ES2245461T3

ES2245461T3 - Metodo para aliviar el dolor mediante la combinacion de tramadol con un antagonista de nmda.

Info

Publication number: ES2245461T3
Application number: ES97911024T
Authority: ES
Inventors: Frank S. Caruso
Original assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-21
Publication date: 2006-01-01
Anticipated expiration: 2017-10-21
Also published as: ATE301994T1; DE69734006T2; US5919826A; EP0938305A2; JP2002507962A; AU4826197A; EP0938305B1; CA2269474A1; CA2269474C; WO1998017268A2; WO1998017268A3; DE69734006D1; JP3599750B2; EP0938305B8

Abstract

LA EFICACIA ANALGESICA DE UN TRAMADOL SE MEJORA SIGNIFICATIVAMENTE SI SE ADMINISTRA TRAMADOL CONJUNTAMENTE CON UN ESTIMULADOR DE ANALGESIA, SIENDO ESTE UN INHIBIDOR DE LOS RECEPTORES DE NMDA Y/O UNA SUSTANCIA NO TOXICA QUE BLOQUEA, POR LO MENOS, UN EFECTO INTRACELULAR DE LA ACTIVACION DE LOS RECEPTORES DE NMDA.

Description

Método para aliviar el dolor mediante la combinación de tramadol con un antagonista de NMDA.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere al uso de mezclas de compuestos para el alivio del dolor. Más particularmente, esta invención se refiere a aliviar el dolor, por ejemplo, dolor artrítico, dolor lumbosacral; dolor musculosquelético, dolor asociado con garganta irritada, etc., mediante la administración de tramdol a un mamífero que necesite alivio del dolor, y para reforzar la efectividad analgésica del tramadol, dextrometorfano, de dextrorfano o de una sal de cualquiera de ellos en calidad de un antagonista no tóxico para el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).

El compuesto cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, comúnmente conocido como tramadol, es un analgésico disponible en el comercio en forma de sal hidrocloruro. El proceso mediante el cual puede hacerse tramadol ha sido descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.652.589. El tramadol no está químicamente relacionado con los opiáceos, por ejemplo, morfina, codeína, hidrocodona y oxicodona. Sin embargo, un número de efectos secundarios adversos asociados con la administración de tramadol, por ejemplo, mareos, somnolencia, náuseas, estreñimiento, sudoración y prurito, son similares a los asociados a los opioides. Dado que tramadol causa una depresión respiratoria significativamente menor que los opioides, todo refuerzo, o potenciación, de la actividad analgésica de tramadol permitiría reducir el nivel de dosificación del fármaco por debajo del nivel de dosificación estándar, sin una reducción en la respuesta analgésica. Como alternativa, la potenciación de tramadol permitiría mantener el nivel de dosificación estándar, pero junto con un incremento en la respuesta analgésica. De cualquiera manera, la seguridad de la analgesia inducida por tramadol, se mejoraría considerablemente mediante una potenciación de su efectividad analgésica.

El dextrometorfano es el isómero d del análogo de la codeína de levorfanol. A diferencia del isómero l, se dice que el dextrometorfano no tiene propiedades analgésicas o adictivas (Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª edición, McGraw-Hill, Inc. (1990), página 518).

La Patente de los Estados Unidos Nº 5.336.691 describe una composición analgésica que contiene tramadol y acetaminofeno solos, opcionalmente en combinación con un agente antitusivo tal como dextrometorfano, caraminofeno y sales aceptables de ellos.

Price et al., 1996: "Effects of the Combined Oral Administration of NSAIDs and Dextrometophan on Behavioural Symptoms Indicative of Arthritic Pain in Rats", Pain , vol. 68, Nº 1, páginas 119-127, divulga un método para incrementar el efecto analgésico de morfina, de NSAIDs o de otros analgésicos mediante su combinación con antagonistas del receptor de NMDA. El antagonista del receptor de NMDA puede ser dextrometorfano.

El documento WO-A-96/06822 divulga que el dolor asociado a determinadas afecciones inflamatorias y no inflamatorias puede aliviarse con NSAIDs o con otros analgésicos tales como tramadol.

El documento EP-A- 0 615 749 divulga el alivio del dolor artrítico mediante la utilización de antagonistas del receptor de NMDA, especialmente dextrorfano o dextrometorfano. Los antagonistas de NMDA pueden combinarse con NSAIDs y/o con un anestésico local.

