JP2018515549A - パーキンソン病及び関連する障害の治療における使用のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
「神経学的疾患又は障害」は、神経系の疾患又は障害を意味し、癲癇、全体的及び局所的虚血性及び出血性卒中、頭部外傷、脊髄傷害、心停止又は新生児危険状態におけるような低酸素誘発神経細胞損傷、並びに神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、活性剤を含む医薬組成物を投与することによる、神経学的障害、特に神経変性疾患の症状を治療、予防、又は緩和する改善された方法を提供し、この活性剤は、タペンタドール、又はその薬学的に有効な塩若しくは誘導体である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、ドパミン作動剤、例えばL−ドーパを慢性的に投与した患者における増大した副作用、効力の低減、並びに「オフ期間」頻度及び/又は持続期間の増大に取り組むために投与される。
タペンタドール又はその薬学的に有効な塩若しくは誘導体を含む医薬組成物、及びスタブジン、ナブメトン、又はいずれかの薬学的に有効な塩若しくは誘導体を含む医薬組成物を以下に説明する。
本発明における使用のためのタペンタドール含有医薬組成物は、パーキンソン病、関連する障害、又はその症状若しくはその治療と関連付けられる副作用を伴う状態の治療、予防、又は緩和における使用のための活性剤としてのタペンタドールを含む。「タペンタドール」又は「タペンタドール塩酸塩」という用語は、本明細書で使用される場合、商品名「PALEXIA(登録商標)(ポルトガル国立医薬品院(Infarmed);販売許可所有者:Grunenthal社、S.A.)、NUCYNTA(登録商標)(FDA;販売許可所有者:Janssen Pharmaceuticals, Inc.社)、又はTAPAL(登録商標)(インド;販売許可所有者:MSN Labs社)を有し、番号「175591−23−8」により特定された化合物に関する。この治療剤に関する情報は、例えばFDAから、又はDrugbankリスト(http://www.drugbank.ca/drugs/DB06204 (Drugbank, Tapentadol drug entry created on March 19, 2008 10:17; updated on May 23, 2016 02))から見出すことができる。この化合物は、鎮痛剤、特に現在、疼痛がオピオイド鎮痛剤でしか十分に制御することができない場合の成人の中程度〜重度の急性疼痛を鎮めることに適応があるμ−オピオイドアゴニストとして分類される。
本発明における使用のためのタペンタドール含有組成物は、有効量のタペンタドールを提供するか、又はそれを提供するために投与される。いくつかの実施形態では、タペンタドール構成成分は、例えば経口投与のための錠剤中で、約25mg以下、約50mg以下、約75mg以下、約100mg以下の量で提供され、各々は約25mg以下、約50mg以下、約75mg以下、約100mg以下のタペンタドール塩酸塩を含むか;又はタペンタドール構成成分は、例えば延長放出のための錠剤中で、約25mg以下、約50mg以下、約100mg以下、約150mg以下、約200mg以下、約250mg以下の量で提供され、各々は約25mg以下、約50mg以下、約100mg以下、約150mg以下、約200mg以下、約250mg以下を含む。いくつかの好ましい実施形態では、タペンタドール構成成分は、経口投与のための溶液剤中で提供される。錠剤は、1日1回、1日2回、1日3回、又は好ましくは1日4〜6回投与してもよい。
本発明における使用のためのスタブジン含有医薬組成物は、パーキンソン病、関連する障害、又はその症状を伴う状態における使用のための活性剤としてスタブジンを含む。「スタブジン」という用語は、本明細書で使用される場合、商品名「Actastav(Actavis)」(Ai Fu Ding社、Wujing Medicine社);「Avostav」(Ranbaxy Laboratories社);「Estavudox」(Biotoscana社);「Exvihr」(Biogen社);「Flamistav」(Flamingo Pharmaceuticals社);「Landstav」(Landsteiner社);「Lion」(Filaxis社);「Mai Si Ting」(Meijisi Pharmaceutical社);「S.T.V.」