JP2002526408A

JP2002526408A - 疼痛および不安の処置のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2002526408A
Application number: JP2000573360A
Authority: JP
Inventors: ハンス・アルガイアー; ニコラス・デイビッド・コスフォード; ペーター・ヨーゼフ・フローア; ファブリツィオ・ガスパリーニ; コンラート・ゲンチュ; スティーブン・ディ・ヘス; エドウィン・カール・ジョンソン; ライナー・クーン; マーク・トリックルバンク; ラズロ・アーバン; マーク・アンドリュー・バーニー; ゴニュル・ベリセレビ; キャサリン・ウォーカー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト; シビア・ニューロサイエンシーズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2002-08-20
Also published as: PL202906B1; HUP0200553A3; KR20010088832A; WO2000020001A1; AU6198499A; SK4382001A3; CA2345137A1; ID29095A; DE69913548D1; EP1117403A1; PT1117403E; DK1117403T3; DE69913548T2; EP1117403B1; AU765644B2; ES2213389T3; NZ510743A; IL142047A; RU2232017C2; HUP0200553A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、疼痛および不安の処置のための選択的mGluR5アンタゴニストの使用、および鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGluRレセプターとの相互作用により達成されるものである、疼痛の処置のためのmGluRアンタゴニストの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、向代謝性グルタメートレセプター(mGluR)で拮抗作用を有する化合
物の新規医薬的使用に関する。

【０００２】グルタメートは、向イオン性グルタメートレセプターを介して作用する、中枢
神経系における主な興奮性伝達物質である。それはまたmGluRsを介した活性化調
節経路において主用な役割を担う。

【０００３】アミノ酸配列相同性、アゴニスト薬理学および伝達機構への結合に基づいて８
つの現在既知のmGluRサブタイプが３つのグループに分類されている。グループ
Ｉレセプター(mGluR1およびmGluR5)は、ホスホイノシチド加水分解および細胞内
Ｃａ^＋＋レベルの増加をもたらすホスホリパーゼＣの刺激に結合し、ある発現系
では、Ｋ^＋チャンネル、Ｃａ^＋＋チャンネル、非選択的カチオンチャンネルまた
はNMDAレセプターのようなイオンチャンネルの調節に結合することが示されてい
る。グループIIレセプター(mGluR2およびmGluR3)およびグループIIIレセプター(
mGluR4、6、7および8)は、アデニリルシクラーゼに負に結合し、哺乳類細胞で異
質組織的に発現されたとき、cAMP形成の阻害に結合し、ツメガエル属卵母細胞お
よび小脳における単極刷子細胞においてＧタンパク質活性化内向き整流カリウム
チャンネルに結合することが示されている。本質的に網膜でのみ発現されるmGlu
R6以外、mGluRは中枢神経系(CNS)を通して広く発現されると考えられている。

【０００４】該mGluRは、mGluRサブタイプを識別しない化合物での研究を大きく基本にした
、多くの神経学的および精神学的疾患の可能性のある重要な治療の標的として見
なされている(レビューのためにKnopfel et al., J. Med. Chem. 38, 1417-26,
1995; Conn and Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-37, 1997参照)
。特に、グループＩ mGluRに関して、個々のレセプターサブタイプの役割の解明
は、強い、全身的に活性な、サブタイプ選択的化合物の欠如により著しく妨害さ
れている。

【０００５】本発明により、選択的mGluR5アンタゴニストが、疼痛および不安の非常に有効
な処置を提供することが、予期しないことに判明した。

【０００６】これらの発見は、ヒトおよびラットmGluR5のアンタゴニストとして高い程度の
選択性および親和性を示す新規クラスの化合物で行われた実験に基づく(選択的m
GluR5アンタゴニスト)。本明細書での使用において、選択的mGluR5アンタゴニス
トは、典型的にmGluR1よりも約１００倍大きい、好ましくは約２００倍大きい、
そして最も好ましくは約４００倍大きい活性をmGluR5レセプターで示す。これら
の選択的mGluRアンタゴニストは、２−アリールアルケニル−、２−ヘテロアリ
ールアルケニル−、２−アリールアルキニル−、２−ヘテロアリール−アルキニ
ル−、２−アリールアゾ−および２−ヘテロアリールアゾ−ピリジン、より特に
は６−メチル−２−(フェニルアゾ)−３−ピリジノール、(Ｅ)−２−メチル−６
−スチリル−ピリジンおよび、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉ

