HUT76798A - Composition alleviating pain, containing a non-narcotic analgesic and an analgesia enhancer - Google Patents
Composition alleviating pain, containing a non-narcotic analgesic and an analgesia enhancer Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76798A HUT76798A HU9701253A HU9701253A HUT76798A HU T76798 A HUT76798 A HU T76798A HU 9701253 A HU9701253 A HU 9701253A HU 9701253 A HU9701253 A HU 9701253A HU T76798 A HUT76798 A HU T76798A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- analgesic
- pharmaceutical composition
- component
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Nem-narkotikus fájdalomcsillapítót és egy csillapítást fokozó hatást tartalmazó fájdalomcsillapító szer
Virginia Commonwealth University, RICHMOND, Virginia, US
Feltalálók: Dávid J. MAYER, RICHMOND, Virginia, US Donald D. PRICE, RICHMOND, Virginia, US Jianren MAO, RICHMOND, Virginia, US John W. LYLE, BELMAR, New Jersey, US
A bejelentés napja: 1995. 08. 29.
Elsőbbségei: 1994. 09. 02. (08/300,736) US
1995. 02. 01. (08/382,063) US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/10994
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/07412
A találmány tárgya fájdalom csillapításra alkalmas eljárás és készítmény. Részletesebben a találmány tárgya eljárás fájdalom csillapításra, amely lehet pél• · · ···· ·· ·· ··* ·· · ·· · • ···· · · · • · · · * · • •β ··«· «·· ♦ ···· dául izületi fájdalom, keresztcsonti fájdalom, csontváz-izomzati fájdalom, torokgyulladással kapcsolatos fájdalom, stb., azzal jellemezve, hogy az ilyen fájdalomcsillapítási igénnyel rendelkező emlősöknek egy nem-narkotikum típusú fájdalomcsillapítót, mint például úgynevezett szén-szurok fájdalomcsillapítót, például acetaminofén-t vagy nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagot (NSAID) például aszpirint vagy ibuprofint, továbbá fájdalomcsillapítást fokozó segédanyagot, mint például nem-toxikus N-metil-D-aszpartát receptor antagonistát, például valamely morfinán vegyületet, mint például dextrometorfánt vagy dextrorfánt, vagy az elsődleges intracelluláris N-metil-D-aszpartát receptor aktiválásból következő kölcsönhatásokat blokkoló nem-toxikus vegyületet, mint például gangliozidot, például gangliozid-GMi vegyületet vagy gangliozid-GTib vegyületet, adagolunk.
A nem-narkotikum típusú fájdalomcsillapító vegyületek, mint például az NSAID anyagok a hatóanyag széles körét foglalják magukban, amelyek lehetnek például aszpirin, ibuprofén, flurbiprofén és hasonlók, amely vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásaik alapján ismertek. Valamennyi NSAID vegyület ettől függetlenül olyan mellékhatással rendelkezik, amely gasztrointesztinális károsodást okoz. Ez a károsodás lehet enyhe (emésztési zavar és gyomorégés), azonban lehet súlyos (a gyomor és a nyombél fekélyesedése) eset is. Az acetaminofen a szokásosan alkalmazott fájdalomcsillapító. Amennyiben azonban a hatóanyag akut túlzott dózisát alkalmazzák ez fatális májkárosodást okozhat. A fenti káros mellékhatások és ezek súlyossága jelentősen növekedhet, amennyiben ezeket a hatóanyagokat hosszú időtartamon át adagolják. Ez a hosszú idő tartamon át történő adagolás különösen az izületi fájdalom esetében történhet, mivel ez a betegség hosszabb időn át történő fájdalomcsillapító adagolást igé- 3 nyel. A nem-narkotikus fájdalomcsillapítók, mint például NSAID vagy acetaminofen, fájdalomcsillapító aktivitását jelentősen növelni szükséges úgy, hogy az ilyen hatóanyagok dózisát biztonsági okokból csökkenthetik anélkül, hogy ezek fájdalomcsillapító hatásossága is csökkenne.
A dextrometorfán a levorfanol kodein analóg d-izomerje. Az l-izomertől eltérően a dextrometorfán nem rendelkezik fájdalomcsillapító vagy addikt jellemzőkkel (Goodman és Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Inc. (1990), 518). A dextrometorfán köhögéscsillapító hatással rendelkezik és emiatt ezt a hatóanyagot számos OTC (vény nélküli) orális adagolú terápiás készítményben alkalmazzák (tabletta, szirup). Ezek a készítmények alkalmasak a megfázás, az influenza és/vagy a köhögés kezelésére. Számos ilyen készítmény ezen túlmenően nem-narkotikus például NSAID fájdalomcsillapítót is tartalmaz. Például az 5,164,398 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak különféle orális dózisformákat, amelyek (S)-ibuprofen tartalmúak, amely ibupro- fen (S)-lizinsó formájú és ez a fájdalomcsillapító komponens a készítményben. Ezen túlmenően a készítmény dextrometorfánt tartalmaz hidrogén-bromid só formában, amely komponens a készítmény köhögés elleni hatását biztosítja. A készítmény alkalmas megfázásban, influlenzában és/vagy köhögésben szenvedő beteg fájdalom és/vagy gyulladásos szimptómáinak kezelésére.
A 4,446,140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak egy szájfájdalom, például a szájüreggel kapcsolatos kényelmetlen fájdalom, a fogfájás, a fogíny és az ajkak egyéb nyálkahártya felületei, a nyelv és a száj fájdalmának csökkentésére, amely fájdalom például fogfájásból, fogíny irri• · • · · · · · ·········· · ····
- 4 tációból, rákos elváltozásból, gyulladt ínyből, fogszabályozásból és fogszabályozó alkalmazásából, szájüregi sebészeti beavatkozásból, stb. eredő fájdalom lehet. A kezelés során dextrometorfánt önmagában vagy valamely fájdalomcsillapítóval együtt adagolni, amely fájdalomcsillapító lehet acetaminofen, indometacin, ibuprofen vagy naproxén, vagy egyéb érzéstelenítővei együtt adagolják, amely lehet banzokain vagy butakain.
A 0 081 823 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak egy eljárást, amely alkalmas fájdalom időszakos csökkentésére illetve a menstruációs zavarból következő fájdalom leküzdésére, amelynek soránönmagában dextrometorfánt vagy egy vagy több segéd hatóanyaggal együtt dextrometorfánt adagolnak, amely segéd hatóanyag lehet például fájdalomcsillapító, mint például acetaminofen, indometacin, ibuprofen vagy naproxén.
Az eddigi kutatások során nem mutatták ki, hogy az NSAID vagy az acetaminofén fájdalomcsillapító hatásosságát megnövelhetnék úgy, hogy az NSAID vegyület vagy acetaminofén adagolást valamely fájdalomcsillapítást javító menynyiségü dextrometorfán adagolása előtt, vagy ezzel együtt vagy ezután végzik. Az 5,164,398 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, a 4,446,140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben és a 0 081 823 számú európai szabadalmi bejelentésben leírták, hogy a dextrometorfán milyen mennyisége illetve dózisa hatásos abban, hogy az ott leírt fájdalomcsillapító vegyületek fájdalomcsillapító hatását megnövelje. Ezek a közlemények megadják a dextrometorfán dózis szintjét, amely mint kísérleteinkben kimutattuk megnövelt hatást biztosít az NSAID vegyületek vagy az acetaminofen esetében, azonban ez az eredmény véletlenszerű és esetleges.
