DE69734006T2

DE69734006T2 - Verfahren zur erleichterung von schmerzen durch eine kombination von tramadol und einen nmda-antagonisten

Info

Publication number: DE69734006T2
Application number: DE69734006T
Authority: DE
Inventors: S. Frank CARUSO
Original assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-21
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: EP0938305B1; AU4826197A; EP0938305B8; JP3599750B2; CA2269474A1; ES2245461T3; WO1998017268A2; WO1998017268A3; JP2002507962A; US5919826A; CA2269474C; ATE301994T1; EP0938305A2; DE69734006D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Mischungen von Verbindungen zur Linderung von Schmerzen. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung die Linderung von Schmerzen, z.B. arthritischen Schmerzen; lumbosakralen Schmerzen, muskuloskelettalen Schmerzen, Halsschmerzen usw, indem einem Säugetier, welches eine Schmerzerleichterung benötigt, Tramadol und, zur Steigerung der analgetischen Wirksamkeit des Tramadols, Dextromethorphan, Dextrorphan oder ein Salz davon als untoxischer Antagonist für den N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor (NMDA) verabreicht wird.
Die Verbindung cis-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, allgemein bekannt als Tramadol, ist ein Analgetikum, im Handel als Hydrochloridsalz erhältlich. Das Verfahren, mit welchem Tramadol hergestellt werden kann, ist im US-A-3.652,589 beschrieben. Tramadol ist chemisch nicht mit den Opiaten, z.B. Morphin, Codein, Hydrocodon und Oxycodon, verwandt. Jedoch ist eine Anzahl von unerwünschten Nebenwirkungen in Verbindung mit der Verabreichung von Tramadol, wie Schwindel, Somnolenz, Brechreiz, Obstipation, Schwitzen und Juckreiz, ähnlich denjenigen, die bei den Opioiden auftreten. Da Tramadol eine signifikant geringere Atemdepression hervorruft als die Opioide, würde jede Steigerung oder Potenzierung der analgetischen Wirkung von Tramadol ermöglichen, die Höhe der Dosierung des Arzneimittels unter diejenige der Standarddosierung zu verringern, ohne die analgetische Wirkung zu reduzieren. Alternativ würde eine Potenzierung von Tramadol ermöglichen, die Standarddosierung beizubehalten, aber die analgetische Wirkung zu steigern. In beiden Fällen würde die Sicherheit der durch Tramadol induzierten Analgesie durch eine Potenzierung seiner analgetischen Wirksamkeit erheblich verbessert werden.
Dextromethorphan ist das D-Isomere des Codeinanalogen von Levorphanol. Es wird berichtet, dass Dextromethorphan im Gegensatz zum L-Isomeren keine analgetische oder suchtmachenden Eigenschaften aufweist (Goodmen and Gilman's „The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8^th ed., Mc.Graw-Hill, Inc. (1990) S. 518).
US-A-5.336.691 beschreibt eine analgetische Zusammensetzung, die Tramadol und Acetaminophen allein enthält, gegebenenfalls in Kombination mit einem antitussiven Mittel wie Dextromethorphan, Caraminophen und annehmbaren Salzen davon.
Price et al., 1996: „Effects of the Combined Oral Administration of NSAIDs and Dextromethorphan on Behavioural Symptoms Indicative of Arthritic Pain in Rats", vol. 68, nr. 1, Seiten 119–127, offenbart eine Methode zur Steigerung der analgetischen Wirkung von NSAIDs, Morphin oder anderer Analgetika durch deren Kombination mit NMDA-Rezeptorantagonisten. Der NMDA-Rezeptorantagonist kann Dextromethorphan sein.
WO-A-96/06822 offenbart, dass Schmerzen, die von bestimmten entzündungshemmenden und nicht entzündungshemmenden Bedingungen begleitet sind, mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder anderen Analgetika wie Tramadol erleichtert werden können.
EP-A-0 615 749 offenbart die Linderung von arthritischen Schmerzen durch Verwendung von NMDA-Rezeptorantagonisten, insbesondere von Dextrorphan und Dextromethorphan. Die MNDA-Antagonisten können mit NSAIDs und/oder Lokalanästhetika kombiniert werden.
Lehmann empfiehlt 1994 in „Tramadol for the Management of Acute Pain", Drugs, vol. 47, Suppl. 1, Seiten 19–32, Tramadol als Basisanalgetikum zur Behandlung von mäßigen bis schweren Schmerzen.
US-A-5.516.803 offenbart die Behandlung von Schmerzen mit einer Zusammensetzung, die Tramadol und nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen enthält.
Bis jetzt gab es keine Erkenntnis oder Einschätzung darüber, dass die analgetische Wirkung von Tramadol spürbar durch Verabreichung von Tramadol für diesen Zweck vor, gleichzeitig oder anschließend an die Verabreichung von einer analgesieverstärkenden Menge von Dextromethorphan oder jedes anderen NMDA-Rezeptorantagonisten verwendet werden kann.
