DE69913548T2 - Mglur5 antagonisten zur behandlung von schmerzen und angstzuständen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Verwendungen von Verbindungen mit einer Antagonistenwirksamkeit an metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluRs).
  • Glutamat ist der bedeutendste exzitatorische Transmitter im zentralen Nervensystem, der durch ionotrope Glutamatrezeptoren wirkt. Es spielt auch eine Hauptrolle beim Aktivieren modulatorischer Wege durch die mGluRs.
  • Basierend auf ihrer Aminosäuresequenzhomologie, Agonistenpharmakologie und dem Koppeln an Transduktionsmechanismen werden die 8 gegenwärtig bekannten mGluR-Unterarten in drei Gruppen klassifiziert. Es wurde gezeigt, dass Gruppe I Rezeptoren (mGluR1 und mGluR5) an die Stimulation von Phospholipase C gekoppelt sind, was zu Phosphoinositidhydrolyse und dem Anheben intrazellulärer Ca+-Gehalte führt, und in einigen Expressionssystemen an die Modulation von Ionenkanälen, wie K+-Kanäle, Ca++-Kanäle, nicht selektive Kationkanäle oder NMDA Rezeptoren koppeln. Gruppe II Rezeptoren (mGluR2 und mGluR3) und Gruppe III Rezeptoren (mGluRs 4, 6, 7 und 8) sind negativ an Adenylylcyclase gekoppelt, und es wurde gezeigt, dass sie an die Inhibierung der cAMP-Bildung gekoppelt sind, wenn sie in Säugerzellen heterolog exprimiert werden, und an G-Proteinaktivierte einwärts gleichrichtende Kaliumkanäle in Xenopus oocytes und in unipolaren Bürstenzellen in dem Cerebelium koppeln. Man glaubt, dass außer mGluR6, das im Wesentlichen nur in der Retina exprimiert wird, die mGluRs weit im ganzen zentralen Nervensystem (ZNS) exprimiert werden.
  • Die mGluRs wurden als potenziell wichtige therapeutische Ziele mit einer Anzahl neurologischer und psychiatrischer Störungen in Zusammenhang gebracht, größtenteils basierend auf Studien mit Verbindungen, die nicht zwischen den mGluR-Unterarten unterscheiden (für eine Übersicht siehe Knoepfel et al., J. Med. Chem. 38, 1417–1426, 1995; Conn und Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205–237, 1997). Insbesondere für die Gruppe I mGluR wurde die Aufklärung der Rolle individueller Rezeptorunterarten signifikant durch das Fehlen potenter, systemisch aktiver Subarten-selektiver Verbindungen behindert.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde unerwarteterweise gefunden, dass für mGluR5 selektive Antagonisten hochwirksame Behandlungen gegen Schmerz bereitstellen.
  • Diese Ergebnisse basieren auf Experimenten, die mit einer neuen Klasse von Verbindungen ausgeführt wurden, die einen hohen Grad an Selektivität und Affinität als Antagonisten des menschlichen und Ratten-mGluR5 (selektive mGluR5-Antagonisten) zeigen. Selektive mGluR5-Antagonisten, wie sie hier verwendet werden, weisen typischerweise eine ungefähr 100fach größere Wirksamkeit an einem mGluR5 Rezeptor auf, als an einem mGluR1 Rezeptor, bevorzugt eine ungefähr 200fach größere Wirksamkeit und am bevorzugtesten eine ungefähr 400fach größere Wirksamkeit. Diese selektiven mGluR-Antagonisten sind 2-Arylalkenyl-, 2-Heteroarylalkenyl-, 2-Arylalkinyl-, 2-Heteroarylalkinyl-, 2-Arylazo- und 2-Heteroarylazopyridine, insbesondere 6-Methyl-2-(phenylazo)-3-pyridinol, (E)-2-Methyl-6-styrylpyridin und Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 steht für Wasserstoff (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Cyano, Ethinyl oder Di(C1-C4)Alkylamino,
    R2 steht für Wasserstoff Hydroxy, Carboxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, Di(C1-C4)Alkylaminomethyl, 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl-carboxy, 4-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin-1-yl-carboxy, 4-(4-Azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-1-yl-carboxy oder 4-(4-Azido-2-hydroxy-3-iodbenzoyl)-piperazin-1-yl-carboxy,
    R3 steht für Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Carboxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkylcarbamoyl, Hydroxy(C1-C4)alkyl, Di(C1-C4)Alkylaminomethyl, Morpholinocarbonyl oder 4-(4-Fluor-benzoyl)-piperidin-1-yl-carboxy,
    R4 steht für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, (C2-C5)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, Amino(C1-C4)alkoxy, Di(C1-C4)Alkylamino(C1-C4)alkoxy, Di(C1-C4)alkylamino(C1-C4)alkyl oder Hydroxy(C1-C4)alkyl und
    R5 steht für eine Gruppe der Formel
    Figure 00020001
    worin
    Ra und Rb unabhängig stehen für Wasserstoff Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder (C2-C5)Alkinyl und
    Rc steht für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy(C1-C4)alkyl, (C2-C5)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxy oder Cyano und
    Rd steht für Wasserstoff Halogen oder (C1-C4)Alkyl,
    in freier Form oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze.
