DE69837387T2

DE69837387T2 - (d)-METHADON, EIN NICHT-OPIOIDES SCHMERZMITTEL

Info

Publication number: DE69837387T2
Application number: DE69837387T
Authority: DE
Inventors: Charles E. Torrington INTURRISI
Original assignee: Cornell Research Foundation Inc
Current assignee: Cornell Research Foundation Inc
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1998-01-21
Publication date: 2007-12-13
Anticipated expiration: 2018-01-22
Also published as: CA2278422C; EP1003494A1; WO1998031358A1; MA24794A1; DK1003494T3; EP1003494B1; ATE357226T1; EP1003494A4; AU6244898A; JP4514241B2; ES2283049T3; DE69837387D1; JP2010013477A; US6008258A; CA2278422A1; PT1003494E; JP2001508797A

Description

Diese Anmeldung beruht auf der provisorischen US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 60/035308, eingereicht am 22. Januar 1997, welche durch diesen Hinweis in die vorliegende Beschreibung einbezogen ist.
Diese Erfindung wurde mit staatlicher Unterstützung unter den Ziffern DAO1457, DA07274, DA00255 und DA00198 des National Institute on Drug Abuse entwickelt. Die Regierung der Vereinigten Staaten kann über bestimmte Rechte daran verfügen.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Schmerz und die Toleranz und körperliche Abhängigkeit, die mit der wiederholten Verwendung von Opioiden gegen Schmerz verbunden ist, unter Verwendung von d-Methadon. Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung von Toleranz, körperlicher Abhängigkeit und/oder Verlangen, die mit narkotischer Sucht verbunden sind, unter Verwendung von d-Methadon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Toleranz und körperliche Abhängigkeit sind vorhersehbare Folgen der chronischen Verabreichung von Morphin und morphinartigen Opioiden. Diese pharmakologischen Eigenschaften von Opioiden sind sowohl für die Opioidsüchtigen als auch den Schmerzpatienten unerwünscht. Bei der Opioidsucht führt die Toleranz auf die Stimmungseffekte eines Opioids zu einer schnellen Dosiseskalation. Weiterhin ist ein Entzug ein star ker Stimulus, der drogensuchendes Verhalten erzeugt. Für den Schmerzpatienten erfordert die Toleranz auf Opioidanalgetika eine Dosiseskalation, was eine Erhöhung der negativen Wirkungen ergeben kann (Inturrisi, C. E. "Opioid Analgesic Therapy in Cancer Pain", Advances in Pain Research and Therapy, (K. M. Foley, J. J. Bonica und V. Ventafridda, Eds.) Seiten 133–154, Raven Press, New York (1990) ("Inturrisi")). Der Entwicklung von körperlicher Abhängigkeit ist sowohl der Schmerzpatient als auch der Opioidsüchtige ausgesetzt mit dem Risiko des Entzugsyndroms, wenn die Opioidverabreichung abrupt unterbrochen wird oder ein Opioidantagonist versehentlich verabreicht wird (Inturrisi). Somit würden Nicht-Opioid-Arzneistoffe, die die Opioidtoleranz und körperliche Abhängigkeit schwächen und/oder umkehren könnten, ein nützliches Hilfsmittel bei der Schmerzhandhabung sein. Diese gleichen Arzneistoffe könnten bei der Opioidsucht verwendet werden, um bei der Opioiddetoxifizierung und während des Haltens der Behandlung durch Vermindern oder Beseitigen von Entzugssymptomen zu unterstützen. Weiterhin könnten Nicht-Opioid-Arzneistoffe, die die Toleranz und Abhängigkeit modulieren, ohne Verändern der analgetischen Wirkungen von Opioiden ein wichtiges neues Werkzeug bereitstellen, mit dem die biochemischen und molekularen Mechanismen von Opioidanalgetika, Verlangen, Toleranz und körperliche Abhängigkeit, zu untersuchen sind. Somit kann ein starkes Argument für die vorklinische pharmakologische Bewertung von Nicht-Opioid-Modulatoren von Opioidtoleranz und/oder -abhängigkeit bei sowohl „analgetischen" als auch „Drogenentzugsmodellsystemen" geschaffen werden.
Jüngste Untersuchungen (Trujillo et al., "Inhibition of Morphine Tolerance and Dependence by the NMDA Receptor Antagonist MK-801", Science, 251: 85–7 (1991) ("Trujillo"); Marek et al., "Excitatory Amino Acid Antagonists (Kynurenic Acid and MK-801) Attenuate the Development of Morphine Tolerance in the Rat", Brain Res., 547: 77–81 (1991); Tiseo et al., "Attenuation and Reversal of Morphine Tolerance by the Competitive N-methyl-D-aspartate Receptor Antagonist, LY274614", J. Pharmacol. Exp. Ther., 264: 1090–96 (1993) ("Tiseo I"); Kolesnikov et al., "Blockade of mu and kappa, Opioid Analgesic Tolerance by NPC177442, a Novel NMDA antagonist", Life Sci., 53: 1489–94 (1993); Kolesnikov et al., "Blockade of Tolerance to Morphine but not to κ Opioids by a Nitric oxide Synthase Inhibitor", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 5162–66 (1993); Tiseo et al., "Modulation of Morphine Tolerance by the Competitive N-methyl-D-aspartate Receptor Antagonist LY274614: Assessment of Opioid Receptor Changes", J. Pharmacol. Exp. Ther., 268: 195–201 (1994) ("Tiseo II"); Elliott et al., "The NMDA Receptor Antagonists, LY274614 and MK-801, and the Nitric Oxide Synthase Inhibitor, NG-Nitro-L-arginine, Attenuate Analgesic Tolerance to the Mu-Opioid Morphine but not to Kappa Opioids", Pain, 56: 69–75 (1994) ("Elliott I"); Elliott et al., "Dextromethorphan Attenuates and Reverses Analgesic Tolerance to Morphine", Pain, 59: 361–368 (1994) ("Elliott II); Inturrisi, C. E., "NMDA Receptors, Nitric Oxide, and Opioid Tolerance", Reg. Peptides, 54: 129–30 (1994) haben gezeigt, dass das exzitatorische Aminosäure ("EAA")-Rezeptorsystem und das Stickoxid („NO")-System in Morphintoleranz und -abhängigkeit einbezogen sind. Seit den 1980ern wurden EAAs, einschließlich Glutamat und Aspartat, als Neurotransmitter in dem vertebraten zentralen Nervensystem („CNS") identifiziert. Ein wichtiger Aspekt von einem EAA, N-Methyl-D-aspartat ("NMDA"), ist, dass es einen unterscheidbaren Membrankanal öffnet, gekennzeichnet durch Spannungsabhängigkeits-Mg2+-Blockade und hohe Durchlässigkeit für Calciumionen. Physiologisches Ansteigen in intrazellulärem Calcium anschließend an Rezeptoraktivierung kann eine Vielzahl von metabolischen Veränderungen in der Zelle starten, einschließlich einer Calciumcalmodulin-vermittelten Aktivierung von Stickoxidsynthase („NOS"), was zu der Erzeugung von NO (Bredt et al., „Nitric Oxide a Novel Neuronal Messenger", Neuron, 8: 3–11 (1992)) führt. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren kann auch die Expression von zellulären regulatorischen Genen, wie C-fos, verändern (Bading et al., „Re gulation of Gene Expression in Hippocampal Neurons by Distinct Calcium Signaling Pathways", Science, 260: 181–86 (1993); Rasmussen et al., „NMDA Antagonists and Clonidine Block C-fos Expression During Morphine Withdrawal", Synapse, 20: 68–74 (1995)). Jedoch sind starke und längere Erhöhungen im intrazellulären Calcium wie jene, die aus der exzessiven NMDA-Rezeptorstimulierung stattfinden, für die Zelle toxisch. Die Stimulierung von EAA/NMDA-Rezeptoren kann die pathophysiologische Basis für neuronale Degeneration bei akuten oder chronischen Zuständen darstellen (Meldrum et al., „Excitatory Amino Acid Neurotoxicity and Neurodegenerative Disease", in: Lodge D., Collingridge L. (Hrsg.), Trends in Pharmacological Sciences: The Pharmacology of Excitatory Amino Acids, A Special Report, Cambridge, GB, Elsevier, Seiten 54–62 (1991)). Somit geben EAA-Rezeptoranta-gonisten, insbesondere NMDA-Rezeptorantagonisten, ein Hauptgebiet der Arzneistoffentwicklung wieder.
Insbesondere haben jüngste Untersuchungen gezeigt, dass die gemeinsame Verabreichung von NMDA-Rezeptorantagonisten die Entwicklung der Toleranz auf die analgetischen Effekte von Morphin bei Nagern mildert oder umkehrt (Marek et al., „Delayed Application of MK-801 Attenuates Development of Morphine Tolerance in the Rat", Brain Res., 548: 77–81 (1991) („Marek"); Trujillo; Tiseo I; Tiseo II, Elliott I; Elliott II). Marek erörtert die Rolle von MK-801, einem NMDA-Rezeptorantagonisten oder Blocker beim Vermindern von Morphinabhängigkeit bei Labortieren. Jedoch wurde von MK-801 gefunden, dass es toxisch ist und deshalb zur pharmazeutischen Anwendung ungeeignet ist. NMDA-Rezeptorantagonisten, die gegenwärtig zur klinischen Verwendung verfügbar sind, schließen Ketamin, Dextromethorphan und Memantin ein. Die Anwendbarkeit von Ketamin ist begrenzt, weil es nur zur Verwendung durch Injektion verfügbar ist und üblicherweise tiefe psychotomiemetrische als auch andere unerwünschte Wirkungen bei Dosen, die für analgetische Effekte erforderlich sind, erzeugt. Die Anwendung von Dextromethorphan ist begrenzt, weil Patienten mit einer genetisch-determinierten Abwesenheit von Cytochrom P-4502D6 (das Leberarzneistoff-metabolisierende Enzym) die Erhöhung der Dosis nicht tolerieren können. Dextromethorphan ist auch Gegenstand von Arzneistoffuntersuchungen von üblicherweise verwendeten Arzneistoffen, die seine Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil beeinflussen können. Weiterhin wird Dextromethorphan schnell aus dem Körper entfernt, was die häufige Verabreichung erfordert. Memantin, ein Arzneistoff, der für Bewegungsstörungen verwendet wird, ist gegenwärtig unter klinischer Untersuchung und sein therapeutisches Verhältnis muss bestimmt werden.
Choi et al., "Opioids and Non-Opioid Enantiomers Selectively attenuate NMDA Neurotoxicity on Cortical Neurons", European Journal of Pharmacology, 15927–35 (1998), schlagen vor, dass Opioid und Nicht-Opioid-Enantiomere von Opioiden einen therapeutischen Ansatz von Krankheitszuständen, die NMDA-Rezeptor-vermittelte Neurotoxizität beinhalten, bereitstellen könnten. Gorman et al., "Both d- and l-methadone bind to the NMDA receptor", Society for Neuroscience Abstracts, 22: 63 (1996), offenbaren, dass beide Isomere von racemischem Methadon moderate Affinität für den NMDA-Rezeptor zeigen, im Gegensatz zu L-Morphin, Hydromorphon oder Naltrexon. Kristensen et al., "Stereoselective Pharmacokinetics of Methadone in Chronic Pain Patients", Ther. Drug. Monit., 18: 221–227, (1996), beschreiben die Behandlung von Patienten mit chronischem Schmerz unter Verwendung von racemischem Methadon. US-5 502 058 offenbart die Behandlung von Schmerz mit NMDA-Rezeptorantagonisten. US 5 556 838 und EP 0 608 893 offenbaren die Behandlung von Arzneistoffsucht mit Substanzen, die NMDA-Rezeptoren blockieren.