Lehmann, 1994: "Tramadol for the Management of Acute Pain", Drugs, vol. 47, Supl. 1, páginas 19 - 32, recomienda tramadol como un analgésico básico para tratar el dolor de moderado a severo.

El documento US-A-5 516 803 divulga el tratamiento del dolor mediante una composición que comprende tramadol y NSAIDs tales como ibuprofeno.

Hasta ahora no se ha reconocido o apreciado que la efectividad analgésica de tramadol puede reforzarse de manera apreciable mediante la administración de tramadol antes de, junto con o después de, la administración de una cantidad reforzadora de la analgesia, de dextrometorfano, o en realidad, de cualquier otro antagonista del receptor de NMDA.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención provee el uso de (a) una cantidad de tramadol inductora de analgesia, y (b) una cantidad reforzadora de la analgesia, de al menos un reforzador de analgesia seleccionado entre dextrometorfano, dextrorfano y una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, para la preparación de un medicamento para aliviar dolor artrítico.

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención provee el uso de (a) tramadol, y (b) una cantidad reforzadora de la analgesia del tramadol, pero esencialmente sub-analgésica, de al menos un reforzador de la analgesia del tramadol seleccionado entre dextrometorfano, dextrorfano y una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, para la preparación de un medicamento para aliviar dolor artrítico, siendo la cantidad total de (a) y (b) administrada, una cantidad analgésica efectiva.

Los usos mencionados arriba provistos por la presente son aplicables al tratamiento de dolor artrítico. Por lo tanto, para un mamífero que necesite un alivio de dicho dolor, es posible lograr un nivel reforzado de analgesia para una dosificación equivalente de tramadol, o un nivel equivalente de analgesia para una dosificación reducida de tramadol, cuando se administra el tramadol antes de, junto con o después de, la administración de dextrometorfano o dextrorfano (o de una sal de cualquiera de ellos) como un reforzador de analgesia.

De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención provee una composición cuyos ingredientes activos consisten en (a) una cantidad de tramadol inductora de analgesia, y (b) una cantidad reforzadora de analgesia, de al menos un reforzador de analgesia seleccionado entre dextrometorfano, dextrorfano y una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, para usarse como un medicamento para aliviar el dolor, incluido el dolor asociado a una garganta irritada, pero con la única excepción del dolor asociado a tos.

Deberá entenderse que el término "tramadol" incluye la base libre de tramadol así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Deberá entenderse que la expresión "receptor de N-metil-D-aspartato" incluye la totalidad de las subcategorías de sitios de unión asociados al receptor de NMDA, por ejemplo el sitio de unión de la glicina, el sitio de unión del fenilciclidina (PCP), etc. El dextrometorfano actúa bloqueando el sitio de unión del receptor de NMDA. Una fuente de magnesio, tal como sulfato de magnesio, actúa bloqueando el canal de NMDA.

Tal como se la utiliza en la presente, debe entenderse que la expresión "no tóxico/a" tiene un sentido relativo y que tiene por objeto designar toda sustancia que haya sido aprobada por la United States Food and Drug Administration ("FDA") para administrarse a humanos o que, dentro de los criterios y práctica reglamentarios establecidos, pueda aprobarse por la FDA para su administración a humanos. En la presente, la expresión "no toxico/a" se utiliza también para distinguir los antagonistas del receptor de NMDA, o bloqueantes, que son útiles en la práctica de la presente invención, de los antagonistas del receptor de NMDA tales como MK 801 (el compuesto 5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenz[a,d]ciclohepten-5,10-imina), CPP (el compuesto ácido 3-[2-carboxipiperazín-4-il]propil-1-fosfónico) y PCP (el compuesto 1-(1-fenilciclohexil)piperidina), cuyas toxicidades excluyen de manera efectiva su uso terapéuti-
co.

En la presente deberá entenderse que la expresión "que alivia el dolor" incluye las expresiones "que suprime el dolor" y "que inhibe el dolor", ya que la invención puede aplicarse al alivio del dolor existente como también a la supresión o inhibición del dolor que de otra manera resultaría de un acontecimiento inminente causante de dolor.

