol, el efecto de recuperación locomotriz fue igual o mejoró en presencia de L-Dopa, incluso en concentraciones más altas de L-Dopa. En conclusión, la L-Dopa no provoca cambios importantes en las actividades de la estavudina o del clorhidrato de tapentadol cuando se coadministran al mismo tiempo en este sistema modelo que utiliza el pez cebra con 6-OHDA.
[0220] En cuanto a la nabumetona, los datos del pez cebra indican que esta molécula puede revertir el fenotipo locomotor y tiene un potencial efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, los resultados iniciales no muestran la capacidad de recuperar el fenotipo de congelación. Cabe destacar que la concentración eficaz fue muy inferior a la dosis probada durante el cribado, lo que podría indicar una estabilidad diferente del compuesto en distintos disolventes.
[0221] En resumen, de los resultados del pez cebra surgen las siguientes conclusiones:
[0222] Se demostró que la estavudina, el clorhidrato de tapentadol y la nabumetona tienen actividad en la recuperación de la conducta locomotora, que es paralela a la bradicinesia en pacientes con Parkinson. Así pues, estavudina, clorhidrato de tapentadol y nabumetona muestran capacidades neuro-restauradoras o modificadoras de la enfermedad. Además, tanto tapentadol como estavudina demuestran la capacidad de rescatar la congelación. Además, tanto estavudina como clorhidrato de tapentadol conservan la capacidad de recuperar el comportamiento locomotor, cuando cada uno fue coadministrado con L-Dopa. Además, estos tres candidatos no parecen ser tóxicos a las concentraciones administradas y las concentraciones eficazs están lejos de las respectivas dosis DL50.
Ejemplo 5 - Eficacia preclínica de los compuestos candidatos
[0223] estavudina y clorhidrato de tapentadol fueron seleccionados para pruebas preclínicas en un modelo de ratón con 6-OHDA. Estas dos moléculas fueron capaces de recuperar el comportamiento locomotor y la pérdida neuronal (propiedades modificadoras de la enfermedad).
[0224] Las concentraciones de dosis se convirtieron del pez cebra a los ratones.
[0225] El modelo de ratones con 6-OHDA unilateral fue utilizado en este estudio para probar la eficacia preclínica de los compuestos candidatos para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los animales fueron inyectados con 10 |jg de 6-OHDA o ácido ascórbico (control simulado/vehículo) para inducir la enfermedad. En concreto, ratones CD-1 de 12 semanas de edad ("wo") recibieron una inyección intracraneana de la neurotoxina 6-OHDA en las siguientes coordenadas: AP 0,9 mm, ML 2,0 mm, DV -3,2 mm (correspondientes a las coordenadas espaciales Anterior-Posterior (AP), Medial-Lateral (ML) y Dorsal-Ventral (DV)). La enfermedad se indujo durante 7 días y el tratamiento se inició en ese momento.
[0226] Los animales fueron tratados diariamente a través de una inyección intraperitoneal, como se muestra en la Tabla 5 a continuación, que resume el diseño experimental.
Tabla 5
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[0227] El grupo simulado (vehículo) y el grupo de control de la enfermedad recibieron inyecciones de solución salina, mientras que el grupo de control positivo recibió 18 mg/kg/día de levodopa después de una inyección de 12 mg/kg/día de benserazida (para inhibir la descarboxilación de la levodopa antes de que llegue al cerebro).
[0228] El clorhidrato de tapentadol se probó a 2,8 mg/kg/día (concentración 1 (C1), equivalente a 1/3 de la dosis más baja actualmente comercializada) y a 0,9 mg/kg/día (concentración 2 (C2), equivalente a 1/10 de la dosis más baja actualmente comercializada). La estavudina se probó a 0,9 mg/kg/día (concentración 1 (C1), equivalente a 1/3 de la dosis más baja actualmente comercializada) y a 0,3 mg/kg/día (concentración 2 (C2), equivalente a 1/10 de la dosis más baja actualmente comercializada). Ambas moléculas también se probaron en combinación a las concentraciones bajas y altas (C1 y C2, respectivamente). Los ratones fueron tratados durante 21 días, en los que se realizaron pruebas de comportamiento. El día 28 después de la inyección intracraneana, los animales fueron sacrificados y se diseccionó el cerebro para los análisis histológicos. El diseño experimental se muestra en la FIG. 11.
[0229] Se utilizaron pruebas conductuales para evaluar la eficacia de la estavudina y el clorhidrato de tapentadol, en las distintas concentraciones, así como la eficacia de la combinación de los dos candidatos (Combo). Las pruebas de comportamiento utilizadas fueron: Prueba de Rotarod, prueba de cilindro y pruebas de campo abierto. En cada prueba se analizaron diferentes parámetros, centrándose en la evaluación de la recuperación del comportamiento locomotor. La estavudina y el clorhidrato de tapentadol se administraron 30 minutos antes de la prueba; la L-Dopa se administró 30 minutos antes de la prueba del cilindro y al final de la prueba de Rotarod. Otros parámetros evaluados fueron los temblores y los movimientos involuntarios anómalos (MIA).
Resultados
[0230] El bienestar y el peso de los animales se controlaron diariamente. No hubo diferencias significativas en el peso de los animales entre los grupos con el tiempo (datos no mostrados).
Prueba de Rotarod
[0231] La prueba de Rotarod es una prueba de rendimiento basada en una barra giratoria a la que se aplica una actividad motriz forzada. Esta prueba evalúa el rendimiento motor y el equilibrio. Para la prueba de Rotarod, se analizaron los parámetros de velocidad y latencia de caída para cada grupo. Se realizaron tres ensayos independientes y los datos mostrados son la media de los ensayos para cada animal. Los ensayos se iniciaron 30 minutos después de la administración terapéutica, con la excepción de la L-Dopa (que se midió 24 horas después del tratamiento, periodo OFF de la L-Dopa), y se permitió a los animales descansar durante 30 minutos entre los ensayos.
[0232] El grupo de L-Dopa no se comportó como se esperaba, posiblemente porque la dosis aplicada indujo movimientos involuntarios anómalos (MIA). Los animales sometidos a tratamiento con L-Dopa mostraban giros a la izquierda involuntarios e imparables, lo que imposibilitaba su correcta comprobación mediante la prueba de comportamiento de Rotarod. El ensayo fue válido para los 8 y 15 días posteriores a la lesión, pero no para los 22 días posteriores a la lesión, porque solo en estos dos puntos de tiempo hubo un deterioro motor significativo en el grupo de 6-OHDA en comparación con el grupo sano. El grupo de animales tratados con clorhidrato de tapentadol en C1 mostró la mejor recuperación entre los grupos, aunque no fue significativa en comparación con el grupo de 6-OHDA (no tratado), para los dos parámetros evaluados. Para todos los demás grupos, la recuperación fue nula o leve (FIGs. 12A-12F).