Gemäß eines ersten Aspekts stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von (a) einer die Analgesie induzierenden Menge von Tramadol und (b) einer die Analgesie verstärkenden Menge von mindestens einem Analgesie-Verstärker, ausgewählt aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von arthritischen Schmerzen zur Verfügung.
Gemäß eines zweiten Aspekts stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von (a) Tramadol und (b) von einer die Analgesie von Tramadol verstärkenden, aber im wesentlichen subanalgetischen Menge von mindestens einem Analgesieverstärker von Tramadol, ausgewählt aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von arthritischen Schmerzen zur Verfügung, wobei die verabreichte Gesamtmenge von (a) und (b) eine wirksame analgetische Menge ist.
Die obigen Verwendungszwecke, wie sie hier zur Verfügung gestellt werden, sind für die Behandlungen von arthritischen Schmerzen anwendbar. So kann bei einem Säugetier, welches eine Schmerzerleichterung benötigt, eine erhöhte Stärke der Analgesie für eine äquivalente Dosis von Tramadol oder eine äquivalente Stärke der Analgesie bei einer verringerten Dosis von Tramadol erreicht werden, wenn Tramadol vor, gleichzeitig oder anschließend an die Verabreichung von Dextromethorphan, Dextrorphan (oder einem Salz von diesen) als Analgesie-Verstärker, verabreicht wird.
Gemäß eines dritten Aspekts stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung, deren aktiven Inhaltsstoffe aus (a) einer die Analgesie induzierenden Menge von Tramadol und (b) einer die Analgesie verstärkenden Menge von mindestens einem Analgesie-Verstärker, ausgewählt aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, bestehen, zur Verwendung als Arzneimittel zur Linderung von Schmerzen, einschließlich von Halsschmerzen, aber mit der einzigen Ausnahme von Schmerzen, die mit Husten verbunden sind.
Die Bezeichnung „Tramadol" soll so verstanden werden, dass sie die freie Base von Tramadol und ebenso ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze einschließt.
Der Ausdruck „N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor" soll so verstanden werden, dass er alle Subkategorien von Bindungsstellen, die mit dem NMDA-Rezeptor verbunden sind, einschließt, z.B. die Glycinbindungstelle, die Phenylcyclidin(PCP)-bindungsstelle usw. Dextrorphan wirkt durch Blockieren der NMDA-Rezeptorbindungsstelle. Eine Quelle für Magnesium, wie Magnesiumsulfat, wirkt durch Blockieren des NMDA-Kanals.
Die Bezeichnung „untoxisch", wie sie hier verwendet wird, soll in einem relativen Sinn verstanden werden und beabsichtigt, jede Substanz zu bestimmen, die von der USA-Food and Drug Administration („FDA") zur Verabreichung an Menschen genehmigt wurde, oder die durch Einhalten der etablierten Regulierungskriterien und Praktik für die Genehmigung durch die FDA zur Verabreichung an Menschen zugänglich ist. Die Bezeichnung „untoxisch" wird hier auch verwendet, um die NMDA-Rezeptor-antagonisten oder -blocker, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, von den NMDA-Rezeptorantagonisten wie MK 801 (die Verbindung 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, CPP (die Verbindung 3-[2-Carboxy piperazin-4-yl]propyl-1-phosphonsäure) und PCP (die Verbindung 1-(1-Phenylcyclohexyl)piperidin) zu unterscheiden, deren Toxizitäten effektiv ihre therapeutische Verwendung ausschließen.
Die Bezeichnung „schmerzlindernd" soll hier so verstanden werden, dass sie die Ausdrücke „schmerzstillend" und „schmerzhemmend" einschließt, da die Erfindung für die Erleichterung bestehender Schmerzen und auch für die Stillung und Hemmung von Schmerzen, die sich anderweitig aus einem drohenden Schmerzen verursachenden Vorfall ergeben, anwendbar ist.
Der Ausdruck „analgesieverstärkend" soll hier so verstanden werden, dass er die Fähigkeit der Analgesie-Verstärker meint, die analgetische Wirkungsstärke von Tramadol zu steigern, zu potenzieren oder eine synergistische Wirkung über das hinaus hervorzurufen, was aufgrund der analgetischen Wirkungsstärke von Tramadol allein und die analgetische Wirkungsstärke der Analgesie-Verstärker allein zu erwarten wäre, wie sie durch Messung der mechanischen Hyperalgesie an der arthritischen Ratte (Randall-Sellito-Test, weiter unten beschrieben) bestimmt wird. Eine solche unerwartete Steigerung der analgetischen Wirkungsstärke von Tramadol kann daher als eine Synergie betrachtet werden, die durch Verabreichung des Analgesie-Verstärkers gemäß der vorliegenden Erfindung bewirkt wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:
In den beiliegenden Zeichnungen ist:
1 ein Diagramm eines Isobolenbeispiels für zwei Arzneimittel A und B, welches die allgemeinen Prinzipien illustriert, mit denen bestimmt werden kann, ob eine Arzneimittelkombination synergistisch ist oder nicht.