• ·
A találmány összefoglalása
A találmány tárgya eljárás fájdalom csökkentésére, azzal jellemezve, hogy fájdalomban szenvedő emlősnek (a) valamely nem-narkotikus fájdalomcsillapító, mint például NSAID vegyület vagy acetaminofén fájdalomcsillapításban hatásos mennyiségét adagoljuk és (b) legalább egy fájdalomcsillapítást megnövelő hatóanyag, amely lehet N-metil-D-aszpartát receptor, nem toxikus antagonista vegyület, vagy olyan nem-toxikus vegyület, amely az N-metil-D-aszpartát receptor aktiválásából eredő elsőrendű intracelluláris kölcsönhatást blokkolja, hatásos menynyiségét adagoljuk úgy, hogy a (a) adagolást a (b) adagolás előtt, ezzel egyidőben, vagy ezt követően végezzük.
A találmány szerinti eljárás és terápiás készítmény ebből eredően alkalmazható minden fajtájú fájdalom csillapítására és nemcsak olyan fájdalomcsillapításra alkalmazhatjuk, amely meghűléssel, influenzával, köhögéssel, szájbani fájdalommal és/vagy menstruációval kapcsolatos, amint ezt a korábbi szakirodalomban leírták. Ebből eredően fájdalomcsillapítást igénylő emlősnek, amely nem a fenti típusú fájdalomban szenved, amennyiben a nem-narkotikus fájdalomcsillapító ekvivalens dózisát adagoljuk egy valamely fájdalomcsillapítást javító hatóanyag adagolása előtt, ezzel egyidőben vagy ezt követően, javított fájdalomcsillapítást érhetünk el, vagy amennyiben ugyanennek az emlősnek a nem-narkotikus fájdalomcsillapító csökkentett dózisát adagoljuk valamely fájdalomcsillapítást javító hatóanyag adagolása előtt vegy ezzel egyidőben vagy ezt követően, ekvivalens fájdalomcsillapítást érhetünk el. Ezen túlmenően a találmány szerinti fájdalomcsillapítási eljárás illetve terápiás készítmény igen hatásosan alkalmaz• · · ···· ·· ·· • · · ·· · ·· · • ···« · * · • · · · · · ··· ···· ··· · ····
- 6 ható, számos fájdalom csillapításra, amely fájdalomhelyzeteket a korábbi szakirodalomban nem említettek. Például a találmány szerinti jelentősen nagyobb mértékű fájdalomcsillapítást eredményez a nem-narkotikum típusú fájdalomcsillapító adott dózisának adagolása esetében, ahhoz képest amit ezzel a fájdalomcsillapítóval önmagában történő adagolás esetében elérhettünk és például izületi fájdalom, keresztcsonti fájdalom, csontizomzati fájdalom, torokgyulladással kapcsolatos fájdalom és hasonló fájdalmak kezelésében alkalmazható, amely mindegyike aktív gyulladásos helyzettel kapcsolatos.
Az N-metil-d-aszpartát receptor elnevezés alatt minden olyan kötőhelyet értünk, amely az NMDA receptorral kapcsolatos, mint például a glicin-kötési helyet, a fenil-ciklodin (PCP)-kötési helyet, stb., valamint ebbe beleértjük az NMDA csatornát is. A találmány tárgya ebből eredően valamely nem-toxikus vegyület alkalmazása, amely vegyület NMDA receptor kötési helyet blokkol, amely lehet például dextrofan vagy az NMDA csatornát blokkolja, amely lehet például valamely magné- zium-forrás, mint például magnézium-szulfát.
A nem-toxikus elnevezés alatt az elnevezést viszonylagos módon értjük abból a célból, hogy ebbe a körbe bármely olyan szubsztrátot beleértünk, amelyet az amerikai egyesült államokbeli Élelmiszer- és Hatóanyag Engedélyező Központ (FDA) engedélyezett embereknek történő adagolásra, vagy a gyakorlati alkalmazása során a szabályozó kritériumok alapján feltehetően alkalmas lenne az FDA engedélyére embereknek történő adagolásra. A nem-toxikus elnevezést ezen túlmenően abból a célból alkalmazzuk, hogy az NMDA receptor antagonistákat vagy blokkolókat, amelyek a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók, megkülönböztessük az egyéb NMDA receptor antagonistáktól, mint például az • ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · • ···· ·· · • · · · · · ··· ···· ··· · ····
ΜΚ 801 vegyülettöl (amely az 5-metil-10,11-dihidro-SH-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5,10-imin), a CPP vegyülettöl (amely a 3-[2-karboxi-piperazin-4-il]-propil-1 -foszfonsav) és a PCP vegyülettöl (amely az 1 -(1 -fenil-ciklohexil)-piperidin), amely vegyületek toxicitása nagyban csökkenti terápiás alkalmazhatóságukat.
A fájdalomcsillapító vagy fájdalomcsökkentő elnevezés alatt a fájdalomcsökkentő és fájdalominhibiáló hatást értjük, mivel a találmány szerinti eljárás alkalmazható már fennálló fájdalom csökkentésére, valamint valamely fájdalomérzet csökkentésére vagy inhibiálására, amely egy közvetlenül fellépő fájdalomokozó eseményből alakulhat ki.