En la presente deberá entenderse que la expresión "que refuerza la analgesia" significa la capacidad del reforzador de analgesia para incrementar, potenciar, o sinergizar la efectividad analgésica del tramadol más allá de lo se esperaría sobre la base de la efectividad analgésica de tramadol solo y más allá de la efectividad analgésica del reforzador de analgesia solo, efectividades éstas determinadas mediante la medición de la hiperalgesia mecánica en la rata artrítica (el Ensayo de Randall-Sellito, descrito abajo). Por ello, puede considerarse que dicho incremento no esperado en la efectividad analgésica de tramadol es sinergia causada por la administración del reforzador de analgesia de acuerdo con la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

En las figuras adjuntas:

la Figura 1 es un gráfico de una isóbola de muestra de dos agentes farmacológicos A y B, que ilustra los principios generales mediante los cuales es posible determinar si una combinación de fármacos es sinérgica o no;

la Figura 2 es un gráfico de barras que compara las diferentes puntuaciones para hiperalgesia mecánica, que es un indicador de dolor artrítico, observada en animales de laboratorio con artritis inducida, tanto antes como después de administración oral de hidrobromuro de dextrometorfano solo con diferentes concentraciones, y de solución salina sola;

la Figura 3 es un gráfico de barras que compara las diferentes puntuaciones para hiperalgesia mecánica observada en animales de laboratorio con artritis inducida, tanto antes como después de administración oral de tramadol solo con diferentes concentraciones, y de solución salina sola; y

la Figura 4 es un gráfico de barras que compara las diferentes puntuaciones para hiperalgesia mecánica observada en animales de laboratorio con artritis inducida, tanto antes como después de administración oral de solución salina sola, tramadol solo y tramadol en combinación con hidrobromuro de dextrometorfano.

Descripción de las formas de realización preferidas

Las sustancias no tóxicas que bloquean el receptor de NMDA y que como tales son útiles para reforzar la actividad analgésica de tramadol conforme a esta invención, son dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) y sus metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables.

De estos antagonistas del receptor de NMDA, se prefiere dextrometorfano en la forma de su sal hidrobromuro para su uso en la presente debido a su elevado grado de probada seguridad y su fácil disponibilidad. Si bien el dextrorfano y sus sales farmacéuticamente aceptables también proveerán excelentes resultados, no se sabe si es objeto de fabricación comercial en la actualidad.

La activación del receptor de NMDA, un subtipo de receptores excitatorios de aminoácidos, induce un número de cambios en la actividad funcional de células nerviosas y, en particular, en su capacidad para excitarse o de inhibirse en presencia de una sustancia adictiva por medio de un incremento en la concentración de Ca++ intracelular. Las consecuencias más importantes de la activación del receptor de NMDA incluyen las siguientes secuencias, o cascadas, de acontecimientos que tienen lugar dentro de las células nerviosas:

a).- translocación y activación de proteín quinasas tales como proteína cinasa C \rightarrow fosforilación de proteínas de substratos tales como enzimas citosólicas, proteínas de canal, proteínas de receptores, etc. \rightarrow cambios en la actividad funcional;

b).- iniciación de la expresión temprana de genes (c-fos, c-jun, zif-268, etc.) por proteína cinasas activadas por Ca++ intracelular o por Ca++- incrementado \rightarrow expresión de genes funcionales responsables de la producción de enzimas celulares (tales como proteína cinasas), proteínas de receptor (tales como el receptor de NMDA), proteínas de canales de iones (tales como canales de K+, Na+, Ca++), neuropéptidos (tales como dinorfina), etc. \rightarrow cambios en la actividad funcional;

c).- activación inducida por Ca++/calmodulina (o por otras proteínas de unión ligantes de Ca++), de enzimas y de otros componentes celulares \rightarrow activación de sistemas de Ca++/calmodulina-proteína cinasa tales como Ca++/calmo-
dulina cinasa II \rightarrow autofosforilación de enzimas (por ejemplo, Ca++/calmodulina cinasa II) u otras proteínas funcionales \rightarrow cambios en la actividad funcional;