Wie Morphin bindet Methadon vorzugsweise den mu-Typ des Opioidrezeptors (Neil, A., „Affinities of Some Common Opioid Analgesics Towards Four Binding Sites in Mouse Brain", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 328: 24–9 (1984)) und erzeugt Verhaltenswirkungen ähnlich zu Morphin bei Nagern und Menschen (Olsen, G.D. et al. „Clinical Effects and Pharma cokinetics of Racemic Methadone and its Optional Isomers", Clin. Pharmacol. Ther., 21: 147–157 (1976) ("Olsen"); Smits et al., "Some Comparative Effects of Racemic Methadone and Its Optical Isomers in Rodents", Res. Commun. Chem. Pathol Pharmacol. 7: 651–662 (1974) ("Smits")). Die klinisch verfügbare und üblicherweise verwendete Form von Methadon ist das racemische Gemisch (d,l-Methadon). Das l-Isomer ist für die Opioideigenschaften verantwortlich, während das d-Isomer als ein Opioid schwach und inaktiv ist (Horng et al., „The Binding of the Optical Isomers of Methadone, a-Methadol, A-Acetylmethadol and Their N-demethylated Derivatives to the Opiate Receptors of Rat Brain", Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 14: 621–29 (1976) ("Horng")). d-Methadon erzeugt nicht opioidartige Lokomotorwirksamkeit bei Mäusen (Smits), ist inaktiv nach intranventrikulärer Verabreichung bei Ratten (Ingoglia et al., "Localization of d- and l-methadone after Intraventricular Injection into Rat Brain", J. Pharmacol. Exp. Ther., 175: 84–87 (1970)) und ist 50-mal weniger analgetisch potent bei Menschen als l-Methadon (Olsen). Weiterhin hat l-Methadon eine 30-fach stärkere Fähigkeit, [³H]-Naloxon zu binden als d-Methadon anzuzeigen (Horng). Somit werden die analgetischen Opioideigenschaften von dl-Methadon für l-Methadon (Olsen) bewertet. Die Verwendung von dl-Methadon wurde nicht untersucht.
Die vorliegende Erfindung ist auf das Überwinden dieser Mängel gerichtet.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A ist eine repräsentative Kurve für die Verdrängung von 5 nM [³H]MK-801 durch ausgewählte Opioide und Dextromethorphan (1 bis 100 μM) in Rattenvorderhirnmembranen. Spezifisches Binden war ungefähr 75 % vom Gesamtbinden. 1B ist eine repräsentative Kurve für die Verdrängung von 5 nM [³H]MK-801 durch dl-Methadon, dessen d- und l-Isomeren und Dextromethorphan (0,1 bis 300 μM) bei Rattenwirbelsäulenmem branen. Spezifisches Binden war ungefähr 55 % von dem Gesamtbinden.
2 zeigt eine Dosis-Reaktions-Kurve für intrathecales ('IT'') l- und d-Methadon in dem Rattenschwanzschlagetest. l-Methadon erzeugte dosisabhängige Antinocizeption (Analgesie) mit einem ED₅₀-Wert von 15,6 μg/Ratte (7,0–29,8 μg, 95 % Cl). d-Methadon erzeugte keine antinoceptiven Wirkungen bei Dosen, die im Bereich von 20 bis 460 μm/Ratte liegen.
3 zeigt, dass Naloxon die antinocizeptiven (analgetischen) Wirkungen von intrathecalem (''IT') l-Methadon bei dem Rattenschwanzschlagetest blockiert. l-Methadon bei 80 μm/Ratte, l-Methadon bei 80 μg/Ratte + Naloxon bei 30 μg/Ratte oder Naloxon bei 30 μg/Ratte wurden an Ratten verabreicht (IT) und Schwanzschlagelatenzen wurden vor und bei 15, 30, 45, 60 und 75 Minuten nach Arzneistoffverabreichung gemessen. Der Prozentsatz an analgetischen Reaktionen wurde für jede Gruppe bestimmt.
4A–B zeigen, dass intrathecal (IT) d-Methadon dosisabhängig formalininduziertes Schreckverhalten während Phase 2 der Formalinreaktion vermindert. d-Methadon bei einer IT-Dosis von 32, 160 oder 320 μg/Ratte oder Salzlösung (0 μg/Ratte) wurden an Ratten 15 Minuten vor der intraplanaren Injektion von 50 μl 5 %igem Formalin verabreicht. 4A zeigt die Anzahl an Erschreckungen (Mittelwert ± S.E.M.), beobachtet während Phase 1 (0–10 Minuten nach Formalin); 4B zeigt die Anzahl an Erschreckungen (Durchschnitt + S.E.M.), beobachtet während Phase 2 (10–60 Minuten nach Formalin). *Signifikanter Unterschied (P < 0,05) von der Salzlösung (0 μg)-Behandlungsgruppe.
5 zeigt, dass die antinocizeptiven Wirkungen von intrathecalem (IT) d-Methadon in dem Formalintest nicht durch Naloxon umgekehrt werden. d-Methadon bei 250 μg/Ratte wurde IT mit oder ohne die gleichzeitige Verabreichung von Naloxon bei 30 μg/Ratte 15 Minuten vor der intraplantaren Injektion von Formalin verabreicht. Kein Unterschied wurde zwi schen den zwei arzneistoffbehandelten Gruppen in der Anzahl an Erschreckungen, die während Phase 2 auftreten, beobachtet. Beide arzneistoffbehandelten Gruppen waren signifikant verschieden (*P < 0,05) von der Salzlösungsbehandlungsgruppe.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus d-Methadon, d-Methadol, d-α-Acetylmethadol, l-α-Acetylmethadol, d-α-Normethadol, l-α-Normethadol, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz bei einem Patienten mit einem NMDA-Rezeptor. Die Substanz kann einzeln oder in Kombination mit anderen schmerzlindernden Substanzen verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus d-Methadon, d-Methadol, d-α-Acetylmethadol, l-α-Acetylmethadol, d-α-Normethadol, l-α-Normethadol, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandelung von Sucht auf eine narkotische oder Suchtsubstanz bei einem Patienten mit einem NMDA-Rezeptor.
Die vorliegende Erfindung stellt eine sichere und wirksame Behandlung von Schmerz und narkotischer Toleranz und körperlicher Abhängigkeit bereit. d-Methadon ist weder Gegenstand der genetischen oder Arzneistoffwechselwirkungen von Dextromethorphan, noch scheint es psychotomiemetrische Effekte zu erzeugen. Weiterhin hat d-Methadon, falls als Teil eines racemischen Gemisches angewendet, eine lange Sicherheitshistorie. Auch hat d-Methadon eine viel längere Entfernungshalbwertszeit (ungefähr 24 Stunden) als andere klinisch verfügbare NMDA-Rezeptorantagonisten. Deshalb kann d-Methadon in Kombination mit den länger wirkenden Formen von Opioiden, wie Morphin oder Oxycodon, verwendet werden, um ein zweckmäßiges Dosierungsschema für ein- oder zweimal am Tag bereitzustellen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus d-Methadon, d-Methadol, d-α-Acetylmethadol, l-α-Acetylmethadol, d-α-Normethadol, l-α-Normethadol, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz bei einem Patienten mit einem NMDA-Rezeptor.
Die Substanz kann einzeln oder in Kombination mit anderen schmerzlindernden Substanzen verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus d-Methadon, d-Methadol, d-α-Acetylmethadol, l-α-Acetylmethadol, d-α-Normethadol, l-α-Normethadol, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Sucht auf eine narkotische oder Suchtsubstanz bei einem Patienten mit einem NMDA-Rezeptor.
Die vorliegende Erfindung wird durch eine Erörterung von Rezeptoren und Signalleitungswegen am besten verständlich. Zellen bei höheren Lebewesen kommunizieren normalerweise mithilfe von Hunderten von Arten extrazellulären signalgebenden Molekülen, einschließlich Proteine, kleiner Peptide, Aminosäuren, Nukleotide, Steroide, Retinoide, Fettsäurederivate und auch gelöste Gase, wie Stickoxid und Kohlenmonoxid. Diese signalgebenden Moleküle geben ein „Signal" zu einer weiteren Zelle (einer „Zielzelle"), die im Allgemeinen eine Zellfunktion beeinflusst. Rezeptoren für extrazelluläre signalgebende Moleküle werden insgesamt als „zellsignalgebende Rezeptoren" bezeichnet.
Viele zellsignalgebende Rezeptoren sind Transmembranproteine auf einer Zelloberfläche; wenn sie ein ein extrazel luläres Signal gebendes Molekül (einen Liganden) binden, werden sie aktiviert, um eine Kaskade von intrazellulären Signalen zu erzeugen, die das Verhalten der Zelle verändern. Im Gegensatz dazu sind in einigen Fällen die Rezeptoren innerhalb der Zelle und der signalgebende Ligand muss in die Zelle eindringen, um sie zu aktivieren; diese signalgebenden Moleküle müssen deshalb ausreichend klein und hydrophob sein, um über die Plasmamembran der Zelle zu diffundieren.
Zusätzlich zu dem Ligandenbinden an die Rezeptoren können die Rezeptoren blockiert werden, um Ligandenbinden zu verhindern. Wenn eine Substanz an einen Rezeptor bindet, passt die dreidimensionale Struktur der Substanz in einen Raum, der durch die dreidimensionale Struktur des Rezeptors in einer Kugel- oder Fassungskonfiguration erzeugt wurde. Je besser die Kugel in die Fassung passt, umso fester wird sie gehalten. Dieses Phänomen wird Affinität genannt. Wenn die Affinität einer Substanz größer als der ursprüngliche Ligand ist, wird sie den Liganden vervollständigen und die Bindungsstelle häufiger binden. Einmal gebunden, können Signale durch den Rezeptor in die Zellen gesendet werden, was die Zelle veranlasst, in gewisser Weise zu reagieren. Dies wird Aktivierung genannt. Bei Aktivierung reguliert der aktivierte Rezeptor dann direkt die Transkription von spezifischen Genen. Jedoch die Substanz und der Rezeptor müssen bestimmte Eigenschaften, die von der Affinität verschieden sind, aufweisen, um die Zelle zu aktivieren. Chemische Bindungen zwischen den Atomen der Substanz und den Atomen der Rezeptoren müssen gebildet werden, in einigen Fällen führt dies zu einer leichten Veränderung in der Konfiguration des Rezeptors, was ausreichend ist, um das Aktivierungsverfahren zu beginnen (genannt Signalweiterleitung). Im Ergebnis können Substanzen hergestellt werden, die Rezeptoren binden und dieselben aktivieren (genannt Rezeptoragonisten) oder dieselben inaktivieren (genannt Rezeptorantagonisten).
Der N-Methyl-D-aspartat ("NMDA")-Rezeptorkomplex spielt wichtige Rollen in zahlreichen Verfahren des zentralen Nervensystems („CNS") einschließlich Gedächtnis und Langzeitpotenzierung, Regulierung von neuronaler Degeneration und Schutz gegen exzitotoxische Schädigung (Monaghan et al., „The Excitatory Amino Acid Receptors: Their Classes, Pharmacology, and Distinct Properties in the Function of the Central Nervous System", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29: 365–402 (1989), ist hierin durch Hinweis einbezogen). NMDA-Rezeptoren scheinen in das Verarbeiten von nocizeptiver Information auch einbezogen zu sein (Dickenson, A.H., et al. „Dextromethorphan and Levorphanol are Dorsal Horn Nociceptive Neurones in the Rat", Neuropharmacology, 30: 1303–1308 (1991)). Zusätzlich haben jüngste Untersuchungen gezeigt, dass NMDA-Rezeptorantagonisten die Entwicklung der Toleranz zu dem mu-Opioidmorphin ohne Verändern der analgetischen Eigenschaften von Morphin mildern und umkehren (Elliott et al., „N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptors Mu and Kappa Opioid Tolerance, and Perspectives on New Analgesic Drug Development", Neuropsychopharmacology, 13: 347–356 (1995, das hierin durch Hinweis einbezogen ist).