Az ábrák rövid leírása
A találmány leíráshoz az alábbi ábrákat csatoljuk:
1. ábra: az ábrán bemutatjuk a mechanikai fokozott fájdalomérzés mértékét, megfelelő arányszámokkal jelezve, amely arányszámok az izületi fájdalom mértékét jelzik, és amelyeket laboratóriumi tesztvizsgálat! állatokban mértünk indukált izületi gyulladás esetében, az egyes tesztvizsgálati vegyületek mindegyikének perkután injektálású adagolása után illetve az adagolás előtt;
2. ábra: az ábra bemutatja a spontán fájdalommal kapcsolatos viselkedés módjának értékelő adatait (késztetéses mancs emelés), amely ugyancsak jellemző az izületi fájdalomra és bemutatjuk a mérés eredményét az egyes tesztvizsgálati vegyületek injektálása előtti illetve ezt követően;
3. ábra: oszlopdiagram, amellyel bemutatjuk a csuklómerevség jelzőszámok középértékének összehasonlítását, amely értékek ugyancsak az izületi fájda lomra jellemzőek olyan állatok esetében, amelyeket tesztvizsgálati vegyületekkel • · ··· ·· · ·· · • ···· ·· · • · · · · · ·········· · ····
- 8 injekció formában kezeltük, és bemutatjuk ezt a jelzőszámot az adagolás előtti és az adagolást követő állapotban;
4. ábra: oszlopdiagram, amelyen mutatjuk az állatok jelzőszámait, amely állatok mechanikus fokozott fájdalomérzetben szenvednek a tesztvizsgálati vegyületek orális adagolása előtti és ezt követő állapotban;
5. ábra: oszlopdiagram, amelyen bemutatjuk az állatok spontán fájdalommal kapcsolatos viselkedését összehasonlító jelzőszámokat, amely állatoknak a tesztvizsgálati vegyületeket orális úton adagoltuk és ezt a jelzőszámot az adagolás előtti illetve azt adagolást követő állapotban összehasonlítjuk;
6. ábra: oszlopdiagram, amelyen bemutatjuk az állatokban az izületi merevség jelzőszámok középértékét és ezt összehasonlítjuk az állatok esetében, amelyeket a tesztvizsgálati vegyülettel orális úton kezeltünk a kezelés előtti illetve a kezelés utáni állapotban;
7. ábra: oszlopdiagram, amelyben összehasonlítjuk a mechanikus fokozott fájdalom helyzetben mért mérőszámok eltérését laboratóriumi tesztvizsgálatok esetében, amelyekben izületi gyulladást indukáltunk és amely állatokat tesztvizsgálati vegyülettel orális adagolással kezeltünk, ezt az összehasonlítást a kezelés előtti és a kezelés utáni állapotra végeztük;
8. ábra: oszlopdiagram, amelyben bemutatjuk az állatok fájdalommal kapcsolatos spontán viselkedés jelzőszámainak összehasonlítását olyan állatok esetében, amelyeket a további tesztvizsgálati vegyületekkel orális úton kezeltünk, és ezt az összehasonlítást a kezelés előtti és a kezelés utáni állapotra végezzük;
és
- 9 9. ábra: oszlopdiagram, amelyben bemutatjuk az állatokban az ízület- merevség jelzőszámok középértékét és ezt összehasonlítjuk olyan állatok esetében, amelyeket további tesztvizsgálati vegyületekkel orális adagolással kezeltük és az összehasonlítást a kezelés előtti illetve a kezelést követő állapotra végezzük.
Az előnyös találmány szerinti eljárás leírása
A találmány szerinti eljárásban és készítményben bármely nem-narkotikus fájdalomcsillapítót alkalmazhatunk. Mint korában leírtuk az NSAID vegyületek olyan nem-narkotikus típusú fájdalomcsillapítók, amelyeket az eljárásban és készítményben alkalmazhatunk. Az NSAID vegyületek kimerítő leírását megtalálhat juk a Goodman és Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Inc. (1990), 638-670, Remington's Pharmaceutical Sciences,
17th ed., Mack Publishing Company (1985), 1116-1122 közleményekben, továbbá a 4,777,174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Megadott NSAID alkalmazható vegyületek például az aszpirin, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufén, fenoprofén, flufenizal, flurbiprofén, ibuprofén, indometacin, ketoprofén, ketorolak, meklofenaminsav, mefenaminsav, nabumeton, naproxén, oxaprozin, fenilbutazon, piroxikám, szulindak, tolmetin, zomepirak, valamint ezen vegyületek keverékei és gyógyszerészetileg elfogadható sói. A szén-szurok analgetikumok, mint például az acetaminofén, az alkalmazható, nem-narkotikus fájdalomcsillapítók más osztályát képezik.
A találmány szerinti készítményben vagy eljárásban alkalmazható nem·« ···· · ·
- 10 -toxikus vegyületek, amelyek blokkolják az NMDA receptort és ebből eredően fájdalomcsillapítás növelő segédanyagként alkalmazhatók az NSAID anyagokkal vagy az acetaminofénnel együtt a dextrometofán ((+)-3-hidroxi-N-metil-morfinan) és ennek metabolitja dextrorfán ((+)-3-hidroxi-N-metil-morfinan), ezek keverékei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik. Egyéb találmány szerinti eljárásban és készítményben alkalmazható az NMDA receptor blokkoló nem-toxikus vegyületek például a memantin, a pirrolokinolin-kinon és a cisz-4-(foszfono-metil)-2-piperidin-karbonsav. Az NMDA receptor antagonisták közül előnyösen alkalmazható a dextrometorfán hidrobromid só formában, mivel ez igen biztonságosan használható és könnyen rendelkezésre álló anyag. A dextrorfán és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ugyancsak kiváló eredményt adnak, azonban jelenleg kereskedelemben nem kaphatók.
Az NMDA receptor e blokkoló anyagokkal együtt vagy ezek helyett alkalmazhatunk legalább egy olyan nem-toxikus vegyületet, amely az NMDA receptor aktiválásból eredő elsődleges intracelluláris folyamatokat blokkolja, és ez is kiváló fájdalomcsillapítást javító hatással rendelkezhet. Az NMDA receptor aktiválása, amely NMDA receptor az izgató aminosav receptorok egyik alcsoportját képezi, számos változást okoz az idegsejtek funkciójában. Ezek különösen egy addikt vegyület jelenlétében végzett inhibiálásában vagy izgatásában változhat, mivel ennek révén az intracelluláris Ca++ koncentráció megnövekszik. Az NMDA receptor aktiválás legfőbb következménye az alábbi idegsejtekben megtörténő szekvencia vagy kaszkád.
a) a protein kinázok, mint például a C protein kináz transzlokációja és aktiválása a szubsztrát proteinek, mint például a citoszóliás enzimek, a csatorna • ·« ···· a · · l ·«*·» ···· • ««·· · · · • · · · · · ··· ···· ··· · ···« • - 11 proteinek, a receptor proteinek, stb., foszforilezése -> a funkcionális aktivitás változásai;
b) korai gén (c-fos, c-jun, zif-268, stb.) expresszálás iniciálása vagy a megnövelt intracelluláris Ca++ koncentráció révén vagy a Ca++ által aktivált protein kinázok révén a sejtbeni enzimek (mint például protein kinázok), a receptor proteinek (mint például NMDA receptor), az ioncsatorna proteinek (mint például K+, Na+, Ca++ csatornák), a neuropeptidek (mint például dynorfin), stb. képzéséért felelős funkcionális gének expresszálása -> változások a funkcionális aktivitásban;
c) Ca++/calmodulin (vagy más Ca++ kötő fehérjék) indukált enzim aktiválás vagy más sejt komponensek aktiválása -> a Ca++/calmodulin-protein kináz rendszerek, mint például a Ca+7calmodulin kináz II aktiválása -» enzimek autofoszforilezése (például Ca++7calmodulin kináz II) vagy egyéb funkcionális proteinek autofoszforilezése -> a funkcionális aktivitás megváltozása;
d) konstitutív nitrogén-oxid szintetáz Ca++/calmodulin indukált aktiválása, valamint bevezethető nitrogén-oxid szintetáz indukálása nitrogén-oxid termelés —> i) a guanozin cikiáz aktiválásán keresztül ciklusos guanozin-monofoszfát termelés, amely aktiválás a protein-kinázok aktiválásából illetve a korai gén expreszszálásból következik; ii) közvetlen protein módosulás, amely lehet enzim, receptor és/vagy csatorna protein; iii) szabad gyök befogáson keresztül történő lipid-membrán módosulás és/vagy nukleinsav módosulás; iv) magasabb nitrogén-oxid koncentráció esetében neurotoxicitás indukálása; v) a szomszédos neuronokbán retrográd hatásosok vagy a glia-sejtekben retrográd hatások, mint például a glu- 12 tamát kibocsátás/NMDA receptor aktiválás elősegítése és/vagy a poszt-szinaptikus NMDA receptorok inhibiálása -> a funkcionális aktivitás megváltozása;
e) a ciklusos adenozin-monofoszfát/protein-kináz A rendszer kölcsönhatása a foszfolipáz C-inozitol-trifoszfát-Ca++/diacil-glicerol-protein kináz rendszerrel és a foszfolipán-A2-arahidonsav/prosztanoidok/leukotriének kölcsönhatása -» a funkcionális aktivitásban beálló változás, amelyet az NMDA receptor/Ca++/Ca++-calmodulin/protein-kináz rendszerektől eltérő másodlagos messenger rendszer indukál; és
f) egyéb izgató aminosav receptor altípusokkal való kölcsönhatások, amelyek például lehetnek nem-NMDA receptorok és metabotropikus receptorok, továbbá az ezen izgató aminosav receptor altípusok ezt követő aktiválásából származó sejten belüli események a funkcionális aktivitás megváltozása, amelyet a nem-NMDA típusú és metabotrop receptor aktiválás indukál.
