JP2014510760A - 三叉神経因性痛に伴う疼痛の治療用タペンタドール - Google Patents
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Abstract
Description
三叉神経(第5の脳神経)は顔面の感覚を司る。顔面と身体からの感覚情報は、中枢神経系においてパラレルな経路で伝達される。第5の神経は本来感覚神経であるが、しかし、特定の運動機能(噛みあわせる、噛む、および嚥下)も有する。
噴霧が、非経口、局所および吸入投与に好適である。さらに、直腸での使用であれば座薬が可能である。適切なプレ皮下投与の形態としては、可溶性形態での携行使用、キャリアホイルまたはギプス、任意に皮膚への投与を促進する他の手段を加える。
−経口投与のために調剤され
−固体および/またはプレスおよび/または被膜された薬物形態で存在し;および/または
−制御放出形態で存在し;および/または
−製薬調剤物の全質量をベースとして、タペンタドールを0.001〜99.999質量%、より好ましくは0.1〜99.9質量%、さらにより好ましくは1.0〜99.0質量%、さらにより好ましくは2.5〜80質量%、最もは好ましくは5.0〜50質量%、および特に7.5〜40質量%を含み;および/または
−生理学的に許容できるキャリアおよび/または生理学的に許容できる賦形剤を含み;および/または
−全質量が25〜2,000mg、より好ましくは50〜1,800mg、さらにより好ましくは60〜1,600mg、さらにより好ましくは70〜1,400mg、最も好ましくは80〜1,200mg、および特に100〜1,000mgであり、および/または
−錠剤、カプセル錠、ペレット、および顆粒からなる群から選択される。
眼窩神経と坐骨神経の結紮によるラットの異痛/痛覚過敏へのタペンタドールの効果
Bennett and Xie(Bennett G.J. and Xie Y.K.(1988),Pain 33,87−107)に記載されている坐骨神経結紮は、末梢−神経因性痛のモデルを提供する。一方、Vos et al.(Vos BP, Strassman AM, Maciewicz RJ (1994), J.Neurosci.14に記載されている眼窩神経結紮は、三叉神経因性痛の一面を代表する中枢(モノ−)神経因性痛のモデルを提供する。
到着時体重150〜200gの雄のSprague−Dawleyラット (Breeding center: Charles River Laboratories, L’Arbresle, France)を使用した。あらゆる治療/中断の前に実験室に導入して少なくとも1週間は、動物は制御された条件(22±V C、60%相対湿度、12時間/12時間の明/暗サイクル、任意に食料および水)で管理し、そして最終的には安楽死させた。
a)坐骨神経への慢性の圧迫損傷(CCI−SN)
ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg腹腔内投与(以下i.p.とも示す))によりラットを麻酔した。片側のCCI−IONは、Zeissの顕微鏡(10−25x)を使用して直接的な目視制御のもとで、Bennett and Xie (G.J. Bennett et al.,Pain,33(1988)87−107)に記載のように行った。
ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg腹腔内投与)によりラットを麻酔した。片側のCCI−IONは、Zeissの顕微鏡(10−25x)を使用して直接的な目視制御のもとで、Vos et al (Vos BP, Strassman AM, Maciewicz RJ (1994),J.Neurosci.14:2708−2723)に記載のように行った。簡潔言うと、頭をHorsley−Clarke定位フレームに固定し、頭皮中線切開を作成し、頭蓋骨および鼻骨を露出させた。上顎骨、前頭骨,涙骨、および頬骨により形成された眼窩の縁を切り取った。眼窩の内容物を穏やかに下を向かせ、まさに眼窩下の尾部である、眼窩腔中最も鼻に近い領域である切開していない眼窩神経にアクセスできるようにする。5mmのみ神経を自由にし(Vos et al.)、その周りに2つの第二クロムのガット(5−0)緩んだ結紮(約2mmの空間)に置換する空間を提供する。望ましい程度の狭窄を得るために、Bennett and Xie (Bennett GJ, Xie YK (1988), Pain 33: 87−107)により定型化された基準を使用した:すなわち、結紮によりちょうど目に見える量によって神経の直径を減少させ、神経上膜の循環を遅らせるが、妨げはしなかった。最終的に、頭皮切開を絹の縫合(4−0)で閉じた。偽性手術(ham−operated)ラットにおいては、IONをSaureの手順で露出したが、しかし結紮をしていない。
CCIラットの異痛/痛覚過敏検出が安定した場合、手術後14日で薬物治療を開始した(Latremoliere A, Mauborgne A, Masson J, Bourgoin S, Kayser V, Hamon M, Pohl M.(2008),J.Neurosci.28:8489−8501)。
ラットの後肢にせん孔機(0.2mm先端径)により圧力(0−450g/mm2)を高めることで疼痛を生じさせる。後肢引き込み反応または発声反応のいずれかが動物に生じた圧力を測定された測定値とした。
