ES2211916T3 - Composicion para aliviar dolor, que contiene un analgesico no narcortico y un potenciador de analgesia. - Google Patents
Composicion para aliviar dolor, que contiene un analgesico no narcortico y un potenciador de analgesia.Info
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Abstract
LA EFECTIVIDAD ANALGESICA DE UN ANALGESICO NO-NARCOTICO COMO NSAID O ACETAMINOFENO SE MEJORA DE FORMA SIGNIFICATIVA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DEL NSAID O ACETAMINOFENO ANTES DE, O CON O DESPUES DE LA ADMINISTRACION DE UN MEJORADOR DE LA ANALGESIA QUE ES UN BLOQUEADOR DEL RECEPTOR NMDA NO TOXICO Y/O UNA SUSTANCIA NO TOXICA QUE BLOQUEA AL MENOS UNA MAYOR PARTE DE LA CONSECUENCIA INTRACELULAR DE LA ACTIVACION DEL RECEPTOR NMDA.
Description
Composición para aliviar dolor, que contiene un
analgésico no narcótico y un potenciador de analgesia.
Esta invención se refiere a una composición para
aliviar el dolor. Más particularmente, está invención está dirigida
a una composición para aliviar el dolor, p. ej., dolor artrítico,
dolor lumbosacro, dolor músculo-esquelético, dolor
asociado con una inflamación de garganta, etc., que se administra a
un mamífero con necesidad de alivio del dolor, composición que está
formada por un analgésico no narcótico, p. ej., un denominado
analgésico de alquitrán mineral, tal como el acetaminofeno, o un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE), tal como la
aspirina o el ibuprofeno, y, como potenciador de la analgesia, un
antagonista no tóxico para el receptor de N-
metil-D-aspartato, p. ej., un
morfinano tal como el dextrometorfano o el dextrorfano, o una
sustancia no tóxica que bloquea una consecuencia intracelular
principal de la activación del receptor de
N-metil-D-aspartato,
p. ej., un gangliósido tal como el gangliósido GM_{1} o el
gangliósido GT_{1b}.
Los analgésicos no narcóticos tales como los
FAINEs, una amplia categoría de fármacos que incluye el ibuprofeno,
flurbiprofeno, y similares, son bien conocidos por sus propiedades
analgésicas y antiinflamatorias. Sin embargo, todos los FAINEs
tienen tendencia a causar efectos secundarios gastrointestinales
que abarcan desde los relativamente leves (dispepsia y ardor) a muy
graves (ulceración del estómago y duodeno). El acetaminofeno es un
analgésico casero común. Sin embargo, se sabe que la sobredosis
aguda de este fármaco causa un daño hepático fatal. El riesgo de
estos efectos adversos y su gravedad pueden incrementarse
sustancialmente donde esté involucrada su administración a largo
plazo. Este es particularmente el caso del dolor artrítico, que
puede requerir un periodo extenso de analgesia. Donde la actividad
analgésica de un analgésico no narcótico tal como un FAINE o el
acetaminofeno haya d ser potenciada significativamente, los niveles
de dosificación de estos fármacos podrían reducirse, mejorando así
su seguridad sin pérdida de su eficacia analgésica.
El dextrometorfano es el
d-isómero del análogo de la codeína levorfanol. A
diferencia del l-isómero, se dice que el
dextrometorfano no tiene propiedades analgésicas ni adictivas
(Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics",
8ª ed., McGraw-Hill, Inc. (1990), p. 518). La
actividad antitusiva del dextrometorfano ha llevado a su uso en
diversas composiciones terapéuticas sin receta administradas
oralmente (comprimidos, jarabes) para el alivio del resfriado, la
gripe y/o estados de tos. Muchos, si no la mayoría, de estos
agentes terapéuticos también contienen un analgésico no narcótico
tal como un FAINE. Así, p. ej., la Patente U.S. Nº 5.164.398
describe diversas formas de dosificación oral de una composición
terapéutica que contiene (S)-ibuprofeno en forma de
su sal de (S)-lisina como componente analgésico, y
dextrometorfano en forma de su sal hidrobromuro como componente
antitusivo, y el uso de la composición para tratar el dolor y/o la
inflamación en un paciente que muestre un resfriado, gripe y/o
estados de tos.
La Patente U.S. Nº 4.446.140 describe un método
para tratar el dolor bucal, es decir, dolor o incomodidad asociados
con la cavidad oral, los dientes, las encías y otras superficies
mucosas de los labios, la lengua y la boca, que resultan de causas
tales como dolor dental, irritaciones causadas por las dentaduras
postizas, inflamaciones ulcerosas, irritación relacionada con encías
inflamadas, manipulación y aplicaciones dentales ortodóncicas,
cirugía oral, etc., por la administración de dextrometorfano solo o
junto con un analgésico convencional tal como el acetaminofeno, la
indometacina, el ibuprofeno o el naproxeno, o un anestésico
convencional tal como la benzocaína o la butacaína.
La solicitud de Patente Europea 0 081 823
describe un método para reducir temporalmente el dolor y la
incomodidad asociados con la dismenorrea por administración de
dextrometorfano solo o en combinación con uno o más fármacos
adicionales, p. ej., un analgésico tal como el acetaminofeno, la
indometacina, el ibuprofeno o el naproxeno.