Valamely vegyület, amely az NMDA receptort blokkolja, hatásosan megakadályozza a fent felsorolt elsődleges intracelluláris szekvenciákat. Azonban még az NMDA receptor aktivilása esetében is lehetséges fájdalom kezelése a találmány szerinti eljárással úgy, hogy a nem narkotikus fájdalomcsillapító hatóanyagot adagoljuk, valamint olyan anyagot adagolunk, amely legalább egy fent felsorolt elsődleges sejten belüli szekvenciát blokkol. Például a protein-kináz C aktiválását vagy transzlokációját befolyásoló hatóanyag vagy a calmodulin által indukált konstitutív nitrogén-oxid szintetáz aktiválást befolyásoló hatóanyag illetve a bevezethető vagy indukálható nitrogén-oxid szintetázt befolyásoló hatóanyag ugyancsak alkalmazható a találmány szerinti eljárásban.
«··»· . · · » « · **· ·* · • · · · · · •·* ··*· *·* r ·*··
- 13 A találmány szerinti eljárásban és készítményben alkalmazható nem toxikus vegyületek, amelyek az NMDA receptor aktiválásának következtében kialakuló elsődleges intracelluláris folyamatokat blokkolják, lehetnek például a protein-kináz C inhibitorok, mint például gangliosidok, mint például gangliosid GMj (monosialogangliosid) és gangliosid GT1b (trisialogangliosid); amphipathikus hosszú szénláncú bázisok, mint például a sphingosin, az Ν,Ν,Ν-trimetil-sphingosin, a sphinganin és a psychosin; a kinolil-oxazol-2-on vegyületek, mint például a 4-metil-5-(3-kinolinil)-2-(3H)-oxazolon és a fenil-5-(2-kinolinil)-2-3(3H)-oxazolon; az 1,4-bisz-(amino-hidroxi-alkil-amino)-antrakinonok, mint például az 1,4-bisz-(3-(propil-amino)-2-(hidroxi-propil-amino))-9,10-antracén-dion és az 1,4-bisz-(3-(benzil-amino)-2-(hidroxi-propil-amino)-9,10-antracén-dion; és valamint a fentiek keverékei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
További nem-toxikus vegyületek, amelyek a találmány szerinti eljárásban és készítményben alkalmazhatók, mivel az NMDA receptor aktiválásából eredő főbb intracelluláris folyamatokat blokkolják, lehetnek például calmodulin inhibitorok, mint például fenotiazinok, például klórpromazin, klórpromazin-szulfoxid, proklór-perazin dimaleát, perfenazin, trifluoperazin, flufenazin, flufenazin enanthát, flufenazin-dekanoát, tioridazin, mezoridazin-bezilát, piperaketazin, acetofenazin dimaleát, karfenazin dimaleát, butaperazin dimaleát és fenotiazin-szulfoxid; naftalin-szulfonamidok, például N-(6-amino-hexil)-5-klór-1 -naftalin-szulfonamid, N-(6-amino-hexil)-5-klór-2-naftalin-szulfonamid és N-(6-amino-hexil)-5-bróm-2-naftalin-szulfonamid; 4-szubsztituált-4H,6H-pirrolo[1,2-a][4,1 jenzoxazepinek, mint például 1,3-dihidro-1-{1-[(4-metil-4H-6H-pirrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-il)-metilj-4-piperidinil}-2H-benzimidazol-2-on; benzhidrilek, mint például N-[2](difenil14 -
• ·· ·
-metil-tioetil]-2-(trifluormetil)-benzol-etánamin, N-[2-(bisz-(4-fluor-fenil)-metiltio)-etil]-2-(trifluormetil)-benzol-etánamin és N-[2-(bisz-(4-fluor-fenil)-metiltio)-etil]-3-(trifluormetil)-benzol-etánamin; triciklusos antidepresszív gyógyszer készítmények, mint például az imipramin, 2-klór-imipramin és amitriptilin; penfluridol; haloperidol; pimozid; klozapin; kalmidazolin; és ezek keverékei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A fájdalomcsillapítást javító hatású vegyületek két csoportjából az NMDA receptor antagonisták előnyösek és ezek közül a korábban leírt jellemzők alapján a dextrometorfán különösen előnyösen alkalmazható.
Abból a célból, hogy a fájdalomcsillapítást megnövelő hatását kifejtse a nem-toxikus NMDA receptor antagonista és/vagy az NMDA receptor aktiválásból eredő valamely elsődleges intracelluláris folyamatot blokkoló vegyületet a készítményben fájdalomcsillapítást növelő mennyiségben kell alkalmazni. Ezt a menynyiséget kísérletileg lehet meghatározni egy adott vegyület esetében és ezt a szakember szokásos dózis meghatározási eljárással elvégezheti az alább leírt kísérleti adatok alapján. Amennyiben a NMDA receptor antagonista vegyületként dextrometorfánt alkalmazunk, az általánosan javasolt dózis felnőtt emberek esetében legalább körülbelül 15 mg, előnyösen legalább körülbelül 20 mg. Az egységdózis forma a fenti mennyiségeknél kisebb mennyiségű dextrometorfánt is tartalmazhat azzal a feltétellel, hogy egyidőben megfelelő többszörös egységdózist alkalmazunk olyan mennyiségben, hogy a fent megadott minimális dextrometorfán dózist biztosítsuk. így például egy vagy két egyenként 325 mg aszpirint vagy acetaminofént (vagy más, nem-narkotikus fájdalomcsillapítót) tartalmazó tabletta és 15 mg dextrometorfánt tartalmazó tabletta, adagolható egyidőben • « • · • · · ·· · ·· • ···· ·· · • · · · » · ·········· · ·· · > - 15 (összesen 24 óra alatt, maximum 4 alkalommal) és ez a találmány szerintieknek megfelelően javított fájdalomcsillapítást eredményez.