【化１】〔式中、Ｒ_１は水素、(Ｃ_１−４)アルキル、(Ｃ_１−４)アルコキシ、シアノ、エチニルま
たはジ(Ｃ_１−４)アルキルアミノ、Ｒ_２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ_１−４)アルコキシカルボニル、ジ(
Ｃ_１−４)アルキルアミノメチル、４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジ
ン−１−イル−カルボキシ、４−ｔ.−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−
１−イル−カルボキシ、４−(４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル)−ピペラ
ジン−１−イル−カルボキシまたは４−(４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨ
ード−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、Ｒ_３は水素、(Ｃ_１−４)アルキル、カルボキシ、(Ｃ_１−４)アルコキシカルボニ
ル、(Ｃ_１−４)アルキルカルバモイル、ヒドロキシ(Ｃ_１−４)アルキル、ジ(Ｃ
_１−４)アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニルまたは４−(４−フルオロ
−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル−カルボキシ、Ｒ_４は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ_２−５)アルカノイルオキシ、(Ｃ_１
_−４)アルコキシカルボニル、アミノ(Ｃ_１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ_１−４)アル
キルアミノ(Ｃ_１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ_１−４)アルキルアミノ(Ｃ_１−４)アル
キルまたはヒドロキシ(Ｃ_１−４)アルキル、そしてＲ_５は式

【化２】 (式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(Ｃ_１−４)アル
キル、(Ｃ_１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまた
は(Ｃ_２−５)アルキニル、そしてＲ_ｃは水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ(Ｃ_１−４)アルキル、(Ｃ_２−５)
アルカノイルオキシ、(Ｃ_１−４)アルコキシまたはシアノ、そしてＲ_ｄは水素、ハロゲンまたは(Ｃ_１−４)アルキルである) の基である〕の化合物である。

【０００７】より具体的に、本発見は、２−[２−（ピリジン−３−イル）エテニル]−６−
メチル−ピリジン、３−メトキシ−６−メチル−２−ｍ−トリルエチニル−ピリ
ン、２−メチル−６−(２,３,５−トリクロロ−フェニルエチニル)−ピリジン、
２−メチル−６−(フェニルエチニル)−ピリジンおよび２−(３−フルオロ−フ
ェニルエチニル)−６−メチルピリジン(遊離塩基で使用)を含む化合物で行う実
験を元にしている。

【０００８】式Ｉの化合物は、式II

【化３】の化合物と、式III Ｙ_２−Ｒ_５ (III) の反応により製造できる〔式中、Ｙ_１およびＹ_２の一方は反応性エステル化ヒドロキシ基または臭素また
は塩素またはヨウ素のようなハロゲン、および他方は基Ｙ_３−Ｃ＝Ｃ−(式中、
Ｙ_３は水素または金属基)、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は上記で定義の
通り、および官能基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２およびＲ_４ならびにＲ_５の官能的置換基は
、一時的に保護し得る〕。

【０００９】反応はそれ自体既知の方法で、例えばHeckおよびSonogashira結合またはGrign
ardにしたがって行うことができる。出発物質は既知であるか、既知の材料から
慣用法を使用して得ることができる。

【００１０】本発明により、式Ｉの化合物はmGluRの調節剤として、特に選択的mGluR5アン
タゴニストとして有用であることが判明した。

【００１１】 mGluRの調節は種々の方法で、とりわけ、結合アッセイおよび第２メッセンジ
ャーアッセイのような官能アッセイ、または細胞内カルシウム濃度の変化の測定
により証明できる。例えば、hmGluR5を発現する組換え細胞系におけるイノシト
ールリン酸ターンオーバーは、式Ｉの化合物に関して、約１nMから約５０μMの
ＩＣ_５０値を示す。