[0233] Como se muestra, los animales tratados con clorhidrato de tapentadol presentaron una recuperación conductual a lo largo del tiempo, visible en los resultados relativos tanto a la latencia de caída (FIG. 12A) y la velocidad (FIG. 12B). Estavudina y Combo, en ambas dosis probadas, no tuvieron efecto sobre el comportamiento de los ratones, como se muestra en los resultados de la latencia de caída (FIGs. 12C y 12E, respectivamente) y velocidad (FIGs. 12D y 12F, respectivamente). Valores medios ± SEM (n=5-8). Se realizó una prueba ANOVA bilateral con prueba posterior de Bonferroni para comparar las medias de los grupos en cada punto de tiempo ("ns", no significativo, *p<0,05).
Prueba del cilindro
[0234] La prueba del cilindro evalúa la actividad espontánea y exploratoria, así como la extensión de la lesión causada por la inyección de 6-OHDA. Esta prueba consiste en colocar al animal en un cilindro transparente y registrar su comportamiento durante 5 minutos. Los resultados se muestran en las FIGs. 13A-13D. Los parámetros evaluados fueron: porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 13A), número de giros a la derecha (FIG. 13B), número de retrocesos (FIG. 13C), y porcentaje de animales con temblores (FIG. 13D) por grupo.
[0235] Entre estos parámetros, el uso de la pata contralateral y el número de giros a la derecha se observaron con mayor frecuencia. La prueba se realizó 30 minutos después de la administración terapéutica (para todas las terapéuticas, incluso durante el "periodo ON" después de la administración de L-Dopa) y se grabó en vídeo durante 5 minutos para permitir los análisis posteriores. Los resultados de 3 y 7 días mostrados eran anteriores a cualquier inicio terapéutico.
[0236] En cuanto al porcentaje de uso de la pata contralateral y el número de retrocesos, los animales tratados con 6-OHDA mostraron un deterioro motor significativo en comparación con los animales tratados con vehículo, a los 3 y 7 días después de la lesión (FIGS. 13A y 13C). En cuanto al número de giros a la derecha, el grupo tratado con 6-OHDA tenía un número significativamente mayor que los animales sanos a los 7 días después de la lesión (FIG. 13B). Por otra parte, el porcentaje de animales con temblor no fue significativamente diferente entre los grupos tratados con 6-OHDA y los sanos, en ambos momentos (FIG. 13D). Este último parámetro puede no ser muy sólido, por lo que debe ser analizado cuidadosamente.
[0237] En cuanto al porcentaje de uso de la pata contralateral, el grupo de 6-OHDA presentó alteraciones motoras significativas en comparación con los controles sanos a los 14 y 21 días después de la lesión. Como a los 28 días después de la lesión, las alteraciones motoras del grupo de 6-OHDA no eran significativas para este parámetro, este punto temporal no se consideró más. En cuanto al número de giros a la derecha, el grupo de 6-OHDA no presentó alteraciones motoras significativas en comparación con los controles sanos en todos los puntos temporales evaluados. Por ello, este parámetro tampoco se tuvo en cuenta en los análisis posteriores. En lo que respecta al número de retrocesos, el punto temporal de 21 días después de la lesión fue el único que se tuvo en cuenta para los análisis posteriores, ya que fue el punto temporal en el que el grupo de 6-OHDA tuvo un deterioro motor significativo en comparación con los controles sanos. Para el porcentaje de animales con temblor, se consideró además el punto temporal de 28 días después de la lesión, porque tenía un valor p muy cercano a lo que se consideraría un valor p significativo.
[0238] Los resultados de las pruebas de cilindros tras el tratamiento con L-Dopa o clorhidrato de tapentadol, en dos concentraciones diferentes, se muestran en las FIGs. 14A-14D, de nuevo basándose en la evaluación del porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 14A), número de giros a la derecha (FIG. 14B), número de retrocesos (FIG. 14C), y porcentaje de animales con temblores (FIG. 14D) por grupo.
[0239] El grupo de L-Dopa mostró resultados consistentes con la bibliografía. Para el porcentaje de uso de la pata contralateral y el porcentaje de animales con temblor, se observó una recuperación motora de los animales tratados con L-Dopa en comparación con el grupo de 6-OHDA. En cuanto al número de retrocesos, no hubo diferencias entre los grupos tratados con L-Dopa y con 6-OHDA.
[0240] El grupo de animales tratados con tapentadol, a la concentración 1, en su conjunto, mostró una recuperación en base a los parámetros analizados, con una diferencia significativa en el porcentaje de animales con temblor a los 28 días en comparación con el grupo de 6-OHDA (FIG. 14D, asterisco). Esto es indicativo de la recuperación del aparato locomotor. En cuanto al tapentadol en la concentración 2, los resultados no mostraron una recuperación significativa.
[0241] Los resultados de las pruebas de cilindros tras el tratamiento con L-Dopa o estavudina, a dos concentraciones diferentes, se muestran en las FIGs. 15A-15D. El grupo de animales tratados con estavudina no mostró recuperación en cuanto al uso de la pata contralateral, el número de retrocesos o el temblor, en comparación con el grupo de 6-OHDA (FIGs. 15A, 15C y 15D). Para el número de giros a la derecha (aunque no se tenga en cuenta), la estavudina, a la concentración 1, mostró una recuperación fenotípica muy similar a la L-Dopa (FIG. 15B, comparando las barras azules con las barras verticales rayadas).
[0242] Los resultados de las pruebas de cilindros tras el tratamiento con L-Dopa o una combinación de clorhidrato de tapentadol y estavudina ("Combo"), cada uno a dos concentraciones diferentes, se muestran en las FIGs. 16A-16D. Los grupos tratados con Combo no mostraron diferencias en el parámetro de uso de la pata contralateral en comparación con el grupo de 6-OHDA (FIG. 16A). En cuanto a los parámetros relativos al número de giros a la derecha y de retrocesos, los animales tratados con Combo, con la concentración 2, mostraron una leve recuperación en comparación con el grupo de 6-OHDA (FIGs. 16B y 16C, barras rosas), mientras que, para el parámetro de temblor, los mejores resultados se obtuvieron con la concentración 1 (FIG. 16D, asterisco).
[0243] En resumen, las FIGs. 14A-14D,15A-15D y 16A-16D muestran los resultados de la prueba del cilindro. Como se ha visto, los ratones tratados con 6-OHDA mostraban alteraciones motoras significativas en los cuatro parámetros evaluados a los 3 y 7 días después de la lesión: porcentaje de uso de la pata contralateral (FIGs. 14A,15A y 16A), número de giros a la derecha (FIGs. 14B,15B y 16B), el número de retrocesos (FIGs. 14C,15C y 16C), y el porcentaje de animales con temblor (FIGs. 14D,15D y 16D); y se muestran los resultados tras el tratamiento con tapentadol, estavudina y sus combinaciones. Valores medios ± SEM (n=5-8). Se realizó una prueba ANOVA bilateral con prueba posterior de Bonferroni para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal (ns, no significativo, *p<0,05).