  • Mehr insbesondere basieren die Ergebnisse auf Experimenten, die mit Verbindungen ausgeführt wurden einschließlich 2-[2-(Pyridin-3-yl)ethenyl]-6-methylpyridin, 3-Methoxy-6-methyl-2-m-tolylethinylpyridin, 2-Methyl-6-(2,3,5-trichlorphenylethinyl)-pyridin, 2-Methyl-6-(phenylethinyl)-pyridin und 2-(3-Fluorphenylethinyl)-6-methylpyridin (verwendet als freie Basen).
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00020002
    mit einer Verbindung der Formel III Y2-R5 (III)in denen einer von Y1 und Y2 eine reaktive veresterte Hydroxygruppe oder ein Halogen, wie Brom oder Iod bezeichnet und der andere eine Gruppe Y3-C≡C-repräsentiert, in der Y3 für Wasserstoff oder eine metallische Gruppe steht, und R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind und die funktionellen Gruppen R1, R2, R3 und R4 wie auch die funktionellen Substituenten von R5 zeitweilig geschützt sein können.
  • Die Reaktion kann gemäß bekannter Verfahren ausgeführt werden, z. B. Heck und Sonogashira-Kopplung oder Grignard. Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können aus bekannten Materialien unter Verwenden herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I als Modulatoren der mGluRs nützlich sind, insbesondere als selektive mGluR5-Antagonisten.
  • Die Modulation der mGluRs kann auf eine Vielzahl von Arten demonstriert werden, inter alia in Bindungsassays und funktionalen Assays, wie Second Messenger Assays oder Messungen von Änderungen in den intrazellulären Calciumkonzentrationen. Z. B. zeigten Messungen des Inositolphosphatstoffumsatzes in rekombinanten Zelllinien, die hmGluR5a exprimierten, für die Verbindungen der Formel I IC50-Werte von ungefähr 1 nM bis ungefähr 50 μM.
  • Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I eine merkliche und selektiv modulierende, insbesondere antagonistische Wirkung auf menschliche mGluRs, insbesondere mGluR5. Dies kann in vitro z. B. an rekombinanten menschlichen metabotropen Glutamatrezeptoren bestimmt werden, insbesondere PLC-gekoppelte Unterarten davon, wie mGluR5, unter Verwenden verschiedener Prozeduren, wie z. B. die Messung der Inhibierung der Agonist-induzierten Anhebung intrazellulärer Ca2+-Konzentrationen gemäß L. P. Daggett et al., Neuropharm. Band 34, Seiten 871–886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Band 67, Seiten 58–63 (1996), oder durch Bestimmung bis zu welchem Ausmaß die Agonist-induzierte Anhebung des Inositolphosphatstoffumsatzes inhibiert wird, wie beschrieben durch T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Band 288, Seiten 389–392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Band 67, Seiten 58–63 (1996), und die darin zitierten Dokumente. Die Isolation und Exprimierung menschlicher mGluR-Unterarten werden in US 5 521 297 A beschrieben. Die Verbindungen zeigten IC50-Werte für die Inhibierung des Quisqualatinduzierten Inositolphosphatstoffumsatzes, gemessen in rekombinanten Zellen, die hmGluR5a exprimieren, von ungefähr 1 nM bis ungefähr 50 μM.