Hasta ahora, no ha habido reconocimiento o
apreciación de que la eficacia analgésica de un FAINE o del
acetaminofeno pueda potenciarse apreciablemente por administración
del FAINE o el acetaminofeno antes, con o después de la
administración de una cantidad potenciadora de la analgesia de
dextrometorfano. Así, las Patentes U.S. Nos. 5.164.398 y 4.446.140,
y la Solicitud de Patente Europea 0 081 823 describen cada una
niveles de dextrometorfano que no serían eficaces para incrementar
la eficacia analgésica de ningún analgésico mencionado en ellas.
Aunque estas publicaciones también describen niveles de dosificación
de dextrometorfano que darían como resultado, como se ha
descubierto ahora, una eficacia potenciada del FAINE o del
acetaminofeno, un resultado tal es totalmente accidental y
fortuito.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición para el uso en un método para aliviar el
dolor, que comprende administrar a un mamífero que muestra dolor
(a) una cantidad inductora de la analgesia de un analgésico no
narcótico tal como un FAINE o acetaminofeno, y (b) una cantidad
potenciadora de la analgesia de al menos un potenciador de la
analgesia seleccionado del grupo consistente en un antagonista no
tóxico del receptor de
N-metil-D-aspartato
y una sustancia no tóxica que bloquea una consecuencia intracelular
principal de la activación del receptor de
N-metil-D-aspartato,
siendo (a) administrado antes, con o después de la administración
de (b).
La composición terapéutica es aplicable al
tratamiento de todas las variedades de dolor y no sólo a las
asociadas con un resfriado, gripe, tos, dolor bucal y/o estados de
dismenorrea como en la técnica anterior. Así, para un mamífero con
necesidad de alivio del dolor pero que no muestra ninguna de las
enfermedades anteriores, se puede conseguir un nivel incrementado de
analgesia para una dosificación equivalente de analgésico no
narcótico, o un nivel equivalente de analgesia para una
dosificación reducida de analgésico no narcótico, cuando el
analgésico no narcótico se administra antes, con o después de la
administración del potenciador de la analgesia. Además, el método
para aliviar el dolor de esta invención y la composición terapéutica
que se usa en su práctica proporcionan una analgesia altamente
eficaz para un número de estados de dolor no insinuados siquiera en
la técnica anterior. Así, p. ej., la invención proporciona un
alivio del dolor significativamente mayor para una dosificación dada
de analgésico no narcótico que el alcanzado con tal analgésico solo
para estados de dolor tales como dolor artrítico, dolor lumbosacro,
dolor músculo-esquelético, dolor asociado con una
inflamación de garganta, y similares, cada uno de los cuales está
acompañado de un sitio activo de inflamación.
La expresión "receptor de
N-metil-D-aspartato"
deberá entenderse que incluye todas las subcategorías de sitios de
unión asociadas con el receptor de NMDA, p. ej., el sitio de unión
de glicina, el sitio de unión de fenilciclidina (PCP), etc., así
como el canal del NMDA. Así, la invención de la presente memoria
contempla el uso de sustancias no tóxicas que bloquean un sitio de
unión de un receptor de NMDA, p. ej., dextrorfano, o el canal de
NMDA, p. ej., una fuente de magnesio tal como el sulfato de
magnesio.
El término "no tóxico", como se usa en la
presente memoria, deberá entenderse en un sentido relativo y está
destinado a designar cualquier sustancia que haya sido aprobada por
la United States Food and Drug Administration ("FDA") para la
administración a humanos o, en cumplimiento de los criterios y la
práctica regulatorios establecidos, sea susceptible de aprobación
por la FDA para la administración a humanos. El término "no
tóxico" también se usa en la presente memoria para distinguir
los antagonistas del receptor de NMDA, o bloqueantes, que son útiles
en la práctica de la presente invención, de antagonistas del
receptor de NMDA tales como el MK 801 (el compuesto
5-metil-10,11-dihidro-SH-dibence[a,d]ciclohepten-5,10-imina),
el CPP (el compuesto ácido
3-[2-carboxipiperazin-4-il]
propil-1-fosfónico) y el PCP (el
compuesto 1-(1-fenilciclohexil)piperidina),
cuyas toxicidades excluyen de hecho su uso terapéutico.
El término "que alivia el dolor" deberá
entenderse, en la presente memoria, que incluye las expresiones
"que suprime el dolor" y "que inhibe el dolor" ya que la
invención es aplicable al alivio del dolor existente así como por
otra parte a la supresión o la inhibición del dolor que resultaría
de un suceso inminente causante de dolor.