【００１２】特に、式Ｉの化合物は、ヒトmGluR、特にmGluR5で、著しいおよび選択的調節
、特に拮抗、作用を示す。これは、例えば、組換え向代謝性グルタメートレセプ
ター、特にmGluR5のようなPLC-結合サブタイプで、例えば、L. P. Daggett et a
l. Neuropharm. Vol. 34, p.871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neuroche
m. Vol. 67, p.58-63 (1996)にしたがった細胞内Ｃａ^２＋濃度のアゴニスト誘導
上昇の阻害の測定のような異なる方法を使用して、または、T. Knoepfel et al.
, Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, p. 389-392 (1994), L. P. Daggett et al.,
Neuropharm. Vol. 67, p. 58-63 (1996)およびその中の引用文献に記載のような
どの程度イノシトールリン酸ターンオーバーのアゴニスト誘導上昇が阻害される
かの測定により、インビトロで測定できる。ヒトmGluRサブタイプの単離および
発現は、米国特許第５,５２１,２９７号に記載されている。化合物はキスカレー
ト誘導イノシトールリン酸ターンオーバーの阻害で、hmGluR5aを発現する組換え
細胞で測定して、約１nMから約５０μMのＩＣ_５０値を示す。

【００１３】 mGluR5アンタゴニストの本発明にしたがった鎮痛剤としての活性は、下記のよ
うに行う、持続性炎症性疼痛および神経障害性疼痛のモデルで、証明できる：例えば、上記の選択的mGluR5アンタゴニストの経口投与は、炎症性疼痛の完全
フロインドアジュバントラットモデルにおいて機械的痛覚過敏を用量依存的に減
少させる(Bartho et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 342, 666-6
70, 1990)。このモデルにおいて、式Ｉのアンタゴニストの経口投与は、炎症性
痛覚過敏の６０−９５％の間の最大減少をさせ、ＥＤ_５０は４から２５mg／kgの
範囲である。抗痛覚過敏効果は十分な期間(５時間を超える)であり、発現は非常
に速い。

【００１４】これらの結果は、選択的mGluR5アンタゴニストが炎症性疼痛に有用であること
を示す。

【００１５】上記の特異的mGluR5アンタゴニストの足底内投与は、例えば、神経障害性疼痛
のマウス部分的座骨神経結紮モデルにおいて機械的痛覚過敏を用量依存的に減少
させる(Seltzer et al., Pain 43,: 205-218, 1990の変法に従う)。このモデル
において、式Ｉのアンタゴニストの足底内投与は、例えば、約１から約１００mg
／kgの投与量で機械的痛覚過敏の有意な減少をさせる。

【００１６】これらの発見は、本発明の疼痛の処置の使用が炎症性疼痛の処置に限定されな
いことを示す。

【００１７】本発明により達成される鎮痛効果は、したがって、種々の起源または病因の疼
痛の処置に、特に炎症性疼痛および関連する痛覚過敏、神経障害性疼痛および関
連する痛覚過敏、慢性疼痛、例えば、重症慢性疼痛、手術後疼痛、ならびに、癌
、アンギナ、腎臓または胆疝痛、月経、片頭痛および痛風を含む種々の状態に関
連する疼痛の処置に適している。

【００１８】炎症性疼痛は、関節炎およびリウマチ疾患、腱滑膜炎および脈管炎を含む、種
々の起源であり得る。神経障害性疼痛は、三叉神経痛または疱疹性神経痛、糖尿
病性神経障害性疼痛、灼熱痛、腰痛および、腕神経叢剥離のような求心路遮断症
候群を含む。

【００１９】本発明にしたがった不安におけるmGluR5の活性は、下記のようなマウスにおけ
る高架迷路(elevated plus maze)、マウスにおけるストレス誘導低体温症および
ラットにおける社会的探索のような標準モデルで証明できる： OF1-マウスの高架迷路において[R. G. Lister, Psychopharmacology-Berl. 92
, 180-185 (1987)]、式Ｉの化合物は、例えば、約０.１から約１００mg／kgの投
与量で、高架迷路の開いたアームへの侵入の発生および開いたアームで過ごす時
間を増加させる。試験はまた雄C57/BL6マウスで、Razo et al. [Naunyn-Schmied
eberg's Arch. Pharmacol. 337, 675-678, 1988]にしたがって行い得る。