(Ivax社);「Sazi」(NEGPF社);「Stadine」(Stadine社);「Stag」(Hetero社);「Stamar」(LKM社);「Stavex」(Aurobindo社);「Stavir」(Cipla社);「Stavubergen」(Paylos社);又は「Zerit」(Bristol-Myers Squibb社)を有する化合物に関する。また、スタブジンは、番号「3056−17−5」により特定されている。この治療剤についての情報は、例えばFDA、及びhttp://www.lookchem.com/newsell/search.aspx?key=Stavudine&classid=49&p=1(Look Chem, Stavudine Organic Chemicals)、EMPを通して;又はDrugbankリスト(http://www.drugbank.ca/drugs/DB00649 (Drug Bank, stavudine drug entry created on June 13, 2005 07:24; updated May 23, 2016 03:36))から見出すことができる。
本発明における使用のためのスタブジン含有組成物は、有効量のスタブジンを提供するか、又はそれを提供するために投与される。いくつかの実施形態では、スタブジンを含む本発明における使用のための医薬組成物は、特に小児への投与のための、経口溶液剤中に製剤化される。好ましい実施形態では、経口溶液剤は、約1mg/mL以下のスタブジンの用量で投与される。いくつかの実施形態では、スタブジンを含む医薬組成物は、経口溶液剤の調製における使用のための散剤に製剤化される。好ましい実施形態では、約200mg以下の散剤のパケットを使用することができる。いくつかの実施形態では、スタブジンを含む医薬組成物は、延長放出のためのカプセル剤に製剤化される。
本発明における使用のためのナブメトン含有医薬組成物は、パーキンソン病、関連する障害、又はその症状を伴う状態における使用のための活性剤としてナブメトンを含む。「ナブメトン」という用語は、本明細書で使用される場合、商品名「Relafen」、「Relifex」、及び「Gambaran」を有する化合物に関する。この治療剤についての情報は、例えばFDAを通して見出すことができる。
本発明における使用のためのナブメトン含有組成物は、有効量のナブメトンを提供するか、又はそれを提供するために投与される。いくつかの実施形態では、ナブメトンを含む医薬組成物は、錠剤、例えば経口投与のための錠剤として製剤化される。好ましい実施形態では、この錠剤は、約500mg以下、約600mg以下、約700mg以下、又は約750mg以下のナブメトンを含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、好ましくは就寝前に経口で、約1,000mg以下の初回用量を提供するように投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、好ましくは経口で、約1,500〜2,000mg以下の継続用量を、1日当たり1回又は2回に分けた用量で提供するように投与される。かかる用量は、市販されている使用中の又は使用が承認されている用量未満の用量を表す。
本発明の別の態様は、2つ以上の活性剤を含む医薬組成物、及び2つ以上の活性剤を投与することを含む治療方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、タペンタドール又はその薬学的に有効な塩若しくは誘導体の両方を、パーキンソン病又は関連する障害を治療することが知られる薬剤、及びパーキンソン病又は関連する障害を治療することが知られる薬剤の誘導体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。パーキンソン病又は関連する障害を治療することが知られる薬剤として、ドパミン作動剤、例えばドパミンアゴニスト及びレボドパが挙げられる。特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、タペンタドール構成成分及びドパミン作動剤、例えばL−ドーパの両方を含む。