En las figuras acompañantes:
La Fig. 1 es un gráfico de barras que compara las
puntuaciones diferencia para la hiperalgesia mecánica, un indicador
de dolor artrítico, observado en animales de laboratorio con
artritis inducida tanto antes como después de la administración por
inyección percutánea de cada una de varias sustancias de
ensayo;
La Fig. 2 es un gráfico de barras que compara las
valoraciones de los comportamientos espontáneos relacionados con el
dolor (duración del levantamiento de la pata afectada), otro
indicador de dolor artrítico, observadas en los animales tanto
antes como después de la inyección con cada una de las sustancias
de ensayo;
La Fig. 3 es un gráfico de barras que compara la
mediana numérica de las puntuaciones de rigidez de la articulación,
otro indicador más del dolor artrítico, en los animales, tanto
antes como después de la inyección con cada una de las sustancias
de ensayo;
La Fig. 4 es un gráfico de barras que compara las
puntuaciones diferencia en los animales para la hiperalgesia
mecánica, tanto antes como después de la administración oral de
cada una de las sustancias de ensayo;
La Fig. 5 es un gráfico de barras que compara las
valoraciones de los comportamientos espontáneos relacionados con el
dolor en los animales tanto antes como después de la administración
oral de cada una de las sustancias de ensayo;
La Fig. 6 es un gráfico de barras que compara la
mediana numérica de las puntuaciones de rigidez de la articulación
en los animales tanto antes como después de la administración oral
de cada una de las sustancias de ensayo;
La Fig. 7 es un gráfico de barras que compara las
puntuaciones diferencia para la hiperalgesia mecánica observada en
animales de laboratorio con artritis inducida, tanto antes como
después de la administración oral de cada una de varias sustancias
de ensayo adicionales;
La Fig. 8 es un gráfico de barras que compara las
valoraciones de los comportamientos espontáneos relacionados con el
dolor en los animales tanto antes como después de la administración
oral de cada una de las sustancias de ensayo adicionales; y,
La Fig. 9 es un gráfico de barras que compara la
mediana numérica de las puntuaciones de rigidez de la articulación
en los animales tanto antes como después de la administración oral
de cada una de las sustancias de ensayo adicionales.
En la presente invención se puede usar cualquier
analgésico no narcótico. Como se mencionó previamente, los FAINEs
constituyen una clase de analgésicos no narcóticos que se pueden
usar en la presente invención. Para listas extensas de FAINEs,
véanse, p. ej., "The Pharmacological Basis of Therapeutics", de
Goodman y Gilman, 8ª ed., McGraw-Hill, Inc. (1990),
págs. 638-670, "Remington's Pharmaceutical
Sciences", 17ª ed., Mack Publishing Company (1985), págs.
1116-1122, y la Patente U.S. Nº 4.777.174. Los
FAINEs específicos que se pueden usar en la presente invención
incluyen diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno,
flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno,
ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona,
naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco,
tolmetina, zomepiraco, sus mezclas y sus sales farmacéuticamente
aceptables. Los analgésicos de alquitrán mineral, en particular el
acetaminofeno, constituyen otra clase de analgésico no narcótico
para el uso en la presente invención.
Entre las sustancias no tóxicas que bloquean el
receptor de NMDA, y como tales son útiles en esta invención como
potenciadores de la analgesia de los FAINEs o del acetaminofeno,
están el dextrometorfano
((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano)
y su metabolito dextrorfano
((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano),
sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otras
sustancias no tóxicas útiles que bloquean el receptor de NMDA
incluyen la mamantina, la quinona pirroloquinolina y el ácido
cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico.
De los antagonistas del receptor de NMDA, el dextrometorfano, en
forma de su sal hidrobromuro, es el preferido para el uso en la
presente invención, debido a su alto grado de seguridad probada y su
fácil disponibilidad. Aunque el dextrorfano y sus sales
farmacéuticamente aceptables también proporcionarán resultados
excelentes, no se conoce que estén en fabricación comercial en este
momento.
Además de, o en lugar de, un bloqueante para el
receptor de NMDA, en la presente invención también se puede usar,
como potenciador de la analgesia, al menos una sustancia no tóxica
que bloquee una consecuencia intracelular principal de la
activación del receptor de NMDA.
La activación del receptor de NMDA, un subtipo de
receptores aminoácidos excitatorios, induce un número de cambios en
la actividad funcional de las células nerviosas y, en particular,
en su capacidad de excitabilidad o inhibición en presencia de una
sustancia adictiva, por medio de un incremento en la concentración
de Ca^{++} intracelular. Las consecuencias principales de la
activación del receptor de NMDA incluyen las siguientes secuencias,
o cascadas, de sucesos que se producen dentro de las células
nerviosas:
a) translocalización y activación de las
proteínas quinasas, tales como la proteína quinasa C \rightarrow
fosforilación de proteínas sustrato tales como enzimas citosólicas,
proteínas canales, proteínas receptoras, etc. \rightarrow cambios
en la actividad funcional;
b) iniciación de expresión de genes tempranos
(c-fos, c-jun, zif-268, etc.), bien por
Ca^{++} intracelular incrementado o bien por proteínas quinasas
activadas por el Ca^{++} \rightarrow expresión de genes
funcionales responsables de la producción de enzimas celulares