機械的感受性は、段階的に連続する11のvon Freyフィラメント((Bioseb,Bordeaux、フランス)により測定される。フィラメントは、各々0.07,0.16,0.40,0.60,1.00,2.00,4.00,6.00,8.00,10.00および12.00gの曲げ力を生み出す。刺激は、神経破壊側において、IONテリトリー(触毛パッド)内に3回与え、その後、ラットあたり各々のフィラメントに計6回反対側に与え、常にフィラメントが最も小さい力を生じるように開始する。最初の休息状態からラットが帰ってきた後、von Freyフィラメントを少なくとも3秒行う。各々のセッションにおいて、力を増大させつつvon Freyフィラメントの完全に連続してテストする。行動侵害反応は以下のいずれかから構成される、
(1)明確な引き込み反応:ラットが足早に後ろに引き返す;または
(2)回避/攻撃:ラットは、ケージの壁に対して屈む姿勢(時々、体の下に頭が埋もれるように)をとるために刺激対象からその体を離すことにより受動的に、あるいは、噛みつきおよび掴み取り行動を行い、刺激対象を攻撃することにより積極的に、フィラメントとさらに接触することを回避した;または
(3)非対称の顔のグルーミング:刺激された顔面エリアに向けられる連続する少なくとも3回の洗顔行動発作を示す。
機械的感受性は、段階的な連続するvon Freyフィラメント(Bioseb,Bordeaux,フランス;曲げ力:0.07−60.0g)により測定する。刺激は、神経破壊側(同側、右)において、SNテリトリー(右後肢の中間足底表面)内に3回与え、その後、ラットあたり各々のフィラメントに計6回反対側に与え、常にフィラメントが最も小さい力を生じるように開始する。最初の休息状態からラットが帰ってきた後、von Freyフィラメントを少なくとも3秒行う。各々のセッションにおいて、力を増大させつつvon Freyフィラメントの完全に連続してテストする。後肢引き込み反応を生じさせる最少の力のフィラメントを、機械的反応の閾値の測定値とした。60gフィラメントは遮断閾値である
データは平均±S.E.M.で示される。行動学的反応における薬剤効果の研究において時間効果とグループの差を比較するために、適切な場合、繰り返し測定の分散分析(ANOVA)もしくはワンウェイANOVAが使用される。グループ間でANOVAが有意差を示した場合、データをさらにFisherのPLSD法(post hoc Fisher’s protected least significant difference)試験によりさらに分析する。経時曲線下面積(AUC)を台形法則を使って計算した。二つのグループのAUC値間の差は、Studentのtテストを使用した計算した。有意レベルをP<0.05にセットした。
CCI−SNラットにおけるタペンタドールによる急性または亜慢性治療の効果
Randall−Selittoテスト
タペンタドール(10mg/kg腹腔内投与)またはその賦形剤(0.9%NaCI腹腔内投与)を外科手術後14日後にCCI−SNラットに急激に投与した。後肢引き込み(A)または発声(B)が生じる圧力閾値を、タペンタドールまたは生理食塩水の急性腹腔内投与(時間=0)の後、複数の時間において、Randall−Selittoテストを使用して、測定した。
CCI−SNラットにおけるタペンタドールによる急性治療の効果を調べるために、タペンタドール(1.3および10mg/kg腹腔内投与)またはその賦形剤(0.9%NaCI腹腔内投与)を外科手術後14日後にCCI−SNラットに急激に投与した。偽性手術ラットも並行して治療した。同側の後肢の足底表面上へのvon Freyフィラメントの適用への疼痛反応を引き起こす圧力閾値を、タペンタドールまたは生理食塩水の急性注射の後、複数の時間において測定した。遮断は60g圧力に固定した。
CCI−IONラットにおけるタペンタドールによる急性または亜慢性治療の効果
CCI−IONラットにおけるタペンタドールによる急性治療効果を調べるために、タペンタドール(1または10mg/kg腹腔内投与)またはその賦形剤(0.9%NaCI腹腔内投与)を外科手術後14日後にCCI−SNラットに急激に投与した。偽性手術ラットも並行して治療した。同側の後肢の足底表面上へのvon Freyフィラメントの適用への疼痛反応を引き起こす圧力閾値を、タペンタドールまたは生理食塩水の急性注射の後、複数の時間において測定した。遮断は12g圧力に固定した。
各偽性手術ラットに対するCCI−SNラットにおける神経節および中枢組織におけるATF3、IL−6、iNOSおよびBDNFをコードするmRNAレベルにおけるタペンタドールの亜慢性治療の効果
CCI−SN又は偽性手術の後20日に、リアルタイムqRT−PCR測定を行った。生理食塩水またはタペンタドールを例2による治療条件(亜慢性治療条件)下で16〜20日間投与した。20日目の最終注射の後ラットを頭部除去し、直ぐに組織を冷却中(0℃)で解剖し、Latremoliere et al.(J.Neurosci.2008,28,8489−8501)に記載のように、mRNA抽出および定量化を進めた。
*P<0.05各々偽性手術における値と比較した;Fisherの最少有意差法post hocテスト(Fisher’s protected least significant difference post hoc test)。.