本発明は、いくつかの実施形態では、例えばドパミン作動剤での根底にある疾患又は障害の慢性的治療の副作用を緩和するために、パーキンソン病、関連する障害、歩行問題を伴う状態、又はドパミン作動剤で治療される他の状態のための治療及び/又は予防効能における組合せ療法を提供する。本発明における使用のための医薬組成物は、かかる疾患、障害、又は状態を対象とする2つ以上の活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、異なる活性剤のうちの1つ又は2つ以上は、同じ又は別々の製剤中で共投与され、ここでこの活性剤は有効量で存在する。2つ以上の標的を同時に対象とする治療剤は、ただ1つの標的を対象とする治療剤の使用と比較して、又はさらには、各々が単一の標的を対象とする異なる治療剤の組合せの使用と比較して、改善された、又は場合によっては相乗的な利益をもたらす、例えば、慢性的若しくは長期の使用での改善された効力を含む改善された効力、低減した副作用、有効量の量の低減、又は他の予測不可能な利益をもたらすという証拠が蓄積されつつある。
本発明の別の態様は、本明細書で説明する活性剤を含む医薬組成物の送達に関する。様々な送達システムが知られており、本明細書で説明する薬剤を投与するために使用することができる。薬剤の投与方法として、経口投与(例えば摂取のためのカプセル剤、錠剤、又は溶液剤中);非経口投与(例えば皮内、筋内、腹腔内、静脈内、及び点滴又はボーラス注射を含む皮下);硬膜外;及び上皮又は皮膚粘膜若しくは粘膜内壁(例えば鼻内、口腔粘膜、直腸、及び腸粘膜等)を通した吸収によるものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、パーキンソン病、それに関連する障害、又はその症状を、パーキンソン病、それに関連する障害、又はドパミン作動剤、例えばL−ドーパが慢性的に投与される他の状態を患う又はそれにかかりやすい対象において、治療、低減、予防、及び/又は遅延するための医薬組成物の調製のための、本明細書で説明する活性剤の使用を含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、タペンタドール、その薬学的に有効な塩、又はその誘導体を、パーキンソン病又は関連する障害を治療することが知られる薬剤、及びパーキンソン病又は関連する障害を治療することが知られる薬剤の誘導体(例えばL−ドーパのようなドパミン作動剤)と組み合わせて使用し、薬学的に許容される担体と混合して製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、スタブジン若しくはスタブジンの薬学的に有効な塩若しくは誘導体、及び/又はナブメトン若しくはナブメトンの薬学的に有効な塩若しくは誘導体を、パーキンソン病若しくは関連する障害を治療することが知られる薬剤又はその誘導体と組み合わせて使用して製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、タペンタドール、その薬学的に有効な塩若しくは誘導体、スタブジン、その薬学的に有効な塩若しくは誘導体、及び/又はナブメトン、若しくはその薬学的に有効な塩若しくは誘導体を、パーキンソン病若しくは関連する障害を治療することが知られる薬剤又はその誘導体と組み合わせて使用して製剤化することができる。
[実施例]
小分子ライブラリー内から、パーキンソン病表現型を救済する化合物をスクリーニングした。スクリーニングステップを盲検法で行ったので、化合物に最初にコード番号を付けた。分子の詳細は、以下の表1に示す。
各ヒット化合物について、再びゼブラフィッシュPDモデル(6−OHDA)を用いて、ある範囲の濃度にわたる用量−応答曲線を作成し、この疾患環境における最小及び最大有効濃度並びにまたLD50を調べた。
L−ドーパの結果を図3A〜3Dに示す。L−ドーパは、急速に代謝されるので、プレートを読むそのときに各ウェルに適用することに留意すべきである(適用後30分間は順化期間に対応し、次の1時間で効果を測定する−1時間30分の効力)。図3Aで見られるように、長範囲プロットでは、L−ドーパ有効濃度は25及び250μMである。図3Bで見られるように、小範囲プロットでは、表現型回復はより軽度であり、100μM濃度は最も良い効果を示す。化合物の安定性が低いので、250μMを最適濃度として使用した。
イスラジピンの結果を図4A〜4Eに示す。図4Aの長範囲プロットで見られるように、イスラジピン有効濃度は、より少ない0.0056μM及び0.056μMである。図4Bの小範囲プロットで、表現型回復は0.0056μMでは起こらなかったが、0.056μM近辺では、新規ピークが0.045μMで現れ、別のピークが0.084μMで現れた。さらなる小範囲結果を図4Cに示す。免疫組織化学後の結果を図4D〜4Eに示す。イスラジピンはより高い濃度では毒性であるので、2つの濃度のうち、最適濃度は最も低い濃度、0.045μMとして選択した。