【００２０】マウスのストレス誘導低体温症試験において[B. Oliver et al., Euro. Neuro
-psychopharmacol. 4, 93-102 (1994)]、式Ｉの化合物は、例えば、約１から約
１００mg／kgの投与量でOF1-マウスのストレス誘導低体温症を軽減する。

【００２１】ラットにおける社会的探索試験において、式Ｉの化合物は、約０.０３から３m
g／kgの投与量で常在動物との社会的接触の量を増加させる。試験は下記のよう
に行う：雄成体Sprague Dawleyラット(“常在者”)および雄の若いlister Hoodedラッ
ト(“侵入者”)を使用する。プラスチックケージ(Macrolon, 42×26×15cm)で、
試験２週間前“侵入者”はつがいで飼い、“常在者”は個々に飼う。全ての処置
は、“侵入者ラット”のみに行う。試験化合物を経口で投与する(２ml／kg)。２
つの更なるグループを包含させる：０.５％Methocelを投与されるコントロール
および更なるグループは陽性標準としてベンゾジアゼピンクロルジアゼポキシド
で処置する。１２匹のラットをグループ当たり使用する。１匹の“侵入者”およ
び１匹の“常在者”ラットからなるペアを無作為に実験またはコントロールグル
ープの一つに割り当てる。各ペアに関して、“侵入者”のみを“常在者”動物の
ケージに入れる前に経口で処置する。 “侵入者”ラットが積極的に“常在者”
近づく行動(匂いをかぐ、肛門性器(anogenital)探検、ノージング(nosing)、身
繕い、なめる、遊ぶ)を、手動で記録し、５分にわたり蓄積して記録する。全て
の観察は、“常在者”のケージで明るい時間(午前１１時から５時)に行う。

【００２２】上記にしたがい、本発明は：ａ)疼痛および不安の処置のための、mGluR5アンタゴニストの使用。ｂ)疼痛および不安の処置のための医薬組成物の製造における、mGluR5アンタゴ
ニストの使用。ｃ)活性剤としてmGluR5アンタゴニストを含む、疼痛および不安の処置に使用す
るための医薬組成物。ｄ)対象に治療的有効量のmGluR5アンタゴニストを投与することを含む、処置を
必要とする対象における疼痛および不安の処置法。を提供する。

【００２３】本発明の新規使用のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合
物、宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する
。しかし、一般に、約０.１から約１００mg／kg体重の一日投与量で、十分な結
果が動物で示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、示される一日量は、本
発明にしたがって使用する化合物の約５から約１０００mg範囲であり、簡便には
、一日５回までの分割用量で投与する。

【００２４】 mGluR5アンタゴニストは、経口的に、例えば、錠剤またはカプセルの形で、ま
たは非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経鼻または皮内注射
、ならびに経皮的投与(例えば、皮膚上に置く皮膚パッチ中の脂質可溶性担体と
共に)により、または胃腸送達(例えば、カプセルまたは錠剤で)により、送達し
得る。接種のための好ましい治療組成物および投与量は、臨床的適用により変化
する。接種は、典型的には乾燥mGluR5アンタゴニスト調製物(例えば、凍結乾燥
粉末)から、調製物を水、食塩水またはリン酸緩衝食塩水のような生理学的に許
容可能な希釈剤中に懸濁することにより調製する。