[0244] En conclusión, el grupo de animales tratados con la concentración 1 de tapentadol mostró la mayor recuperación en comparación con los otros grupos.
Movimientos involuntarios anómalos
[0245] El tratamiento con L-Dopa induce la discinesia. Esta afección da lugar a una serie de movimientos involuntarios que pueden evaluarse mediante análisis de seguimiento por vídeo. Los datos mostrados en las FIGs. 17A-17F demuestran que, como se esperaba, la L-Dopa indujo estos movimientos involuntarios en los ratones. Las evaluaciones se realizaron durante dos ensayos independientes, 30 y 90 minutos después de la administración del tratamiento. Las puntuaciones van de 0 a 4, dependiendo de la gravedad de los movimientos involuntarios, y se sumaron las puntuaciones de ambos ensayos. Sin embargo, los movimientos involuntarios de las extremidades anteriores y orofaciales son muy difíciles de detectar y se producen errores de lectura, teniendo en cuenta el tamaño de los animales. El total de movimientos involuntarios anómalos es la suma de los 4 movimientos involuntarios diferentes evaluados y es el parámetro que se suele comunicar en la literatura.
[0246] Como muestran las FIGs. 17A-17F muestran, los movimientos involuntarios anómalos fueron evaluados utilizando la prueba del cilindro 28 días después de la inyección. Los parámetros evaluados fueron: movimientos hipercinéticos y/o distónicos del miembro anterior contralateral en el plano sagital o frontal (FIG. 17A), postura torcida del cuello y la parte superior del cuerpo hacia el lado contralateral a la lesión (FIG. 17B), contracción de los músculos orofaciales, movimientos de la mandíbula vacía y protuberancia contralateral de la lengua (FIG. 17C), locomoción circular con tendencia al lado contralateral (FIG. 17D), movimientos involuntarios totales (FIG. 17E), y número de giros a la izquierda (FIG. 17F). Valores medios ± SEM (n=5-8). Se realizó una prueba ANOVA monolateral con prueba posterior de Bonferroni para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal (**p<0,01, ****p<0,0001). Ninguno de los tratamientos, tapentadol o estavudina de la combinación, indujo movimientos involuntarios en los ratones (FIGs.17A-17F).
Prueba de campo abierto
[0247] La prueba de campo abierto evalúa principalmente la actividad espontánea. Para esta evaluación, los animales fueron colocados en una caja cuadrada y se registró su actividad tras la administración de L-Dopa, clorhidrato de tapentadol, en dos concentraciones diferentes (FIGs. 18A-18D), estavudina, en dos concentraciones diferentes (FIGs.
19A-19D), o la combinación de las mismas (FIGs. 20A-20D). Se registraron cuatro parámetros diferentes: velocidad máxima (FIGs. 18A,19A y 20A), distancia total recorrida (FIGs. 18B,19B y 20B), velocidad media (FIGs. 18C,19C y 20C), y latencia para alcanzar por primera vez las paredes (FIGs. 18D,19D y 20D). Todos los parámetros se determinaron mediante el análisis de un vídeo de 5 minutos, grabado 30 minutos después de la administración terapéutica. Valores medios ± SEM (n=3-8). Se realizó una prueba ANOVA bilateral con prueba posterior de Bonferroni para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal (ns, no significativo, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001).
[0248] Para la distancia total recorrida (FIGs. 18B,19B y 20B) y la velocidad media (FIGs. 18C,19C y 20C), también se analizó un vídeo de una hora de un animal por grupo, para evaluar el efecto del fármaco con el tiempo. Para estos análisis, también se tomó un vídeo de 5 minutos antes de la administración terapéutica. En particular, dado que este análisis se realizó al segundo día de la terapia, los animales pueden haber estado ya bajo la influencia de la terapéutica. Se utilizó el sistema Ethovision VI0 para realizar los vídeos de análisis.
[0249] Para la velocidad máxima (FIGs. 18A,19A y 20A), distancia total recorrida (FIGs. 18B,19B, y 20B), y velocidad media (FIGs. 18C,19C y 20C), el grupo de 6-OHDA no mostró alteraciones motoras significativas en comparación con los controles sanos, en todos los puntos temporales evaluados. Por ello, estos parámetros no se tuvieron en cuenta para los análisis posteriores. Para el parámetro de latencia hasta las paredes (FIGs. 18D,19D, y 20D), a los 9 días después de la lesión, el grupo de 6-OHDA presentaba un deterioro motor significativo en comparación con los controles sanos. Para los otros dos puntos de tiempo, no hubo alteraciones motoras significativas en el grupo de 6-OHDA en comparación con los controles sanos. A los 9 días después de la lesión, todos los grupos que recibieron la terapia tuvieron una mejora motora significativa en comparación con el grupo de 6-OHDA y ninguno destacó sobre los demás (FIGs. 18D,19D y 20D). En este punto temporal, el grupo de L-Dopa no mostró una mejora motora porque solo se incluyeron dos animales para los análisis. En este punto temporal, se retiraron los animales de cada grupo para hacer el seguimiento de vídeo de 1 h. Estos análisis no pudieron incluirse en los análisis de 5 minutos.
[0250] Los resultados del ensayo de 1 hora no fueron concluyentes (resultados no mostrados). Esto puede haber ocurrido por varias razones. Por ejemplo, los animales ya habían comenzado la terapia 2 días antes del ensayo y podrían haber sido ya afectados por la terapéutica. Por lo tanto, el análisis de 5 minutos antes de la administración terapéutica no representaba una verdadera línea de base, sin influencia terapéutica. Otra razón de los resultados no concluyentes puede ser el hecho de que solo se utilizó un animal por grupo para cada uno de estos análisis, lo que no era representativo del grupo.
Evaluación histológica del modelo de enfermedad
[0251] Se evaluó el modelo de la enfermedad en sí mismo, evaluando el nivel de neurodegeneración inducido por la neurotoxina administrada. Los resultados se muestran en las FIGs. 21A-21F.