Ebert, et al., "Ketobemidone, Methadone, and Pethidine are Non-Competitive Antagonists in the Rat Cortex and Spinal Cord", Neurosci. Lett., 187: 165–68 (1995, das hierin durch Hinweis einbezogen ist), haben berichtet, dass racemisches Methadon niedrige μm-Affinität für den NMDA-Rezeptor in cortikalen Rattenmembranen besitzt und NMDA-induzierte Depolymerisation in vitro in der Wirbelsäule der Ratte und corticalen Keilzubereitungen vermindert. Im Gegensatz zu diesem Auffinden hat die vorliegende Erfindung herausgefunden, dass sowohl die d- als auch l-Isomeren von Methadon an die nicht kompetitive (MK-801)-Stelle an dem NMDA-Rezeptor binden können (Gorman et al., „The d- and I-Isomers of Methadone Bind to the Non-Competitive Site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor in Rat Forebrain and Spinal Cord", Neurosci. Lett., 223: 5–8 (1997), das hierin durch Hinweis einbezogen ist) im Rattenvorderhirn und Wirbelsäulenmembranen mit einer Affinität ungefähr gleich zu jener von Dextromethorphan, einem etablierten NMDR-Rezeptorantagonisten (Elliott, et al., „Dextromethorphan Suppresses Both Formalin-Induced Nociceptive Behavior and the Formalin-Induced Increase in Spinal Cord C-fos mRNA", Pain, 61: 401–09 (1995), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Obwohl nicht an Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass d-Methadon in einer ähnlichen Weise zur Behandlung von Schmerz und zur Behandlung von körperlichen Abhängigkeiten von einer und Toleranz auf eine narkotische Substanz wirkt.
Somit kann d-Methadon, wenn an eine Person in einer wirksamen Menge verabreicht, an einen NMDA-Rezeptor der Person binden und blockieren. Vorzugsweise ist der NMDA-Rezeptor in den zentralen und peripheren Nervensystemen angeordnet. Das zentrale Nervensystem schließt das Hirn und die Wirbelsäule ein, während das periphere Nervensystem sensorische Neuronen (periphere Nocizeptoren), Nerven und deren zentrales Ende in der dorsalen Wirbelsäule einschließt. Vorzugsweise sind die NMDA-Rezeptoren an den zentralen präsynaptischen Enden von sensorischen Neuronen und an postsynaptischen Stellen der Wirbelsäule und im Hirn angeordnet. Also schließt die vorliegende Erfindung alle Lebewesen, Säuger sind bevorzugt, wobei Menschen besonders bevorzugt sind, ein.
Obwohl d-Methadon bevorzugt ist, sind andere Substanzen, die den NMDA-Rezeptor blockieren und als solche bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, die d-Isomeren von Analogen von d-Methadon, wie d-Methadol, d-α-Acetylmethadol und d-α-Normethadol, Gemische davon und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zusätzlich sind l-Isomere von Analogen von Methadon, wie l-α-Acetylmethadol und l-α-Normethadol, Gemische davon und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendbar.
Der NMDA-Rezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der Schmerztransmission durch Modulieren von sowohl "Aufwickeln", einem physiologischen Phänomen, bei den Wirbelsäulenneuronen anormal aktiv werden nach wiederholter C-Faserstimulierung (Dickenson, et al., „Evidence for a Role of the NMDA Receptor in the Frequency Dependent Potentiation of Deep Rat Dorsal Horn Nociceptive Neurones Following C Fibre Stimulation", Neuropharmacology, 26: 1235–38 (1987), das hierin durch Hinweis einbezogen ist) und zentraler Sensibilisierung, das allgemeinere Phänomen, wodurch sensorische Neuronen die Aktivierungsschwellenwerte senken, rezeptive Feldgröße vergrößern und bei den Nachwirkungen von der schädlichen peripheren Stimulierung spontan feuern (Woolf, et al., „The Induction and Maintenance of Central Sensitization is Dependent on N-methyl-D-aspartic Acid Receptor Activation; Implications for the Treatment of Post-Injury Pain Hypersensitivity States", Pain, 44: 293–99 (1991); Dubner, et al., „Activity-Dependent Neuronal Plasticity Following Tissue Injury and Inflammation", Trends Neurosci., 15: 96–103 (1992), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Die Blockierung des NMDA-Rezeptors mit einem NMDA-Rezeptorantagonisten erzeugt Antinocizeption in einer Vielzahl von Tierschmerzmodellen. Somit ist d-Methadon, obwohl es wenig Opioidwirksamkeit aufweist, antinocizeptiv, weil es in vivo NMDA-Rezeptorantagonistenwirksamkeit besitzt. Weiterhin trägt d-Methadon zu den analgetischen Wirkungen von anderen analgetischen Arzneistoffen bei.
Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors, einem Untertyp von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, induziert eine Vielzahl von Veränderungen in der funktionellen Aktivität von Nervenzellen und insbesondere deren Kapazität für die Erregbarkeit oder Inhibierung beim Vorliegen einer Suchtsubstanz über eine Erhöhung von intrazellulärer Ca++-Konzentration. Die Hauptkonsequenzen von NMDA-Rezeptoraktivierung schließen die nachstehenden Sequenzen oder Kaskaden von Ereignissen, die innerhalb von Nervenzellen auftreten, ein:

a) Translokation und Aktivierung von Proteinkinasen, wie Proteinkinase C → Phosphorylierung von Substratproteinen, wie als cytosolische Enzyme, Kanalproteine, Rezeptorproteine usw., → Veränderungen in funktioneller Aktivität;
b) Initiierung von früher Gen (C-fos, C-jun, zif-268 usw.)-Expression durch entweder erhöhte intrazelluläre Ca++- oder Ca++-aktivierte Proteinkinasen → Expression von funktionellen Genen, die für die Produktion von zellulären Enzymen verantwortlich sind (wie Proteinkinasen), Rezeptorproteine (wie der NMDA-Rezeptor), Ionenkanalproteine (wie K+–, Na+–, Ca++-Kanäle), Neuropeptide (wie Dynorphin), usw., → Veränderungen in funktioneller Aktivität;
c) Ca++/Calmodulin (oder andere Ca++-Bindungsproteine)-induzierte Aktivierung von Enzymen und andere zelluläre Komponenten → Aktivierung von Ca++/Calmodulinproteinkinasesystemen, wie Ca++/Calmodulinkinase II → Autophosphorylierung von Enzymen (z.B. Ca++/Calmodulinkinase II) oder anderen funktionellen Proteinen → Veränderungen in funktioneller Aktivität;
d) Ca++/Calmodulin-induzierte Aktivierung von konstitutiver Stickoxidsynthase sowie Induktion von induzierbarer Stickoxidsynthase → Produktion von Stickoxid → i) Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat über Aktivierung von Guanosincyclase, die sich aus der Aktivierung von Proteinkinasen und früher Genexpression ergibt); ii) direkte Proteinmodifizierung, wie Enzyme, Rezeptor- und/oder Kanalproteine; iii) Lipidmembranmodifizierung und/oder Nukleinsäuremodifizierung über Einfangen von freien Radikalen; iv) Induktion von Neurotoxizität bei höheren Stickoxidanteilen; v) Retrogradwirkungen bei benachbarten Neuronen oder Glialzellen, wie Erleichterung von Glutamatfreisetzung/NMDA-Rezeptoraktivierung und/oder Inhibierung;
e) Wechselwirkungen mit dem cyclischen Adenosinmonophosphat/Proteinkinase-A-System, das Phospholipase-C-Inosittriphosphat-Ca++/Diacylglycerinproteinkinasesystem, dem Phospholipase-A2-Arachidonsäure/Prostanoide/Leukotriene-System → Veränderungen in der funktionellen Aktivität, induziert durch zweite Botensysteme, die von NMDA-Rezeptor/Ca++ /Ca+-Calmodulin/Proteinkinasesystemen verschieden sind, und
f) Wechselwirkungen mit anderen exzitatorischen Aminosäurerezeptoruntertypen, einschließlich nicht NMDA-Rezeptoren und metabotrophen Rezeptoren sowie intrazellulären Ereignissen, anschließend an die Aktivierung von diesen exzitatorischen Aminosäurerezeptoruntertypen → Veränderungen in der funktionellen Aktivität, induziert durch die Nicht-NMDA- und die metabotrophe Rezeptoraktivierung.

Eine Substanz, die den NMDA-Rezeptor blockiert, wird wirksam alle vorangehenden intrazellulären Hauptsequenzen von Ereignissen am Stattfinden hindern. Jedoch ist es auch bei Aktivierung des NMDA-Rezeptors noch möglich, die Entwicklung von Toleranz auf und/oder Abhängigkeit von einer Suchtsubstanz durch Kombinieren der Suchtsubstanz mit einer Substanz, die mindestens eine der vorangehenden intrazellulären Hauptsequenzen von Ereignissen blockiert, zu inhibieren. Weiterhin ist es noch möglich, Schmerz durch Verabreichen einer Substanz zu verhindern, welche mindestens eine der vorangehenden intrazellulären Hauptsequenzen von Ereignissen blockiert. Somit ist z.B. eine Substanz, die mit Translokation und Aktivierung von Proteinkinase C oder mit Calmodulin-induzierter Aktivierung von konstitutiver Stickoxidsynthase sowie Einleitung von induzierbarer Stickoxidsynthase induziert ist, auch in der erfindungsgemäßen Praxis verwendbar.
In einem Verfahren zum Behandeln von Schmerz wird d-Methadon oder andere d-Isomere oder l-Isomere von Analogen davon an eine Person verabreicht, die Schmerz aufweist, wobei das d-Methadon oder andere d-Isomeren oder l-Isomeren von Analogen davon den NMDA-Rezeptor blockiert oder die intrazellulären Folgen der N-Methyl-D-aspartatrezeptoraktivierung. Zusätzlich können das d-Methadon oder andere d-Isomeren oder l-Isomeren von Analogen davon, die den NMDA-Rezeptor oder die intrazellulären Folgen der N-Methyl-D-aspartatrezeptoraktivierung blockieren, in Kombination mit einer weiteren Substanz, wie narkotischen, analgetischen oder anderen Suchtsubstanzen, verabreicht werden. Das d-Methadon behandelt Schmerz durch Inhibieren der Entwicklung von Toleranz auf die und/oder Abhängigkeit von der narkotischen, analgetischen oder Suchtsubstanz. Weiterhin kann das d-Methadon mit anderen Analgetika, wie Hilfsanalgetika, kombiniert werden, um eine synergistische Wechselwirkung für die Behandlung von Schmerz bereitzustellen. Die analgetische (narkotische oder Hilfs)-Suchtsubstanz oder sedative oder hypnotische Substanzen (insgesamt hierin als „analgetische Arzneistoffe" bezeichnet) wird vor, mit oder nach der Verabreichung von d-Methadon oder anderen d-Isomeren oder l-Isomeren von Analogen davon, die den NMDA-Rezeptor blockieren oder die intrazellulären Konsequenzen von N-Methyl-D-aspartatrezeptoraktivierung verabreicht.
Die Typen von „analgetischen Arzneistoffen" werden wie nachstehend beschrieben.