d).- activación inducida por Ca++/calmodulina, de óxido nítrico sintasa constitutivo, así como inducción de óxido nítrico sintasa inducible \rightarrow producción de óxido nítrico \rightarrow i) producción de monofosfato cíclico de guanosina vía activación de guanosina ciclasa que da lugar a la activación de proteína cinasas y expresión temprana de genes; ii) modificación directa de proteínas tales como enzimas, proteínas de receptor y/o de canal; iii) modificación de membrana lípida y/o modificación de ácidos nucleicos mediante secuestro de radicales libres; iv) inducción de neurotoxicidad a niveles de oxido nítrico más elevados; v) acciones retrógradas en neuronas o células gliales adyacentes tales como la facilitación de la liberación de glutamato/activación del receptor de NMDA y/o inhibición de receptores de NMDA post-sinápticos \rightarrow cambios en la actividad funcional;

e).- interacciones con el sistema monofosfato de adenosina cíclico/proteína cinasa A, el sistema fosfolipasa C-trifosfato de inositol-Ca++/diacilglicerol- proteína cinasa, el sistema fosfolipasa A2- ácido araquidónico/prostanoides/
leucotrienos \rightarrow cambios en la actividad funcional inducidos por sistemas de segundos mensajeros distintos de sistemas receptores de NMDA/Ca^{++}/Ca^{++}-calmodulina/proteín quinasa; y

f).- interacciones con otros subtipos de receptores excitatorios de aminoácidos que incluyen receptores de no NMDA y receptores metabotrópicos así como acontecimientos intracelulares subsiguientes a la activación de estos subtipos de receptores excitatorios de aminoácidos \rightarrow cambios en la actividad funcional inducidos por la activación de los receptores de no NMDA y de los receptores metabotrópicos.

Una sustancia que bloquee el receptor de NMDA evitará de manera efectiva que tengan lugar todos las precedentes secuencias intracelulares más importantes.

Las sustancias no tóxicas que bloquean una importante consecuencia intracelular de la activación del receptor de NMDA incluyen inhibidores de proteína cinasa C, por ejemplo gangliósidos tales como gangliósido GM_{1} (monosialogangliósido) y gangliósido GT_{1b} (trisialogangliósido); bases de cadena amfipática larga tales como esfingosina, N,N,N-trimetilesfingosina, esfinganina y psicosina; quinoliloxazol-2-onas tales como 4-metil-5-(3-quinolinil)-2-(3H)-oxazolona y fenil-5-(2-quinolinil)-2-3(3H)-oxazolona; 1,4-bis-(amino-hidroxialquilamino)-antraquinonas tales como 1,4-bis-(3-propilamino-2-hidroxipropilamino)-9,10-antracenodiona y 1,4-bis-(3-bencilamino-2-hidroxipropilamino)-9,10-antracenodiona; y mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los precedentes.

Las sustancias no tóxicas que bloquean una importante consecuencia intracelular de activación del receptor de NMDA incluyen inhibidores de calmodulina tales como las fenotiazinas, en particular clorpromazina, sulfóxido de cloropromazina, dimaleato de proclorperazina, perfenazina, trifluorperazina, flufenazina, enantato de flufenazina, decanoato de flufenazina, tioridazina, besilato de mesoridazina, piperacetazina, dimaleato de acetofenazina, dimaleato de carfenazina, dimaleato de butaperazina y sulfóxido de fenotiazina; naftalensulfonamidas tales como N-(6-aminohexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida, N-(6-aminohexil)-5-cloro-2-naftalensulfonamida y N-(6-aminohexil)-5-bromo-2-naftalensulfonamida, 4H,6H-pirrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepinas 4-sustituidas tales como 1,3-dihidro-1-{1-[(4-metil-4H,6H-pirrolo[1,2-a][4,11]benzoxazepin-4-il)metil]-4-piperidinil}-2H-benzimidazol-2-ona; benzhidrilos tales como N-[2](difenilmetiltioetil)-2-(trifluorometil)-bencenetanamina, N-[2-(bis(4-fluorofenil)metiltio)-etil]-2-(trifluorometil)bencenetanamina y N-[2-(bis(4-fluorofenil)metiltio)-etil]-3-(trifluorometil)bencenetanamina; fármacos antidepresivos tricíclicos tales como imipramina, 2-cloroimipramina y amitriptilina; penfluridol; haloperidol; pimozida; clozapina; calmidazolina; y mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera de los precedentes.

Los niveles de dosificación para el tramadol serán, por supuesto, aquellos suficientes para inducir un grado efectivo de analgesia. Por lo tanto, por ejemplo para humanos adultos, los niveles de dosificación unitarios típicos de tramadol pueden variar de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg. Por supuesto, pueden emplearse niveles de dosificación para tramadol que son superiores o inferiores a éstos, si se desea.