2 ein Balkendiagramm, welches die verschiedenen Ergebnisse der mechanischen Hyperalgesie vergleicht, ein Indikator für arthritische Schmerzen, die an Labortieren mit induzierter Arthritis vor und nach der oralen Verabreichung von Dextromethorphan-hydrobromid allein in verschiedenen Konzentrationen und von physiologischer Kochsalzlösung allein beobachtet wurden.
3 ein Balkendiagramm, welches die verschiedenen Ergebnisse der mechanischen Hyperalgesie vergleicht, die an Labortieren mit induzierter Arthritis vor und nach der oralen Verabreichung von Tramadol allein in verschiedenen Konzentrationen und von physiologischer Kochsalzlösung allein beobachtet wurden.
4 ein Balkendiagramm, welches die verschiedenen Ergebnisse der mechanischen Hyperalgesie vergleicht, die an Labortieren mit induzierter Arthritis vor und nach der oralen Verabreichung von physiologischer Kochsalzlösung allein, von Tramadol allein und von Tramadol in Kombination mit Dextromethorphan-hydrobromid beobachtet wurden.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die untoxischen Substanzen, welche den NMDA-Rezeptor blockieren und die als solche für die Verstärkung der analgetischen Wirksamkeit von Tramadol in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind Dextromethorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan) und dessen Metabolit Dextrorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan), ihre Mischungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Von diesen NMDA-Rezeptorantagonisten wird für die Verwendung hierin Dextromethorphan in der Form seines Hydrobromidsalzes wegen seines hohen Grades der nachgewiesenen Sicherheit und seiner guten Verfügbarkeit bevorzugt. Während Dextrorphan und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze ebenfalls hervorragende Resultate liefern werden, ist zur Zeit nicht bekannt, dass es kommerziell hergestellt wird.
Die Aktivierung des NMDR-Rezeptors, eine Unterklasse der exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, induziert eine Anzahl von Änderungen in der funktionellen Aktivität von Nervenzellen und insbesondere ihre Kapazität für die Erregbarkeit oder Hemmwirkung in Gegenwart eines Suchtmittels über die Steigerung der intrazellulären Ca⁺⁺ Konzentration. Die wichtigsten Konsequenzen der Aktivierung des NMDA-Rezeptors umfassen folgenden Sequenzen oder Kaskaden von Vorgängen, die innerhalb der Nervenzellen auftreten:

a) Translokation und Aktivierung von Proteinkinasen wie Proteinkinase C → Phosphorylierung von Substratproteinen wie cytosolische Enzyme, Kanalproteine, Rezeptorproteine usw. → Änderungen in der funktionellen Aktivität;
b) Initiierung der frühen Genexpression (c-fos, c-jun, zif-268 usw.) entweder durch erhöhtes intrazelluläres Ca⁺⁺ oder Ca⁺⁺- aktivierte Proteinkinasen → Expression der funktionellen Gene, die für die Produktion von zellulären Enzymen (wie Proteinkinasen), Rezeptorproteinen (wie der NMDA-Rezeptor) Ionenkanalproteinen (wie K⁺, Na⁺, Ca⁺⁺ – Kanäle), Neuropeptide (wie Dynorphin) usw. → Änderungen der funktionellen Aktivität;
c) Mit Ca⁺⁺/Calmodulin (oder anderen Ca⁺⁺ bindenden Proteinen) induzierte Aktivierung von Enzymen und anderen zellulären Komponenten → Aktivierung von Ca⁺⁺/Calmodulin-Proteinkinasesystemen wie Ca⁺⁺/Calmodulinkinase II → Autophosphorylierung von Enzymen (z.B. Ca⁺⁺/Calmodulinkinase II) oder von anderen funktionellen Proteinen → Änderungen in der funktionellen Aktivität;
d) Mit Ca⁺⁺/Calmodulin induzierte Aktivierung konstitutiver Stickstoffoxid-Synthase und ebenso Induktion der induzierbaren Stickstoffoxid-Synthase → Produktion von Stickstoffoxid → i) Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat über die Aktivierung von Guanylylcyclase, resultierend in der Aktivierung von Proteinkinasen und frühe Genexpression; ii) direkte Proteinmodifikation wie Enzym-, Rezeptor- und/oder Kanalproteine; iii) Lipidmembranmodifikation und/oder Nucleinsäurenmodifikation über Abfangen von freien Radikalen; iv) Induktion von Neurotoxizität bei höheren Stickstoffoxidkonzentrationen; v) retrograde Wirkungen in den angrenzenden Neuronen oder Gliazellen wie Erleichterung der Freisetzung von Glutamat/der NMDA-Rezeptoraktivierung und/oder Hemmunmg von postsynaptischen NMDA-Rezeptoren → Änderungen in der funktionellen Aktivität;
e) Wechselwirkugen mit dem cyclischen Adenosinmonophoshat/Proteinkinase A-System, dem Phospholipase C – Inositoltriphosphat – Ca⁺⁺/Diacylglycerol-Proteinkinase-System, dem Phospholipase A2-Arachidonsäure/Prostanoide/Leukotriene-System → Änderungen in der funktionellen Aktivität, induziert durch Second-Messenger-Systeme, andere als die NMDA-Rezeptor/Ca⁺⁺/Ca⁺⁺-Calmodulin/Proteinkinase-Systeme;
f) Wechselwirkungen mit anderen Unterklassen von erregenden Aminosäure-Rezeptoren inklusive non-NMDA-Rezeptoren, und von metabotropen Rezeptoren, und ebenso von intrazellulären Vorgängen anschließend an die Aktivierung der exzitatorischen Aminosäuren-Rezeptor-Subtypen → Änderungen in der funktionellen Aktivität, induziert durch die Aktivierung der non-NMDA-Rezeptoren, und der metabotropen Rezeptoren.