Narkotische Analgetika schließen Opiate, Opiatderivate, Opioide und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein. Spezielle Beispiele für narkotische Analgetika schließen Alfentanil, Alphaprodin, Anileridin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Codein, Dezocin, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Isomethadon, Levomethorphan, Levorphanol, Meptazinol, Metazocin, Metopon, Morphin, Nalbuphin, Nalmefen, Opiumextrakte, Opiumfluidextrakte, Pentazocin, Propoxyphen, pulverförmiges Opium, granuliertes Opium, Rohopium, Tinktur von Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Pethidin (Meperidin), Phenazocin, Piminodin, racemisches Methadon, Racemethorphan, Racemorphan, Sufentanil, Thebain, Tramadol und pharmazeutisch verträgliche Salze davon ein. Für eine detaillierte Erörterung von diesen und anderen narkotischen Analgetika kann Bezug auf Jaffe et al., „Opioid Analgesics and Antagonists", Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman et al., Hrsg., 9. Ausgabe., MacMillan and Company, New York, Seiten S21-SS6 (1996) ("Jaffe"), das hierin durch Hinweis einbezogen ist, gemacht werden.
Andere narkotische Analgetika und/oder Suchtsubstanzen, die hierin angewendet werden können, schließen Acetorphin, Acetyldihydrocodein, Acetylmethadol, Allylprodin, Alpharacetylmethadol, Alphameprodin, Alphamethadol, Benzethidin, Benzylmorphin, Betacetylmethadol, Betameprodin, Betamethadol, Betaprodin, Clonitazen, Kokain, Codeinmethylbromid, Codein-N-oxid, Cyprenorphin, Desomorphin, Dextromoramid, Diampromid, Diethylthiambuten, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiamubuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Drotebanol, Ethanol, Ethylmethylthiambuten, Etonitazen, Etorphin, Etoxeridin, Furethidin, Hydromorphinol, Hydroxypethidin, Ketobemidon, Levomoramid, Levophenacylmorphan, Methyldesorphin, Methyldihydromorphin, Morpheridin, Morphinmethylbromid, Morphinmethylsulfonat, Morphin-N-oxid, Myrophin, Nicocodein, Nicomorphin, Nikotin, Noracymethadol, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Phenadoxon, Phenampromid, Phenomorphan, Phenoperidin, Piritramid, Pholcodin, Proheptazoin, Properidin, Propiram, Racemoramid, Thebacon, Trimeperidin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon ein.
Noch weitere Substanzen, die bei der Ausführung der Erfindung angewendet werden können, schließen die Sedativa und Hypnotika, z.B. Benzodiazepine, wie Chlordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Halazepam, Ketazolam, Borazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam, Triazolam und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, Barbiturate, wie Amobarbital, Amobarbital, Barbital, Butabarbital, Mephobarbital, Methohexital, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Talbutal, Thiamylal und Thiopental und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, und andere Sedativa und Hypnotika, wie Chloralhydrat, Meprobamat, Methaqualon, Methyprylon und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, ein.
Noch weitere Analgetika und Hilfsanalgetika schließen (1) Lokalanästhetika einschließlich Bupivacain, Lidocain, Mepivacain, Mexiletin, Tocainid und andere, angeführt in „Local Anesthetics", Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman et al., Hrsg. 9. Ausgabe, MacMillan and Company, New York, Seiten 331–347 (1996), das hierin durch Hinweis einbezogen ist; (2) Acetaminophen, Salicylate, einschließlich Acetylsalicylsäure, nonsteroidale Antientzündungsarzneistoffe einschließlich Propionsäurederivate (Ibuprofen, Naproxen usw.), Essigsäurederivate (Indomethacin, Ketorolac und andere), enolische Säuren (Piroxicam und andere) und Cyclooxygenase-II-Inhibitoren (z.B. SC-58635) und andere, angeführt in „Analgesic-antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout", Goodman and Gilman's Pharmacolocical Basis of Therapeutics, Goodman et al., Hrsg., 9. Ausgabe, MacMillan and Company, New York, Seiten 617–657 (1996), das hierin durch Hinweis einbezogen ist; (3) Hilfsanalgetika werden verwendet, um die analgetische Wirksamkeit von anderen Analgetika (z.B. Opioiden) zu verstärken, um kompetitive Symptome zu behandeln, die Schmerz verschlimmern, und Analgetika für spezielle Arten von Schmerz (z.B. neuropathischen Schmerz), ein. Sie schließen Corticosteroide (Dexamethason), Anticonvulsantien (Phenytoin, Carbamazepin, Valproat, Clonazepam und Gabapentin), Neuroleptika (Methotrimeprazin), Antidepressantien (Amitriplin, Doxepin, Imipramin, Trazodon), Antihistamine (Hydroxyzin) und Psychostimulantien (Dextroamphetamin und Methylphenidat) (Jacox A, et al. „Management of Cancer Pain. Clinical Practice Guideline No. 9", AHCPR-Veröffentlichung Nr. 94-0592. Rockville, MD. Agency for Health Care Policy and Research, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Seiten 65–68 (1994), das hierin durch Hinweis einbezogen ist) ein.
Die vorliegende Erfindung ist auf das Behandeln aller Arten von Schmerz gerichtet. Insbesondere ist akuter, subakuter und chronischer Schmerz eingeschlossen. Spezielle Arten von chronischem Schmerz schließen neuropathischen, somatischen und visceralen Schmerz ein.
Klinisch kann Schmerz temporär als akut, subakut oder chronisch, quantitativ als mild, mittel oder schwer, physio logisch als somatisch, viceral oder neuropathisch und ätiologisch als medizinisch oder psychogen klassifiziert werden. Akuter Schmerz (wie postoperativer Schmerz oder akuter traumatischer Schmerz) hat typischerweise objektive Signale und ist mit autonomer Nervensystemhyperaktivität mit Tachykardie, Hypertension und Diaphorese verbunden. Chronischer Schmerz tritt für Zeiträume von 3 Monaten oder länger auf einer wiederkehrenden Basis auf. Die quantitative Beschaffenheit (d.h. Intensität) des Schmerzes ist der Hauptfaktor zum Auswählen von Arzneistofftherapie.
Neuropathischer Schmerz ist eine übliche Art von chronischem Schmerz. Er kann als Schmerz definiert werden, der sich aus einem anormalen Funktionieren des peripheren und/oder zentralen Nervensystems ergibt. Eine kritische Komponente für dieses anormale Funktionieren ist eine übertriebene Reaktion von schmerzbedingten Nervenzellen, entweder in der Peripherie oder im zentralen Nervensystem. Somatischer Schmerz ergibt sich aus der Aktivierung von peripheren Rezeptoren und somatischen sensorefferenten Nerven ohne Schädigung des peripheren Nervs oder ZNS. Visceraler Schmerz ergibt sich aus visceralen nocizeptiven Rezeptoren und viscerale efferente Nerven werden aktiviert und ist durch tiefe, schmerzende, krampfartige Empfindung, die häufig auf kutane Stellen Bezug nimmt, charakterisiert.
Zusätzlich ist d-Methadon (und die analogen, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Gemische davon) in einem Verfahren zum Behandeln von narkotischer Sucht verwendbar. Narkotikumsucht wird festgestellt, wenn eine Person eine Toleranz auf und eine körperliche Abhängigkeit von und/oder ein körperliches Verlangen nach einer narkotischen analgetischen und/oder Suchtsubstanz (wie vorstehend beschrieben) besitzt. In dem Verfahren wird d-Methadon an eine Person mit einer körperlichen Abhängigkeit von, einer Toleranz auf und/oder einem Verlangen nach einer narkotischen analgetischen oder Suchtsubstanz verabreicht.
Das d-Methadon hierin kann in jeder geeigneten Form, die passend für die gewünschte Anwendung ist, hergestellt werden, z.B. oral (einschließlich sofortiger Freisetzung und kontinuierlicher Freisetzungsformen), rektal, parenteral (z.B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraventrikulär, epidural, intrathecal), durch intranasale Instillation oder durch Anwendung auf Schleimhautmembranen wie jene der Nase, Rachen und Bronchialröhren oder durch Instillation in Hohlorganwände oder neuerlich vaskularisierte Blutgefäße) oder topische Verabreichung, wie mithilfe einer transdermalen Freisetzungsvorrichtung, wie einem Pflaster. Geeignete Dosierungsformen zur oralen Verwendung schließen Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate, Kapseln, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Die Verbindungen können einzeln oder mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern verabreicht werden. Inerte Verdünnungsmittel und Träger für Tabletten schließen z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose und Talkum ein. Tabletten können auch granulierende und Zerfallsmittel, wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Akazia, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen, enthalten. Tabletten können unbeschichtet sein oder können durch bekannte Techniken, um den Zerfall und Absorption zu verzögern, beschichtet sein. Inerte Verdünnungsmittel und Träger, die in Kapseln verwendet werden können, schließen z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin ein. Suspensionen, Sirupe und Elixiere können herkömmliche Exzipienten, z.B. Methylzellulose, Tragacanth, Natriumalginat, Benetzungsmittel, wie Lecithin und Polyoxyethylenstearat, und Konservierungsmittel, z.B. Ethyl-p-hydroxybenzoat, enthalten.
Dosierungsformen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergleichen ein. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem injizierbarem Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst oder suspendiert werden können, hergestellt werden. Sie können suspendierende oder dispergierende Mittel, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten.
Die bevorzugte Dosierung von analgetischem Arzneistoff oder dem d-Methadon kann von etwa 5 bis etwa 30 mg/Tag breit variieren. Es wird eingeschätzt, dass die tatsächlich bevorzugte Menge von dem d-Methadon und analgetischem Arzneistoff, der erfindungsgemäß verabreicht werden soll, gemäß der formulierten besonderen Zusammensetzung und der Verabreichungsart variieren wird. Viele Faktoren, die die Wirkung von dem d-Methadon modifizieren können, können durch den Fachmann in Betracht gezogen werden, z.B. Körpergewicht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Exkretionsrate, Zustand der Person, Arzneistoffkombinationen und Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch innerhalb der maximal tolerierten Dosis ausgeführt werden. Optimale Verabreichungsarten für eine gegebene Reihe von Zuständen können durch den Fachmann unter Verwendung von herkömmlichen Dosierungsverabreichungstests im Hinblick auf die hierin bereitgestellten experimentellen Daten ermittelt werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
Um weiterhin die Bindungseigenschaften von dl-Methadon sowie von seinen d- und l-Isomeren zu charakterisieren, wurde die Fähigkeit der verschiedenen Isomeren von Methadon, den nicht kompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten [³H]MK-801 (Wong et al., „[³H]MK-801 labels on Site on the N-methyl-D-aspartate Receptor Channel Complex in Rat Brain Membranen", J. Neurochem., 50: 274–281 (1988)) und den kompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten [³H]CGS-19755 (Murphy et al., „Characterization of the Binding of [³H]-CGS 19755: A Novel N-methyl-D-Aspartate Antagonist with Nanomolar Affinity in the Rat Brain", Br. J. Pharmacol., 95: 932–938 (1988), das hierin durch Hinweis einbezogen ist) zu ersetzen, verglichen mit den synaptischen Membranen des Rattenvorderhirns und der Wirbel säule. Um zu bestimmen, ob prototypische Opioidarzneistoffe Affinität für NMDA-Rezeptor, Morphin, Hydromorphon und Naltrexon zeigten, wurde ein Antagonist untersucht. Für die Zwecke des Vergleichs wurde Dextromethorphan, ein nicht kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist (Ebert et al., „Identification of a Novel NMDA Receptor in Rat Cerebellum", Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol. Sect., 208: 49–52 (1991); Netzer et al., "Dextromethorphan Blocks N-methyl-D-aspartate-Induced Currents and Voltage-Operated Inward Currents in Cultured Cortical Neurons", Eur. J. Pharmacol., 238: 209–216 (1993), das hierin durch Hinweis einbezogen ist), auch bewertet.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250 bis 300 g) wurden von Taconic Farms (Germantown, N.Y.) erhalten. [³H]MK801 (spezifische Aktivität = 20,3 Ci/mMol) und [³H]CGS-19755 (spezifische Aktivität = 78,0 Ci/mMol) wurden von New England Nuclear (Boston, MA) erhalten. dl-Methadon und die Isomeren von d-Methadon [(S)-(+)-Methadon HCl] and l-Methadon [(R)-(–)-Methadon HCl] wurden von Lilly Research Laboratory (Indianapolis, IN) erhalten.