  • Die Wirksamkeit von mGluR5-Antagonisten als Analgetika gemäß der Erfindung kann in Modellen von persistentem entzündlichen Schmerz oder von neuropathischem Schmerz gezeigt werden, die ausgeführt wurden, wie unten beschrieben:
  • Die orale Verabreichung selektiver mGluR5-Antagonisten, z. B., wie oben definiert, Dosisabhängig, kehrt die mechanische Hyperalgesie im vollständigen Freund's-Adjuvanzrattenmodell des entzündlichen Schmerzes um (Bartho et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 342, 666–670, 1990). In diesem Modell erzeugt die orale Verabreichung von Antagonisten der Formel I z. B. eine maximale Umkehrung von ungefähr 60 bis 95% Umkehrung der entzündlichen Hyperalgesie mit ED50's, die zwischen 4 und 25 mg/kg liegen. Die Antihyperalgesiewirkungen sind von einer guten Dauer (mehr als 5 h) und der Einsatz ist sehr schnell.
  • Diese Ergebnisse zeigen an, dass selektive mGluR5 Antagonisten beim entzündlichen Schmerz nützlich sind.
  • Intraplantare Verabreichung spezifischer mGluR5-Antagonisten, z. B. wie oben definiert, dosisabhängig, kehrt die mechanische Hyperalgesie im Ischiasnerventeilligatur-Mausmodell des neuropathischen Schmerzes um (gemäß einer Modifikation von Seltzer et al., Pain 43: 205–218, 1990). In diesem Modell erzeugt die intraplantare Verabreichung von Antagonisten der Formel I z. B. eine beträchtliche Umkehr der mechanischen Hyperalgesie bei Dosen von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg/kg.
  • Diese Ergebnisse zeigen an, dass die Verwendung zur Behandlung von Schmerz gemäß der Erfindung nicht auf die Behandlung von entzündlichem Schmerz beschränkt ist.
  • Eine analgetische Wirkung, die gemäß der Erfindung erreicht wird, ist deshalb für die Behandlung von Schmerzen verschiedener Genesis oder Ätiologie geeignet, insbesondere bei der Behandlung von entzündlichem Schmerz und damit im Zusammenhang stehender Hyperalgesie, neuropathischem Schmerz und damit im Zusammenhang stehender Hyperalgesie, chronischem Schmerz, z. B. ernsthaftem chronischen Schmerz, postoperativem Schmerz und Schmerz, der im Zusammenhang mit verschiedenen Zuständen steht, einschließlich Krebs, Angina, renale oder Gallenkolik, Menstruation, Migräne und Gicht.
  • Entzündlicher Schmerz kann verschiedene Genesis besitzen, einschließlich Arthritis und rheumatoide Krankheit, Teno Synovitis und Vaskulitis. Neuropathischer Schmerz umfasst trigeminale oder herpetische Neuralgie, diabetischen neuropathischen Schmerz, Kausalgia, Kreuzschmerzen und Deafferenzierungssyndrome, wie Avulsion des Plexus bracchialis.
  • Die Wirksamtkeit von mGluR5-Antagonisten gemäß der Erfindung bei Angst kann in Standardmodellen, wie dem gehobenen Plus Maze bei Mäusen, der Stress-induzierten Hypothermie bei Mäusen und dem Social Exploration Test bei Ratten gezeigt werden, wie im folgenden beschrieben:
  • Im gehobenen Plus Maze steigern bei OF1-Mäusen [R. G. Lister, Psychopharmacology-Berl. 92, 180–185 (1987)] Verbindungen der Formel I z. B. das Auftreten von Eintritten in die offenen Arme und die Zeit, die in den offenen Armen des gehobenen Plus Maze verbracht wird, bei der Verabreichung von Dosen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg. Die Tests können auch mit männlichen C57/BL6-Mäusen ausgeführt werden, gemäß Razo et al. [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 337, 675-678, 1988].