Eine Substanz, welche den NMDA-Rezeptor blockiert, wird effektiv das Stattfinden aller vorerwähnten wichtigen intrazellulären Sequenzen von Vorgängen verhindern.
Untoxische Substanzen, welche eine wichtige intrazelluläre Folge der NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren, umfassen Inhibitoren der Proteinkinase C, z.B. Ganglioside wie Gangliosid GM₁ (Monosialogangliosid), und Gangliosid GT_1b (Trisialogangliosid), amphipatische langkettige Basen wie Sphingosin, N,N,N-Trimethylsphingosin, Sphinganin und Psychosin; Chinolyloxazol-2-one wie 4-Methyl-5-(3-chinolyl)-2-(3H)-oxazolon und Phenyl-5-(2-chinolyl)-2-3(3H)-oxazolon; 1,4-Bis-(amino-hydroxaalkylamino)-anthrachinone wie 1,4-Bis-(3-propylamino-2-hydroxypropyl-amino)-9,10-anthracendion und 1,4-Bis-(3-benzylamino-2-hydroxypropylamino)-9,10-anthracendion; und Mischungen und pharmazeutisch annehmbare Salze von jeder der obigen Substanzen.
Untoxische Substanzen, welche eine wichtige intrazelluläre Folge der NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren, umfassen Inhibitoren von Calmodulin, wie die Phenothiazine, insbesondere Chlorpromazin, Chlorpromazin-sulfoxid, Prochlorperazindimaleat, Perphenazin, Trifluoperazin, Fluphenazin, Fluphenazinönanthat, Fluphenazindecanoat, Thioridazin, Mesoridazinbesylat, Piperacetazin, Acetophenazindimaleat, Carphenazindimaleat, Butaperazindimaleat und Phenothiazin-sulfoxid; Naphthalinsulfonamide wie N-(6-Aminohexyl)-5-chlor-1-naphthalinsulfonamid, N-(6-Aminohexyl)-5-chlor-2-naphthalinsulfonamid, N-(6-Aminohexyl)-5-brom-2-naphthalinsulfonamid; in 4-Stellung substituierte 4H,6H-Pyrrolo[1,2-a][4.1]benzoxazepine wie 1,3-Dihydro-1-{1-[(4-methyl-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4.1]benzoxazepin-4-yl)-methyl]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on; Benzhydryle wie N-[2-(Diphenylmethylthioethyl)]-2-(trifluormethyl)-benzolethanamin, N-[2-Bis-(4-fluorphenyl)(methylthio]ethyl]-2-(trifluormethyl)-benzolethanamin und N-[2-(Bis-(4-fluorphenyl)methylthio]-3-(trifluormethyl)-benzolethanamin; tricyclische Antidepressiva wie Imipramin, 2-Chlorimipramin und Amitryptilin; Penfluridol; Haloperidol; Pimozid, Clozapin; Calmidazolin; und Mischungen und pharmazeutisch annehmbare Salze von jeder der obigen Substanzen.
Die Höhe der Dosierungen für Tramadol wird natürlich eine solche sein, die ausreichend ist, einen effektiven Grad der Analgesie zu induzieren. Beispielsweise können so bei Erwachsenen typische Einzeldosiskonzentrationen von Tramadol von etwa 50 bis etwa 100 mg variieren. Dosiskonzentrationen von Tramadol, die höher oder niedriger als diese liegen, können natürlich gewünschtenfalls verwendet werden.
Um ihre analgesieverstärkende Wirkung zu entfalten, müssen die untoxischen NMDA-Rezeptorantagonisten in einer analgesieverstärkenden Menge vorhanden sein. Diese Menge kann experimentell durch Fachleute auf dem Gebiet für eine bestimmte Substanz von diesem Typ unter Verwendung routinemäßiger Dosisbestimmungsmethoden im Hinblick auf die hier vorliegenden Werte bestimmt werden. Im Falle des NMDA-Rezeptorantagonisten Dextromethorphan würde eine übliche für Erwachsene empfohlene Dosis mindestens etwa 30 mg und bevorzugt mindestens etwa 60 bis 120 mg betragen. Einzeldosen können weniger als diese Mengen von Dextromethorphan enthalten, natürlich vorausgesetzt, dass ein ausreichendes Mehrfaches von der Einzeldosis gleichzeitig verabreicht wird, um die oben genannte minimale Dextromethorphandosis zu liefern. So können beispielsweise eine oder zwei Tabletten, von denen jede 50 mg Tramadol und etwa 30 mg Dextromethorphan enthält, gleichzeitig (bis zu achtmal in einem Zeitraum von 24 Stunden) verabreicht werden, um eine verstärkte Analgesie in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zu liefern.