Synaptische Membranen wurden aus Rattenvorderhirn („FB") (d.h. Ganzhirn minus Cerebellum und Hirnstamm) und Wirbelsäule („SPCD") (d.h. lumbarem-sakralem Abschnitt) gemäß den Verfahren, modifiziert von Wong et al., „[³H]MK-801 Labels on Site on the N-methyl-D-aspartate Receptor Channel Complex in Rat Brain Membranes", J. Neurochem., 50: 274–281 (1988), das hierin durch Hinweis einbezogen ist) hergestellt. Gewebe wurde von 4 bis 6 Ratten vereinigt und in 50 ml eiskalter 0,32 M Saccharoselösung (Brinkmann Polytron (Westbury, NY) Homogenisator, Einstellung 5) homogenisiert, dann bei 3000 × g für 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand und Pufferschicht wurden dann bei 21500 × g für 15 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das P₂-Pellet wurde in 5 mM eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, resuspendiert und mit 0,04 % Triton X bei 37°C für 20 Minuten inkubiert. Die Suspension wurde bei 39000 × g für 14 Minuten bei 4°C zentrifugiert und das Pellet wurde dann in eiskaltem Puffer resuspendiert und bei 39000 × g wie für eine Gesamtheit von 3 × rezentrifugiert. Das Pellet wurde in 2 ml 0,32 M Saccharoselösung resuspendiert und aliquote Mengen wurden bei –70°C für mindestens 24 Stunden gefroren. An dem Tag des Assays wurde eine aliquote Menge von Membranen bei Raumtemperatur aufgetaut, viermal gewaschen (39000 × g, 1,5 Minuten bei 4°C), dann wurde das Pellet in dem Bindungsassaypuffer zum Erreichen einer Endkonzentration von 200 bis 300 μg Protein (Vorderhirn) oder 300 bis 400 μg Protein (Wirbelsäule), wie von Lowry et al., "Protein Measurement with Folin Phenol Reagent", J. Biol. Chem., 193: 265–275 (1951), das hierin durch Hinweis einbezogen ist, bestimmt, in einem 250-μl-Gesamtassayvolumen homogenisiert.
Für Vorderhirn wurde das [³H]MK-801-Bindungsassay wie vorstehend in Ebert et al., „Ketobemidone, Methadone, and Pethidine are Non-Competitive Antagonists in the Rat Cortex and Spinal Cord", Neurosci. Lett., 187(3): 165–168 (1995, das hierin durch Hinweis einbezogen ist), ausgeführt. Dreifache Ausführungen der Membranen wurden 4 Stunden bei Raumtemperatur in 5 mM Tris HCl/HEPES-Puffer, pH 7,6, enthaltend 1 μM Glycin, 50 pM I-Glutaminsäure, 5 nM [³H]M-801 und kompetitive Arzneistoff- oder Pufferkontrolle, in einem Endvolumen von 250 μl inkubiert. Nicht spezifisches Binden wurde durch die Zugabe von 200 μM unmarkiertem MK-801 definiert. Für die Wirbelsäule wurden die Konzentrationen von Glycin und l-Glutaminsäure auf 30 μM bzw. 50 μM erhöht, um das Binden zu verbessern, und die Inkubationszeit wurde auf 2 Stunden gesenkt. [³H]CGS-19755-Bindungsassays wurden gemäß den Verfahren, modifiziert von Murphy et al., „Characterization of the Binding of [³H]-CGS19755: A Novel N-methyl-D-aspartate Antagonist with Nanomolar Affinity in the Rat Brain", Pharmacol., 95: 932–938 (1988), das hierin durch Hinweis einbezogen ist, durchgeführt. Dreifache Ausführungen des Vorderhirns wurden 50 Minuten bei 4°C in 50 mM Tris-HCl, pH 7,8, enthaltend 10 nM [³H]CSG-19755 und den kompetitiven Arzneistoff oder Pufferkontrolle, in einem Endvolumen von 250 μl inkubiert. Das nicht spezifische Binden wurde durch die Zugabe von 100 μM unmarkierter 1-Glutaminsäure definiert. Gebundener Ligand wurde von freiem Liganden durch Filtration unter Verwendung eines 24-Vertiefungs-Brandel-Zellernters (Gaithersberg, MD), gefolgt on zwei Waschungen mit 2 ml eiskaltem Bindungspuffer, getrennt. Die Menge an an den Filter gebundenem Liganden (Brandel-GF/B-Filterpapier, vorinkubiert für 30 Minuten in 0,05 % Polyethylenimin), wurde durch Anwendung eines Flüssigszintillationszählers nach 12 Stunden in 5 ml Esoscint-Szintillationsfluid gemessen. Das spezifische Binden wurde als der Durchschnitt von gesamtem cpm gebunden minus Durchschnitt von nicht spezifischem cpm gebunden definiert. Die Assays wurden zwei- bis viermal wiederholt. IC₅₀-Werte wurden aus linearer Regressionsanalyse, wie in Katz, Y., et al., „Interactions Between Laudanosine, GABA, and Opioid Subtype Receptors: Implication for Laudanosine Seizure Activity", Brain Res., 646: 235–241 (1994), beschrieben, das hierin durch Hinweis einbezogen ist, bestimmt. K_i-Werte wurden gemäß Cheng et al., "Relationship Between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor which Causes 50 Percent Inhibition of an Enzymatic Reaction", Biochem. Pharmacol., 22: 3099–3104 (1973), das hierin durch Hinweis einbezogen ist, berechnet.
1A zeigt repräsentative Kurven für die Verdrängung von [³H]MK-801-Binden, das durch ausgewählte Opioide und Dextromethorphan mit Vorderhirn erzeugt wurde. In den getesteten Konzentrationsbereichen verdrängten Morphin, Hydromorphon und Naltrexon nicht [³H]MK-801 (Daten für Hydromorphon und Naltrexon nicht gezeigt). Jedoch erzeugten dl-Methadon, d-Methadon und l-Methadon Verdrängungskurven ähnlich zu Dextromethorphan, obwohl das aktive Opioid l-Isomer etwas stärker erschien als sein inaktives Opioid d-Isomer oder dl-Methadon. 1B zeigt eine repräsentative Verdrängungskurve für die Verbindungen von Interesse mit Wirbelsäule. Da Anfangsassays anzeigten, dass IC₅₀-Werte in der Wirbelsäule niedriger waren als im Vorderhirn, wurden niedrigere Konzentrationen der Verbindungen getestet. dl-Methadon, seine d- und l-Isomeren und Dextromethorphan zeigten ähnliche Verdrängungskurven.
Eine Zusammenfassung von mittleren in nachstehender Tabelle 1 aufgeführten K_i-Werten vergleicht die Fähigkeit der Verbindungen von Interesse bei der Verdrängung von [³H]MK-801- und [³H]CGS-19755-Binden.
Tabelle 1
Die Verbindungen von Interesse verdrängten den kompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten [³H]CGS-19755 nur bei hohen Konzentrationen (nicht gezeigt). Morphin, Hydromorphon und Naltrexon verdrängten nicht [³H]MK-801 und wurden nicht gegen [³H]CGS-19755 getestet. Jedoch zeigten dl-Methadon, dessen d- und l-Isomeren und Dextromethorphan mittlere Affinität für die nichtkompetitive Stelle (MK-801) von dem NMDA-Rezeptor in Wirbelsäule und Vorderhirn, was K_i-Werte in dem μM-Bereich ergab (Tabelle 1).
Diese Ergebnisse bestätigen einen früheren Bericht, dass dl-Methadon NMDA-Rezeptorantagonistenaktivität bei Rattencorticalen und Wirbelsäulenmembranen aufweist (Ebert et al. „Ketobemidone, Methadone, and Pethidine are Non-Competitive Antagonists in the Rat Cortex and Spinal Cord", Neurosci. Lett., 187(3): 165–168 (1995) ("Ebert I"), das hierin durch Hinweis einbezogen ist) und erstreckt diese vorangehenden Ergebnisse durch Aufzeigen, dass sowohl d- als auch l-Isomeren von Methadon spezifisch an die nichtkompetitive Stelle des NMDA-Rezeptors für Rattenvorderhirn-synaptische Wirbelsäulenmembranen binden. Der K_i-Wert für dl-Methadon ist ungefähr 10-fach höher als früher bei Ebert I berichtet. In diesem Beispiel wurde Rattenvorderhirn verwendet, während Ebert I Corticalmembranen verwendet. Früher wurde eine höhere Affinität für [³H]MK-801 in Rattencorticalmembranen gefunden, als in Vorderhirn gefunden wurde (Gudehithlu et al., „Effect of Morphine Tolerance and Abstinence on the Binding of [³H]MK-801 to Brain Regions and Spinal Cord of the Rat", Brain Research, 639: 269–472 (1994), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Tatsächlich waren die bestimmten K_i-Werte für Dextromethorphan ungefähr 10-fach höher im Vorderhirn als jene, die früher mit Corticalmembranen berichtet wurden (Ebert et al., „Identification of a Novel NMDA Receptor in Rat Cerebellum", Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect., 208: 49–52 (1991) ("Ebert II"), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Die K_i-Werte waren auch 2- bis 3-fach niedriger in der Wirbelsäule verglichen mit Vorderhirn. Somit könnten die verwendeten Unterschiede in den ZNS-Regionen für die unterschiedlichen K_i-Werte in Betracht kommen. Da beide Isomeren von Methadon ähnliche Affinitäten für den NMDA-Rezeptor zeigen, scheint diese Eigenschaft nicht stereospezifisch zu sein. Weiterhin zeigte keines von den anderen getesteten Opioiden Affinität für den NMDA-Rezeptor, was vermuten lässt, dass dies keine Eigenschaft der prototypischen Opioide ist.