各偽性手術ラットに対するCCI−IONラットにおける神経節および中枢組織におけるATF3、IL−6、iNOSおよびBDNFをコードするmRNAレベルにおけるタペンタドールの亜慢性治療の効果
CCI−SN又は偽性手術の後20日に、リアルタイムqRT−PCR測定を行った。生理食塩水またはタペンタドールを例2による治療条件(亜慢性治療条件)下で16〜20日間投与した。20日目の最終注射の後ラットを頭部除去し、直ぐに組織を冷却中(0℃)で解剖し、Latremoliere et al.(2010,Neuropharmacology,58,474−487)に記載のように、mRNA抽出および定量化を進めた。
*P<0.05各々偽性手術における値と比較した;Fisherの最少有意差法post hocテスト(Fisher’s protected least significant difference post hoc test)。.
。
外科手術後24時間におけるCCI−ION−ラットと比較したCCI−SN−ラットの中枢組織におけるBDNFのmRNAの発現
例3および4にしたがい、外科手術後24時間においてリアルタイムqRT−PCR測定を行った。
健康なラットにおけるBDNFの鞘内投与による誘導される機械的異痛におけるタペンタドールによる急性治療の効果
この研究の第一の部分においては、BDNF(ラットあたり25μlの生理食塩水中0.3ng)または生理食塩水(25μl)を、イソフルレン(Mestre et al. (1994), J. Pharmacol. Toxicol. Meth.,32,197−200に従う)によりわずかに麻酔した大人の雄のラットに、鞘内に注射し、そして、その後、複数回にわたって動物の後肢にvon Freyフィラメントテストを行った。
BDNFの鞘内投与により誘導される異痛(A)または坐骨神経への慢性の圧迫損傷(B)におけるタペンタドールと比較したレボキセチンの効果
この研究(A)の第一の部分においては、BDNF(ラットあたり25μlの生理食塩水中0.3ng)の鞘内投与後7日目に、レボキセチン(10mg/kg腹腔内投与;メシラート,Ascent Scientific,Bristol,UK)、タペンタドール(10mg/kg腹腔内投与)または生理食塩水(ラットあたり0.5ml腹腔内投与)を注射した。その後、複数の時間において後肢に適用したvon Freyフィラメントテストを使用して圧力閾値を測定した。
CCI−SNラットにおける機械的異痛に対するレボキセチンおよびモルヒネによる組合せの急性治療の効果
CCI−SNラットにおける機械的異痛に対するレボキセチンおよびモルヒネによる組合せの急性治療の効果を研究する前に、最初に、CCI−SNラットにおける機械的異痛に対するモルヒネによる急性治療の用量依存性効果を測定した。
CCI−SN外科手術後14日目に、モルヒネ(1、3および10mg/kg皮下注射(以下s.c.とも示す))またはその賦形剤(0.9%NaCI)を急速に注射した。偽性手術ラットも並行して治療した。モルヒネまたは生理食塩水の急性の注射の後、複数の時間において、同側の後肢の足底表面上に適用されるvon Freyフィラメントに対する痛み反応を引き起こす圧力閾値を測定した。
CCI−SN外科手術の後14日目に、レボキセチン(10mg/kg腹腔内投与)またはその賦形剤(0.9%NaCI)を注射し、その15分後に、モルヒネ(1mg/kg皮下注射)またはその賦形剤(0.9%NaCI)を注射し、その4時間後にvon Freyフィラメントテストを行った。偽性手術ラットも並行して治療した。
レボキセチンおよびモルヒネにおけるこのような明白な相乗効果がモルヒネ、3.0mg/kg皮下注射の中用量でもまた生じるか否かを、上記と同じ条件でしかし他のCCI−SNラットを使用して、テストした。その結果を図11に示した。
CCI−IONラットにおける機械的異痛に対するレボキセチンおよびモルヒネによる組合せの急性治療の効果
CCI−IONラットの頭部レベルにおいてレボキセチンおよびモルヒネの抗異痛効果における相乗効果がまた生じるか否かを調べることを目的とした一連の最後の実験のために、モルヒネを3.0mg/kg皮下注射の用量で使用した。
Claims (9)
- 三叉神経の疾患に起因する疼痛の治療に使用するためのタペンタドール。
- タペンタドールが固体である、請求項1に記載の使用するためのタペンタドール。
- 経口投与のために調剤される、請求項1または2に記載の使用するためのタペンタドール。
- 三叉神経の疾患が、三叉神経因性痛および非定型顔面痛から成る群から選択される、請求項1〜3のいずか一つに記載の使用するためのタペンタドール。
- 疼痛が中庸から強いものである、請求項1〜4のいずか一つに記載の使用するためのタペンタドール。
- 製薬調剤物の形態で提供される、請求項1〜5のいずか一つに記載の使用するためのタペンタドール。
- 製薬調剤物が錠剤である、請求項6に記載の製薬調剤物。
- 1日2回の投与(bid)に適用される、請求項6または7に記載の製薬調剤物。
- タペンタドールを10〜300mgの量で含む、請求項6〜8のいずか一つに記載の製薬調剤物。
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