A nem-narkotikum fájdalomcsillapító dózisszintje természetesen olyan legyen, amely elegendő ahhoz, hogy hatásos fájdalomcsillapítást eredményezzen, így például felnőtt ember számára a jellemző egységdózis az egyes nem-narkotikus analgetikumok esetében az alábbi lehet: aszpirin, körülbelül 50 - körülbelül 650 mg, diflunisal körülbelül 125 - körülbelül 500 mg, zomepirac Na körülbelül 25 - körülbelül 100 mg, ibuprofén körülbelül 50 - körülbelül 400 mg, naproxen körülbelül 125 - körülbelül 500 mg, flurbiprofén körülbelül 25 - körülbelül 50 mg, fenoprofen körülbelül 60 - körülbelül 200 mg, piroxicam körülbelül 10 - körülbelül 20 mg, mefenaminsav körülbelül 125 - körülbelül 250 mg, fenbufén körülbelül 100 - körülbelül 400 mg, ketoprofén körülbelül 25 - körülbelül 50 mg és acetaminofen körülbelül 50 - 650 mg. A nem-narkotikus analgetikumok dózis koncentrációját azonban ennél nagyobb vagy kisebb értékben is meghatározhatjuk.
Ugyan a nem-narkotikum fájdalomcsillapítókat illetve a fájdalomcsillapítás hatását elősegítő hatóanyagot nem szükséges együttesen adagolni, azonban mindkettőnek egyidöben hatásos koncentrációban jelen kell lennie a betegben. A találmány tárgykörébe ugyan beletartozik, hogy az analgetikumot illetve a fájdalomcsillapító segédanyagot nem szükséges együttesen adagolni az egyszerű megvalósítás érdekében ezeket, előnyösen egyetlen terápiás készítményben adagoljuk. Valamely adagolási módot alkalmazhatjuk és a készítményt adagolhatjuk például orálisan, rektálisan vagy intravénás, intramuszkuláris, szubkután, gerinc- velőbe történő epiduláris vagy intracerebroventrikuláris injekció formában.
• · · ·
- 16 A nem-narkotikus fájdalomcsillapítót és a fájdalomcsillapítást javító segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő és a készítményben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot alkalmazunk a szakirodalomban ismert módszerek szerint. így például a készítmény lehet folyékony, por, elixír, injektálható oldat, stb. forma. Az orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek tabletták vagy kemény zselatin kapszulák, amelyekben a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagokat inért, szilárd hígítóanyaggal, mint például kálcium-karbonáttal, kálcium-foszfáttal vagy kaolinnal elegyítjük, továbbá lehet lágy zselatin kapszula, ahol az aktív hatóanyagokat olajos közeggel elegyítjük, amely lehet például folyékony paraffin vagy olívaolaj.
A vizes szuszpenzió formák tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat, mint például szuszpendálószereket, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, nátrium-alginátot, polivinil-pirrolidont, gumi tragakantot és a gumi akáciát; diszpergáló vagy nedvesítő szereket, mint például természetesen előforduló foszfatidokat, például lecitint vagy alkilén-oxid és zsírsavak koncendációs termékeit, mint például polioxi-etilén-sztearátot vagy etilén-oxid és hosszú szénláncú alifás-alkoholok kondenzációs termékeit, mint például heptadeka-etilén-oxi-cetanolt vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitolból előállított részleges észterekkel képzett kondenzációs termékeit, mint például polioxi-etilén-szorbitol-monooleátot vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitol anhidridekből származó részleges észtereinek kondenzációs termékeit, mint például polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot. A vizes szuszpenzió készítmények továbbá egy vagy több tartósítóanyagot tartalmazhatnak, amely lehet például etil- vagy n-propil-p-hidroxi-benzoát, ezen túlmenően tartalmazhatnak egy • ·· «··· ·· ·· ····· · · · • ·«·· ·· ·
- 17 vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőanyagot és egy vagy több édesítöanyagot is, amely lehet például szukróz, szaccharin vagy nátrium- ciklamát vagy kálcium-ciklamát.
A találmány szerinti fájdalomcsillapító terápiás készítmény előnyösen alkalmazható fenntartott hatóanyag kibocsátású formában, amely formákat például leírták a 4,788,055 számú, a 4,816,264 számú, a 4,828,836 számú, a 4,834,965 számú, a 4,834,985 számú, a 4,996,047 számú, az 5,071,646 számú és az 5,133,974 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg. A nem-narkotikus analgetikumon (a) és a fájdalomcsillapítást javító segédanyagon (b) kívül a találmány szerinti készítmény tartalmazhat legalább egy egyéb gyógyszerészetileg aktív (c) komponenst, például narkotikus analgetikumot, mint például kodeint, vagy lokális érzéstelenítőt, mint például lidokaint, dibukaint vagy bupivikaint (amennyiben a készítmény injektálható formájú).
Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti jellemző egységdózis fór-
| mák összetételét. | |||||
| Eqvséqdózis forma | Nem-narkotikus analqetikum | mg | Fájdalomcsil- lapítást javító seqédanvaq | mg | Eqvséqdózis fór- mák száma eqves adagolásonként |
| tabletta | aszpirin | 325 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| tabletta | aszpirin | 650 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| tabletta | difluzinal | 250 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| Eqvséqdózis forma | Nem-narkotikus analqetikum | mg | Fájdalomcsil- lapítást javító seqédanvaq | mg | Eqvséqdózis fór- mák száma eqves adagolásonként |
• · · ··· ·· · · · • · · · · »· • · · · · · »········· · ··
| tabletta | difluzinal | 500 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 (fenntartott dózis vagy 2(kezdeti dózis |
| tabletta | fenilbutazon | 100 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| kapszula | fenilbutazon | 100 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| kapszula | indometacin | 25 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| kapszula | indometacin | 50 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| kúp | indometacin | 50 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| orális szuszpenzió | indometacin | 25/5 ml | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| tabletta | szulindak | 150 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| tabletta | szulindak | 200 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| kapszula | mefenaminsav | 250 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 (fenntartott dózis vagy 2(kezdeti dózis) |
| kapszula | meklofenamát Na | 50 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| tabletta | tolmetin Na | 200 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| tabletta | ibuprofén | 200 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| tabletta | ibuprofén | 800 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| tabletta | ibuprofén | 800 | dextrometor- fán HBr | 40 | 1 |
| Egységdózis forma | Nem-narkotikus analqetikum | mg | Fájdalomcsil- lapítást javító | mg | Eqvséqdózis fór- mák száma egyes |
segédanyag adagolásonként • ·· ···· · · ··· ·· · · · · • ···· ·· · • · · · · · ······· ··· « ····
| tabletta | naproxén | 250 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| tabletta | naproxén | 250 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| orális szuszpenzió | naproxén | 125/5 ml | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| tabletta | naproxén Na | 275 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| kapszula | fenaprofén Ca | 200 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| kapszula | ketoprofén | 25 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| kapszula | ketoprofén | 75 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| tabletta | flurbiprofén | 100 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| tabletta | flurbiprofén | 10 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| kapszula | piroxikám | 20 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| kapszula | piroxikám | 25 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
| tabletta | diklofenak Na | 25 | dextrometor- fán HBr | 15 | 2 |
| tabletta | diklofenak Na | 75 | dextrometor- fán HBr | 30 | 1 |
A találmány szerinti eljárást és készítményt, amely az izületi fájdalom kezelésére alkalmazható az alábbi példákon bemutatjuk. Az izületi fájdalom Sprague-Dawley patkányokban jött létre:
A. Tesztvizsgálati eljárások • ···· *· · • · · · · · «········· · · · · ·
- 20 A patkányokban izületi fájdalmat (monarthritis) indukáltunk komplet adjuváns intrakapszuláris injektálásával (Butler és munkatársai, Pain, 48 (1992),
73-81). A komplet adjuváns az alábbi alkotóelemeket tartalmazta: 60 mg elpusztított Mycobacterium butyricum, 6 ml paraffin olaj, 4 ml 0,9%-os NaCI oldat és 1 ml Tween 80. A patkányokat isoflurán segítségével, amelyet N2O/O2 gázelegyben adagoltunk rövid ideig érzéstelenítettük. Ezt követően a bokaizületbe (tarsotibiális) 26 méretű tűvel körülbelül 0,05 ml egy csepp komplet adjuvánst injektáltunk. Az injektálás után a monoarthritic fájdalom körülbelül 7 napon belül kifejlődött és legnagyobb értékét körülbelül 2 héten belül érte el (Butler és munkatársai, ibidj.