Para exhibir su efecto reforzador de la actividad analgésica, el antagonista no tóxico del receptor de NMDA debe hallarse presente en una cantidad reforzadora de la analgesia. Esta cantidad puede determinarse experimentalmente para una sustancia dada de este tipo por aquellas personas expertas en la técnica, mediante la utilización de procedimientos rutinarios para la determinación de dosificaciones, teniendo a la vista los datos experimentales en la presente. En el caso del antagonista del receptor de NMDA, el dextrometorfano, una dosis usual recomendada para humanos adultos sería al menos aproximadamente 30 mg y preferiblemente al menos aproximadamente 60 a 120 mg. Los dosificaciones unitarias pueden contener cantidades de dextrometorfano inferiores a éstas, por supuesto bajo la condición que se administren suficientes múltiplos de la dosis unitaria a la vez para proveer la dosis mínima anteriormente mencionada de dextrometorfano. Por lo tanto, es posible administrar por vez (hasta 8 veces en un período de 24 horas), por ejemplo, uno o dos comprimidos cada uno de los cuales contenga 50 mg de tramadol y aproximadamente 30 mg de dextrometorfano para proveer analgesia reforzada conforme a la presente invención.

Si bien no es necesario administrar juntos el tramadol y el reforzador de analgesia, ambos deben hallarse presentes en el paciente con concentraciones efectivas al mismo tiempo. Si bien se encuentra dentro del alcance de la invención administrar tramadol y reforzador de analgesia por separado, por razones de comodidad, se prefiere coadministrarlos en forma de una única composición terapéutica. Se consideran todos los modos de administración; por ejemplo, la administración puede ser oral, rectal o por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural o intracerebro-ventricular.

Habitualmente se formulará una composición terapéutica que contiene tramadol y el reforzador de analgesia, con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica conocida y establecida. Por lo tanto, la composición puede formularse como un líquido, polvo, elixir, solución inyectable, etc. Las formulaciones para uso oral pueden proveerse como comprimidos o como cápsulas duras en las cuales los ingredientes farmacológicamente activos están mezclados con un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas blandas de gelatina en las cuales los ingredientes activos están mezclados con un medio oleaginoso, por ejemplo parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes tales como fosfátido de presentación natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes de conservación, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más saborizantes y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o ciclamato de sodio o de calcio.

Además de tramadol y reforzador de analgesia, la composición terapéutica de la presente puede contener al menos otra sustancia farmacológicamente activa, por ejemplo, acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroide tal como aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetina, zomepirac, y similares, un analgésico narcótico tal como codeína, oxicodona, y similares, o un anestésico local tal como lidocaína, dibucaína, bupivicaína y similares (donde la composición se provee como un inyectable).

El siguiente ejemplo es ilustrativo del método de la invención en el alivio del dolor artrítico inducido en la rata de Sprague-Dawley.

Ejemplo A. Sinergia y el método de las isóbolas

Por definición, una combinación sinérgica de dos agentes farmacológicos es una combinación que tiene una efectividad que es mayor que la que se esperaría sobre la base de la efectividad de los fármacos individuales solos. Tal como se explica y demuestra en Berenbaum, "What is Synergy?", Pharmacological Reviews, v. 41, página 93 (1989), el único método generalmente válido para determinar el efecto esperado de una combinación de agentes farmacológicos, es la determinación experimental de dosis equi-efectivas, o "Método de las Isóbolas", que es como se denomina más comúnmente. Puede hacerse referencia a Berenbaum para una derivación completa y la base lógica del Método de las Isóbolas. Suponiendo que se está estudiando una combinación de dos agentes farmacológicos diferentes (Agente A y Agente B), el Método de las Isóbolas requiere por lo general un conocimiento de la curva de respuesta de las dosis de cada agente que actúe individualmente. Además, se determina la efectividad de alguna combinación fijada de dosis d_{a} de Agente A y de dosis d_{b} de Agente B. A partir de las curvas de respuesta de las dosis de Agente A solo, se determina la dosis de A que es equi-efectiva a la combinación, designada D_{a}. De manera similar, a partir de la curva de respuesta de las dosis de Agente B solo, designada D_{b}, se determina la dosis de B solo que es equi-efectiva a la combinación. De esta manera, D_{a}, D_{b}, y la combinación de dosis d_{a} de A y de d_{b} de B, producen, todos ellos, el mismo nivel de eficacia.