(tales como proteínas quinasas), proteínas receptoras (tales como el
receptor de NMDA), proteínas canales de iones (tales como canales
de K^{+}, Na^{+}, Ca^{++}), neuropéptidos (tales como
dinorfina), etc. \rightarrow cambios en la actividad
funcional;
c) Activación inducida por la
Ca^{++}/calmodulina (u otras proteínas que se unen con el
Ca^{++}) de enzimas y otros componentes celulares \rightarrow
activación de sistemas
Ca^{++}/calmodulina-proteína quinasa, tales como
la Ca^{++}/calmodulina quinasa II \rightarrow
autofosforilación de enzimas (p. ej., la Ca++/calmodulina quinasa
II) u otras proteínas funcionales \rightarrow cambios en la
actividad funcional;
d) Activación inducida por la Ca++/calmodulina de
la óxido nítrico sintasa constitutiva, así como inducción de la
óxido nítrico sintasa inducible \rightarrow producción de óxido
nítrico \rightarrow i) producción de guanosinmonofosfato cíclico
por medio de la activación de la guanosinciclasa, dando como
resultado la activación de proteínas quinasas y expresión de genes
tempranos; ii) modificación directa de proteínas tales como
enzimas, proteínas receptoras y/o de canal; iii) modificación de la
membrana lípida y/o modificación del ácido nucleico por medio de la
eliminación de radicales libres; iv) inducción de neurotoxicidad a
niveles más altos de óxido nítrico; v) acciones retrógradas en
neuronas o células gliales adyacentes tales como habilitación de la
liberación de glutamato/activación del receptor de NMDA y/o
inhibición de receptores de NMDA post-sinápticos
\rightarrow cambios en la actividad funcional;
e) interacciones con el sistema
adenosinmonofosfato cíclico/proteína quinasa A, el sistema
fosfolipasa C- trifosfato de
inositol-Ca^{++}/diacilglicerol-proteína
quinasa, el sistema fosfolipasa A2-ácido
araquidónico/prostanoides/leuco-
trienos \rightarrow cambios en la actividad funcional inducidos por sistemas mensajeros secundarios distintos a los sistemas receptor de NMDA/Ca^{++}/Ca^{++}-calmodulina/proteína quinasa; y,
trienos \rightarrow cambios en la actividad funcional inducidos por sistemas mensajeros secundarios distintos a los sistemas receptor de NMDA/Ca^{++}/Ca^{++}-calmodulina/proteína quinasa; y,
f) interacciones con otros subtipos de receptores
aminoácidos excitatorios, que incluyen receptores no NMDA y
receptores metabotrópicos, así como sucesos intracelulares
posteriores a la activación de estos subtipos de receptores
aminoácidos excitatorios \rightarrow cambios en la actividad
funcional inducidos por la activación del receptor no NMDA y
metabotrópico.
Una sustancia que bloquee el receptor de NMDA
impedirá eficazmente que tengan lugar todas las anteriores
secuencias intracelulares principales de sucesos. Sin embargo,
incluso con la activación del receptor de NMDA, es aún posible
tratar el dolor de acuerdo con esta invención, administrando el
analgésico no narcótico y una sustancia que bloquee al menos una de
las secuencias de sucesos intracelulares principales anteriores.
Así, p. ej., una sustancia que interfiera con la translocalización
y activación de la proteína quinasa C, o con la activación inducida
por la calmodulina de la óxido nítrico sintasa constitutiva así
como la inducción de la óxido nítrico sintasa inducible, es también
útil para la práctica de esta invención.
Las sustancias no tóxicas que bloquean una
consecuencia intracelular principal de la activación del receptor de
NMDA, y son por consiguiente útiles en la práctica de la invención,
incluyen los inhibidores de la proteína quinasa C, p. ej.,
gangliósidos, tales como el gangliósido GM_{1}
(monosialogangliósido) y el gangliósido GT_{1b}
(trisialogangliósido); bases amfipáticas de cadena larga, tales
como la esfingosina, la N,N,N-trimetilesfingosina,
la esfinganina y la psicosina;
quinoliloxazol-2-onas, tales como la
4-metil-5-(3-quinolinil)-2-(3H)-oxazolona
y la
fenil-5-(2-quinolinil)-2-3(3H)-oxazolona;
1,4-bis-(amino-hidroxialquilamino)-antraquinonas,
tales como la
1,4-bis-(3-propilamino-2-hidroxipropilamino)-9,10
antracendiona y la
1,4-bis-(3-bencilamino-2-hidroxipropilamino)-9,10
antracendiona; y las mezclas y sales farmacéuticamente aceptables
de cualquiera de las precedentes.
Sustancias no tóxicas adicionales que bloquean
una consecuencia intracelular principal de la activación del
receptor de NMDA, y como tales son útiles en la práctica de esta
invención, incluyen inhibidores de la calmodulina tales como las
fenotiazinas, en particular, la clorpromazina, el sulfóxido de
clorpromazina, el dimaleato de proclorperazina, la perfenazina, la
trifluoperazina, la flufenazina, el enantato de flufenazina, el
decanoato de flufenazina, la tioridazina, el besilato de
mesoridazina, la piperacetazina, el dimaleato de acetofenazina, el
dimaleato de carfenazina, el dimaleato de butaperazina y el
sulfóxido de fenotiazina; naftalensulfonamidas, tales como la
N-(6-aminohexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida,
la
N-(6-aminohexil)-5-cloro-2-naftalensulfonamida;
4-sustituidas-4H,6H-pirrolo[1,2-a][4,1]
benzoxazepinas, tales como la
1,3-dihidro-1-{1-[(4-metil-4H,6H-pirrolo[1,2-a][4,1]
benzoxazepin-4-il)metil]-4-piperidinil}-2H-bencimidazol-2-ona;
benchidrilos, tales como la
N-[2](difenilmetiltioetil-2-(trifluorometil)-bencenoetanamina,
la N-[2-(bis(4-fluoro-
fenil)metiltio)-etil]-2-(trifluorometil)bencenoetanamina
y la N-[2-(bis(4-fluorofenil)me-
tiltio)etil]-3-(trifluorometil)bencenoetanamina;
fármacos antidepresivos tricíclicos, tales como la imipramina, el
2-cloroimipramina y la amitriptilina; penfluridol;
haloperidol; pimozida; clozapina; calmidazolina; y las mezclas y
sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las
precedentes.