  • Im Stress-induzierten Hypothermie-Test bei Mäusen [B. Olivier et al., Euro. Neuropsychopharmacol. 4, 93–102 (1994)] schwächen Verbindungen der Formel I z. B. die Stress-induzierte Hypothermie bei OF1-Mäusen bei Dosen von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg/kg ab.
  • Bei dem Social Exploration Test bei Ratten steigern die Verbindungen der Formel I z. B. den Umfang des sozialen Kontaktes mit dem anwesenden Tier bei Dosen von ungefähr 0,03 bis 3 mg/kg. Der Test wird wie folgt ausgeführt:
  • Männliche erwachsene Sprague Dawley Ratten („Residents") und männliche junge Lister Hooded Ratten („Intruders") werden verwendet. „Intruders" werden in Paaren gehalten und „Residents" werden individuell 2 Wochen lang vor dem Test in Plastikkäfigen gehalten (Macrolon, 42 × 26 × 15 cm). Alle Behandlungen werden nur den „Intruder"-Ratten zuteil. Die Testverbindung wird oral verabreicht (2 ml/kg). Zwei zusätzliche Gruppen werden eingeschlossen: Kontrollen erhalten 0,5% Methocel und eine zusätzliche Gruppe wird mit dem Benzodiazepinchlordiazepoxid behandelt, das als ein positiver Standard dient. 12 Ratten werden pro Gruppe verwendet. Paare, die aus einer „Intruder"-Ratte und einer „Resident"-Ratte bestehen, werden willkürlich einer der experimentellen oder der Kontrollgruppen zugeteilt. In jedem Paar wird nur der „Intruder" oral behandelt, bevor er in den Heimatkäfig seines „Resident"-Tieres gebracht wird. Die Dauer der aktiven Annäherungsverhaltensweisen der „Intruder"-Ratten (Schnüffeln, anogenitale Ausforschung, Nosing, Putzen, Lecken, Spielen) in Richtung des „Resident" wird manuell registriert und kumulativ über eine Zeitdauer von 5 min aufgezeichnet. Alle Beobachtungen werden während der Lichtphase (11.00 Uhr bis 16.00 Uhr) im Heimatkäfig des „Resident" gemacht.
  • In Übereinstimmung mit dem Obigen stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • a) die Verwendung eines mGluR5-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
  • Für die neuen Verwendungen gemäß der Erfindung wird die angemessene Dosierung natürlich abhängig von beispielsweise der verwendeten Verbindung, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Natur und Ernsthaftigkeit des behandelten Zustandes variieren. Jedoch wird im Allgemeinen angezeigt, dass zufrieden stellende Ergebnisse bei Lebewesen bei einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht erhalten werden. In größeren Säugern, z. B. Menschen, liegt eine indizierte tägliche Dosierung im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 1.000 mg einer Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung, die günstig z. B. in unterteilten Dosierungen bis zu 5mal am Tag verabreicht wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als ein aktives Mittel einen mGluR5-Antagonisten beinhalten, werden allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern in entweder einzelnen oder mehrfachen Dosen verabreicht. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene nicht toxische organische Lösemittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombinieren des mGluR5-Antagonisten mit dem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebildet werden, werden dann auf einfache Weise verabreicht.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung stellen Gegenstände der Herstellung bereit, die Packungseinsätze mit Instruktionen für den therapeutischen Gebrauch, Packungsmaterial und eine Formulierung einer oder mehrerer, den mGluR5-Antagonisten enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten. Die Instruktionen zum Gebrauch werden allgemein das Verabreichen des mGluR5-Antagonisten zum Verbessern einer oder mehrerer Symptome einer Dysfunktion mit Schmerz und/oder einer Angstkomponente identifizieren. Der Gegenstand der Herstellung wird auch allgemein eine Markierung enthalten, die die Verbindung oder Zusammensetzung und ihre Verwendung zum Verbessern eines oder mehrerer Symptome, die mit der jeweiligen Dysfunktion im Zusammenhang stehen, anzeigt.