Obwohl Tramadol und der Analgesieverstärker nicht zusammen verabreicht werden müssen, müssen beide im Patienten in effektiven Konzentrationen gleichzeitig vorhanden sein. Obwohl es unter den Schutzbereich der Erfindung fällt, Tramadol und den Analgesieverstärker getrennt zu verabreichen, wird es als zweckmäßig bevorzugt, sie zusammen in einer therapeutischen Zusammensetzung zu verabreichen. Alle Arten der Verabreichung werden in Betracht gezogen, z.B. kann die Verabreichung oral, rektal oder mittels intravenöser, intramuskulärer, subkutaner, intrathekaler, epiduraler oder intracerebroventikulärer Injektion erfolgen.
Eine therapeutische Zusammensetzung, die Tramadol und den Analgesieverstärker enthält, wird gewöhnlich mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen in Übereinstimmung mit der bekannten und etablierten Praxis. formuliert. So kann die Zusammensetzung zu einer Flüssigkeit, zu einem Pulver, zu einem Elixier, zu einer injizierbaren Lösung usw. formuliert werden. Formulierungen für die orale Anwendung können als Tabletten oder Hartkapseln, worin die pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffe mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt sind, oder als weiche Gelatinekapseln, worin die aktiven Inhaltsstoffe mit einem öligen Medium, z.B. flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt werden, zur Verfügung gestellt werden.
Wässerige Suspensionen können pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger enthalten, wie Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Suspendierungs- oder Benetzungsmittel, wie natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Lezithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearrat, oder Kondensationdprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensatiopnsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wässerigen Suspensionen können auch eines oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoesäureester, eines oder mehrere färbende Mittel, einen oder mehrere Geschmackstoffe oder eines oder mehrere süssende Mittel wie Sucrose, Saccharin oder Natrium- oder Calcium-cyclamat enthalten.
Die therapeutische Zusammensetzung kann hierin zusätzlich zu Tramadol und den Analgesie-Verstärker mindestens eine weitere pharmakologisch wirksame Substanz enthalten, z.B. Acetaminophen, ein nichtsteroidales antiinflammatorisches Arzneimittel wie Aspirin, Diclofenac, Diflusinal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Keterolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure. Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmein, Zomepirac und dergleichen, ein narkotisches Analgetikum wie Codein, Oxycodon und dergleichen, oder ein Lokalanästhetikum wie Lidocain, Dibucain, Bupivicain und dergleichen (sofern die Zusammensetzung als injizierbar vorliegt).
Das folgende Beispiel erläutert die Methode der Erfindung zur Linderung von in die Sprague-Dawley Ratte induzierten arthritischen Schmerzen.
BEISPIEL
A. Synergie und die Methode der Isobolen
Eine synergistische Kombination von zwei Arzneimittelwirkstoffen wird als Kombination definiert, die eine Aktivität aufweist, die größer ist als diejenige, welche aufgrund der Aktivität der einzelnen Arzneimittel allein zu erwarten wäre. Wie es von Berenbaum „What is Synergy" Pharmacological Reviews, Bd. 41, Seite 93 (1989) erläutert und gezeigt wird, ist die einzige allgemein gültige Methode zur Bestimmung der erwarteten Aktivität einer Kombination von Arzneimittelwirkstoffen die Bestimmung von äquieffektiven Dosen oder die Methode der „Isobolen" wie sie allgemeiner genannt wird. Es kann auf Berenbaum bezüglich einer vollständigen Ableitung von und des Grundprinzips für die Methode der Isobolen verwiesen werden. Angenommen, dass eine Kombination von zwei verschiedenen Arzneimitteln (Arzneimittel A und Arzneimittel B) untersucht wird, benötigt die Methode der Isobolen allgemein eine Kenntnis der Dosis-Wirkungs-Kurve von jedem Wirkstoff, wenn er einzeln wirkt. Zusätzlich wird die Aktivität einiger festgelegter Kombinationen der Dosis d_a des Wirkstoffs A und der Dosis d_b des Wirkstoffs B bestimmt. Aus den Dosis-Wirkungs-Kurven des Wirkstoffs A allein wird die Dosis von A, welche gleich aktiv wie diejenige der Kombination ist, bezeichnet als D_a, bestimmt. In ähnlicher Weise wird aus der Dosis-Wirkungs-Kurve des Wirkstoffs B allein, bezeichnet als D_b, die Dosis von B allein, welche gleich aktiv ist wie die Kombination, bestimmt. Auf diese Weise erzeugen D_a, D_b, und die Kombinationsdosen d_a von A und d_b von B die gleiche Aktivitätsstärke.