【００２５】活性成分としてmGluR5アンタゴニストを含む医薬組成物は、単独または薬学的
に許容される担体と組合わせて、単回投与または複数回投与で投与し得る。適当
な薬学的担体は、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水性溶液、および種々の
非毒性有機溶媒を含む。mGluR5アンタゴニストと薬学的に許容される担体を組合
わせることにより製剤した医薬組成物を、次いで、錠剤、トローチ剤、シロップ
、注射用溶液等のような種々の投与形で容易に投与する。これらの薬学的担体は
、所望の場合、香味剤、結合剤、賦形剤等の更なる成分を含むことができる。こ
のように、経口投与の目的のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤を、澱粉、および好ましく
はジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、およびある複合珪酸のような種
々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、シュークロース、ゼラチンおよびア
カシアのような結合剤と共に、用いる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤は、しばしば打錠目的に有用であ
る。類似のタイプの固体組成物も、塩の充填剤および硬充填ゼラチンカプセルと
して用い得る。この目的のための好ましい物質は、ラクトースまたは乳糖、およ
び高分子量ポリエチレングリコールである。エリキシルの水性懸濁液が経口投与
のために望ましい場合、活性mGluR5アンタゴニストを種々の甘味剤または香味剤
、着色剤と、および所望により、乳化または懸濁剤と、水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリンおよびこれらの組合わせのような希釈剤と、組合わ
せる。非経口投与のために、ゴマまたはピーナッツ油の中、または水性ポリプロ
ピレングリコールの中のmGluR5アンタゴニストの溶液を用い、ならびに対応する
水溶性の薬学的に許容される金属塩の水性食塩水溶液を用いる。このような水性
溶液は、必要な場合、適当に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、最初に十
分な食塩またはグルコースで等張にする。これらの特定の水溶液は、特に静脈内
、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適している。用いる滅菌水性媒体は、全て当
業者に既知の標準法で容易に得られる。更に、前記化合物を、局所的に(例えば
、置いたカテーテルを通して)、即時の目的のために適当な溶液を使用して投与
することが可能である。

【００２６】本発明の更なる態様は、治療的使用のための指示書、包装材料およびmGluR5ア
ンタゴニスト含有医薬組成物の１個またはそれ以上の製剤が挿入されたパッケー
ジの製造のための物を提供する。使用のための指示書は、一般に、疼痛および／
または不安要素を有する機能不全の１個またはそれ以上の症状の軽減のためのmG
luR5アンタゴニストの投与を同定する。製造のための物は、また一般に化合物、
または組成物を示すラベル、および患者の機能不全に関連する１個またはそれ以
上の症状の軽減のためのその使用を含む。

【００２７】本発明による疼痛および不安の処置法は、疼痛および／または不安要素を有す
る機能不全の１個またはそれ以上の症状の処置または予防を目的とした、必要と
する患者にmGluR5アンタゴニストの医薬製剤を送達する手段を意図する。該方法
は、患者に製剤をｉ)機能不全が診断される前、例えば、機能不全の発症の予防
を目的として送達する予防的プロトコールで、ならびにii)機能不全が診断され
た後、例えば、治療プロトコールで送達することを含む。

【００２８】該疼痛および不安の治療法により、mGluR5アンタゴニストは、任意の医薬形ま
たは組成物の構造で挿入される。薬物療法の単独薬剤として、または他の医薬的
製剤と組合わせて使用する。mGluR5アンタゴニストの薬物動力学および薬力学が
、異なる患者では異なるため、組織内で治療的濃度を達成するための最も好まし
い方法は、投与量を徐々に漸増し、臨床的効果をモニターする。このような治療
の漸増投与レジメのための最初の投与量は、投与の経路に依存する。

【００２９】選択的mGluR5アンタゴニストの、疼痛の処置における著しい活性の発見に加え
て、mGluRアンタゴニストの痛覚過敏効果が、主に末梢で発現されるmGluR、特に
mGluR5により介在されることが驚くべきことに発見された。この発見は、以下の
実験に基づいた利用可能な証拠の観点から全く予期しないものである： mGluRの電気生理学的実験は、その活性が中枢神経系(CNS)のシナプス調節に非
強く寄与することを証明する。脊髄反射の薬理学的および生理学的実験は、mGlu
Rが脊髄の運動出力(motor output)の減弱または促進の両方ができることを示す(
Boxall et al, Neuroscience, 82:591-602, 1998参照)。細胞内実験は、広いダ
イナミックレンジの介在ニューロンおよび脊髄の前角ニューロンがまたmGluR活
性化に直接影響することを明らかにする(Morisset and Nagy, J. Neurophysiol.
76:2794-2798, 1998; Liu and King, Br. J. Pharmacology. 116, 105P, 1995)
。