[0252] Las FIGs. 21A-21F muestran la pérdida de células inducida por la inyección intracraneal unilateral de 6-OHDA, evaluada por el recuento de células positivas a la TH en el lado ipsilateral (izquierda) y contralateral (derecha) de la inyección, tal y como se observa en las imágenes de microscopio de secciones teñidas con TH de la parte compacta de la sustancia negra de un ratón de control sano (FIG. 21A) y ratones inducidos por la enfermedad que no son tratados (FIG. 21B) o que son tratados con L-Dopa (FIG. 21C), clorhidrato de tapentadol (FIG. 21D), o estavudina (FIG. 21E) (barra de escala= 600 pm); así como en cuanto al porcentaje de células positivas para TH en el lado ipsilateral frente al contralateral de la inyección en cada uno de estos grupos (FIG. 21F). Se representa la media ± SEM (n= 5-8 ratones por afección). Se realizó una prueba t no emparejada con la corrección de Welch para comparar las medias de los grupos (ns, no significativo, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001).
[0253] Específicamente, se observaron y contaron las neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (TH) en la parte compacta de la sustancia negra de criosecciones coronales de 20 pm de cerebro de ratón de cada grupo de prueba (FIGs. 21A-21E). En el control del vehículo (ácido ascórbico), el número de células TH+ en ambos lados era el mismo (como se esperaba) (FIG. 21A), mientras que en el 6-OHDA (FIG. 21B) y grupos terapéuticos (FIGs. 21C-21E), hay una pérdida de células TH+ en el lado ipsilateral en comparación con el lado contralateral no inyectado, lo que indica que se produjo una neurodegeneración. La pérdida de células TH+ fue significativa para todos los grupos inducidos con 6-OHDA en comparación con el grupo del vehículo y no hubo diferencias entre los grupos inducidos por la enfermedad (FIG. 21F). Estos resultados validaron el ensayo y comprobaron que todos los animales de prueba presentaban la enfermedad inducida. Los datos histológicos de los grupos Combo no se analizaron porque los resultados de algunas pruebas de comportamiento no fueron satisfactorios.
Conclusión
[0254] El objetivo de este ensayo era probar dos pistas seleccionadas en el cribado del pez cebra en un modelo de roedor. Se probó el tapentadol, la estavudina y una combinación de ambos en dos dosis diferentes en el modelo de ratón 6-OHDA. La mejora motriz se evaluó con varias pruebas de comportamiento. En general, el grupo tratado con tapentadol mostró un mejor comportamiento motor en comparación con el grupo de 6-OHDA.
[0255] La inducción de la enfermedad con 10 |jg de 6-OHDA fue suficiente para producir una pérdida significativa de células TH en el lado de la inyección en comparación con el lado contralateral. Esta pérdida de células también fue suficiente para inducir deficiencias motoras.
[0256] Las evaluaciones iniciales proporcionaron resultados positivos para ambos candidatos, la estavudina y el clorhidrato de tapentadol. En particular, se obtuvieron resultados prometedores con el clorhidrato de tapentadol a 2,8 mg/kg/día (C1, equivalente a 1/3 de la dosis más baja actualmente comercializada).
Ejemplo 6 - Ensayo de toxicidad
[0257] El objetivo de este ensayo fue probar la toxicidad del tapentadol y del tramadol, un análogo del tapentadol, en asociación con el tratamiento con L-Dopa. Para ello, se administraron altas dosis de ambos compuestos en asociación con L-Dopa en ratones sanos de tipo salvaje. Su comportamiento se evaluó con pruebas de campo abierto durante 1 h después de la inyección i.p. Después de 24 horas, se sacrificaron los animales y se realizó la necropsia.
Breve descripción de los métodos
[0258] Para este ensayo se utilizaron ratones hembra NMRI de 9 semanas de edad. Se comprobó el bienestar de los animales después de dos inyecciones intraperitoneales de los agentes de prueba mediante la prueba de campo abierto. La necropsia se realizó tras la dislocación cervical. Se utilizaron cinco grupos, con 3 animales por grupo: solución salina, L-Dopa a 18 mg/kg, tapentadol a 8,3 mg/kg (concentración 1 - C1) en combinación con L-Dopa, tapentadol a 15 mg/kg (concentración 3 - C3) en combinación con L-Dopa, y tramadol a 10 mg/kg en combinación con L-Dopa. Se administró benserazida a 12 mg/kg 30 minutos antes de la administración de estos compuestos, en todos los grupos. Al grupo de control se le administró solución salina
[0259] Después de la administración de benserazida, los animales fueron monitoreados en el campo abierto durante 30 minutos para la habituación. A continuación, se administraron los compuestos que se estaban probando y se observó y anotó el comportamiento del animal durante un periodo de 1 hora en el campo abierto. 24 horas después de la administración de los compuestos, los animales fueron sacrificados y se realizó la necropsia.
Resultados - Prueba de campo abierto
[0260] El comportamiento de los animales fue monitorizado con la prueba de campo abierto. Los resultados de las pruebas en campo abierto se muestran en las FIGs. 22A-22F.
[0261] Se registraron seis parámetros diferentes: velocidad máxima (FIG. 22A), velocidad media (FIG. 22B), distancia total recorrida (FIG. 22C), tiempo dedicado al reposo (FIG. 22D), tiempo dedicado al movimiento lento (FIG. 22E), y tiempo dedicado al movimiento rápido (FIG. 22F), y los resultados proporcionados para los animales tratados con tapentadol, tramadol y L-Dopa. Valores medios ± SEM (n=3). Se realizó una prueba ANOVA bilateral con prueba posterior de Bonferroni para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal.
[0262] En general, los animales tuvieron un comportamiento similar en todos los parámetros registrados. Los animales tratados con tapentadol a la concentración C1 tuvieron un comportamiento ligeramente diferente en tres de los cuatro parámetros analizados, pero la diferencia fue estadísticamente significativa solo para el parámetro de velocidad media, a los 25 minutos de la administración del compuesto (FIG. 22B).
Resultados de bienestar y necropsia
[0263] Para la administración de los distintos agentes a los animales, se administraron dos inyecciones de 700 j l con 30 minutos de diferencia. Esta estrategia de inyección redujo las molestias de los animales.
[0264] Dos de los tres animales tratados con tapentadol de concentración C1 presentaron una ligera hiperemia en el intestino delgado. Los demás órganos abdominales eran normales. Uno de los tres animales tratados con tapentadol de concentración C3 presentaba una congestión intestinal, que no fue considerada relevante por dos veterinarios. Los demás órganos abdominales eran normales. T odos los animales tratados con tramadol tenían los órganos abdominales normales, a excepción de uno que presentaba una ligera hiperemia en el intestino delgado. Los ratones tratados con L-Dopa tenían todos los órganos abdominales normales.
[0265] Las diferencias encontradas en los ratones no se consideraron relevantes para el análisis histopatológico.
Resultados
[0266] En general, los animales no presentaron signos de toxicidad y su comportamiento fue normal. No obstante, cabe destacar que los animales de una jaula presentaron una postura extraña tras la administración i.p. y la prueba de comportamiento.