ラサギリンの結果を図5A〜5Dに示す。図5Aの長範囲プロットで見られるように、ラサギリン有効濃度は、約1μM及び50μMである。図5Bの小範囲プロットで、これらの濃度のいずれも再現されず、行動救済効果を示す唯一の濃度は、25μMであった。この濃度を、ラサギリンの神経保護効果を評価するために選択し(図5C)、これは誘発された中程度状態の疾患でp<0.11にて確認された。スクリーニング中、また、使用した濃度は、100%DMSO中の25μMであり、神経保護効果はp<0.06で観察された(図5D)。
同じ分析を候補分子について使用し、タペンタドール、スタブジン、及びナブメトンの結果を以下に説明する。
タペンタドールについて、いくつかの行動実験及びTH+細胞カウントで得られた結果に基づいて、48.5μMを最適濃度と決定した。治療濃度域は、20〜113μMであった。神経保護効果は、同じ濃度を用いて確認された。LD50は、8,079μMであった。結果を図6A〜6Gに示す。
スタブジンについて、いくつかの行動実験及びTH+細胞カウントで得られた結果に基づいて、50μMが最適濃度と考えられた。治療濃度域は、50〜70μMであった。神経保護効果、及びすくみエピソードにおける低減を示すすくみの回復(すなわち、すくみエピソードの数の低減若しくは除去、及び/又はすくみエピソードの頻度の低減)が、同じ濃度で確認された。細胞組織化はwtと同様である。LD50>10,000μMである。結果を図7A〜Gに示す。
ナブメトンについて、いくつかの行動実験及びTH+細胞カウントで得られた結果に基づいて、0.9μMが最適濃度と考えられた。神経保護効果は、同じ濃度で確認された。18μMで死滅した胚はなかったが、27μMでは全ての胚が死滅した(データを示さず)。それゆえ、本発明者は、LD50を正確に決定することができなかった。注目すべきことに、ナブメトンは、疾患が強く誘発された幼体において疾患表現型を救済した。結果を図8A〜8Gに示す。
ゼブラフィッシュモデルにおいて、自発運動機能障害を測定し、患者における動作緩慢と関連付けた。試験は、明/暗刺激に応答した「すくみ」を評価することを含んだ。6−OHDA誘発幼体は、より少ないすくみエピソードを有したが、すくみ状態でより長い期間を過ごした。以前の研究で、すくみエピソードの持続期間は、PD患者において分析されている。7つの選択した分子を、それらの各々の最適濃度を用いて試験し、陽性結果をタペンタドール及びスタブジンで得た。また、メチルフェニデートは、より一貫したすくみ回復を示すことが分かった。それにもかかわらず、それは神経細胞ドパミントランスポーターの阻害剤であり、6−OHDAは、ニューロンに入り、疾患を誘発するためにDATを必要とするので、メチルフェニデートは偽陽性であり得る。結果を図9A〜9Dに示す。
加えて、また様々な候補物質について、L−ドーパとの共投与の効果を評価した。臨床試験において、大多数の患者が既にL−ドーパを摂取しているので、L−ドーパを伴う候補分子の効果を評価することは意味があった。最初に、オン期間中にいかなる候補分子も伴わずにL−ドーパの効果を24時間測定した。
スタブジン及びタペンタドール塩酸塩を、6−OHDAマウスモデルにおける前臨床試験のために選択した。これらの2つの分子は、自発運動行動及び神経細胞喪失を回復させることができた(疾患修飾特性)。
動物の健康状態及び体重を日毎にモニターした。経時的に群間で動物の体重の有意な差はなかった(データを示さず)。
ロータロッド試験は、運動活動の強要を適用する、回転棒に基づいた機能試験である。この試験は、運動機能及び平衡感覚を評価する。ロータロッド試験について、パラメータとしてスピード及び落下するまでの時間を、各群について分析した。3つの独立した試験を行い、示されるデータは、各動物についての試験の平均値である。試験を、L−ドーパ(これは、処置24時間後、L−ドーパオフ期間に測定した)を除いては、治療剤投与30分後に開始し、動物を試験の間30分間休ませた。
シリンダー試験は、自発的かつ探索性の活動、及び6−OHDA注射により引き起こされる傷害の拡張を評価する。この試験は、動物を透明なシリンダーに入れること、及びその行動を5分間記録することを含む。結果を図13A〜13Dに示す。評価したパラメータは:1群当たりの、対側の足の使用の割合(図13A)、右折の回数(図13B)、後肢で立ち上がった回数(図13C)、及び振戦を有する動物の割合(図13D)であった。