En la Isóbola de Muestra mostrada en la Figura 1, donde el eje vertical representa dosis de Agente A y el eje horizontal representa dosis de agente B, los puntos (D_{a}, 0) y (0,D_{b}) están conectados entre sí mediante una línea recta. Si las dosis (d_{a}, d_{b}) utilizadas en la combinación cuando se representan gráficamente como el punto (d_{a}, d_{b}) caen sobre la línea que conecta D_{a} y D_{b}, entonces se concluye que la combinación no es ni sinérgica ni antagonista. Sin embargo, si el punto (d_{a}, d_{b}) cae a la izquierda de y debajo de la línea que une D_{a} y D_{b} (como en la línea de puntos), entonces se requieren dosis de A y B en combinación más pequeñas para lograr el mismo nivel de efectividad sobre la base de los niveles de efectividad de A actuando solo y de B actuando solo. Esto indica que la combinación de A y B es sinérgica.

Teóricamente, cualquier punto que caiga debajo de la isóbola que une D_{a} con D_{b}, aún en una pequeña cantidad, representa sinergia. En la práctica, el nivel real de efectividad de los fármacos, actuando solos o en combinación, no puede conocerse con exactitud. Estos niveles de eficacia promedio pueden estimarse solamente hasta la precisión de un examen experimental dado. Si se intenta decidir si los resultados de un ensayo proveen una evidencia positiva de sinergia, debe utilizarse algún método que aprecie las magnitudes de las diferencias entre los tratamientos, en función del nivel de variabilidad observado en los datos. Los ensayos estadísticos de significancia proveen una regla para decidir, sobre la base de un análisis de datos experimentales, si pueden sacarse conclusiones acerca de diferencias reales entre los tratamientos incluidos en la evaluación de dos fármacos y de sus combinaciones. Los ensayos de significancia implican por lo general el cálculo de dos cantidades: (a) un estadístico de ensayo que mida la magnitud de las diferencias entre los tratamientos en función de la precisión con la cual se estiman estas diferencias, y: (b) el nivel de significancia del estadístico de ensayo.

Cuanto más pequeño sea el nivel de significancia, tanto menor será la probabilidad de que los tratamientos que de hecho tienen una efectividad igual puedan haber generado una diferencia tan grande como la observada. De hecho, el nivel de significancia es en realidad una probabilidad. Específicamente, es la probabilidad de que, suponiendo que los tratamientos objeto de comparación sean iguales, los estadísticos de ensayo que los comparen podrían ser al menos tan grandes como su valor observado. Un ensayo de significancia estadística rechaza la hipótesis nula de igualdad de tratamientos sometidos a comparación si esta probabilidad, o nivel de significancia, es pequeña. Tal como se afirma en Cochran et al., "Experimental Designs" (John Wiley and Sons, Nueva York, 1957), 0,05 es un valor de corte de uso común para determinar la significancia estadística. Si se utiliza el valor de corte P < 0,05, se considera por lo general que aquellos tratamientos cuyos ensayos de significancia generan niveles de significancia inferiores a 0,05, son significativamente diferentes.

Tal como requiere el Método de las Isóbolas, anteriormente descrito, se llevaron a cabo exámenes que estiman el nivel de efectividad de una gama de dosis tanto de tramadol (TRA) como de hidrobromuro de dextrometorfano (DM) administrados solos. También se estudió una combinación de dosis. Las Figuras 2-4 resumen los resultados de estos exámenes.

En los gráficos de las Figuras 2-4, las alturas de las barras corresponden al nivel promedio de efectividad estimado por el examen para este tratamiento. La longitud de la línea que se extiende desde la parte superior de la barra provee una medida de la precisión del nivel promedio estimado de efectividad. Las líneas más cortas representan menos variabilidad en los datos y, por ello una mayor confianza que la efectividad promedia verdadera de este tratamiento esté cercana al promedio estimado. Las líneas más largas significan una variabilidad más grande. Además, aquellas barras provistas con una anotación de asterisco "*", indican una respuesta estadísticamente significativa del fármaco en la que se utiliza el nivel de significancia anteriormente mencionado, de 0,05. En la Figura 2, ninguna de las dosis de DM presentó una analgesia estadísticamente significativa con respecto a la solución salina conforme al método de examen empleado (el Ensayo de Randall-Sellito, descrito más adelante). En la Figura 3, de las diversas dosis de TRA evaluadas, se observó que solamente la dosis TR40 poseía una analgesia estadísticamente significativa con respecto a la solución salina. En la Figura 4, se observó que solamente la dosis TRA 20/DM 50 poseía una analgesia estadísticamente significativa con respecto a la solución salina sola, con respecto al TR20 solo y con respecto al DM 50 solo. Estos resultados se describen con mayor detalle más adelante.