A komplet adjuváns adagolását követő 12. napon az izületi fájdalom viselkedési tesztvizsgálatát végeztük el, hogy az alapvonal értéket meghatározzuk a (Butler és munkatársai, ibid.; Perrot és munkatársai, Pain, 52 (1993), 41-47) szakirodalomban leírtaknak megfelelően.
(1) Mechanikus fokozott fájdalomérzés
A mechanikus fokozott fájdalomérzés vizsgálatára a Randall-Selitto tesztvizsgálatot alkalmaztuk (Butler és munkatársai, ibid.; Perrot és munkatársai, ibid.). Fokozatos mechanikai erőt (gramm mértékben) alkalmaztunk Randall-Selitto eszköz segítségével a kezelt illetve a nem kezelt bokaizületi területekre. A patkány hátsó lábát visszahúzta vagy hangot adott, amikor az alkalmazott erő fájdalomküszöbét elérte. Ezt az erőértéket feljegyeztük és ez jelzi a mechanikus fokozott fájdalomérzet fokát.
» ·♦ · · ·· · • · · · · » · · · · · (2) Spontán fájdalommal kapcsolatos viselkedés (láb emelés)
A megfigyelés előtt mindenegyes patkányt szabadon hagytunk mozogni egy nyitott tetejű plexi üveg hengerben (átmérő 19 cm x magasság 30 cm), a patkányokat 5 percig hagytuk mozogni, hogy a hengerhez hozzászokjanak. Ezt követően a patkányokat 10 percen át megfigyeltük, a patkányok láb emelésének öszszes időtartamát (másodpercben) mértük és ezt tekintettük az izületi fájdalom mértékének.
(3) ízület merevség jelzőszám
Az injektált ízület behajlíthatóságának, majd kinyújtásának gátját mértük.
Az injektált ízületet gyengéden behajlitottuk vagy kinyújtottuk olyan mértékig, amikor a patkány a vizsgált ízületnél a további mozgatásnak ellenállt. Az izületi gyulladásban szenvedő patkányok esetében a maximális izületi merevség két pontot jelentett, amennyiben gátolt mozgatást észleltünk behajlítás és kinyújtás esetében is a kezelt gyulladásos ízületben.
1. példa
Mindhárom fenti tesztvizsgálat esetében meghatároztuk az alapvonal értékeket, majd mindenegyes patkányt egyenlen alkalommal intraperitoneális vagy orális adagolás útján az alábbi tesztvizsgálati vegyületekkel kezeljük: (1) ibuprofén önmagában, (2) dextrometorfán HBr önmagában, (3) ibuprofén és dextrometorfán HBr kombinációja vagy (4) fiziológiás sóoldat (kontroll) önmagában. Mindenegyes adagolás után egy órával (intraperitoneális) vagy két órával (orális) a fenti viselkedési tesztvizsgálatot megismételtük és vizsgáltuk az egyes tesztvizsgálati vegyületek hatását az izületi fájdalomra.
- 22 B. Tesztvizsgálatok eredményei
Az 1-6. ábrákon bemutatjuk a fenti tesztvizsgálatok eredményeit. Az 1-3. ábrák és a 4-6. ábrák sorrendben az intraperitoneális injektálás illetve az orális adagolás eredményeit jelzik (n=5-6/csoport).
1. ábra: Mechanikus fokozott fájdalomérzés - Intraperitoneális adagolás
A jelzőszám eltérést (nem kezelt hátsó láb - kezeit hátsó láb) mértük és mértük, hogy milyen erőt (gramm) kell ahhoz alkalmazni, hogy a bokaizület terület esetében a patkányok hangot adjanak illetve lábukat visszahúzzák. Ez jelezte a mechanikus fokozott fájdalomérzék mértékét. A tesztvizsgálati vegyületek adagolása előtt a csoportok között az eltérés jelzőszámok nem különböztek. Amennyiben a tesztvizsgálati vegyületek adagolása után egy órával vizsgáltuk az állatokat az eltérés jelzőszámok jelentősen csökkentek azokban a patkányokban, amelyek egyetlen intraperitoneális injekció 25 mg/kg ibuprofén kezelést vagy 25 mg/kg dextrometorfán HBr kezelést kaptak a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll állatokkal összehasonlítva. Amennyiben kombinált ibuprofén és dextrometorfán HBr (mindegyik 25 mg/kg dózis) intraperitoneális injekciót adagoltunk sokkal nagyobb csökkenést tapasztaltunk az eltérési jelzőszámokban, mint amelyet az ibuprofén egyedüli vagy dextrometorfán HBr egyedüli alkalmazása esetében nyertünk. Ez azt mutatja, hogy az ibuprofén és dextrometorfán HBr kombinációjának terápiás hatása jelentősen megnövekedett. * = P<0,05, Waller-Duncan K arány t teszt (SAS Procedures Guide, Version 6, 34d ed., SAS Institute Inc., Cary, NC (1990), 705 és folyt. Mao és munkatársai, Brain Rés., 576, (1997), 254-262) amennyiben ezt a hatást a fiziológiás sóoldat kontroll állatokkal összehasonlítottuk. (*) = P<0,05, Waller-Duncan K arány t teszt, az ibuprofén önmagában vagy a ·«·« ·· ··· · · · ·· · • · ··· ·· · • · · · · · ··· ···· ··· · ····
- 23 dextrometorfán HBr önmagában történő alkalmazással illetve a fiziológiás sóoldal kontrollal összehasonlítva.