De los dos grupos de potenciadores de la
analgesia, se prefieren los antagonistas del receptor de NMDA, y de
éstos, se prefiere el dextrometorfano por las razones previamente
expresadas.
Para mostrar su efecto potenciador de la
actividad analgésica, el antagonista no tóxico del receptor de NMDA
y/o la sustancia que bloquea una consecuencia intracelular
principal de la activación del receptor de NMDA deben estar
presentes en una cantidad potenciadora de la analgesia. Esta
cantidad puede ser determinada experimentalmente para una sustancia
dada de este tipo por los expertos en la técnica, empleando
procedimientos de rutina de determinación de la dosificación a la
vista de los datos experimentales de la presente memoria. En el
caso del antagonista del receptor de NMDA dextrometorfano, una dosis
usual recomendada para humanos adultos sería al menos alrededor de
15 mg, y preferiblemente al menos alrededor de 20 mg. Las
dosificaciones unitarias pueden contener menos que estas cantidades
de dextrometorfano a condición de que, por supuesto, se administren
suficientes múltiplos de la dosis unitaria en una vez para
proporcionar la dosis de dextrometorfano mínima expresada
anteriormente. Así, p. ej., se pueden administrar en una vez uno o
dos comprimidos que contienen cada uno 325 mg de aspirina o
acetaminofeno (u otro analgésico no narcótico) y 15 mg de
dextrometorfano (hasta 4 veces en un periodo de 24 horas) para
proporcionar una analgesia potenciada de acuerdo con la presente
invención.
Los niveles de dosificación para el analgésico no
narcótico serán, por supuesto, los suficientes para inducir un grado
eficaz de analgesia. Así, p. ej., para humanos adultos, los niveles
típicos de dosificación unitaria pueden ser de 125 a alrededor de
500 mg para el diflunisal, de 25 a alrededor de 100 mg para el
zomepiraco sódico, de 50 a alrededor de 50 a alrededor de 400 mg
para el ibuprofeno, de 125 a alrededor de 500 mg para el naproxeno,
de 25 a alrededor de 50 mg para el flurbiprofeno, de 60 a alrededor
de 200 mg para el fenoprofeno, de 10 a alrededor de 20 mg para el
piroxicam, de 125 a alrededor de 250 mg para el ácido mefenámico,
de 100 a alrededor de 400 mg para el fenbufeno, de 25 a alrededor
de 50 mg para el ketoprofeno y de 50 a alrededor de 650 mg para el
acetaminofeno. Se pueden emplear, por supuesto, niveles de
dosificación para el analgésico no narcótico que sean mayores o
menores que estos si se desea.
Aunque no se necesita que el analgésico no
narcótico y el potenciador de la analgesia sean administrados
juntos, ambos deben estar presentes en el paciente en niveles
eficaces al mismo tiempo. Aunque está dentro del alcance de la
invención administrar los analgésicos y el potenciador de la
analgesia separadamente, por cuestiones de conveniencia, se
prefiere que sean co-administrados como una
composición terapéutica única. Están contemplados todos los modos
de administración, p. ej., la administración puede ser oral, rectal
o por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal,
epidural o intracerebroventricular.
La composición terapéutica que contiene el
analgésico no narcótico y el potenciador de la analgesia se
formulará normalmente con uno o más ingredientes farmacéuticamente
aceptables, de acuerdo con la práctica conocida y establecida. Así,
la composición se puede formular como un líquido, polvo, elixir,
solución inyectable, etc. Las formulaciones para uso oral pueden
proporcionarse como comprimidos o cápsulas duras en los que los
ingredientes farmacológicamente activos estén mezclados con un
diluente sólido inerte tal como carbonato cálcico, fosfato cálcico
o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en las que los
ingredientes activos estén mezclados con un medio oleaginoso, p.
ej., parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden incluir
excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes
suspensores, p. ej., carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes,
tales como un fosfátido natural, p. ej., lecitina, o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, p. ej.,
poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación
del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, p.
ej., heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de
condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados
de ácidos grasos y un hexitol, p. ej., poli (oxietilenmonooleato de
sorbitol), o productos de condensación del óxido de etileno con
ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de
hexitol, p. ej., poli(oxietilenmonooleato de sorbitán). Las
suspensiones acuosas también pueden contener uno o más
conservantes, p. ej., p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, sacarina o ciclamato sódico o cálcico.
La composición terapéutica que alivia el dolor de
esta invención se proporciona ventajosamente en una forma de
dosificación de liberación sostenida, de la que se conocen muchas
clases, p. ej., como se describe en las Patentes U.S. Nos.