Ejemplo 7 - Eficacia preclínica del Tapentadol durante los periodos ON/OFF del tratamiento con L-Dopa
[0267] En este estudio se utilizó el modelo de ratones con 6-OHDA estriatal unilateral. En concreto, ratones CD-1 de 12 semanas de edad recibieron una inyección de neurotoxina 6-OHDA en las siguientes coordenadas: AP 0,9 mm, ML 2,0 mm, DV -3,2 mm, como en el ejemplo anterior. Los animales fueron inyectados con 10 jg de 6-OHDA o ácido ascórbico (control de vehículo) para inducir la enfermedad. La enfermedad se indujo durante 7 días y el tratamiento se inició en este punto temporal.
[0268] Los animales fueron tratados diariamente mediante inyección intraperitoneal, de acuerdo con la Tabla 6, a continuación, y la FIG. 23, resumiendo el diseño experimental.
Tabla 6
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[0269] Específicamente, los grupos del vehículo y del control de la enfermedad recibieron inyecciones salinas mientras que el grupo del control positivo recibió 6 mg/kg/día de levodopa (L-DOPA) desde el día 7 hasta digamos el 21 después de la inducción de la enfermedad y 18 mg/kg/día desde el día 22 hasta el 35 después de le inducción de la enfermedad. Todos los grupos tratados con levodopa recibieron también, 30 minutos antes de la administración de L-dopa, 6 o 12 mg/kg/día de benserazida para inhibir la descarboxilación periférica de la levodopa.
[0270] La prueba del cilindro se realizó antes de la aplicación terapéutica para evaluar la inducción de la enfermedad. La prueba de Rotarod se realizó a los 15 días después de la inyección (dpi) con clorhidrato de tapentadol probado a 2,8 mg/kg/día (concentración 1 - C1) y 5 mg/kg/día (concentración 3 - C3). La prueba se realizó 60 minutos después de la administración terapéutica.
[0271] La primera prueba de marcha se administró a los grupos tratados con L-Dopa a 6 mg/kg/día, y tanto con clorhidrato de tapentadol C1 y C3 como con L-DOPA, y los efectos motores se evaluaron 60 minutos (periodo ON) después de la administración. Para la segunda prueba de marcha, se aumentó la concentración de L-Dopa a 18 mg/kg/día para inducir un MIA moderado y se aumentó el clorhidrato de tapentadol en la misma proporción (3x). Es decir, la dosis de concentración de clorhidrato de tapentadol C1 se aumentó a 8 mg/kg/día y la de clorhidrato de tapentadol C3 a 15 mg/kg/día. El plan de prueba de la marcha se ilustra en las FIGs. 24A-24B.
[0272] Los efectos motores se evaluaron a los 30 minutos (periodo ON) y a los 150 minutos (periodo OFF) después de la administración de clorhidrato de tapentadol y L-dopa, respectivamente. El ensayo se diseñó para medir los efectos motores del clorhidrato de tapentadol durante su máximo de acción y después de que los efectos de la L-dopa desaparezcan (ya que 150 minutos se describe como el tiempo después de la administración de L-dopa que ya no induce el comportamiento de rotación en la prueba MIA).
[0273] En el día 35 después de la inyección intracraneana, los animales fueron sacrificados y los cerebros de los animales disecados para el análisis histológico.
Resultados
[0274] El bienestar y el peso de los animales se controlaron diariamente. No hubo diferencias significativas en el peso de los animales entre los grupos con el tiempo (datos no mostrados).
[0275] Para abordar la eficacia del clorhidrato de tapentadol solo o en combinación con L-Dopa, se utilizaron varias pruebas conductuales, incluyendo la prueba del cilindro y la prueba de marcha. En cada prueba se analizaron diferentes parámetros, pero todos se centraron principalmente en la evaluación de la recuperación del comportamiento locomotor. Los animales fueron entrenados para la prueba de marcha antes de iniciar el ensayo.
Resultados de la prueba del cilindro
[0276] La prueba del cilindro se utiliza principalmente para evaluar la actividad espontánea y exploratoria y para determinar la extensión de la lesión causada por la inyección de 6-OHDA. Como se ha señalado anteriormente, esta prueba consiste en colocar un animal en un cilindro transparente y observar su comportamiento durante 5 minutos. Los resultados se muestran en las FIGs. 25A-25B. Para la prueba del cilindro en estos experimentos, los parámetros evaluados fueron: porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 25A) y número de giros a la derecha (FIG. 25B). La prueba se realizó antes del inicio de la terapia (7 días después de la inducción de la enfermedad).
[0277] Como se ve en las FIGs. 26A-26B, los ratones tratados con 6-OHDA mostraron alteraciones motoras significativas en los dos parámetros evaluados a los 7 días después de la lesión, es decir, tanto en el porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 26A) como en el número de giros a la derecha (FIG. 26B), en comparación con los animales tratados con vehículo a los 7 días de la lesión. Valores medios ± SEM (n=5-51). Se realizó una prueba de la t de Student para comparar las medias de los grupos (ns, no significativo, ***p<0,001, ****p<0,0001).
[0278] Sobre la base de estos resultados, los animales de prueba se distribuyeron de manera equitativa y aleatoria entre los grupos terapéuticos, lo que se confirmó en el sentido de que no se observó ninguna diferencia significativa en la inducción de la enfermedad entre los diferentes grupos (véase, por ejemplo, las FIGs. 26A-26B). Los animales también fueron tratados a ciegas cuando se analizaron los resultados.
[0279] Los resultados de las pruebas de cilindros para diferentes grupos terapéuticos se muestran en las FIGs. 26A-26B. Como se ha visto, los ratones tratados con 6-OHDA, L-Dopa, clorhidrato de tapentadol C1, clorhidrato de tapentadol C1+L-Dopa, clorhidrato de tapentadol C3, y clorhidrato de tapentadol C3+L-Dopa, mostraron alteraciones motoras significativas en los dos parámetros evaluados a los 7 días después de la lesión, es decir, en el porcentaje de uso de la pata contralateral (FIG. 26A) y número de giros a la derecha (FIG. 26B). Valores medios ± SEM (n=5-10). Se realizó una prueba de la t de Student para comparar las medias de los grupos (ns, no significativo, p<0,05).
[0280] La principal conclusión de esta prueba fue que la enfermedad fue bien inducida y de manera similar entre todos los grupos tratados.
Resultados histológicos
[0281] Para determinar el grado de inducción de la enfermedad a nivel celular, se contaron las neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (TH) en la parte compacta de la sustancia negra (SNpc) de los animales sacrificados. En el cuerpo estriado, también se midió la intensidad de los axones para la inmunorreactividad de la TH y del transportador de dopamina (DAT) para evaluar la degeneración axonal del cuerpo estriado. Se procesaron criosecciones coronales (20 |jm) de cerebro de ratón de cada grupo de prueba para la inmunotinción y se obtuvieron imágenes de microscopio de secciones teñidas con TH de la parte compacta de la sustancia negra de ratones del control sanos y de ratones inducidos por la enfermedad. Los resultados se muestran en las FIGs. 27A-27G (barra de escala = 20 jm).