  • Es ist beabsichtigt, dass das Verfahren zum Behandeln von Schmerz ein Verfahren zum Verabreichen einer pharmazeutischen Zubereitung des mGluR5-Antagonisten an ein Subjekt, das es benötigt, bedeutet, mit dem Ziel des Behandelns oder Verhinderns eines oder mehrerer Symptome einer Dysfunktion mit einer Schmerz- und/oder Angstkomponente. Das vorliegende Verfahren umfasst das Verabreichen der Zubereitung an einen Patienten i) bevor die Dysfunktion per Diagnose erkannt wurde, z. B. prophylaktische Protokolle, die mit dem Ziel des Verhinderns einer Entwicklung der Dysfunktion verabreicht werden, wie auch ii) nachdem die Dysfunktion per Diagnose erkannt wurde, z. B. therapeutische Protokolle.
  • Gemäß des Verfahrens zum Behandeln von Schmerz und Angst wird der mGluR5-Antagonist in die Struktur einer beliebigen medizinischen Form oder Zusammensetzung eingebracht. Er wird als ein einzelnes Mittel der Medikation oder in Kombination mit anderen medizinischen Zubereitungen verwendet. Da die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des mGluR5-Antagonisten in verschiedenen Patienten variieren werden, ist das am meisten bevorzugte Verfahren zum Erreichen einer therapeutischen Konzentration in einem Gewebe, die Dosierung allmählich zu erhöhen und die klinischen Wirkungen zu überwachen. Die anfängliche Dosis, z. B. ein Therapieregime einer erhöhenden Dosierung, wird von der Route der Verabreichung abhängen.
  • Zusätzlich zu dem Ergebnis der bemerkenswerten Wirksamkeit selektiver mGluR5-Antagonisten bei der Behandlung von Schmerz wurde überraschenderweise gefunden, dass Hyperalgesiewirkungen von mGluR-Antagonisten primär durch peripher exprimierte mGluRs, insbesondere mGluR5, vermittelt werden. Dieses Ergebnis ist in Anbetracht des verfügbaren Beweises basierend auf den folgenden Studien total unerwartet:
  • Elektrophysiologische Studien der mGluRs haben gezeigt, dass ihre Aktivierung stark zur synaptischen Modulation im zentralen Nervensystem (ZNS) beiträgt. Pharmakologische und physiologische Studien des Rückenmarkreflexes deuten an, dass mGluRs den motorischen Output des Rückenmarks sowohl abschwächen als auch verstärken können (siehe Boxall et al., Neuroscience, 82, 591–602, 1998). Intrazelluläre Studien haben gezeigt, dass Membraneigenschaften von Interneuronen und Ventralhornneuronen des Rückenmarks eines weiten dynamischen Bereichs auch direkt durch die mGluR-Aktivierung beeinflusst werden (Morisset und Nagy, J. Neurophysiol. 76, 2794–2798, 1996; Liu und King, Br. J. Pharmacology, 116, 105P, 1995).
  • Molekularbiologische Studien haben die Expression von RNA's für mGluRs im Säuger-ZNS bestätigt. Rezeptorproteine wurden auch im Säugerhirn für mGluR1- bis 5-, mGluR7- und mGluR8-Unterarten beschrieben. Diese Rezeptorunterarten scheinen auf Neuronen sowohl vor- als auch nachsynaptisch lokalisiert zu sein und treten auch in glialen Zellen auf. Die Anwesenheit von mGluR-mRNA im Rückenmark erwachsener Ratten wurde unter Verwenden von in situ Hybridisierungstechniken gezeigt (Boxall et al., 1998 – siehe oben). mGluRs1-, 3- bis 5- und 7-Unterarten-mRNA's werden in dem Rattenrückenmark exprimiert. Außerdem zeigten immunohistochemische Techniken die Exprimierung des mGluR5-Proteins im menschlichen und Rattenrückenmark und in den Ratten-Dorsalwurzelganglionzellen (Valerio et al., Neuroscience Research 28, 49–57, 1997).