4.788.055, 4.816.264, 4.828.836, 4.834.965, 4.834.985, 4.996.047,
5.071.646, y 5.133.974. Además del analgésico no narcótico (a) y el
potenciador de la analgesia (b), la composición terapéutica de la
presente invención puede contener al menos una otra sustancia
farmacológicamente activa (c), p. ej., un analgésico narcótico tal
como la codeína o un anestésico local tal como la lidocaína, la
dibucaína o la bupivicaína (donde la composición se proporcione
como un inyectable).
Las siguientes son formas de dosificación
unitaria típicas de la composición terapéutica de esta
invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los siguientes ejemplos son ilustrativos del
método y composición de la invención en el alivio del dolor
artrítico inducido en la rata Sprague-Dawley:
Se indujo dolor artrítico (monartritis) en las
ratas por inyección intracapsual de un adyuvante completo (Butler
et al., Pain, 48 (1992), págs.
73-81). El adyuvante completo estaba hecho de 60 mg
de Mycobacterium butyricum muertas en una mezcla de aceite
de parafina (6 ml), 0,9% de NaCl (4 ml) y Tween 80 (1 ml). Las
ratas fueron anestesiadas brevemente con isoflurano, administrado
en una mezcla de gases N_{2}O/O_{2}. Se inyectó una gota de
adyuvante completo (alrededor de 0,05 ml) en la articulación del
tobillo (tarsotibial) con una aguja del calibre 26. El dolor
monartrítico se desarrolla en alrededor de 7 días después de la
inyección y alcanza un pico después de alrededor de dos semanas
(Butler et al., ibid.).
Los siguientes ensayos conductuales del dolor
artrítico se hicieron en 12 días después de la inyección del
adyuvante completo, para establecer puntuaciones de línea de base
para cada ensayo como se describe en la literatura (Butler et
al., ibid.; Perrot et al., Pain, 52
(1993), págs. 41-47).
Se usó el ensayo de
Randall-Selitto para examinar la hiperalgesia
mecánica (Butler et al., ibid.; Perrot et al.,
ibid.). Se aplicó una fuerza mecánica graduada (en gramos),
proporcionada mediante el dispositivo de
Randall-Selitto, a las áreas del tobillo afectado y
no afectado. Una rata retiraba su pata trasera o vocalizaba cuando
la fuerza aplicada alcanzaba su umbral de dolor. Esta fuerza se
registró para indicar el grado de hiperalgesia mecánica.
Se permitió a cada rata moverse libremente sin
restricciones dentro de un cilindro de plexiglás con su parte
superior abierta (diámetro 19 cm x altura 30 cm), y fue habituada
al cilindro durante 5 min antes de la observación. Dentro de un
periodo de observación de 10 min, se registró la duración total (en
segundos) en la que una rata levantaba su pata artrítica.
Se examinó la restricción de la amplitud completa
de flexión o extensión de la articulación inyectada. La articulación
inyectada se flexionó o extendió suavemente hasta el punto donde la
rata resistía más movimiento de la articulación ensayada. En una
rata artrítica, el valor máximo de la rigidez de la articulación es
dos puntos si está presente la restricción en la amplitud completa
del movimiento, tanto de flexión como de extensión de la
articulación afectada.
Después de la determinación de las puntuaciones
de línea de base para cada uno de estos tres ensayos, cada rata
recibió una única administración intraperitoneal u oral con una de
las siguientes sustancias de ensayo: (1) ibuprofeno solo, (2)
dextrometorfano HBr solo, (3) una combinación de ibuprofeno y
dextrometorfano HBr ó (4) suero salino (control) solo. En una hora
(intraperitoneal) o dos horas (oral) después de cada administración,
se repitieron los ensayos conductuales descritos anteriormente para
examinar los efectos de cada sustancia de ensayo sobre el dolor
artrítico.
Las Figs. 1-6 presentan los
resultados de los ensayos precedentes. Las Figs. 1-3
y 4-6 presentan los resultados de la inyección
intraperitoneal y de la administración oral (n=
5-6/grupo), respectivamente.
Fig. 1
Se usaron las puntuaciones diferencia (pata
trasera no afectada menos pata trasera afectada), que reflejan la
fuerza (gramos) aplicada al área de la articulación del tobillo que
produce vocalización y retirada de la pata, para expresar el grado
de hiperalgesia mecánica. Las puntuaciones diferencia no fueron
diferentes antes de la administración de las sustancias de ensayo
entre los grupos. Cuando se ensayó en una hora después de la
administración de las sustancias de ensayo, las puntuaciones
diferencia se redujeron fiablemente en las ratas que recibieron una
única inyección intraperitoneal de 25 mg/kg de ibuprofeno o 25
mg/kg de dextrometorfano HBr, comparadas con los controles salinos.
Una inyección intraperitoneal combinada de ibuprofeno y
dextrometorfano HBr (25 mg/kg cada uno) dio como resultado una
reducción significativamente mayor de las puntuaciones de diferencia
que la obtenida después de la administración de ibuprofeno o
dextrometorfano HBr solos, indicando un efecto terapéutico
significativamente potenciado para la combinación de ibuprofeno y
dextrometorfano HBr. * = P<0,05, ensayo t de la relación K de
Waller-Duncan ("SAS Procedure Guide", Versión
6, 34ª ed., SAS Institute Inc., Cary, NC (1990), págs. 705 y
sig. Mao et al., Brain Res., 576, (1997),
págs. 254-262) comparadas con los controles
salinos. (*) = P<0,05, ensayo t de la relación K de
Waller-Duncan, comparado con el grupo del
ibuprofeno o el dextrometorfano HBr solos y los controles
salinos.