B. Procedimientos de ensayo

Se indujo dolor artrítico (monoartritis) en las ratas de ensayo mediante inyección intracapsular de un adyuvante completo (Butller et al., Pain, 48 (1992), páginas 73-81). El adyuvante completo consistía en 60 mg de Mycobacterium butyricum muerto en una mezcla de aceite de parafina (6 ml), NaCl al 0,9% (4 ml) y Tween 80 (1 ml). Las ratas fueron brevemente anestesiadas con isoflurano administrado en una mezcla gaseosa de N_{2}O/O_{2}. Se inyectó una gota de adyuvante completo (aproximadamente 0,05 ml) en la articulación del tobillo (tarsotibial) mediante una aguja de calibre 26. El dolor monoartrítico se desarrolla en aproximadamente siete días después de la inyección, y presenta un pico al cabo de aproximadamente dos semanas (Butler et al., ibid.).

Se llevó a cabo el siguiente ensayo de comportamiento frente al dolor artrítico a los 14 días después de la inyección de adyuvante completo, para establecer puntuaciones de línea de base para el ensayo, tal como se describe en la bibliografía (Butler et al., ibid., Perrot et al., Pain, 52 (1993), páginas 41 - 47).

Hiperalgesia mecánica

Se utilizó el ensayo de Randall-Sellito para examinar la hiperalgesia mecánica (Butler et al., ibid.; Perrot et al., ibid.). Se aplicó una fuerza mecánica graduada (en gramos) aplicada medio del dispositivo de Randall-Celito, a las áreas afectadas de los tobillos. Una rata retrajo su pata posterior, o vocalizó, cuando la fuerza aplicada llegó a su umbral de dolor. Se registró esta fuerza para indicar el grado de hiperalgesia mecánica.

Después de la determinación de las puntuaciones de línea de base para este ensayo, cada rata recibió una dosis oral de las siguientes sustancias de ensayo: (1) TRA solo con diversas concentraciones, (2) DM sólo con diversas concentraciones, (3) una combinación de TRA a 20 mg/kg y de DM a 50 mg/kg, (4) solución salina (control) solo. 1,5 horas después de cada administración, se repitió el ensayo de comportamiento descrito más arriba para examinar los efectos de cada sustancia de ensayo sobre el dolor artrítico.

C. Resultados de los ensayos

Las Figuras 2, 3 y 4 presentan gráficamente los datos obtenidos de los exámenes precedentes. Se analizaron los datos mediante el análisis factorial separado 2 x 2 de la varianza. Se llevaron a cabo comparaciones entre pares individuales de tratamientos mediante el uso de la prueba t de relaciones de Waller-Duncan ("SAS Procedures Guide", Versión 6, 34ésima edición, SAS Institute Inc., Cary, NC (1990), páginas 705 y siguientes), utilizándose el error cuadrático combinado, del análisis factorial de varianza, como denominador.

Figura 2

Hiperalgesia mecánica con DM solo

Se utilizó el cambio porcentual de los umbrales de retiro de la pata, antes y después de la administración de DM solo a diversas concentraciones y solución salina sola, para expresar el grado de hiperalgesia mecánica. Cuando se efectuó el ensayo 1,5 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, los umbrales de retiro de la pata no se redujeron en un grado estadísticamente significativo en ratas que recibieron una administración oral única de DM con cualquiera de los niveles de dosificación 12,5, 25, 50 y 100 mg/kg ensayados, en comparación con los testigos de solución salina. Estos resultados muestran que cuando se administra como tal, el DM no tiene una efectividad analgésica significativa determinada mediante el Ensayo de Randall-Sellito.