Auf dem Isobolenbeispiel das in der 1 gezeigt wird, stellen die vertikale Achse die Dosis des Wirkstoffs A und die horizontale Achse des Wirkstoffs B dar, die Punkte (D_a,0) und (0, D_b) sind mit einer geraden Linie verbunden. Wenn die Dosen (d_a, d_b) in der Kombination verwendet werden, wenn sie als Punkt (d_a, d_b) graphisch dargestellt auf die Linie fällt, die D_a und D_b verbindet, wird gefolgert, dass sie weder synergistisch noch antagonistisch sind. Wenn jedoch der Punkt (d_a, d_b) nach links oder unter die Linie fällt, die D_a und D_b verbindet (wie in der punktierten Linie), dann werden in der Kombination geringere Dosen erfordert, um die gleiche Wirkungsstärke zu erreichen, im Vergleich zu den Wirkungsstärken, wenn A allein und B allein wirken. Das zeigt an, dass die Kombination von A und B synergistisch ist.
Theoretisch stellt jeder Punkt, der sich unterhalb der der Isobole. die D_a und D_b verbindet, befindet, selbst bei nur einer geringen Menge, eine Synergie dar. In der Praxis kann die tatsächliche Wirkungsstärke von Arzneimitteln, die allein oder in Kombination wirken, nicht exakt bekannt sein. Diese Höhen der durchschnittlichen Wirkungsstärke kann nur bis zu der Genauigkeit eines verwendeten experimentellen Tests beurteilt werden. Bei dem Versuch, zu entscheiden, ob die Resultate eines Tests einen positiven Nachweis für eine Synergie liefern, muss eine Methode verwendet werden, welche das Ausmaß der Unterschiede zwischen den Behandlungen gegenüber der Größe der Variabilität, die in den Werten festgestellt wird, beurteilt. Statistische signifikante Tests, die in die Evaluierung der zwei Arzneimittel und ihrer Kombination einbezogen sind, liefern einen Maßstab für die Entscheidung, auf der Basis einer Analyse der experimentellen Daten, ob Folgerungen über tatsächliche Unterschiede zwischen den Behandlungen gezogen werden können. Signifikanztests umfassen im allgemeinen die Berechnung von zwei Größen: (a) eine Teststatistik, welche das Ausmaß der Unterschiede zwischen den Behandlungen gegenüber der Genauigkeit, mit welcher diese Unterschiede bewertet werden, misst, und (b) die Signifikanz der Teststatistik.
Je niedriger die Signifikanzgrenze ist, desto weniger wahrscheinlich ist es, dass Behandlungen, welche tatsächlich in ihrer Effektivität gleich sind, einen so großen Unterschied, wie er beobachtet wurde, erzeugt haben könnten. Tatsächlich ist die Signifikanzgrenze faktisch eine Wahrscheinlichkeit. Speziell ist unter der Annahme, dass die verglichenen Behandlungen gleichwertig sind, die Teststatistik. die sie vergleicht, mindestens so groß wie ihr beobachteter Wert. Ein Test von einer statistischen Signifikanz verwirft die ungültige Hypothese der Gleichwertigkeit der Behandlungen, die verglichen werden, wenn diese Wahrscheinlichkeit klein oder die Signifikanzgrenze niedrig sind. Wie in Cochran et al, „Experimental Designs" (John Wiley and Sons, New Vork 1957) festgestellt wird, ist 0,05 ein gewöhnlich verwendeter Cut-off Wert zur Bestimmung einer statistischen Signifikanz.
Wenn ein Cut-off Wert von p < 0,05 verwendet wird, werden die Behandlungen, deren Signifikanztests Signifikanzniveaus von weniger als 0,05 erzeugen, allgemein als signifikant unterschiedlich betrachtet.
Wie durch die oben beschriebene Methode der Isobolen verlangt wird, wurden Untersuchungen, welche die Wirkungsstärke einer Reihe von Dosierungen sowohl von Tramadol (TRA) als auch von Dextromethorphan-Hydrobromid (DMA), die allein verabreicht wurden, durchgeführt. Eine Kombination von Dosierungen wurde ebenfalls untersucht. Die 2–4 fassen die Ergebnisse dieser Untersuchungen zusammen.