2. ábra: Spontán fájdalommal kapcsolatos viselkedések - Intraperitoneális adagolás perc időtartamon át megfigyeltük a kezelt illetve a nem kezelt hátsó lábak emelési időtartamát (másodpercben), amely jelezte a spontán izületi gyulladás fájdalomérzetet. A tesztvizsgálati anyaggal kezelt patkányok a megfigyelési időtartam alatt nem emelték fel hátsó lábukat. Ugyanakkor az állatok gyakran felemelték izületi gyulladásos hátsó lábukat, amielőtt a hatóanyagot adagoltuk volna. Az ibuprofén és a dextrometorfán HBr (mindegyik 25 mg/kg) kombinált intraperitoneális injekciója esetében jelentősen csökkent az izületi gyulladásos hátsó láb felemelési időtartama, amennyiben ezt a megfigyelést egy órával az adagolás után végeztük. Amennyiben a két anyagot külön-külön adagoltuk (egyenként 25 mg/kg) az emelés időtartama nem csökkent jelentősen. * = P<0,05, Waller-Duncan K arány t teszt, az ibuprofén önmagában vagy a dextrometorfán HBr önmagában történő alkalmazással illetve a fiziológiás sóoldal kontrollal összehasonlítva.
3. ábra: Izületmerevség - Intraperitoneális adagolás
Amennyiben az izületi gyulladásos ízület teljes behajlítása vagy kinyújtása nem teljes mértékben történhet meg ez egy jelzőszámot jelent. Az izületi gyulladásban szenvedő patkányban a maximális izületmerevség jelzőszám kettő, amennyiben a behajlítás és a kinyújtás mindkét művelet teljes végrehajtása gátolt a kezelt, azaz izületi gyulladásos ízületben. A jelzőszámok középértékét a 3. ábrán mutatjuk be. Izületmerevséget tapasztaltunk a behajlítás és a kinyújtás eseté- 24 ben is a kezelt, azaz gyulladásos hátsó lábban a hatóanyaggal végzett kezelés előtt. Amennyiben ibuprofén és dextrometorfán HBr (egyenként 25 mg/kg) kombinált intraperitoneális injektálást alkalmaztunk jelentősen csökkent az izületi merevség jelzőszámok értéke - a tesztvizsgálatot az adagolás után 1 órával végeztük. Ugyanezt nem tapasztaltuk amennyiben a két hatóanyagot (egyenként 25 mg/kg) önmagában külön alkalmaztuk. * = P 0,05, Mann-Whitney U teszt (SAS Procedures Guide, ibid.; Mao és munkatársai, ibid.), az ibuprofén vagy a dextrometorfán HBr kezelt csoportokat, ahol a kezelést önmagában végeztük, és a fiziológiás sóoldattal kezelt csoportokat hasonlítottuk össze.
4. ábra: Mechanikus fokozott fájdalomérzet - Orális adagolás
Az eltérés jelzőszámok az egyes csoportok esetében a tesztvizsgálati vegyületek adagolása előtt nem különböztek. Amennyiben ibuprofén és dextrometorfán HBr kombinált egyetlen orális adagolási formáját alkalmaztuk (egyenként 50 mg/kg) jelentős csökkenést tapasztaltunk az eltérési jelzőszámokban - a tesztvizsgálatot az adagolás után két órával végeztük. Ez azt jelenti, hogy az ibuprofén és dextrometorfán HBr kombináció adagolása esetében megnövelt mértékű fájdalomcsillapítás állt fenn az egyéb tesztvizsgálati anyagokkal összehasonlítva. Ezt nem tapasztaltuk amennyiben a két hatóanyagot (egyenként 50 mg/kg) külön adagoltuk. * = P<0,05, Waller-Duncan K arány t teszt, vagy a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll állatokat hasonlítottuk össze.
5. ábra: Spontán fájdalommal kapcsolatos viselkedések - Orális adagolás
A tesztvizsgálatnak alávetett patkányok a nem kezelt hátsó lábukat egyáltalán nem emelték fel a megfigyelési időtartam alatt. Ugyanakkor gyakran felemelték kezelt izületi gyulladásos hátsó lábukat a hatóanyag adagolása előtt. Az
- 25 ibuprofén és a dextrometorfán HBr kombinált egyetlen dózisú orális adagolása esetében (egyenként 50 mg/kg) jelentősen csökkent az izületi gyulladásos hátsó láb felemelési időtartama, amennyiben a megfigyelést az adagolás után két órával végeztük. Ugyanezt nem tapasztaltuk amennyiben a két hatóanyagot (egyenként 50 mg/kg) egyenként adagoltuk. * = P<0,05, Waller-Duncan K arány t teszt, a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll csoporttal összehasonlítva.
6. ábra: Izületmerevséq - Orális adagolás
A tesztvizsgálat jelzőszámainak középértékét a 6. ábrán mutatjuk be. A tesztvizsgálat! anyagok adagolása előtt a kezelt izületi gyulladásos hátsó láb izületi merevsége mutatkozott, behajlítás és kinyújtás esetében is. Amennyiben ibuprofén és dextrometorfán HBr (egyenként 50 mg/kg) kombinált egyetlen orális dózisát alkalmaztuk jelentősen csökkent izületmerevség jelzőszámot mértünk, a tesztvizsgálatot két órával az adagolás után végeztük. Ez azt jelenti, hogy az izületi gyulladásos Ízületben az izületmerevség jelentősen csökkent. Ugyanezt nem tapasztaltuk amennyiben a két hatóanyagot külön-külön adagoltuk (egyenként 50 mg/kg dózisban). * = P<0,05, Mann-Whitney U teszt, az ibuprofénnel kezelt vagy dextrometorfánnal HBr-rel kezelt (önmagában) csoporttal illetve a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll csoporttal összehasonlítva.
2. példa
Miután meghatároztuk a három A tesztvizsgálat alapvonal értékeit, végeztük a tesztvizsgálatot. (1)-(3) fenti tesztvizsgálat esetében a tesztvizsgálatot az adju váns injektálása után 14 nappal végeztük. Mindenegyes patkány az alábbi ····
- 26 tesztvizsgálati vegyületek orális dózisát kapta: (1) acetaminofén (ACE) önmagában, különféle koncentrációkban, (2) dextrometorfán HBr (DM) önmagában, mg/kg dózisban, (3) ACE és DM különféle kombinációi, (4) fiziológiás sóoldat önmagában (kontroll). Mindegyes adagolást követően 1,5 óra múlva a viselkedési tesztvizsgálatot végeztük, amelyet mindig megismételtünk abból a célból, hogy az egyes tesztvizsgálati vegyületek izületi gyulladás fájdalomra kifejtett hatását meghatározzuk.
B. Tesztvizsgálat eredményei
A fenti tesztvizsgálat eredményeit a 7-9. ábrákon mutatjuk be.