【００３０】分子生物学実験は、哺乳類CNSにおけるmGluRのRNAの発現を確認している。哺
乳類脳における、mGluR1-5、mGluR7およびmGluR8サブタイプのためのレセプター
タンパク質がまた記載されている。これらのレセプターサブタイプは、ニューロ
ンにシナプス前性およびシナプス後性の両方で局在するように見え、またグリア
細胞で出現する。mGluR mRNAの成体ラット脊髄における存在は、インシテュハイ
ブリダイゼーション法を使用して証明されている(Boxall et al., 1998 − 上
記参照)。mGluR 1、3-5および7サブタイプmRNAは、ラット脊髄で発現される。更
に、免疫組織学的方法は、mGluR5タンパク質のヒトおよびラット脊髄およびラッ
ト後根神経節細胞での発現を証明している(Valerio et al., Neuroscience Rese
arch. 28:49-57, 1997)。

【００３１】インビボ電気生理学的実験は、脊髄mGluR活性化が脊髄過興奮の発症に寄与す
ることを証明している(レビューのためにBoxall et al. 1998参照)。

【００３２】ラットにおける行動性薬理学的実験は、蜘蛛膜下内投与したmGluRグループＩ
アゴニスト３,５−ジヒドロキシフェニルグリシン(DHPG)が、ラットにおける本
態性侵害受容反応の増加を誘導することを示す(Fisher and Coderre, Neurorepo
rt. 9:1169-1172, 1998)。mGluRグループＩレセプターの侵害受容プロセッシン
グにおける脊髄内での役割の更なる証拠が、蜘蛛膜下内投与した抗ラットmGluR1
およびmGluR5抗体の抗侵害受容効果の報告により示された。これらの抗体の両方
が、DHPGの蜘蛛膜下投与により惹き起こされた本態性侵害受容反応を逆転させる
(Fundytus et al., Neuroreport. 9:731-735, 1998)。加えて、それらは両方と
もラットにおける座骨神経損傷に続いて発症する冷異痛症(cold allodynia)を逆
転させ、脊髄mGluR1およびmGluR5レセプターが神経障害性疼痛で役割を有し得る
ことを示す。

【００３３】上記実験に基づいた全ての利用可能な証拠は、侵害受容プロセッシングに関与
するmGluRがCNSに限定されることを示す。したがって、鎮痛性効果のために、mG
luRアンタゴニストでの治療がCNSに近づくこと、例えば、中枢投与またはアンタ
ゴニストが血液脳関門を通過する能力を必要とすることが予期される。

【００３４】 mGluRアンタゴニストの痛覚過敏効果が、主に末梢で発現されるmGluR、特にmG
luR5により介在されるという本発明のこの発見は、下記の標準モデルで証明でき
る：脳血管関門を通過できるmGluRアンタゴニスト、例えば、フロインド完全アジ
ュバントラットモデルにおけるmGluR5アンタゴニストの脳室内または蜘蛛膜下投
与により(Bartho et al., 1990上記)、mGluRアンタゴニストは弱い抗痛覚過敏効
果のみを産生する。

【００３５】脳および脊髄部位は、したがって、経口投与に続く作用の主用部位ではないよ
うである。

【００３６】機械的痛覚過敏のナイーブラット後足試験において(Randall and Selitto, Ar
ch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111:409-419, 1957)、以下の効果の順位が、グル
タメートレセプターアゴニストに関して得られる：グルタメート〜２−クロロ−
３−ヒドロキシフェニルグリシン(CHPG)＞DHPG＞NMDA＞AMPA＞(±)−２−アミノ
ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸(LY314582)＞Ｌ−４−ホス
ホノ−２−アミノ−酪酸(butiric acid)(L-AP4)。試験したレセプター選択的化
合物で、グループＩ mGluRで作用するものが最も強い痛覚過敏剤であった。

【００３７】これらの結果は、mGluRグループＩレセプターが侵害受容伝達に特に関与し、
それらが末梢で発現されることを証明する。

【００３８】 Randal and Selittoと同じモデルにおけるmGluRグループＩアゴニストDHPGの
ラット後足への共投与において、mGluR5アンタゴニストは用量依存的にDHPG−誘
導痛覚過敏を阻害し、一方、mGluR5レセプターよりもmGluR1に選択的であるmGlu
RグループＩアンタゴニスト(Ｓ)−４−カルボキシフェニルグリシン[(Ｓ)−４Ｃ
−ＰＧ]は、限られた効果を有する。