Interessanterweise waren die Inhibierungskurven und K_i-Werte von dl-Methadon, d-Methadon und l-Methadon ähnlich jenen von Dextromethorphan, einem bekannten NMDA-Rezeptorantagonisten (Ebert II; Netzer et al., "Dextromethorphan Blocks N-methyl-D-aspartate-induced Currents and Voltage-Ope rated Inward Currents in Cultured Cortical Neurons", Eur. J. Pharmacol., 238: 209–216 (1993), die hierin durch Hinweis einbezogen sind). Deshalb kann Methadon ähnliche Eigenschaften zu Dextromethorphan besitzen. Dextromethorphan mildert die nocizeptiven Reaktionen in dem Formalintest (Elliott et al., „Dextromethorphan Suppresses Formalin-Induced Nociceptive Behavior and the Formalin-Induced Increase in C-fos mRNA", Pain, 61: 401–409 (1995, das hierin durch Hinweis einbezogen ist), und unterdrückt das „Aufwickeln" von Wirbelsäulenneuronen (Dickenson et al., „Dextromethorphan and Levorphanol an Dorsal Horn Nociceptive Neurones in the Rat", Neuropharmacology, 30: 1303–1308 (1991), das hierin durch Hinweis einbezogen ist), ein Phänomen, das mit nocizeptiven Modellen von zentraler Sensibilisierung verbunden ist (Coerre et al., „Contribution of Central Neuroplasticity to Pathological Pain: Review of Clinical and Experimental Evidence", Pain, 52: 259–285 (1993), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Weiterhin dämpft Dextromethorphan und kehrt die Entwicklung auf Toleranz von Morphin um (Elliott et al., „Dextromethorphan Attenuates and Reverses Analgesic Tolerance to Morphine", Pain, 59: 361–368 (1994), das hierin durch Hinweis einbezogen ist), eine Eigenschaft, die es mit den NMDA-Rezeptorantagonisten MK-801 und LY274614 teilt (Elliott et al., „The NMDA Receptor Antagonists LY274614 and MK-801, and the Nitric Oxide Synthase Inhibitor, NG-nitro-L-arginine, Attenuate Analgesic Tolerance to the Mu-opioid Morphine but not to Kappa Opioids", Pain, 56: 69–74 (1994), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Da dl-Methadon NMDA-induzierte Depolarisationen in Hirnschnittzubereitungen vermindert, zeigt es funktionellen Antagonismus an dem NMDA-Rezeptor (Ebert I). Da sowohl die d- als auch l-Isomeren ähnliche Bindungsprofile zu dl-Methadon an dem NMDA-Rezeptor zeigen, scheint es vernünftig, anzunehmen, dass die Isomeren auch als NMDA-Rezeptorantagonisten wirken.
Diese Ergebnisse können einige klinische Verwicklungen aufweisen. Verbindungen, wie d-Methadon oder Dextrome thorphan, mit NMDA-Rezeptorblockierungseigenschaften, denen die toleranz- und abhängigkeitserzeugenden Eigenschaften von Opioiden fehlen, können verwendbare Hilfsmittel für neuropathischen Schmerz sein (Elliott et al. „N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptors Mu and Kappa Opioid Tolerance, and Perspectives on New Analgesic Drug Development", Neuropsychopharmacology, 13: 347–356 (1995, das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Zusätzlich kann die Kombination von Morphin mit einem NMDA-Rezeptorantagonisten, wie d-Methadon, stark die Wirksamkeit von Morphin durch Glätten der Entwicklung von Morphintoleranz, wie für Dextromethorphan gezeigt (Elliott et al. „Dextromethorphan Attenuates and Reverses Analgesic Tolerance to Morphine", Pain, 59: 361–368 (1994), das hierin durch Hinweis einbezogen ist), verbessern.
Beispiel 2
Das l-Isomer von Methadon besitzt Opioidaktivität, während das d-Isomer als ein Opioid schwach oder inaktiv ist. Von sowohl d- als auch l-Methadon wurde gezeigt, dass es an den N-Methyl-D-aspartat („NMDA")-Rezeptor mit einer μM-Affinität ähnlich zu jener von Dextromethorphan bindet. Um zu bestimmen, ob d-Methanol funktionale In-vivo-NMDA-Rezeptorantagonistenaktivität aufweist, wurde es in den Rattenschwanzschlage- und Formalintests für antinocizeptive (analgetische) Aktivität und in einem Morphintoleranzparadigma auf seine Fähigkeit, analgetische Toleranz zu glätten, bewertet. In Ratten, zubereitet für intrathecale ("IT") arzneistoffverabreichungskumulative Dosis-Reaktions-Analyse („CDR") mit dem Schwanzschlagetest („TFT") ergab sich ein ED₅₀-Wert für IT l-Methadon von 15,6 μg/Ratte. Im Gegensatz dazu erzeugte IT d-Methadon keine Analgesie bei einer kumulativen Dosis von 460 μg/Ratte. Jedoch verminderte d-Methadon in einem Dosisbereich von 32 bis 320 μg/Ratte dosisabhängig Formalin induziertes Schlageverhalten während Phase 2, jedoch nicht während Phase 1 von dem Formalintest. Diese analgetischen Wirkungen von d-Methadon wurden nicht durch eine IT-Dosis von Naloxon blo ckiert, die einer analgetischen (Schwanzschlagetest) Dosis von l-Methadon wirksam entgegenwirkte. Die Toleranz auf die analgetischen Effekte von IT-Morphin wurde durch die Verabreichung einer ansteigenden Dosis Morphin 3 × pro Tag erzeugt. d-Methadon bei 160 μg/Ratte wurde gemeinsam mit Morphin verabreicht und eine weitere Gruppe empfing d-Methadon allein. An Tag 5 zeigte ein CDR mit TFT eine 37-fache Verschiebung in dem ED₅₀ für IT-Morphin in der morphinbehandelten Gruppe, verglichen mit dem wert von Tag 1. Im Gegensatz war der Morphin-ED₅₀-Wert für die d-Methadon-plus-Morphin-Gruppe nicht signifikant erhöht, was anzeigt, dass d-Methadon die Entwicklung von Morphintoleranz verhinderte. d-Methadon allein veränderte den am Tag 5 getesteten Morphin-ED₅₀-Wert nicht. Diese Ergebnisse zeigen an, dass d-Methadon seine analgetische Wirkung in dem Formalintest durch einen nonopioiden Mechanismus ausübt und mit der Annahme übereinstimmt, dass diese Wirkungen ein Ergebnis von NMDA-Rezeptorantagonistenwirksamkeit sind. Weiterhin wurde von NMDA-Rezeptorantagonisten gezeigt, dass sie die Entwicklung von Morphintoleranz und einer Dosis von d-Methadon wirksam in dem Formalintest glätten und auch in der Lage sind, die Entwicklung von Morphintoleranz zu verhindern.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit dem Gewicht 300 bis 350 g wurden verwendet. Für die Spinalverabreichung von Arzneistoffen an die Ratte wurde ein Katheter in den Intrathecalraum 2 bis 4 Tage vor den Versuchen platziert. Unter Halothananästhesie wurde ein PE-10-Rohr durch ein kleines Loch, das in die Atlanto-occipitale-Membran eingeschoben wurde, hergestellt und 9 cm abwärts in dem intrathecalen Raum zu dem lumbosacralen Spiegel der Wirbelsäule vernäht (Shimoyama, et al., „Oral Ketamine Produces a Dose-Dependent CNS Depression in the Rat", Life Sci., 60: PL0-PL14 (1997), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Eine katheterisierte Ratte mit jeglichen Anzeichen von Paralyse wurde aus der Studie ausgeschlossen. An diesem Ende der Studie wurden 5 ml einer 1 %igen Methadon-blau-Lösung in den Katheter eingeführt, ge folgt von 10 μl Salzlösung, um die Position des Katheters und die Verbreitung des Farbstoffs in dem intrathecalen Raum zu bestätigen.
Die Enantiomeren, d-Methadon [(S)-(+)-Methadon] und l-Methadon [(R)-(–)-Methadon] wurden aus dem Research Triangle Institute (Research Triangle Park, NC) durch die Research Technology Branch of the National Institute on Drug Abuse (Rockville, MD) erhalten. Die freie Base von jedem Isomer wurde in Salzlösung mithilfe von 1N HCl zu einem End-pH-Wert von 6,0 gelöst. Naloxonhydrochlorid (Dosis ausgedrückt als die freie Base) und NMDA wurden von Research Biochemical International (Natick, MA) erhalten. Das NMDA wurde mithilfe von Natriumhydroxid in Salzlösung gelöst und der End-pH-Wert wurde auf 7,0 eingestellt. Das Naloxon und NMDA-Lösungen wurden einzeln und in Lösung mit d- oder l-Methadon, wie vorstehend ausgewiesen, hergestellt, um das verabreichte Gesamtvolumen zu begrenzen.
Studie 1: Die antinocizeptive Potenz von spinalem d- und l-Methadon wurde durch den Rattenschwanzschlagetest und kumulative Dosis-Reaktions-Analyse bestimmt. Intrathecale Dosen von jedem Arzneistoff wurden in einem Volumen von 5 μl, gefolgt von 10 μl Salzlösung zum Spülen des Katheters abgegeben. Aufgrund der begrenzten Löslichkeit der Isomeren war die höchste getestete kumulative Dosis 460 μg/Ratte. Eine Schwanzschlageapparatur (EMDIE, Richmond, VA) wurde verwendet, um Strahlungswärme auf 5 bis 8 cm von der Spitze des Schwanzes anzuwenden. Die Zeit zum Beginn des Wärmestimulus bis dem Entzug des Schwanzes (Schwanzschlagelatenz) wurde gemessen. Die Intensität der Strahlungswärme wurde derart eingestellt, dass die Grundlinienlatenzen zwischen 2,5 und 3,5 Sekunden waren. Anschließende Reaktionslatenzen wurden mit 15 Minuten nach spinalem d- oder l-Methadon bestimmt. Diese Vorbehandlungszeit wurde von der Zeitverlaufsstudie nach 40 μg/Ratte von spinalem l-Methadon, das eine analgetische Spitzenwirkung bei 15 Minuten nach Arzneistoffverabreichung ergab, ausgewählt. Um Gewebsschädigung zu vermeiden, wurde der Wärmestimulus nach 10 Sekunden (Cut-off-Latenz) abgestellt. Nach dem Messen der Grundlinienlatenzen wurden ansteigende Dosen von d- oder l-Methadon verabreicht, bis jedes Tier ein analgetischer Responder (kumulative Dosis-Reaktions-Bewertung, Elliott et al., „Dextromethorphan Attenuates and Reverses Analgesic Tolerance to Morphine", Pain, 59: 361–368 (1994); Shimoyama, et al., „Ketamine Attenuates and Reverses Morphine Tolerance in Rodents", Anesthesiology, 85: 1357–66 (1996), das hierin durch Hinweis einbezogen ist) wurde und die höchste Testdosis erreichte (siehe vorstehend). Ein analgetischer Responder wurde als jener definiert, dessen Reaktionsschwanzschlagelatenz 2- oder mehrfach den Wert der Grundlinienlatenz hatte. Die Latenzdaten wurden zu einer Alles-oder-nichts-Form durch Bestimmen des Prozentsatzes von analgetischen Respondern in jeder Gruppe für jede kumulative Dosis umgewandelt und eine Dosis-Reaktions-Kurve wurde für jedes Isomer von Methadon aufgebaut. Die Behandlungsgruppen mittelten 9 Tiere.
Studie 2: Der Zeitverlauf der Antagonistenwirkung von Spinalnaloxon auf die antinocizeptiven (Schwanzschlagetest) Wirkungen von Spinal-l-Methadon wurden durch gemeinsames Verabreichen von l-Methadon bei 80 μg/Ratte und Naloxon bei 30 μg/Ratte bestimmt. Andere Gruppen empfingen l-Methadon bei 80 μg/Ratte oder Naloxon bei 30 μg/Ratte.