In den Diagrammen der 2–4 entsprechen die Höhen der Balken der durchschnittlichen Wirkungsstärke, die mit dem Test der betreffende Behandlung geschätzt wurde. Die Länge der Linie, die von der Spitze des Balkens verläuft, liefert ein Maß für die Genauigkeit der berechneten durchschnittlichen Wirkungsstärke. Kürzere Linien stellen eine geringere Variabilität der Werte dar und folglich eine höhere Konfidenz, dass die tatsächliche durchschnittliche Wirkungsstärke nahe dem berechneten Durchschnitt liegt. Längere Linien bedeuten eine größere Variabilität. Zusätzlich zeigen jene Balken, die mit einem Stern „*" versehen sind, eine statistisch bedeutungsvolle Arzneimittelwirkung unter Verwendung des obengenannten Signifikanzniveaus von 0,05 an. In der 2 wies keine der Dosen von DM eine statistisch signifikante Analgesie über derjenigen von Kochsalz allein gemäß der verwendeten Untersuchungsmethode (der unten beschriebene Randall-Sellito-Test) auf. In der 3 wurde von den verschiedenen Dosierungen von TRA nur von der TRA-40 Dosis beobachtet, dass sie ein statistisch signifikante Analgesie über Kochsalz allein besitzt In der 4 wurde nur von der TRA 20/DM 50 Dosis beobachtet, dass sie ein statistisch signifikante Analgesie über Kochsalz allein, TRA 20 allein und DM 50 allein besitzt.
B. Testmethoden
Arthritische Schmerzen (Monoarthritis) wurden in Testratten durch intracapsuläre Injektion eines kompletten Adjuvans (Butler et al., Pain, 48 (1992), Seiten 73–81) induziert. Das komplette Adjuvans wurde aus 60 mg von getötetem Mycobacterium butyricum in einer Mischung von Paraffinöl (6 ml), 0,9% NaCl (4 ml) und Tween 80 (1 ml) zusammengestellt. Die Ratten wurden kurz mit Isofluran, verabreicht in einer Mischung von N₂O/O₂-Gas, narkotisiert. Ein Tropfen des kompletten Adjuvans (etwa 0,05 ml) wurde in das Knöchelgelenk (tarsotibial) mit einer 26 Gauge-Nadel injiziert. Monoarthritische Schmerzen entwickeln sich etwa 7 Tage nach der Injektion und Peaks nach etwa zwei Wochen (Butler et al., ebenda).
Der folgende Verhaltenstest von arthritischen Schmerzen wurde 14 Tage nach der Injektion des kompletten Adjuvans durchgeführt, um den Baseline-Score für den Test festzusetzen, wie es in der Literatur beschrieben ist (Butler et al., ebenda; Perrot et al., Pain 52 (1993) Seiten 41–47).
Mechanische Hyperalgesie
Der Randall-Sellitotest wurde verwendet, um die mechanische Hyperalgesie zu untersuchen ((Butler et al., ebenda; Perrot e al., ebenda;). Ein abgestufter mechanischer Druck (in Gramm), ausgeübt mit dem Randall-Sellito-Gerät wurde auf die betroffenen Knöchelbereiche ausgeübt. Eine Ratte zog die Hinterpfote zurück oder gab Laute von sich, wenn der angewendete Druck ihre Schmerzgrenze erreichte. Dieser Druck wurde registriert, um den Grad der mechanischen Hyperalgesie anzuzeigen.
Nach Bestimmung des Baseline-Scores für diesen Test erhielt jede Ratte eine orale Dosis der folgenden Testsubstanzen: (1) TRA allein in verschiedenen Konzentrationen, (2) DM allein in verschiedenen Konzentrationen (3) eine Kombination von 20 mg/kg TRA und 50 mg/kg DM, (4) Kochsalz (Kontrolle) allein. Nach 1,5 Stunden nach jeder Verabreichung wurde der oben beschriebene Verhaltenstest wiederholt, um die Wirkungen jeder Testsubstanz auf arthritische Schmerzen zu überprüfen.
C. Testresultate
Die 2, 3 und 4 zeigen graphisch die Messergebnisse der obigen Tests. Die Messergebnisse wurden unter Verwendung getrennter 2 × 2 faktorieller Varianzanalysen analysiert. Vergleiche zwischen den individuellen Behandlungspaaren wurden unter Verwendung des Waller-Duncan K-ratio 1 Tests („SAS Procedures Guide. Version 6, 34th ed., SAS Institute Inc., Cary, NC (1990), Seite 705 und folgende) durchgeführt, mit dem gepoolten Mean-Square-error der faktoriellen Varianzanalyse als Nenner.
2: Mechanische Hyperalgesie mit DM allein
Die prozentuale Änderung der Grenzwerte der Pfotenzurückziehung vor und nach der Verabreichung von DM allein bei verschiedenen Konzentrationen und von Kochsalz allein, wurde verwendet, um den Grad der mechanischen Hyperalgesie auszudrücken. Wenn 1,5 Stunden nach der Verabreichung der Testsubstanzen getestet wurde, wurden die Grenzwerte der Pfotenzurückziehung an Ratten, die eine einzelne orale Verabreichung von DM in jeder der getesteten 12,5, 25, 50 und 100 mg/kg Dosiskonzentrationen erhielten, verglichen mit den Kochsalzkontrollen, nicht auf einen statistisch signifikanten Grad verringert. Diese Resultate zeigen, dass DM, wenn allein verabreicht, keine signifikante analgetische Wirkung aufweist, wenn sie mit dem Randall-Sellito-Test bestimmt wird.