[0282] Específicamente, las FIGs. 27A-27G muestran imágenes de microscopio de secciones del cuerpo estriado de ratones sanos teñidas con tirosina hidroxilasa (TH en rojo) y transportador de dopamina (DAT en verde) (FIG. 27A), ratones inducidos por la enfermedad de 6-OHDA (FIG. 27B), y grupos inducidos por la enfermedad tratados con L-Dopa (FIG. 27C), clorhidrato de tapentadol en dos concentraciones diferentes (FIGs. 27D-27E), y una combinación de L-Dopa y clorhidrato de tapentadol a dos concentraciones diferentes (FIGs. 27F-27G). El etiquetado amarillo indica la localización simultánea de los marcadores TH y DAT. Barra de escala= 20 jm .
[0283] Como se ha visto, en el grupo de control con vehículo (ácido ascórbico), el número de células TH+ en ambos lados era el mismo (como se esperaba) (FIG. 27A). En los grupos de 6-OHDA y terapéutico, hubo una pérdida de células TH+ en el lado ipsilateral en comparación con el lado contralateral no inyectado, lo que indica que se produjo una neurodegeneración, de nuevo como se esperaba (FIGs. 27B-27G). La pérdida de células TH+ fue significativa para todos los grupos inducidos con 6-OHDA en comparación con el grupo del vehículo y no hubo diferencias entre los grupos inducidos por la enfermedad. Se excluyeron los animales con más del 80% de células TH+ (lo que corresponde a menos del 20% de muerte celular en la SNpc). Por lo general, la muerte celular fue de alrededor del 40% en el SNpc; y la degeneración de los axones fue de alrededor del 50% en el cuerpo estriado.
[0284] Las FIGs. 28A-28C muestran una correlación entre la muerte de células positivas para TH en el SNpc y la degeneración de axones inducida en el cuerpo estriado. En concreto, las FIGs. 28A-28C muestran la pérdida de células inducida por la inyección intracraneana unilateral de 6-OHDA evaluada por el recuento de células positivas para TH en el lado ipsilateral (izquierda) y contralateral (derecha) de la inyección (FIG. 328A) y por axones doblemente positivos para TH-DAT en el cuerpo estriado (FIG. 28B), así como una correlación de Pearson entre los recuentos de células positivas para TH y los axones doblemente positivos para TH- DAT en el cuerpo estriado (FIG. 28C). Valores medios ± SEM (n=5-9). Se realizó una prueba ANOVA monolateral para comparar las medias de los grupos (ns, no significativo, ****p<0,0001).
[0285] En general, estos resultados validaron la inducción de la enfermedad y determinaron que en todos los animales, la enfermedad fue bien inducida. Este nivel de agotamiento dopaminérgico parcial (60% de reducción dopaminérgica) se considera un buen modelo de las etapas tempranas y moderadas de la EP.
Resultados relativos a los Movimientos Involuntarios Anómalos- MIA
[0286] Como se ha señalado anteriormente, el tratamiento con L-Dopa induce la discinesia. Esta afección da lugar a una serie de movimientos involuntarios que pueden ser evaluados por la prueba MIA. Los datos mostrados demuestran que, como se esperaba, los grupos tratados con L-Dopa presentaron movimientos involuntarios mientras que el grupo tratado con clorhidrato de tapentadol solo no lo hizo. Estos resultados pueden indicar que el clorhidrato de tapentadol tiene un mecanismo de acción diferente al de la L-Dopa y un perfil más seguro.
[0287] Se evaluaron los movimientos involuntarios anómalos durante la prueba del cilindro, 20 días después de la inyección, en 4 puntos temporales diferentes después de la administración de L-dopa (30, 60, 90 y 120 minutos), y los resultados se muestran en las FIGs. 29A-29F. Se evaluaron los siguientes parámetros: movimientos hipercinéticos y/o distónicos del miembro anterior contralateral en el plano sagital o frontal (movimientos involuntarios de las extremidades anteriores; FIG. 29A), postura torcida del cuello y la parte superior del cuerpo hacia el lado contralateral a la lesión (movimientos involuntarios de la parte superior del cuerpo; FIG. 29B), contracción de los músculos orofaciales, movimientos de la mandíbula vacía y protuberancia contralateral de la lengua (movimientos orofaciales involuntarios; FIG.
29C), locomoción circular con tendencia al lado contralateral (movimientos circulares involuntarios; FIG. 29D), movimientos involuntarios totales (FIG. 29E), y el movimiento involuntario total a lo largo de los diferentes puntos temporales (FIG. 29F). Las puntuaciones iban de 0 a 4, dependiendo de la gravedad de los movimientos involuntarios, y se sumaron las puntuaciones de todos los puntos temporales. Total de movimientos involuntarios anómalos (FIGs. 29E-329F) fueron la suma de los 4 movimientos involuntarios diferentes evaluados. Valores medios ± SEM (n=5-9). Se realizó una prueba ANOVA monolateral con prueba posterior de Bonferroni para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal. *p<0,05, ****p<0,0001.
[0288] En cuanto a las FIGs. 29A y 29C, los movimientos involuntarios de las extremidades delanteras y orofaciales fueron difíciles de detectar en los ratones, teniendo en cuenta el tamaño del animal, lo que dio lugar a posibles errores. En consecuencia, estas mediciones no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, estos dos movimientos involuntarios anómalos fueron más evidentes en las dosis más altas de L-dopa. Además, los análisis del MIA total a los 20 días después de la inyección (dpi) indicaron que la L-Dopa a 6 mg/Kg/día produce un pico de acción a los 30 minutos después de la administración, que luego disminuye rápidamente hasta no tener efecto a los 60 minutos de la administración. Esta respuesta se mantuvo en presencia de clorhidrato de tapentadol C1 y C3.
[0289] Estas pruebas se repitieron usando concentraciones más altas de L-dopa y los resultados se muestran en las FIGs.
30A-30F. En concreto, a los 28 días después de la inyección (dpi), se aumentó la concentración de L-Dopa a 18 mg/Kg/día y se repitieron las pruebas MIA. Los resultados revelaron un efecto más prolongado de la L-Dopa, con la presencia de MIA hasta 90 minutos después de la administración. Estos efectos no se revirtieron con la administración concomitante de clorhidrato de tapentadol. Se analizaron los mismos parámetros que a los 20 días después de la inyección (dpi). Valores medios ± SEM (n=5-9). Se realizó una prueba ANOVA monolateral con prueba posterior de Bonferroni para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal. *p<0,05, ****p<0,0001.