【００３９】これらの結果は、mGluR5レセプターが侵害受容伝達に特に関与することを示し
、末梢で発現されることを確認する。

【００４０】上記の発見は、炎症性疼痛に関連する痛覚過敏がmGluRアンタゴニスト、例え
ば、mGluR5拮抗要素を有するmGluRアンタゴニストで処置できることを示す。更
に、実質的に中枢mGluRレセプターで作用しない(またはそうしないような方法で
投与する)が、実質的に中枢の作用を受けないmGluRアンタゴニストは、CNSを通
過できるmGluRアンタゴニストよりもその抗痛覚過敏活性に関して、活性が低く
ないことを示す。

【００４１】上記にしたがって、本発明はまた：ａ)鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGluRレセプターとの
相互作用により達成されるものである、疼痛の処置のためのmGluRアンタゴニス
トの使用。ｂ)アンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGluRレセプターとの相互作用に
よる疼痛の処置のための医薬組成物の製造における、mGluRアンタゴニストの使
用。ｃ)鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGluRレセプターとの
相互作用により達成されるものである、疼痛の処置に使用するための、活性剤と
してmGluRアンタゴニストを含む医薬組成物。ｄ)鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGluRレセプターとの
相互作用により達成されるものである、mGluRアンタゴニストの投与を含む、処
置を必要とする対象の疼痛の処置法。を提供する。

【００４２】好ましくは、該鎮痛効果が末梢mGluRレセプターで排他的にまたは実質排他的
に達成される。

【００４３】末梢mGluRレセプターでの優勢な相互作用は、好ましくは、実質的にCNSを通過
しない活性剤の選択により達成され、または実質的にCNSを通過しない方法によ
り投与する。

【００４４】投与したmGluRアンタゴニストが実質液にCNSを通過しないような投与の形態は
、局所、特に経皮投与を含む。

【００４５】経皮投与のために、mGluRアンタゴニストを、例えば、その内容を引用して本
明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack;
Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie 1st Edition, Spr
ingerおよびGB2098865AまたはDOS3212053に記載のような、慣用の液体または固
体経皮医薬組成物で投与し得る。

【００４６】該鎮痛効果のためのmGluRアンタゴニストの適当な用量は、疼痛および不安に
おけるmGluR5アンタゴニストの使用に関して上記の通りである。

【００４７】本発明での使用のために好ましいmGluR5アンタゴニストは、遊離形または薬学
的に許容される塩の形の上記式Ｉの化合物を含む。式Ｉの代表的化合物は、２−
メチル−６−(フェニルエチニル)−ピリジン、２−[(ピリジン−３−イル)エチ
ニル]−６−メチル−ピリジン、２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−６−
メチル−ピリジンおよび(３−{２−[２−trans−(３,５−ジクロロ−フェニル)
−ビニル]−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ}−プロピル)−ジメチル−
アミンを含む。本発明で使用するための式Ｉのこれらおよび更なる化合物、およ
び化合物のグループ、ならびにその製造は、例えば、本明細書に引用して包含さ
せるWO99/02497に記載されている。