Figura 3

Hiperalgesia mecánica con TRA solo

Se utilizó el cambio porcentual de los umbrales de retiro de la pata, antes y después de la administración de TRA solo a diversas concentraciones y solución salina sola, para expresar el grado de hiperalgesia mecánica. Cuando se efectuó el ensayo 1,5 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, los umbrales de retiro de la pata no se redujeron en un grado estadísticamente significativo en ratas que recibieron una administración oral única de 10 y 20 mg/kg de TRA, en comparación con los testigos de solución salina. Sin embargo, la administración oral de TRA a 40 mg/kg dio lugar a un incremento estadísticamente significativo (* = P<0,05 en comparación con los testigos de solución salina sola) en los umbrales de retiro de la pata, lo cual demuestra un efecto analgésico significativamente reforzado determinado mediante el Ensayo de Randall-Sellito.

Figura 4

Hiperalgesia mecánica con la combinación de TRA/DM

Se utilizó el cambio porcentual de los umbrales de retiro de la pata, antes y después de la administración de cada sustancia de ensayo, para expresar el grado de hiperalgesia mecánica. Cuando se efectuó el ensayo a las 1,5 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, los umbrales de retiro de la pata no se redujeron en ningún grado estadísticamente significativo en ratas que recibieron una administración oral única de 10 mg/kg y 20 mg/kg de TRA, pero se redujeron a un significado estadísticamente significativo (* = P<0,05 en comparación de los testigos de solución salina solos) en las ratas que recibieron la dosis de 40 mg/kg. La administración oral de TRA (20 mg/kg) en combinación con DM (50 mg/kg) también dio lugar a un incremento estadísticamente significativo (* = P < 0,05 en comparación con testigos de solución salina sola) en umbrales de retiro de la pata, lo cual demuestra un efecto terapéutico significativamente reforzado para la combinación de TRA y DM, determinado mediante el Ensayo de Randall-Sellito. Dado el hecho de que las dosis de 120 mg/kg y de 20 mg/kg de TRA solas no proporcionaron una analgesia estadísticamente significativa, y también dado el caso de que el DM, no produjo una analgesia estadísticamente significativa con ninguno de los niveles de dosificación administrados, era totalmente inesperado y sorprendente que la combinación de 20 mg/kg de TRA y de 50 mg/kg de DM tuviera alguna analgesia estadísticamente significativa y, además, un nivel de analgesia que era comparable, si no superior, a la de la dosis de 40 mg/kg de TRA.

Claims

1. El uso de (a) una cantidad inductora de analgesia de tramadol y (b) de una cantidad reforzadora de analgesia de al menos un reforzador de analgesia seleccionado de dextrometorfano, dextrorfano y una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, para la preparación de un medicamento para aliviar dolor artrítico.

2. El uso conforme a la reivindicación 1, en el que (a) y (b) se coadministran en una forma de dosificación de liberación prolongada.

3. El uso conforme a la reivindicación 1, en el que dicho producto farmacéutico comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacéuticamente activa (c).

4. El uso de (a) tramadol y de (b) una cantidad reforzadora de la analgesia del tramadol, pero esencialmente subanalgésica, de al menos un reforzador de la analgesia del tramadol seleccionado de dextrometorfano, dextrorfano y una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, para la preparación de un medicamento para aliviar dolor artrítico, siendo la cantidad total de (a) y (b) administrados, una cantidad analgésica efectiva.

5. El uso conforme a la reivindicación 4, en el que:

(i) (a) y (b) se coadministran como una única forma de dosificación; o

(ii) dicho producto farmacéutico comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa (c).

6. El uso conforme a la reivindicación 3 o reivindicación 5, en el que la sustancia farmacológicamente activa (c) es acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroide, un analgésico narcótico o un anestésico local.

7. El uso conforme a la reivindicación 5, parte (i) en el que la cantidad de tramadol coadministrado, cuando se administra por sí solo, es esencialmente una cantidad subanalgésica, o (a) y (b) se coadministran en una forma de dosificación de liberación prolongada.

8. Una composición cuyos componentes activos consisten en (a) una cantidad de tramadol inductora de analgesia, y (b) una cantidad reforzadora de analgesia de al menos un reforzador de analgesia seleccionado de dextrometorfano, dextrorfano y una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, para su uso como un medicamento para aliviar dolor, incluyendo dolor asociado a la garganta irritada, pero con la única excepción de dolor asociado a tos.