L−ドーパ処置は、運動障害を誘発する。この状態は、ある範囲の不随意運動をもたらし、これはビデオ追跡分析により評価することができる。図17A〜17Fで示されるデータは、予想されるように、マウスにおいて、L−ドーパがこれらの不随意運動を誘発したことを示す。2つの独立した試験中の、処置投与30及び90分後に、評価を行った。スコアは、不随意運動の重症度により0〜4に及び、両方の試験からのスコアを合計した。それにもかかわらず、動物の大きさを考慮すると、前肢及び口腔顔面の不随意運動は検出するのが非常に困難であり、読取り誤差が生じる。全体的な異常な不随意運動は、評価した全ての4つの異なる不随意運動の合計であり、文献でしばしば報告されているパラメータである。
オープンフィールド試験は、主に自発的活動を評価する。この評価のために、動物を四角い箱に入れ、L−ドーパ、2つの異なる濃度のタペンタドール塩酸塩(図18A〜18D)、2つの異なる濃度のスタブジン(図19A〜19D)、又はこれらの組合せ(図20A〜20D)の投与後、それらの活動を記録した。4つの異なるパラメータ:最大速度(図18A、19A、及び20A)、総移動距離(図18B、19B、及び20B)、平均速度(図18C、19C、及び20C)、及び最初に壁に達するまでの時間(図18D、19D、及び20D)を記録した。全てのパラメータは、治療剤投与30分後に記録した5分間のビデオの分析により決定した。値は平均値±SEM(n=3〜8)である。ボンフェローニ事後検定での二要因分散分析検定を行って、各時点の群の平均値を比較した(ns、非有意、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001)。
投与した神経毒により誘発された神経変性のレベルを評価することにより、疾患モデルそれ自体を評価した。結果を図21A〜21Fに示す。
このアッセイの目的は、ゼブラフィッシュスクリーニングで選択した2つのリードをげっ歯類モデルで試験することであった。2つの異なる投与量のタペンタドール、スタブジン、及びこれらの両方の組合せを6−OHDAマウスモデルで試験した。運動改善をいくつかの行動試験で評価した。全体として、タペンタドール処置群は、6−OHDA群と比較すると、運動行動の改善を示した。
このアッセイの目的は、L−ドーパ処置を伴う、タペンタドール及びタペンタドールのアナログであるトラマドールの毒性を試験することであった。この終わりに、両方の化合物の高用量を健康な野生型マウスに、L−ドーパを伴って投与した。それらの行動を、腹腔内注射後1時間、オープンフィールド試験で評価した。24時間後、動物を殺し、剖検を行った。
9週齢のNMRI雌マウスをこのアッセイに使用した。動物を、オープンフィールド試験を用いて、試験剤の2回の腹腔内注射後にそれらの健康状態について試験した。頚椎脱臼後に剖検を行った。5つの群を使用し、1群当たり3匹の動物であった:生理食塩水、18mg/kgのL−ドーパ、L−ドーパと組み合わせた8.3mg/kg(濃度1−C1)のタペンタドール、L−ドーパと組み合わせた15mg/kg(濃度3−C3)のタペンタドール、及びL−ドーパと組み合わせた10mg/kgのトラマドール。全ての群で、これらの化合物の投与30分前に、12mg/kgのベンセラジドを投与した。対照群には生理食塩水を与えた。
動物の行動をオープンフィールド試験でモニターした。オープンフィールド試験結果を図22A〜22Fに示す。
動物への様々な薬剤の投与について、2回の700μL注射を30分空けて投与した。この注射の策は、動物の不快を低減させた。
全体として、動物は、毒性の徴候を有さず、それらの行動は正常であった。それにもかかわらず、1つのケージの動物は腹腔内投与及び行動試験後、奇妙な姿勢を示したことに注目すべきである。
片側線条体6−OHDAマウスモデルをこの研究で使用した。具体的には、12週齢CD−1雄マウスは、上記に概略される実施例と同様に、以下の座標:AP +0.9mm、ML +2.0mm、DV −3.2mmで6−OHDA神経毒の注射を受容した。動物に10μgの6−OHDA又はアスコルビン酸(溶媒対照)を注射して、疾患を誘発した。疾患は7日間で誘発され、その後処置をこの時点で開始した。
動物の健康状態及び体重を、日毎にモニターした。経時的に群間で動物の体重の有意差はなかった(データを示さず)。
シリンダー試験は、大部分は、自発的かつ探索的活動を評価するために、及び6−OHDA注射により引き起こされた傷害の拡張を決定するために使用する。上記に示すように、この試験は、動物を透明なシリンダーに入れること、及びその行動を5分間観察することからなる。結果を図25A〜25Bに示す。これらの実験におけるシリンダー試験について、評価したパラメータは:対側の足の使用の割合(図25A)及び右折の回数(図25B)であった。治療剤開始前(疾患誘発7日後)に、この試験を行った。