【００４８】式ＩのmGluR5アンタゴニストの耐容性は、慣用法で決定し得る。上記の試験で
投与した投与量で、実質的な毒物学的効果は検出されない。また、標準変異原性
アッセイ、例えば、エイムススクリーニングにおいて、化合物は変異原性の可能
性の証拠を示さない。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年８月３１日（２０００．８．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 213/06 Ｃ０７Ｄ 213/06 213/16 213/16 213/26 213/26 213/65 213/65 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ニコラス・デイビッド・コスフォードアメリカ合衆国92122カリフォルニア州サンディエゴ、ロック・バレー・コート7161 番 (72)発明者ペーター・ヨーゼフ・フローアスイス、ツェーハー−4053バーゼル、ティアーシュタイナーアレー83番 (72)発明者ファブリツィオ・ガスパリーニスイス、ツェーハー−4415ラウゼン、ヴァイヤーホフシュトラーセ10番 (72)発明者コンラート・ゲンチュスイス、ツェーハー−4102ビニンゲン、シャーフマットベーク33番 (72)発明者スティーブン・ディ・ヘスアメリカ合衆国92129カリフォルニア州サンディエゴ、バーベイン・ストリート9466 番 (72)発明者エドウィン・カール・ジョンソンアメリカ合衆国92129カリフォルニア州サンディエゴ、ガナー・ドライブ13240番 (72)発明者ライナー・クーンドイツ連邦共和国デー−79540レラハ、ヨーゼフ−プフェファー−ベーク７番 (72)発明者マーク・トリックルバンクフランス、エフ−68128ビラージュ−ヌフ、リュ・マリー・エ・ピエール・キュリー６番 (72)発明者ラズロ・アーバンイギリス、エヌアイ４・７イーティ、ロンドン、チャンドス・アベニュー (72)発明者マーク・アンドリュー・バーニーアメリカ合衆国92129カリフォルニア州サンディエゴ、サンダーヘッド・ストリート 13202番 (72)発明者ゴニュル・ベリセレビアメリカ合衆国92130カリフォルニア州サンディエゴ、タランテラ・レイン4688番 (72)発明者キャサリン・ウォーカーイギリス、エスダブリュー11・１エイチイー、ロンドン、バターシー・ライズ143番、フラット１Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA05 BA06 BA13 CA01 CA02 CA42 CB01 CB02 DA01 4C084 AA17 NA06 NA14 ZA081 ZA181 ZC422 4C086 AA02 BC17 GA08 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA08 ZA18 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】疼痛および不安の処置のための、mGluR5アンタゴニストの使
用。
【請求項２】疼痛および不安の処置のための医薬組成物の製造における、
mGluR5アンタゴニストの使用。
【請求項３】活性剤としてmGluR5アンタゴニストを含む、疼痛および不安
の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項４】対象に治療的有効量のmGluR5アンタゴニストを投与すること
を含む、処置を必要とする対象における疼痛および不安の処置法。
【請求項５】鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGlu
Rレセプターとの相互作用により達成されるものである、疼痛の処置のためのmGl
uRアンタゴニストの使用。
【請求項６】アンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGluRレセプタ
ーとの相互作用による疼痛の処置のための医薬組成物の製造における、mGluRア
ンタゴニストの使用。
【請求項７】鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGlu
Rレセプターとの相互作用により達成されるものである、疼痛の処置に使用する
ための、活性剤としてmGluRアンタゴニストを含む、医薬組成物。
【請求項８】鎮痛効果がアンタゴニストの主なまたは優勢な末梢でのmGlu
Rレセプターとの相互作用により達成されるものである、治療的有効量のmGluRア
ンタゴニストを対象に投与することを含む、処置を必要とする対象の疼痛の処置
法。
【請求項９】 mGluRアンタゴニストが特異的mGluR5アンタゴニストである
、請求項５から８のいずれかに記載の使用、組成物または方法。
【請求項１０】末梢レセプターでの優勢な相互作用が実質的にCNSを通過
しないmGluRアンタゴニストの使用により達成される、請求項５から８のいずれ
かに記載の使用、組成物または方法。
【請求項１１】末梢レセプターでの優勢な相互作用が実質的に血管脳関門
を通過しないmGluRアンタゴニストの使用により達成される、請求項５から８の
いずれかに記載の使用、組成物または方法。
【請求項１２】末梢レセプターでの優勢な相互作用が実質的にCNSを通過
しない方法でmGluRアンタゴニストを投与することにより達成される、請求項５
から８のいずれかに記載の使用、組成物または方法。
【請求項１３】末梢レセプターでの優勢な相互作用がmGluRアンタゴニス
トを経皮投与することにより達成される、請求項５から８のいずれかに記載の使
用、組成物または方法。
【請求項１４】処置する状態が炎症性または神経障害性疼痛である、請求
項５から１３のいずれかに記載の使用、組成物または方法。