[0290] Como muestra la FIG. 30A, los movimientos involuntarios de las extremidades anteriores se hicieron evidentes. Además, como muestra la FIG. 30E, la gravedad de los MIA totales aumentó y la gravedad se prolongó después de la administración.
[0291] Se estableció una correlación entre los movimientos involuntarios anómalos totales y la pérdida de células o la degeneración axonal para los grupos tratados con L-dopa y los resultados se muestran en las FIGs. 31A-31B. En concreto, las FIGs. 31A-31B muestran una correlación de Pearson entre el número de células positivas para TH (FIG. 31A) o los axones TH-DAT (FIG. 31B) con los MIA totales en los grupos tratados con L-dopa. Para ambos grupos, hubo una correlación significativa entre la muerte celular o la degeneración axonal y el total de movimientos involuntarios anómalos. En general, estos resultados indicaron que el clorhidrato de tapentadol por sí solo no induce MIA, por lo que ofrece un perfil más seguro que la L-dopa; no obstante, el clorhidrato de tapentadol no revirtió los MIA inducidos por la L-dopa en este modelo.
La pérdida de células y los resultados de la prueba de marcha evidencian el modelo de periodo OFF
[0292] Durante la administración de levodopa en los pacientes, las fluctuaciones motoras oscilan entre los tiempos OFF, un estado de disminución de la movilidad, y los tiempos ON, periodos en los que la medicación está funcionando y los síntomas están controlados. Los objetivos de la terapia son obvios: reducir el "tiempo OFF"; hacer que los «tiempos OFF" sean más predecibles; y poder tratar esos periodos con menores cantidades de medicación (para evitar efectos secundarios como la discinesia).
[0293] Se ha postulado que el tratamiento crónico con L-Dopa en seres humanos puede ser perjudicial, induciendo complicaciones motoras (anomalías posturales, episodios de congelamiento y deterioro del habla), así como signos no motores "resistentes a la dopa" (disfunción autónoma, estado de ánimo y deterioro cognitivo) y/o efectos secundarios relacionados con el fármaco (especialmente psicosis, fluctuaciones motoras y discinesias). Estos sucesos, junto con los datos de los cultivos celulares que indican que la L-Dopa tiene un efecto neurotóxico, han conducido a la estrategia de retrasar el tratamiento con levodopa durante el mayor tiempo posible para evitar eventuales efectos secundarios y, cuando se inicia el tratamiento, intentar suministrar L-Dopa al cerebro de forma continua, en lugar de pulsátil (por ejemplo, utilizando formulaciones de liberación controlada y/o terapias complementarias). Sin embargo, hay pocas pruebas firmes que sugieran que la L-dopa sea tóxica in vivo.
[0294] Los presentes estudios no muestran evidencia de neurotoxicidad de L-dopa in vivo; el número de células TH+ en el grupo tratado con L-dopa fue similar al grupo tratado con 6-OHDA. Los resultados se muestran en las FIGs. 32A-32B.
[0295] Como muestran las FIGs. 32A-32B, la pérdida de células inducida por la inyección intracraneana unilateral de 6-OHDA se evaluó mediante el recuento de células TH positivas en el lado ipsilateral (izquierdo) y contralateral (derecho) de la inyección (FIG. 32A) y por axones doblemente positivos para TH-DAT en el cuerpo estriado (FIG. 32B). Valores medios ± SEM (n=5-9). Se realizó una prueba ANOVA monolateral para comparar las medias de los grupos (ns, no significativo, ****p<0,0001).
Resultados de la prueba de marcha
[0296] Para observar mejor el patrón de movimiento de las extremidades de los ratones, se diseñó un nuevo dispositivo similar al utilizado en la prueba de la viga, pero con un pasillo cerrado y una puerta. El aparato era transparente con dos jaulas caseras en los extremos, una en la entrada que es transparente y otra en el extremo opuesto que es negra. Cada prueba se repitió 5 veces y se seleccionaron los 3 ensayos más consistentes para el análisis de la colocación de la pata. Los datos fueron grabados por 3 cámaras diferentes: en la parte inferior, superior y lateral del pasillo. Cada cámara permitía medir un parámetro diferente de la marcha. En concreto, la cámara inferior permitía medir, a través de la base del soporte, la distancia y el ángulo de la pata trasera. La cámara superior permitía medir diferentes parámetros en zonas distintas: en la zona verde (la mayor parte de la longitud del aparato), se medía la velocidad máxima y media, el porcentaje de tiempo en reposo/movimiento lento/movimiento rápido y el tiempo hasta la puerta; la zona azul oscuro proporcionaba una zona de retardo; y en la zona amarilla (área frente a la puerta), se medía el tiempo de permanencia antes de la puerta, la velocidad media antes de la puerta y la latencia para cruzar la puerta. La cámara lateral se utilizó para analizar la postura de los ratones.
[0297] Para imitar los periodos ON y OFF de L-dopa, la prueba de marcha se realizó a los 20 días después de la inyección (dpi), 60 min después de la administración de L-Dopa, imitando el ON; y a los 28 días después de la inyección, 150 min después de la administración de L-Dopa, imitando el OFF. El clorhidrato de tapentadol, como siempre ON, se administró al mismo tiempo que la L-DOPA y se midió después de 60 min, a los 20 días después de la inyección; a los 28 días después de la inyección, se midió después de 30 min después de la administración, cuando la L-Dopa ya está OFF (ver plan de prueba de marcha, FIGs. 24A-24B).
[0298] A los 21 días después de la inyección (dpi), todos los parámetros medidos no mostraron una mejora significativa después del tratamiento con clorhidrato de tapentadol (datos no mostrados).
[0299] No obstante, se observaron mejoras durante los periodos de L-Dopa OFF imitados. Los animales tratados crónicamente con L-Dopa, a los 29 días después de la inyección (dpi) después de 150 min, mostraron déficits locomotores respecto a los parámetros velocidad media, porcentaje de tiempo en reposo y porcentaje de tiempo de movimiento rápido. Sin embargo, este fenotipo mejoró en los animales tratados también con clorhidrato de tapentadol. Los resultados se muestran en las FIGs. 33A-33E.
[0300] Las FIGs. 33A-33E muestran los resultados de la prueba de marcha a los 29 días después de la inyección (dpi). Los animales tratados con clorhidrato de tapentadol mostraron una recuperación del comportamiento en la velocidad máxima (FIG. 33A), velocidad media (FIG. 33B), y porcentaje de tiempo en reposo o en movimiento rápido (FIG. 33C), mientras que el movimiento lento fue similar en todos los grupos (FIG. 33D, mostrando la descomposición del gráfico de la FIG. 33C), al igual que el tiempo que el animal tardó en llegar a la puerta (FIG. 33E). Valores medios ± SEM (n=5-9). Se realizó una prueba de la t de Student para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal (ns, no significativo, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001).