Fig. 2
Se registró la duración (en segundos) del
levantamiento de la superficie tanto de las patas traseras no
afectadas como de las afectadas, durante un periodo de observación
de 10 min, que indica la presencia de dolor artrítico espontáneo.
Mientras que las ratas ensayadas no levantaron la pata trasera no
afectada durante el periodo de observación, levantaban
frecuentemente la pata trasera afectada antes de la administración
del fármaco. Una inyección intraperitoneal combinada de ibuprofeno
y dextrometorfano HBr (25 mg/kg cada uno), pero no las dos
sustancias (25 mg/kg cada uno) dadas separadamente, redujo
significativamente la duración del levantamiento de la pata trasera
afectada cuando se observó en una hora después de la
administración. * = P<0.05, ensayo t de la relación K de
Waller-Duncan, comparado con el grupo del
ibuprofeno o el dextrometorfano HBr solos y los controles
salinos.
\newpage
Fig. 3
Se puntuó la restricción en la amplitud completa
de bien la flexión o bien la extensión de la articulación afectada
con un punto. En una rata artrítica, la puntuación máxima de la
rigidez de la articulación es de dos puntos si está presente la
restricción en la amplitud completa del movimiento tanto de flexión
como de extensión. Las medianas numéricas de estas puntuaciones se
muestran en la Fig. 3. Se mostró rigidez de la articulación tanto
durante la flexión como la extensión de la pata trasera afectada
antes del tratamiento con el fármaco. Una inyección intraperitoneal
combinada de ibuprofeno y dextrometorfano HBr (25 mg/kg cada uno),
pero no las dos sustancias (25 mg/kg cada uno) administradas
separadamente, redujo significativamente las puntuaciones de la
rigidez de la articulación cuando se ensayó en una hora después de
la administración, indicando una reducción significativa de la
rigidez de la articulación en la articulación afectada. * =
P<0,05, ensayo U de Mann-Withney, ("SAS
Procedures Guide", ibid.; Mao et al.,
ibid.), comparado con el grupo del ibuprofeno o el
dextrometorfano HBr solos y los controles salinos.
Fig. 4
Las puntuaciones diferencia no fueron diferentes
antes de la administración oral de las sustancias de ensayo entre
todos los grupos. Una única administración oral combinada de
ibuprofeno y dextrometorfano HBr (50 mg/kg cada uno), pero no las
dos sustancias (50 mg/kg cada uno) dadas separadamente, dio como
resultado una reducción significativa en las puntuaciones
diferencia cuando se ensayó en dos horas después de la
administración, indicando un nivel de analgesia significativamente
potenciado para la combinación de ibuprofeno y dextrometorfano HBr
comparado con las otras sustancias de ensayo. * = P<0.05, ensayo
t de laa relación K de Waller-Duncan comparado con
los controles salinos.
Fig. 5
Mientras que las ratas ensayadas no levantaron la
pata trasera no afectada durante el periodo de observación,
levantaban frecuentemente la pata trasera afectada antes de la
administración del fármaco. Una única administración oral combinada
de ibuprofeno y dextrometorfano HBr (50 mg/kg cada uno), pero no las
dos sustancias (50 mg/kg cada uno) dadas separadamente, redujo
significativamente la duración del levantamiento de la pata trasera
afectada cuando se observó en dos horas después de la
administración. * = P<0.05, ensayo t de la relación K de
Waller-Duncan, comparado con los controles
salinos.
Fig. 6
Las medianas numéricas de estas puntuaciones se
presentan en la Fig. 6. Se muestra rigidez de la articulación tanto
durante la flexión como la extensión de la pata trasera afectada
antes de la administración de las sustancias de ensayo. Una única
administración oral combinada de ibuprofeno y dextrometorfano HBr
(50 mg/kg cada uno), pero no las dos sustancias (50 mg/kg cada uno)
dadas separadamente, redujo significativamente las puntuaciones de
la rigidez de la articulación cuando se ensayó dos horas después de
la administración, indicando una reducción significativa de la
rigidez de la articulación en la articulación afectada. * =
P<0,05, ensayo U de Mann-Withney, comparado con
el grupo del ibuprofeno o el dextrometorfano HBr solos y los
controles salinos.
Después de la determinación de las puntuaciones
de línea de base para cada uno de los tres ensayos A (1)-(3) tras 14
días después de la inyección del adyuvante, cada rata recibió una
dosis oral de las siguientes sustancias de ensayo: (1)
acetaminofeno (ACE) solo, a diversos niveles, (2) dextrometorfano
HBr (DM) solo, a 50 mg/kg, (3) diversas combinaciones de ACE y DM,
(4) suero salino (control) solo. En 1,5 horas después de cada
administración, se repitieron los ensayos conductuales descritos
anteriormente, para examinar los efectos de cada sustancia de
ensayo sobre el dolor artrítico.
Las Figs. 7-9 presentan los
resultados de los ensayos precedentes.