3: Mechanische Hyperalgesie mit TRA allein
Die prozentuale Änderung der Grenzwerte der Pfotenzurückziehung vor und nach der Verabreichung von TRA allein bei verschiedenen Konzentrationen und von Kochsalz allein, wurde verwendet, um den Grad der mechanischen Hyperalgesie auszudrücken. Wenn 1,5 Stunden nach der Verabreichung der Testsubstanzen getestet wurde, wurden die Grenzwerte der Pfotenzurückziehung an Ratten, die eine einzelne orale Verabreichung von 10 und 20 mg/kg TRA erhielten, verglichen mit den Kochsalzkontrollen, nicht auf einen statistisch bedeutungsvollen Grad verringert. Die orale Verbreichung von TRA bei 40 mg/kg resultierte jedoch in einer statistisch signifikanten Steigerung (* = p < 0,05 verglichen mit den Kochsalzkontrollen) der Grenzwerte der Pfotenzurückziehung, was eine signifikant gesteigerte analgetische Wirkung demonstriert, wenn sie mit dem Randall-Sellito Test bestimmt wird.
4: Mechanische Hyperalgesie mit der TRA/DM Kombination
Die prozentuale Änderung der Grenzwerte der Pfotenzurückziehung vor und nach der Verabreichung von jeder Testsubstanz wurde verwendet, um den Grad der mechanischen Hyperalgesie auszudrücken. Wenn 1,5 Stunden nach der Verabreichung der Testsubstanzen getestet wurde, wurden die Grenzwerte der Pfotenzurückziehung an Ratten, die eine einzelne orale Verabreichung von 10 und 20 mg/kg TRA erhielten, nicht auf einen statistisch bedeutungsvollen Wert verringert, er wurde jedoch an Ratten, die eine Dosis von 40 mg/kg erhielten, auf einen statistisch bedeutungsvollen Wert verringert (* = p < 0,05 verglichen mit den Kochsalzkontrollen allein). Die orale Verabreichung von TRA (20 mg/kg) in Kombination mit DM (50 mg/kg) resultierte ebenfalls in einer statistisch bedeutungsvollen Steigerung (* = p < 0,05 verglichen mit den Kochsalzkontrollen allein) der Grenzwerte der Pfotenzurückziehung und demonstriert einen signifikant gesteigerten therapeutischen Effekt für die Kombination von TRA und DM, wenn sie mit dem Randall-Sellito Test bestimmt wird. Angesichts der Tatsache, dass 120 mg/kg und 20 mg/kg Dosen von TRA allein keine statistisch signifikante Analgesiewerte lieferte und angesichts der Tatsache, dass DM bei allen Dosierungen keine statistisch signifikante Analgesie lieferte, war es völlig unerwartet und überraschend, dass die Kombination von 20 mg/kg TRA und 50 mg/kg DM eine statistisch signifikante Analgesie haben sollte und überdies eine analgetische Wirkungstärke aufweist, die vergleichbar, wenn nicht überlegen derjenigen der 40 mg/kg Dosis von TRA ist.

Claims

Verwendung von (a) einer Analgesie-induzierenden Menge an Tramadol und (b) einer Analgesie-verstärkenden Menge mindestens eines Analgesie-Verstärkers, ausgewählt aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung arthritischer Schmerzen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei (a) und (b) gemeinsam in einer Dosierungsform eines Depot-Präparats verabreicht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Pharmazeutikum weiter eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer weiteren pharmakologisch wirksamen Substanz (c) umfasst.
Verwendung von (a) Tramadol und (b) einer Analgesie-verstärkenden, aber im wesentlichen sub-analgetischen Menge mindestens eines Tramadol-Analgesie-Verstärkers, ausgewählt aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung arthritischer Schmerzen, wobei die verabreichte Gesamtmenge aus (a) und (b) eine wirksame analgetische Menge ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei: (i) (a) und (b) in Einzeldosierungsform; oder (ii) dieses Pharmazeutikum weiter eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer weiteren pharmakologisch wirksamen Substanz (c) umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 3 oder Anspruch 5, wobei die pharmakologisch wirksame Substanz (c) Acetaminophen, ein nicht-steroides entzündungshemmendes Medikament, ein narkotisierendes Analgetikum oder ein Lokalanästhetikum ist.
Verwendung gemäß Anspruch 5, Teil (i), wobei die Menge gleichzeitig verabreichten Tramadols, wenn sie alleine verabreicht wird, eine im wesentlichen Menge ist, oder (a) und (b) gemeinsam in einer Dosierungsform eines Depot-Präparats verabreicht werden.
Zusammensetzung deren wirksame Inhaltsstoffe aus (a) einer Analgesie-induzierenden Menge an Tramadol und (b) einer Analgesie-verstärkenden Menge mindestens eines Tramadol-Analgesie-Verstärkers besteht, ausgewählt aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zur Verwendung als Medikament zur Linderung von Schmerzen, einschließlich Schmerzen, die mit einer Angina zusammenhängen, jedoch mit der einzigen Ausnahme von Schmerzen, die mit Husten assoziiert sind.