  • Elektrophysiologische Studien in vivo haben gezeigt, dass die Rückenmark-mGluR-Aktivierung zu der Entwicklung der spinalen Übererregbarkeit beiträgt (siehe Boxall et al., 1998, für einen Überblick).
  • Behavioristische pharmakologische Studien an Ratten weisen darauf hin, dass der intrathecal verabreichte mGluR-Gruppe I-Antagonist 3,5-Dihydroxyphenylglycin (DHPG) einen Anstieg in den spontanen nocizeptiven Reaktionen bei der Ratte induzierte (Fisher und Coderre, Neuroreport 9, 1169–1172, 1998). Ein weiterer Beweis für eine spinale Rolle der mGluR-Gruppe I-Rezeptoren im nocizeptiven Verarbeiten wurde durch den Bericht von antinocizeptiven Wirkungen intrathecal verabreichter Anti-Ratten-mGluR1- und mGluR5-Antikörper angezeigt. Beide dieser Antikörper kehrten die spontanen nocizeptiven Reaktionen um, die durch eine intrathecale Verabreichung von DHPG hervorgerufen wurden (Fundytus et al., Neuroreport 9, 731–735, 1998). Zusätzlich kehrten sie beide die kalte Allodynie um, die sich auf eine Ischiasnervenverletzung in der Ratte folgend entwickelte, was anzeigt, dass spinale mGluR1- und mGluR5-Rezeptoren eine Rolle im neuropathischen Schmerz spielt.
  • All der verfügbare Beweis, der sich auf die oben erwähnten Studien stützt, zeigt an, dass das Einbeziehen von mGluR in das nocizeptive Verarbeiten auf das ZNS beschränkt ist. Deshalb würde für eine analgetische Wirksamkeit erwartet werden, dass eine Therapie mit mGluR-Antagonisten einen Zugang zum ZNS erfordern würde, z. B. die zentrale Verabreichung oder die Fähigkeit des Antagonisten, die Blut-Gehirn-Schranke zu überwinden.
  • Diese Ergebnisse gemäß der Erfindung, dass die Hyperalgesiewirkungen von mGluR-Antagonisten primär durch peripher exprimierte mGluRs vermittelt werden, insbesondere mGluR5, können in den unten beschriebenen Standardmodellen gezeigt werden.
  • Bei einer intrazerebroventrikulären oder intrathecalen Verabreichung von mGluR-Antagonisten, die fähig sind, die Blut-Gehirn-Schranke zu durchdringen, z. B. spezifische mGluR5-Antagonisten im vollständigen Freund's Andjuvanzrattenmodell (Bartho et al., 1990, wie oben), erzeugen die mGluR-Antagonisten nur schwache Antihyperalsiewirkungen.
  • Es ist deshalb unwahrscheinlich, das die Hirn- und Rückenmarkstellen die primären Stellen der Wirkung nach der oralen Verabreichung sind.
  • In einem Hinterpfotentest der mechanischen Hyperalgesie an naiven Ratten (Randall und Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409–419, 1957) wird die folgende Rangordnung der Wirksamkeit für Glutamatrezeptoragonisten erhalten: Glutamat ~ 2-Chlor-3-hydroxyphenylglycin (CHPG) > DHPG > NMDA > AMPA > (±)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure (LY 314582) > L-Phosphon-2-aminobuttersäure (L-AP4). Von den getesteten Rezeptor-selektiven Verbindungen waren jene die am meisten wirksamen hyperalgetischen Mittel, die auf Gruppe I-mGluRs wirkten.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die mGluR-Gruppe I-Rezeptoren insbesondere in die nocizeptive Transmission involviert sind, und dass sie peripher exprimiert werden.