Fig. 7
Se usó el cambio porcentual de los umbrales de
retirada de la pata antes y después de la administración de cada
sustancia de ensayo, para expresar el grado de hiperalgesia
mecánica. Cuando se ensayó en 1,5 horas después de la
administración de las sustancias de ensayo, los umbrales de retirada
de la pata no se redujeron en las ratas que recibieron una única
administración oral de 50-400 mg/kg de
acetaminofeno o 50 mg/kg de dextrometorfano HBr, comparado con los
controles salinos. Una administración oral combinada de
acetaminofeno (400 mg/kg) y dextrometorfano HBr (50 mg/kg) dio como
resultado un incremento significativo en los umbrales de retirada de
la pata, indicando un efecto terapéutico significativamente
potenciado para la combinación de acetaminofeno y dextrometorfano
HBr. * = P<0,05, ensayo t de la relación K de
Waller-Duncan ("SAS Procedure Guide", Versión
6, 34ª ed., SAS Institute Inc., Cary, NC (1990), págs. 705 y
sig. Mao et al., Brain Res., 576, (1997),
págs. 254-262) comparado con los controles
salinos.
Fig. 8
Se registró la duración (en segundos) del
levantamiento de la superficie tanto de las patas traseras no
afectadas como de las afectadas, durante un periodo de observación
de 10 min, que indica la presencia de dolor artrítico espontáneo.
Mientras que las ratas ensayadas no levantaron la pata trasera no
afectada durante el periodo de observación, levantaban
frecuentemente la pata trasera afectada antes de la administración
del fármaco. Una administración oral combinada de acetaminofeno
(400 mg/kg) y dextrometorfano HBr (50 mg/kg), pero no las dos
sustancias dadas separadamente, redujo significativamente la
duración del levantamiento de la pata trasera afectada cuando se
observó en 1,5 horas después de la administración. * = P<0.05,
ensayo t de la relación K de Waller-Duncan,
comparado con el grupo del acetaminofeno o el dextrometorfano HBr
solos y los controles salinos.
Fig. 9
Se puntuó la restricción en la amplitud completa
de bien la flexión o bien la extensión de la articulación afectada
con un punto. En una rata artrítica, la puntuación máxima de la
rigidez de la articulación es de dos puntos si está presente la
restricción en la amplitud completa del movimiento tanto de flexión
como de extensión. Las medianas numéricas de estas puntuaciones se
muestran en la Fig. 9. Se mostró rigidez de la articulación tanto
durante la flexión como la extensión de la pata trasera afectada
antes del tratamiento con el fármaco. Una administración oral
combinada de acetaminofeno (400 mg/kg) y dextrometorfano HBr (50
mg/kg cada uno), pero no las dos sustancias administradas
separadamente, redujo significativamente las puntuaciones de la
rigidez de la articulación cuando se ensayó en 1,5 horas después de
la administración, indicando una reducción significativa de la
rigidez de la articulación en la articulación afectada. * =
P<0,05, ensayo U de Mann-Withney, ("SAS
Procedures Guide", ibid.; Mao et al.,
ibid.), comparado con el grupo del acetaminofeno o el
dextrometorfano HBr solos y los controles salinos.
Claims (10)
1. Una composición terapéutica, que comprende
- (a)
- una cantidad inductora de la analgesia de al menos un analgésico no narcótico, que es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE), seleccionado del grupo consistente en diclofenaco, difusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, tolmetina, zomepiraco y sus sales farmacéuticamente aceptables,
- (b)
- una cantidad incrementadora de la analgesia de al menos uno entre dextrometorfano, dextrorfano y sus sales farmacéuticamente aceptables, que potencia la eficacia analgésica del analgésico no narcótico (a).
2. La composición terapéutica de la
reivindicación 1, que contiene al menos alrededor de 20 mg de (a)
dextrometorfano, dextrorfano o una sal suya farmacéuticamente
aceptable.
3. La composición terapéutica de las
reivindicaciones 1 ó 3, proporcionada en una forma de dosificación
de liberación sostenida.
4. El uso de
- (a)
- una cantidad inductora de la analgesia de al menos un analgésico no narcótico, que es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE), seleccionado del grupo consistente en diclofenaco, difusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, tolmetina, zomepiraco y sus sales farmacéuticamente aceptables,
- (b)
- una cantidad incrementadora de la analgesia de al menos uno entre dextrometorfano, dextrorfano y sus sales farmacéuticamente aceptables, que potencia la eficacia analgésica del analgésico no narcótico (a)
para formular una composición para aliviar el
dolor en un mamífero que muestra un estado de dolor pero que no
muestra una enfermedad de resfriado, gripe, tos, dolor bucal y/o
dismenorrea.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho
FAINE y/o acetaminofeno (a) y el potenciador (b) se formulan para
ser co-administrados como una forma de dosificación
de liberación sostenida.
6. El uso de las reivindicaciones 4 ó 5, en el
que se administran al menos alrededor de 15 mg/dosis de (b).
7. El uso de la reivindicación 6, en el que se
administran al menos alrededor de 20 mg/dosis de (b).
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 4
a 7, en el que el dolor está asociado con un sitio activo de
inflamación.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 4
a 8, en el que el dolor es dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor
músculo-esquelético o dolor de inflamación de
garganta.
10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
4 a 9, en el que (a) es administrado antes, con o después de la
administración de (b).
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