Studie 3: Zum Prüfen der Wirkungen von d-Methadon auf Formalin-induziertes Schlageverhalten wurde d-Methadon bei einer Dosis von 32, 160 oder 320 μg/Ratte oder Salzlösung in einem Volumen von 10 μl spinal 15 Minuten vor der intraplantaren Injektion von Formalin verabreicht. Formalin wurde auf 5 % von einer Stammlösung von 100 % (Formaldehydlösung, 37 % Gewicht/Gewicht, Fisher Scientific Company, Fairlawn, NJ) verabreicht und subkutan in die rechte Hinterpfote in einem Volumen von 50 μl mit der Verwendung einer 50-μl-Glasspritze und einer neuen 30°-Wegwerfnadel injiziert. Sofort nach der Formalininjektion wurde die Ratte in eine Testkammer gegeben und kontinuierlich von einem Blindbeobachter für die nächsten 60 Minuten beobachtet. Die Anzahl von Ausschlägen, definiert als schnelles Schütteln der injizierten Hinterpfote, wurde aufgezeichnet. Die Formalininjektion ergab eine zweiphasige Reaktion von Schlageverhalten (Phase 1, 0–10 Minuten; Phase 2, 10–60 Minuten). Jede Ratte wurde hinsichtlich offener Verhaltenseffekte des zentralen Nervensystems über den Versuch beobachtet und auf ihre Fähigkeit, ein 60°-Netz zu passieren, sofort nach der Injektion von Formalin getestet (Shimoyama, et al., „Oral Ketamine in Antinociceptive in the Rat Formalin Test (abstract)", 8th World Congress on Pain, 62: 129 (1996), das hierin durch Hinweis einbezogen ist).
Studie 4: Die Wirkungen von spinalem d-Methadon auf den Formalintest wurden mit oder ohne die gleichzeitige Verabreichung von Naloxon bewertet. Naloxon bei einer Dosis von 30 μg/Ratte blockierte vollständig die Wirkungen einer ungefähren antinocizeptiven ED₉₀-Dosis von spinalem l-Methadon (80 μg/Ratte) auf den Schwanzschlagetest für mindestens 75 Minuten (siehe 2). Salzlösung, d-Methadon bei 250 μg/Ratte oder d-Methadon bei 250 μg/Ratte + Naloxon 30 μg/Ratte wurde spinal an Ratten 15 Minuten vor dem intraplantaren Formalin verabreicht und das Formalin-induzierte Schlageverhalten wurde durch einen Blindbeobachter wie in Studie 3 beobachtet.
Studie 5: Die Fähigkeit von d-Methadon, den nocizeptiven Verhaltensreaktionen auf intrathecales NMDA entgegenzuwirken, wurde durch Einschätzen der ED₅₀-Werte für NMDA-induziertes Verhalten nach Vorbehandlung mit Salzlösung oder d-Methadon bei 250 μg/Ratte bestimmt. Spinal-NMDA erzeugt eine kurz andauernde Verhaltensreaktion, die aus intensivem caudalem direktem Beißen, Lecken und Kratzverhalten besteht, das gewöhnlich von Stimmgebung begleitet ist (Okano, et al., „Pharmacological Evidence for Involvement of Excitatory Amino Acids in Aversive Responses Induced by Intrathecal Substance P in Rats", Biol. Pharm. Bull. (Japan), 16: 861–65 (1993), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Dosen von NMDA von 0,6 bis 7,3 nMol/Ratte wurden intrathecal mit einem 3-Minuten-Interinjektionsintervall verabreicht. Ein Responder wurde als eine Ratte definiert, worin NMDA ein Kratzen, Beißen und Lecken der caudalen Dermatome erzeugte, was mindestens 30 Sekunden Dauer hatte. Wurde ein Tier einmal ein Responder, wurde es keinem weiteren Testen unterzogen.
Statistische Analyse: Die Alles-oder-nichts-Dosis-Reaktions-Daten in Studie 1 wurden mit dem BLISS-21-Computerprogramm (Oxford Universität, Oxford, England) analysiert. Dieses Programm maximierte die logarithmische Wahrscheinlichkeitsfunktion, um eine Gauss'sche normale sigmoide Kurve den Dosis-Reaktions-Daten anzupassen, und stellte den ED₅₀-Wert und ein 95-%-Vertrauensintervall („CI") bereit (Umans, et al., „Pharmacodynamics of Subcutaneously Administered Diacetylmorphine, 6-acetylmorphine and Morphine in Mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 218: 409–15 (1981), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Die Formalintestdaten in Studien 3 und 4 wurden durch eine Einwegvarianzanalyse bzw. den Student-t-Test analysiert. Statistische Signifikanz wurde bei P > 0,05 akzeptiert.
Ergebnisse
Studie 1: Wirkungen von d- und l-Methadon auf den Schwanzschlagetest. 2 vergleicht die antinocizeptive Wirkung von l- und d-Methadon als eine Funktion der spinalen Dosis. l-Methadon erzeugte dosisabhängige Antinocizeption und die Analyse ergab einen ED₅₀-Wert für Spinal-l-Methadon von 15,6 μg/Ratte (7,0 bis 29,8 μg/Ratte, 95 % Cl). Keine der Ratten, die das d-Methadon empfing, wurde ein analgetischer Responder bei einer kumulativen Spinaldosis von 460 μg/Ratte, was die höchste verabreichte Dosis war.
Studie 2: Naloxon verhindert die Wirkung von l-Methadon auf Schwanzschlagelatenz. Spinales Naloxon bei 30 μg/Ratte beeinflusste nicht die Grundlinienschwanzschlagelatenzen oder erzeugte antinocizeptive (analgetische) Reaktion (2). Jedoch blockierte diese Dosis von Spinalnaloxon vollständig die antinocizeptiven Wirkungen auf eine 80-μg- Dosis je Ratte von l-Methadon von 15 bis 75 Minuten nach Arzneistoffverabreichung (3).
Studie 3: Wirkungen von d-Methadon auf den Formalintest. Spinales d-Methadon bei 32 μg/Ratte erzeugte keine offenen Wirkungen am zentralen Nervensystem und jede Ratte, die die Dosis erhalten hatte, war in der Lage, das 60°-Netz unmittelbar vor der Injektion von Formalin zu passieren. Spinales d-Methadon bei 160 und 320 μg/Ratte erzeugte transiente Motorparalyse der hinteren Gliedmaßen bei 44 % bzw. 100 % der Ratten. Der Beginn der Paralyse war ungefähr 1 Minute nach der Verabreichung von d-Methadon und dauerte 30 Sekunden bis 7 Minuten. Jedoch durch den Start des Formalintests hatte jede Ratte sich von der Paralyse erholt und war in der Lage, das 60°-Netz zu passieren. Ähnliche motorische Effekte wurden nach der Verabreichung einer großen Spinaldosis von NMDA-Rezeptorantagonist, Ketamin, an Ratten beobachtet (Chaplan, et al., „Efficacy of Spinal NMDA Receptor Antagonism in Formalin Hyperalgesia and Nerve Injury Evoked Allodynia in the Rat", J. Pharmacol. Exp. Ther., 280: 829–38 (1997), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Diese Effekte waren am Beginn sehr schnell, was den motorischen Effekten eines lokalen Anästhetikums ähnelte und sich schnell vielleicht im Ergebnis der Verdünnung des Arzneistoffs in dem spinalen CSF auflöste.
Spinales d-Methadon beeinflusste nicht die Anzahl an Ausschlägen während Phase 1 (4A), verminderte jedoch dosisabhängig das Phase-2-Schlageverhalten mit der 320-μg/Ratten-Dosis, die 68 % Anstieg des Schlagens erzeugte (4B).
Studie 4: Wirkungen von Naloxon auf die antinocizeptiven Wirkungen von d-Methadon in dem Formalintest. Die gemeinsame Verabreichung von spinalem Naloxon bei 30 μg/Ratte beeinflusste die Fähigkeit von Spinal-d-Methadon bei 250 μg/Ratte, um signifikant das Phase-2-Ausschlagen zu vermindern, verglichen mit spinaler Salzlösung in dem Formalintest (5). Dies war kein statistischer Unterschied in der An zahl von Phase-2-Ausschlägen zwischen den zwei arzneistoffbehandelten Gruppen (5).
Studie 5: Antagonismus von d-Methadon auf die nocizeptiven Verhaltenswirkungen von NMDA. Vorbehandlung mit d-Methadon bei einer Dosis von 250 μg (809 nMol/Ratte) blockierte vollständig eine ED₉₉-Dosis (2,4 nMol/Ratte) von NMDA. Diese Dosis von d-Methadon verschob die NMDA-Dosis-Reaktions-Kurve nach rechts, sodass der ED₅₀-Wert für NMDA sich mehr als dreifach, wie in nachstehender Tabelle 2 gezeigt, erhöhte (Tabelle 2).
Tabelle 2
Diskussion
Viele Hinweise lassen vermuten, dass NMDA-Rezeptoren in die nocizeptiven Reaktionen auf Formalin einbezogen sind. Die Vorbehandlung mit einem kompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten [z.B. APV[3-Amino-5-phosphonovaleriansäure] oder einem nichtkompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten {z.B. MK-801 [(+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrogenmaleat], Dextromethorphan oder Ketamin] vermindert nocizeptives Verhalten und/oder elektrophysiologische Reaktionen, die von Formalin induziert sind (Coderre, et al., „The Contribution of Excitatory Amino Acids to Central Sensitization and Persistent Nociception After Formalin-Induced Tissue Injury", J. Neurosci., 12: 3665–70) (1992); Haley, et al., „Evidence for Spinal N-methyl-D-aspartate Receptor Involvement in Prolonged Chemical Nociception in the Rat", Brain Res., 518: 218–26 (1990); Yamamoto, et al., „Comparison of the Antinociceptive Effects of Pre- and Posttreatment with Intrathecal Morphine and MK801, an NMDA Antagonist, on the Formalin Test in the Rat", Anesthesiology, 77: 757–63 (1992); Vaccarino, et al., „NMDA Receptor Antagonists, MK-801 and ACEA-1011, Prevent the Development of Tonic Pain Following Subcutaneous Formalin", Brain Res., 615: 331–34 (1993); Hunter, et al., „Role of Excitatory Amino Acid Receptors in the Mediation of the Nociceptive Response to Formalin in the Rat", Neurosci. Lett., 174: 217–21 (1994); Elliott, et al., "Dextromethorphan Attenuates and Reverses Analgesic Tolerance to Morphine", Pain, 59: 361–68 (1995); Shimoyama, et al., "Ketamine Attenuates and Reverses Morphine Tolerance in Rodents", Anesthesiology, 85: 1357–66 (1996), die hierin durch Hinweis einbezogen sind). Die Wirkungen von NMDA-Rezeptorantagonisten sind primär auf Phase-2-Verhalten der Formalinreaktion (Coderre, et al., „The Contribution of Excitatory Amino Acids to Central Sensitization and Persistent Nociception After Formalin-Induced Tissue Injury", J. Neurosci., 12: 3665–70 (1992), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Phase 2 des Formalintests scheint zentrale Sensibilisierung zu reflektieren. Die Barriere von C-Faser-Eingaben, die durch Formalin erzeugt wurde, aktiviert am wahrscheinlichsten die Wirbelsäulen-NMDA-Rezeptoren, was die Sensibilisierung von dorsalen Hornneuronen ergibt. Dies ergibt die Verstärkung der Reaktion des dorsalen Hornneurons auf die C-Faser-Eingaben. Diese C-Faser-Eingaben setzen sich durch den Zeitraum der verhaltensnocizeptiven Reaktionen fort (McCall, et al., „Formalin Induces Biphasic Activity in C-Fibers in the Rat", Neurosci. Lett., 208: 45–8 (1996), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). NMDA-Antagonisten verhindern durch Blockieren der Aktivierung der NMDA-Rezeptoren Sensibilisierung von dorsalen Hornneuronen und vermindern dabei die nocizeptiven Verhaltensreaktionen auf Formalin. NMDA-Rezeptorantagonisten verändern Schwanzschlagelatenzen nur bei Dosen, die signifikant höher als jene sind, die erforderlich sind, um den Formalintest zu beeinflussen (Nasstrom, et al., „Antinociceptive Actions of Different Classes of Excitatory Amino Acid Receptor Antagonists in Mice", Eur. J. Pharmacol., 212: 21–9 (1992); Elliott, et al., „Dextromethorphan Attenuates and Reverses Analgesic Tolerance to Morphine", Pain, 59: 361–68 (1995, das hierin durch Hinweis einbezogen ist).