  • Bei der Co-Verabreichung des mGluR-Gruppe I-Agonisten DHPG an die Rattenhinterpfote im selben Modell gemäß Randal und Selitto, inhibierten die mGluR5-Antagonisten dosenabhängig die DHPG-induzierte Hyperal gesie, während der mGluR-Gruppe I-Antagonist (S)-4-Carboxyphenylglycin [(S)-4C-PG], der selektiv für mGluR1 gegenüber mGluR5-Rezeptoren ist, eine limitierte Wirkung besitzt.
  • Diese Ergebnisse zeigen an, dass der mGluR5-Rezeptor insbesondere in die nocizeptive Transmission involivert ist, und bestätigen, dass er peripher exprimiert wird.
  • Die oben genannten Ergebnisse zeigen an, dass eine Hyperalgesie, die mit entzündlichem Schmerz im Zusammenhang steht, mit mGluR-Antagonisten behandelt werden kann, z. B. mGluR-Antagonisten, die eine mGluR5-Antagonistenkomponente besitzen. Außerdem zeigen sie an, dass ein mGluR-Antagonist, der nicht (oder in einer derartigen Weise verabreicht wird, dass er nicht) im Wesentlichen auf die zentralen mGluR-Rezeptoren wirkt, während er im Wesentlichen frei von zentralen Wirkungen ist, nicht weniger wirksam in Bezug auf seine Antihyperalgesiewirksamkeit sein wird, als ein mGluR-Antagonist, der das ZNS durchdringt.
  • Gemäß dem Obigen stellt die Erfindung auch bereit
    • a) die Verwendung eines mGluR-Antagonisten bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz durch Wechselwirkung des Antagonisten primär oder überwiegend an peripheren mGluR-Rezeptoren.
  • Bevorzugt wird die analgetische Wirkung ausschließlich oder im Wesentlichen ausschließlich an peripheren mGluR-Rezeptoren erreicht.
  • Die überwiegende Wechselwirkung an peripheren mGluR-Rezeptoren wird bevorzugt durch Auswählen eines wirksamen Mittels erreicht, das das ZNS nicht wesentlich durchdringt oder auf eine derartige Weise verabreicht wird, dass es nicht wesentlich das ZNS durchdringt.
  • Arten der Verabreichung, die derart sind, dass der verabreichte mGluR-Antagonist nicht wesentlich das ZNS durchdringt, schließt die transdermale Verabreichung ein.
  • Für die transdermale Verabreichung kann der mGluR-Antagonist in einer beliebigen herkömmlichen flüssigen oder festen transdermalen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, z. B. wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack; Sucker, Fuchs und Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1. Ausgabe, Springer, und in GB 2 098 865 A oder DE 32 12 053 A beschrieben, deren Inhalte hier durch Bezugnahme enthalten sind.
  • Geeignete Dosierungen des mGluR-Antagonisten für eine analgetische Wirkung sind wie oben für die Verwendung von mGluR5-Antagonisten bei Schmerz und Angst beschrieben.
  • Bevorzugte mGluR5-Antagonisten zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, in freier Form oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Repräsentative Verbindungen der Formel I schließen ein : 2-Methyl-6-(phenylethinyl)-pyridin, 2-[(Pyridin-3-yl)ethinyl]-6-methylpyridin, 2-(3-Fluor-phenylethinyl)-6-methylpyridin und (3-{2-[2-trans-(3,5-Dichlorphenyl)-vinyl]-6-methyl-pyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin. Diese und weitere Verbindungen und Gruppen von Verbindungen der Formel I zur Verwendung gemäß der Erfindung wie auch ihre Herstellung sind z. B. in WO 99 02 497 A, die hier durch Bezugnahme enthalten ist, offenbart.
  • Die Tolerabilität der mGluR5-Antagonisten der Formel I kann auf eine herkömmliche Weise bestimmt werden. Bei den in den oben gezeigten Tests verabreichten Dosen wird keine wesentliche toxikologische Wirkung nachgewiesen. Auch in Standardmutagenitätsassays, z. B. das Ames-Screen, zeigen die Verbindungen keinen Beweis eines mutagenen Potentials.

Claims (1)

  1. Verwendung eines mGluR-Antagonisten bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für transdermale Verabreichung zur Behandlung von Schmerz.
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