細胞レベルで疾患誘発の程度を決定するために、殺した動物の黒質緻密部(SNpc)のチロシンヒドロキシラーゼ(TH)について陽性のドパミン作動性ニューロンをカウントした。線条体において、また、TH及びドパミントランスポーター(DAT)免疫反応性について軸索強度を測定して、線条体軸索変性を評価した。各試験群からのマウスの脳の冠状凍結切片(20μm)を免疫染色のために加工し、黒質緻密部のTH染色区画の顕微鏡像を健康な対照マウス及び疾患誘発マウスから得た。結果を図27A〜27Gに示す(スケールバー=20μm)。
上記に示されるように、L−ドーパ処置は運動障害を誘発する。この状態は、ある範囲の不随意運動をもたらし、これはAIM試験により評価することができる。示されるデータは、予想される通り、L−ドーパ処置群は不随意運動を示し、一方でタペンタドール塩酸塩単独で処置した群は不随意運動を示さなかったことを示す。これらの結果は、タペンタドール塩酸塩はL−ドーパとは異なる作用機構、及びより安全なプロファイルを有することを示し得る。
患者におけるレボドパ投与中、運動変動は、運動性が減少した状態であるオフ時間と、薬物療法が働いており、症状が制御されている期間であるオン時間との間で変動する。療法の目的は、明らかであり:オフ時間を低減させること;オフ時間をより予測可能にすること;及び(運動障害等の副作用を避けるために)より低い量の薬物療法でかかる期間を治療することができることである。
マウスの四肢の動作パターンをより良く観察するために、ビームテストで使用されるものと同様であるが、閉鎖通路及びドアを有する新しいデバイスを作製した。この装置は透明であり、先端に2つのホームケージがあり、1つは透明な入口にあり、もう1つは黒色である反対側の端にある。各試験を5回繰り返し、3回のより一貫した試験を、足を置く場所を分析するために選択した。データを、通路の下部、上部、及び側面の3つの異なるカメラにより記録した。各カメラは、異なる歩行パラメータの測定を可能にした。具体的には、下部カメラは、支持の基部を通した、後足の距離及び後足の角度の測定を可能にした。上部カメラは、別個の区域の様々なパラメータの測定を可能にし:緑色の領域(装置の長さのほとんど)では、最大及び平均速度、休止時間/緩慢な動作の時間/迅速な動作の時間の割合、並びにドアまでの時間を測定し;紺色の領域は、遅延区域を提供し;黄色領域(ドアの前の領域)では、ドアまでの耐久時間、ドアまでの平均速度、及びドアに入るまでの時間を測定した。側面のカメラは、マウスの姿勢を分析するために使用した。
このアッセイの目的は、PDの片側マウスモデルに対するタペンタドール塩酸塩の効力を試験すること、及びタペンタドール塩酸塩とL−ドーパとの間の相互作用を調べることであった。2つの異なるタペンタドール塩酸塩濃度を、L−ドーパを増大させた(用量漸増)のと同じ割合で、濃度増加モデルで使用した。いくつかの行動試験で、運動改善を評価した。結果は、オフ期間中を含む、L−ドーパの長期使用の効果を治療するための前運動徴候的効果を支持する。したがって、タペンタドール塩酸塩は、既に高用量のL−ドーパを摂取している患者に、L−ドーパ運動機能障害から保護する効果を提供することができる。タペンタドール塩酸塩が、L−ドーパとの共処置で運動障害を増大させなかったことは注目すべきである。
Claims (19)
- パーキンソン病、それに関連する障害、それらの症状、又はドパミン作動剤で治療される状態の副作用を、前記パーキンソン病、障害、又は状態を患う又はそれにかかりやすい対象において、治療、低減、予防、及び/又は遅延する方法であって、
前記対象に有効量の医薬組成物を投与するステップ
を含み、
前記医薬組成物が、タペンタドール又はその誘導体及び薬学的に許容される担体を含む、
前記方法。 - パーキンソン病、それに関連する障害、それらの症状、又はドパミン作動剤で治療される状態の副作用を、前記パーキンソン病、障害、又は状態を患う又はそれにかかりやすい対象において、治療、低減、予防、及び/又は遅延することにおける使用のための医薬組成物であって、
タペンタドール又はその誘導体及び薬学的に許容される担体を含む、
前記使用のための医薬組成物。 - 治療、低減、予防、又は遅延される症状が、運動障害、筋緊張異常、舞踏病、無定位運動症、運動変動、姿勢異常、発語障害、動作緩慢、すくみ足、震え、筋固縮、動作の緩慢さ、歩き及び歩行の困難さ、自律神経障害、起立性低血圧、気分動揺、認知障害、精神病、幻覚、妄想、不安、認知症、及びうつ病、