[0301] En consecuencia, en el modelo animal utilizado en este estudio, las alteraciones motoras fueron evidentes en los animales tratados con L-dopa después de la retirada de la misma, en comparación con un grupo de enfermedad (ver de nuevo las FIGs. 33A-33E). Este estado de hipomovilidad se asemeja al estado motor OFF de los pacientes parkinsonianos, cuando la L-Dopa desaparece y sus efectos terapéuticos cesan, en el sentido de que los ratones tratados con L-Dopa muestran un peor comportamiento locomotor que los tratados con 6-OHDA a los 29 días después de la inyección (dpi).
[0302] Los resultados de la prueba de marcha a los 29 días después de la inyección (dpi) para los parámetros que evalúan el comportamiento "cerca de la puerta" se muestran en las FIGs. 34A-34C, y evidencian las mismas tendencias. En concreto, los parámetros que analizan el comportamiento cerca de la puerta, es decir, el tiempo de permanencia ante la puerta, la latencia para cruzar la puerta y la velocidad media ante la puerta, evidencian aún más las tendencias de que la administración crónica de L-Dopa conduce a un peor comportamiento (durante los periodos OFF) que los animales tratados con 6-OHDA sin tratamiento con L-Dopa, además de mostrar una recuperación con la administración de clorhidrato de tapentadol junto con L-Dopa.
[0303] Como muestran las FIGs. 34A-34C muestran, entre los diferentes grupos de tratamiento, que los animales tratados con clorhidrato de tapentadol mostraron una recuperación del comportamiento en términos de tiempo de permanencia ante la puerta (FIG. 34A), latencia para cruzar la puerta (FIG. 34B), y velocidad media antes de la puerta (FIG. 34C).
Valores medios ± SEM (n=5-9). Se realizó una prueba de la t de Student para comparar las medias de los grupos en cada punto temporal (ns, no significativo, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001).
[0304] Se calcularon regresiones lineales para los resultados de las pruebas de comportamiento y la pérdida de células TH+ de la sustancia negra o la denervación axonal estriatal. Los resultados se muestran en las FIGs. 35A-35L.
[0305] Como muestran las FIGs. 35A-35L, se verificó la correlación entre el número de células positivas para TH en la SNpc y el deterioro del comportamiento para la velocidad media (FIG. 35A), porcentaje de tiempo de movimiento rápido (FIG. 35C), porcentaje de tiempo de movimiento lento (FIG. 35E), y el tiempo hasta la puerta (FIG. 35G). Las correlaciones entre las proyecciones de los axones del estriado y las alteraciones del comportamiento se observaron solo para el porcentaje de tiempo de movimiento lento (FIG. 35F).
[0306] Estas correlaciones indican que la velocidad media, el porcentaje de tiempo de movimiento rápido, el porcentaje de tiempo de movimiento lento y el tiempo de permanencia ante la puerta son comportamientos motores alterados dependientes de las regiones cerebrales dopaminérgicas y, además, es posible que los parámetros relacionados con la puerta, como la velocidad media ante la puerta y el tiempo de permanencia ante la puerta, puedan estar relacionados con efectos no motores y/o con la activación de otras regiones cerebrales, además de la región dopaminérgica. Lo más probable es que la disminución del rendimiento motor en la fase OFF, que solo se observa en los animales que reciben L-Dopa sola, se deba a un efecto motor y no motor combinado de la retirada de la L-Dopa. De acuerdo con esta teoría, los estudios de las manifestaciones no motoras en pacientes con EP han demostrado que el tratamiento crónico con L-Dopa puede promover las fluctuaciones del estado de ánimo, así como las fluctuaciones motoras. Por ejemplo, se han asociado cambios significativos en el estado de ánimo con fenómenos ON/OFF en pacientes con EP.
Conclusión
[0307] El objetivo de este ensayo fue probar la eficacia del clorhidrato de tapentadol en un modelo unilateral de EP en ratones y buscar interacciones entre el clorhidrato de tapentadol y la L-DOPA. Se utilizaron dos concentraciones diferentes de clorhidrato de tapentadol en un modelo de incremento de la concentración, en la misma proporción en que se incrementó la L-DOPA (escalada de dosis). La mejora motriz se evaluó con varias pruebas de comportamiento. Los resultados apoyan un efecto sintomático promotor para tratar los efectos del uso a largo plazo de la L-dopa, incluso durante los periodos OFF. Así pues, el clorhidrato de tapentadol puede proporcionar a los pacientes que ya están tomando dosis elevadas de L-dopa un efecto protector del deterioro motor de la L-DOPA. Cabe destacar que el clorhidrato de tapentadol no aumentó la discinesia en el tratamiento conjunto con L-DOPA.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que consiste en tapentadol, clorhidrato de tapentadol, sal de tapentadol, forma polimórfica de tapentadol, forma de hidrato de tapentadol o forma de solvato de tapentadol y al menos un portador farmacéuticamente aceptable;
para su uso en el tratamiento, reducción, prevención y/o retraso de los síntomas o efectos secundarios asociados con los periodos OFF de las terapias con agentes dopaminérgicos en un sujeto que padece la enfermedad de Parkinson, donde el síntoma o efecto secundario tratado, reducido, prevenido o retrasado se selecciona del grupo que consiste en discinesia, distonía, corea, atetosis, fluctuación motora, anomalía postural, deterioro del habla, bradicinesia, congelación de la marcha, temblores, rigidez, lentitud de movimientos, dificultad para caminar y andar, disfunción autónoma, hipotensión ortostática, cambios de humor, deterioro cognitivo, psicosis, alucinaciones, delirios, ansiedad, demencia o depresión.
2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica se administra en combinación con un agente dopaminérgico conocido para tratar la enfermedad de Parkinson, donde preferentemente dicho agente dopaminérgico es levodopa.
3. Una composición farmacéutica que consiste en:
- tapentadol, clorhidrato de tapentadol, sal de tapentadol, forma polimórfica de tapentadol, forma de hidrato de tapentadol o forma de solvato de tapentadol,
- un agente dopaminérgico conocido para tratar la enfermedad de Parkinson, y
- un portador farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho tapentadol es clorhidrato de tapentadol y en la que dicho agente dopaminérgico es levodopa.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicho clorhidrato de tapentadol está presente en una cantidad que proporciona una dosis eficaz de aproximadamente 126 mg/día y/o en la que dicha levodopa está en una cantidad adecuada para su administración en una etapa avanzada de la enfermedad de Parkinson.
6. Un método de fabricación de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3-5 que consiste en:
- proporcionar tapentadol, clorhidrato de tapentadol, sal de tapentadol, forma polimórfica de tapentadol, forma de hidrato de tapentadol o forma de solvato de tapentadol y un agente dopaminérgico conocido para tratar la enfermedad de Parkinson; y
- la mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
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