Eine direktere Bewertung der NMDA-Rezeptorantagonistenaktivität von d-Methadon wird durch seine Fähigkeit bereitgestellt, NMDA-induziertem nocizeptivem verhalten entgegenzuwirken. NMDA, wenn an der Wirbelsäule der Ratte lokalisiert, erzeugt dosisabhängiges nocizeptives Verhalten, das durch APV einem NMDA-Rezeptorantagonisten entgegengewirkt, jedoch nicht durch einen Nicht-NMDA- oder einen NK-1-Rezeptorantagonisten (Okano, et al., „Pharmacological Evidence for Involvement of Excitatory Amino Acids in Aversive Responses Induced by Intrathecal Substance P in Rats", Biol. Pharm. Bull. (Japan), 16: 861–65 (1993), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Tabelle 2 zeigt, dass die gleiche Dosis von d-Methadon, die bei dem Formalintest wirksam ist (4), auch in der Lage ist, den nocizeptiven Wirkungen von NMDA entgegenzuwirken.
Der Schwanzschlagetest ist ein opioidempfindlicher Test und wurde vielfach verwendet, um die analgetischen Wirkungen von Opioiden zu bewerten (Szekely, J., „The Most Characteristic In Vivo Effects of Opiates", In Opioid Peptides, Hrsg. von J. I. Szekeley und A. Z. Ronai, Seiten 29–109, CRC Press, Boca Raton, FL (1982), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Opioidagonisten, wie Morphin, sind beim Unterdrücken von akuten nocizeptiven Reaktionen wie jenen wirksam, die in dem Schwanzschlageassay erzeugt werden, sowie die nocizeptiven Reaktionen, die während Phasen 1 und 2 des Formalintests erzeugt wurden (Yaksh, et al., „Central Pharmacology of Nociceptive Transmission", in The Textbook of Pain, Hrsg. von P. D. Wall und R. Melzack, Seiten 165–200, Churchill Livingstone, London (1994), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Die Aktivität oder der Mangel an Aktivität von einem Arzneistoff als eine Funktion der Dosis in dem Schwanzschlagetest (2) und in dem Formalintest (4, A und B) sowie die Fähigkeit den Opioidantagonisten Naloxon zu blo ckieren (3) oder ein antinocizeptiver Effekt nicht zu blockieren (5), kann angewendet werden, um zu bestimmen, ob ein Arzneistoff primär durch einen Opioid- oder einen Nichtopioidmechanismus wirkt. Deutlicherweise scheint d-Methadon als ein Nichtopioid in Assays, die in dieser Studie durchgeführt wurden, zu wirken. Weiterhin ist die Fähigkeit eines Nichtopioidarzneistoffs, wie d-Methadon, um Phase 2, jedoch nicht Phase 1 von dem Formalintest (4, A und B) zu beeinflussen und NMDA-induziertem nocizeptivem Verhalten (Tabelle 2) entgegenzuwirken, wenn zusammen mit der Demonstration genommen wird, dass d-Methadon ein nichtkompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist in vivo ist (Gorman, et al., „The d- and l-Isomers of Methadone Bind to the Non-Competitive Site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor in Rat Forebrain and Spinal Cord", Neurosci. Lett., 223: 5–8 (1997), das hierin durch Hinweis einbezogen ist), lässt sehr vermuten, dass d-Methadon aufgrund seiner NMDA-Rezeptorantagonistenaktivität antinozeptiv in vivo ist.
Somit kann das klinisch verfügbare racemische Methadon in vivo NMDA-Rezeptorantagonistenaktivität zusätzlich zu seiner gut bekannten Opioidagonistenwirksamkeit besitzen. NMDA-Rezeptorantagonisten haben die antinoceptiven Wirkungen von Morphin verstärkt (Chapman, et al., „The Combination of NMDA Antagonism and Morphine Produces Profound Antinociceptive in the Rat Dorsal Horn", Brain Res., 573: 321–23 (1992); Mao, et al., „Oral Administration of Dextromethorphan Prevents the Development of Morphine Tolerance and Dependence in Rats", Pain, 67: 361–68 (1996), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Somit kann die NMDA-Rezeptorantagonistenwirksamkeit des d-Isomers auf Methadon die antinoceptiven Opioidwirkungen von l-Methadon verstärken. Zusätzlich glätten NMDA-Rezeptorantagonisten die Entwicklung von Morphintoleranz (Tiseo, et al., „Attenuation and Reversal of Morphine Tolerance by the Competitive N-methyl-D-aspartate Receptor Antagonist, I.Y274614", J. Pharmacol. Exp. Ther., 264: 1090–96 (1993); Elliott, et al., "Dextromethorphan Attenuates and Reverses Analgesic Tolerance to Morphine", Pain, 59: 361–68 (1995); Shimoyama, et al., "Ketamine Attenuates and Reverses Morphine Tolerance in Rodents", Anesthesiology, 85: 1357–66 (1996), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Deshalb kann die NMDA-Rezeptorantagonistenaktivität von d-Methadon wirken, um die Entwicklung von Toleranz auf die Opioidkomponente von racemischem Methadon abzuschwächen. Klinisch sind die NMDA-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzsyndromen wirksam (Backonja, et al., „Response of Chronic Neuropathic Pain Syndrome to Ketamine: A Preliminay Study", Pain, 56: 51–7 (1994); Eide, et al., „Relief of Post-Herpetic Neuralgia with the N-methyl-D-aspartic Acid Receptor Antagonist Ketamine: A Double-Blind, Cross-Over Comparison with Morphine and Placebo", Pain, 58: 347–54 (1994); Max, et al., „Intravenous Infusion of the NMDA Antagonist, Ketamine, in Chronic Posttraumatic Pain with Allodynia: A Double-Blind Comparison to Alfentanil and Placebo", Clin. Neuropharmacol., 18: 360–68 (1995), die hierin durch Hinweis einbezogen sind), die häufig weniger auf das Opioid ansprechen wie Morphin. Somit kann racemisches Methadon im Ergebnis seiner NMDA-Rezeptorantagonistenwirksamkeit antinocizeptive Wirkungen aufweisen, die von anderen mu-Opioiden, wie Morphin oder Hydromorphin, verschieden sind, die nicht an NMDA-Rezeptoren binden (Gorman, et al., „The d- and l-Isomers of Methadone Bind to the Non-Competitive Site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor in Rat Forebrain and Spinal Cord", Neurosci. Lett., 223: 5–8 (1997), das hierin durch Hinweis einbezogen ist). Anekdotale Fallberichte lassen das erfolgreiche Handhaben mit Methadon von Schmerzsyndromen vermuten, die nicht reaktiv auf Morphin waren (Leng, et al., „Successful Use of Methadone in Nociceptive Cancer Pain Unresponsive to Morphine", Palliative Med., 8: 153–55 (1994); Gardner-Nix, J. S., „Oral Methadone for Managing Chronic Nonmalignant Pain", J. Pain Symptom Manage., 11: 321–28 (1996), die hierin durch Hinweis einbezogen sind).
Schlussfolgernd ist das spinale d-Methadon antinocizeptiv in dem Rattenformalintest und wirkt dem NMDA-induzierten nocizeptiven Verhalten entgegen. In dieser In-vivo-Wirksamkeit scheint es das Ergebnis von NMDA-Rezeptorantagonistenwirksamkeit zu sein. Das Ausmaß, zu dem die Wirksamkeit die Pharmakologie von racemischem Methadon beeinflusst, bleibt zu bestimmen.
Beispiel 3
Toleranz auf die analgetischen Wirkungen von IT-Morphin wurde durch die Verabreichung von einer ansteigenden Dosis Morphin dreimal pro Tag (10 μg/Ratte IT an Tag 1, 20 μg/Ratte an Tag 2 und 40 μg/Ratte an Tag 3) erzeugt. Andere Ratten empfingen d-Methadon (160 μg/Ratte) und übermäßige Dosen Morphin oder d-Methadon + Salzlösung. An Tagen 1 und 5 wurde kumulative Morphin-Dosis-Reaktion verwendet, um den Morphin-ED₅₀-Wert zu schätzen. An Tag 5 zeigte ein CDR mit dem TFT einen hohen Toleranzgrad, da der ED₅₀-Wert für IT-Morphin in der morphinbehandelten Gruppe 37-fach nach rechts verschoben war, d.h. 37-fach wie Morphin war erforderlich, um die gleiche analgetische Wirkung verglichen mit dem Wert von Tag 1 zu erreichen. Im Gegensatz dazu war das Morphin-ED₅₀ für die d-Methadon-+-Morphin-Gruppe nicht signifikant erhöht, was anzeigt, dass d-Methadon die Entwicklung von Morphintoleranz verhinderte (Tabelle 3). Diese Ergebnisse zeigen an, dass d-Methadon in der Lage ist, die Entwicklung von Morphintoleranz bei der gleichen Dosis, die NMDA-Rezeptor-vermitteltes nocizeptives Verhalten blockierte, zu verhindern (siehe Beispiel 2). Dies stellt eine starke Stütze für die Schlussfolgerung dar, dass d-Methadon Analgesie (Antinocizeption) erzeugt und die Entwicklung von Morphintoleranz durch den gleichen Mechanismus blockiert.
Tabelle 3
Obwohl die Erfindung im Einzelnen für den Zweck der Erläuterung beschrieben wurde, ist es selbstverständlich, dass ein solches Detail nur für jenen Zweck vorgesehen ist und Variationen darin durch den Fachmann, ohne vom Gedanken und Umfang der Erfindung, die durch die nachstehenden Ansprüche definiert wird, abzuweichen, ausgeführt werden können.

Claims

Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus d-Methadon, d-Methadol, d-α-Acetylmethadol, l-α-Acetylmethadol, d-α-Normethadol, l-α-Normethadol, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz bei einem Patienten mit einem NMDA-Rezeptor.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Substanz d-Methadon ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der NMDA-Rezeptor zur biologischen Wirkung fähig ist und wobei die Verabreichung des Medikaments wirksam ist, um die biologische Wirkung von dem NMDA-Rezeptor zu blockieren.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Medikament zur Verabreichung in Kombination mit einem analgetischen Arzneistoff vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der analgetische Arzneistoff ein Opioid ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der analgetische Arzneistoff ein Hilfsanalgetikum ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Patient ein zentrales Nervensystem aufweist und wobei sich der NMDA-Rezeptor in dem zentralen Nervensystem befindet.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Patient ein Säuger ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der analgetische Arzneistoff und das d-Methadon zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignet sind.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Medikament zur Verabreichung in Kombination mit mindestens einem d-Isomer von einem Analogen von d-Methadon vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das d-Methadon in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.
Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus d-Methadon, d-Methadol, d-α-Acetylmethadol, l-α-Acetylmethadol, d-α-Normethadol, l-α-Normethadol, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandelung von Sucht auf eine narcotische oder Suchtsubstanz bei einem Patienten mit einem NMDA-Rezeptor.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Substanz d-Methadon ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei der NMDA-Rezeptor zur biologischen Wirkung fähig ist und wobei die Verabreichung des Medikaments wirksam ist, um die biologische Wirkung von dem NMDA-Rezeptor zu blockieren.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Patient ein zentrales Nervensystem aufweist und wobei sich der NMDA-Rezeptor in dem zentralen Nervensystem befindet.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Patient ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Medikament zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Medikament zur Verabreichung in Kombination mit mindestens einem d-Isomer von einem Analogen von d-Methadon vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das d-Methadon in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.