好ましくはパーキンソン病におけるうつ病
からなる群から選択され、並びに/又は
好ましくは、症状が、運動変動若しくは姿勢異常である、
請求項1に記載の方法、又は請求項2に記載の使用のための医薬組成物。 - 対象が、パーキンソン病の進行した段階、又はパーキンソン病を治療することが知られる薬剤に対する応答性が初期段階よりも低いパーキンソン病の段階を有し、
好ましくは、前記薬剤が、ドパミン作動剤、より好ましくはレボドパであり、
及び/又は好ましくは、前記応答性が低い段階が、レボドパ治療のオフ期間である、
請求項1若しくは3に記載の方法、又は請求項2若しくは3に記載の使用のための医薬組成物。 - 医薬組成物がタペンタドール塩酸塩を、好ましくは約126mg/日、約150mg/日、約200mg/日、又は約250mg/日の有効量を提供する量で含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法、又は使用のための医薬組成物。
- トラマドールが使用されない、請求項1〜5のいずれかに記載の方法、又は使用のための医薬組成物。
- 組成物が、好ましくは1日1回、より好ましくは1日3回経口投与される、請求項1〜6のいずれかに記載の方法、又は使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が、パーキンソン病若しくは関連する障害を治療することが知られる薬剤、又は前記薬剤の誘導体と組み合わせて投与され、
好ましくは、前記薬剤が、ドパミン作動剤、より好ましくはレボドパである、
請求項1〜7のいずれかに記載の方法、又は使用のための医薬組成物。 - 医薬組成物が、パーキンソン病若しくは関連する障害を治療することが知られる薬剤、又は前記薬剤の誘導体をさらに含み、
好ましくは、前記薬剤が、ドパミン作動剤、より好ましくはレボドパである、
請求項1〜8のいずれかに記載の方法、又は使用のための医薬組成物。 - レボドパが、パーキンソン病の進行した段階、又はレボドパに対する応答性が初期段階よりも低いパーキンソン病の段階を有する対象への投与に適切な量であり、
より好ましくは、前記応答性が低い段階が、レボドパ治療のオフ期間である、
請求項9に記載の方法、又は使用のための医薬組成物。 - 医薬組成物の投与が、オフ期間の持続期間又は頻度又はこれらの両方を低減させるために有効である、請求項1〜10のいずれかに記載の方法、又は使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物の投与が、ドパミン作動剤の1つ又は2つ以上の副作用を緩和する、請求項1〜11のいずれかに記載の方法、又は使用のための医薬組成物。
- ドパミン作動剤がL−ドーパである、請求項12に記載の方法、又は使用のための医薬組成物。
- 副作用が、オフ期間の頻度又は持続期間の増大である、請求項12又は13に記載の方法、又は使用のための医薬組成物。
- タペンタドール又はタペンタドールの誘導体と、
パーキンソン病若しくは関連する障害を治療することが知られる薬剤、又はパーキンソン病若しくは関連する障害を治療することが知られる薬剤の誘導体と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。 - タペンタドールがタペンタドール塩酸塩であり、薬剤がドパミン作動剤、より好ましくはレボドパである、請求項15に記載の医薬組成物。
- タペンタドール塩酸塩が、約126mg/日の有効量を提供する量で存在し、及び/又はレボドパが、パーキンソン病の進行した段階における投与に適切な量である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 組成物が経口製剤、好ましくは即時放出用経口製剤であり、及び/又は
医薬組成物がトラマドールを含まない、
請求項15〜17のいずれかに記載の医薬組成物。 - タペンタドール又はタペンタドールの誘導体、及びパーキンソン病若しくは関連する障害を治療することが知られる薬剤又は前記薬剤の誘導体を提供するステップと、
薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、請求項15〜18のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法。
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