7. ábra: Mechanikus fokozott fájdalomérzet
A mancs visszahúzási küszöbérték %-os változását vizsgáltuk a tesztvizsgálati vegyület adagolása előtt és után abból a célból, hogy a mechanikus fokozott fájdalomérzet fokát kifejezzük. A tesztvizsgálatot a tesztvizsgálati vegyületek adagolása után 1,5 órával hajtottuk végre. A mancs visszahúzási határérték vagy küszöbérték nem csökkent olyan patkányok esetében, amelyek 50-400 mg/kg acetaminofén egyetlen orális dózisával kezeltünk vagy 50 mg/kg dextrometorfán HBr egyetlen dózisával kezeltünk, a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll csoporttal összehasonlítva. Amennyiben az acetaminofént (400 mg/kg) és a dextrometorfán HBr-t (50 mg/kg) kombinált orális dózisban adagoltuk, jelentős növekedést tapasztaltunk a mancs visszahúzási küszöbértékben, amely azt mutatta, hogy a kombináció (acetaminofén és dextrometorfán HBr) alkalmazása jelentősen megnövelt hatást eredményez. * = P<0,05, Waller-Duncan K arány t teszt (SAS Procedures Guide, Version 6, 34d ed., SAS Institute Inc. Cary, NC • · • · · · · « • ···· ·· · • · · · · · ··· ···· ··· · ···
- 27 (1990), 705 és folyt., Mao és munkatársai, Brain Rés., 576, (1997), 254-262), a fiziológiai sóoldattal kezelt kontroll csoporttal összehasonlítva.
8. ábra: Spontán fájdalommal kapcsolatos viselkedés
A nem kezelt illetve a kezelt (izületi gyulladásos) hátsó lábak emelésének időtartamát mértük (másodpercben) 10 perc megfigyelési időtartam alatt, amely azt jelzi, hogy spontán izületi gyulladásos fájdalom van jelen. A tesztvizsgálati patkányok a nem kezelt hátsó lábat a megfigyelési időtartam alatt nem emelték fel, ugyanakkor gyakran felemelték az izületi gyulladásos hátsó lábukat a hatóanyag adagolása előtt. Amennyiben 400 mg/kg dózis acetaminofén és 50 mg/kg dextrometorfán HBr kombinált orális dózisát adagoltuk, az izületi gyulladásos hátsó láb felemelési időtartama jelentősen lecsökkent, amikor a megfigyelést az adagolás után 1,5 órával végeztük. Ugyanez nem történt meg, amennyiben a két hatóanyagot külön-külön adagoltuk. * = P<0,05, Waller-Duncan K arány t teszt, az acetaminofén vagy a dextrometorfán HBr önmagában történő adagolási csoporttal vagy a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll csoporttal végezzük az összehasonlítást.
9. ábra: Izületmerevséq
Amennyiben a kezelt (izületi gyulladásos) ízület teljes behajlítása vagy kinyújtása akadályba ütközik ez egy pont jelzőszámot jelent. Az izületi gyulladásban szenvedő patkányban a maximális izületmerevség jelzőszám 2, amennyiben a behajlítás és a kinyújtás esetében is akadályoztatva van a művelet teljes mértékű elvégzése. A jelzőszámok átlagértékét a 9. ábrán mutatjuk be. Az izületi gyulladásos hátsó láb esetében mind a behajlítás, mind a kinyújtás esetében izületmerevséget tapasztaltunk a hatóanyaggal történő kezelés előtt. Amennyiben acetami··· ·
- 28 nofén (400 mg/kg) és dextrometorfán HBr (50 mg/kg) kombinált orális dózisát adagoltuk, jelentősen csökkentett izületmerevséget mértünk. A tesztvizsgálatot
1,5 órával az adagolás után végeztük. Ez azt jelezte, hogy az izületi merevség jelentős csökkenése következett be az izületi gyulladásos kezelt ízületben. Ugyanezt nem tapasztaltuk, amennyiben a két hatóanyagot külön-külön adagoltuk. * = P<0,05, Mann-Witney U teszt, (SAS Procedures Guide, ibid.; Mao és munkatársai, ibid.), összehasonlítva az acetaminofén vagy a dextrometorfán HBr önmagában történő alkalmazásával vagy a fiziológia sóoldattal kezelt kontroll csoporttal.
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Valamely (a) nem-narkotikus analgetikum és (b) legalább egy fájdalomcsillapítást növelő segédanyag, amely lehet N-metil-D-aszpartát receptor nem-toxikus antagonista, vagy nem-toxikus hatóanyag, amely az N-metil-D-aszpartát receptor aktiválásból eredő valamely elsődleges intracelluláris folyamatot blokkolja, alkalmazása emlősökben fájdalom csökkentésére felhasznált készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény nem olyan célból kialakított, hogy megfázásban, influenzában, köhögésben, szájfájdalomban és/vagy menstruációs fájdalomban szenvedő beteget kezeljünk, továbbá amelyben a (b) fájdalomcsillapító hatást javító segédanyag megnöveli az (a) nem-narkotikus fájdalomcsillapító anyag hatásosságát.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) nem-narkotikus fájdalomcsillapító, nem szteroid típusú gyulladásgátló anyag (NSAID) vagy lehet acetaminofén.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NSAID anyag lehet aszpirin, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufén, fenoprofén, flufenizal, flurbiprofén, ibuprofén, indometacin, ketoprofén, ketorolak, meklofenaminsav, mefenaminsav, nabumeton, naproxén, oxaprozin, fenilbutazon, piroxikám, szulindak, tolmetin, zomepirak és gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) hatást javító segédanyag legalább egy anyag, amely lehet dextrometorfán, dextrorfán és gyógyszerészetileg elfogadható sója.«·« ·- 30
- 5. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) analgetikumot és a (b) hatást javító komponenst egy készítménnyé alakítjuk és a készítmény fenntartott hatóanyag kibocsátású dózisforma.
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (a) legalább egy dextrometorfán, dextrorfán vagy gyógyszerészetileg elfogadható só komponenst tartalmaz, továbbá (b) legalább egy nem-narkotikus analgetikumot tartalmaz, amely lehet diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufén, fenoprofén, flufenizal, flurbiprofén, ketoprofén, ketorolak, meklofenaminsav, mefenaminsav, nabumeton, oxaprozin, fenilbutazon, piroxikám, szulindak, tolmetin, zomepirak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy a készítményt úgy állítjuk elő, hogy ez a (b) vegyület nem-narkotikus analgetikum fájdalomcsillapításban hatásos mennyiségét tartalmazza, továbbá az (a) fájdalomcsillapítást elősegítő hatóanyag, amely lehet dextrometorfán, dextrorfán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, hatásos mennyiségét tartalmazza, amely megnöveli a (b) fenti nem-narkotikus analgetikum fájdalomcsillapító hatását.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely legalább körülbelül 20 mg (a) dextrometorfán, dextrorfán vagy gyógyszerészetileg elfogadható só hatóanyagot tartalmaz.
- 8. A 6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely fenntartott hatóanyag kibocsátású dózisforma.
- 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (a) valamely fájdalomcsillapító mennyiségű, legalább egy nem-narkotikus analgetikumot és (b) legalább egy fájdalomcsillapítást javító segédanyag hatásos mennyiséget tartalmaz, ·· ···· ϊ· * · - 31 amely utóbbi lehet az N-metil-D-aszpartát receptor nem-toxikus antagonista anyaga, valamint lehet valamely nem-toxikus hatóanyag, amely az N-metil-D-aszpartát receptor aktiválásból eredő, valamely elsődleges intracelluláris folyamatot blokkol.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (a) nem-narkotikus analgetikum valamely NSAID vegyület vagy acetaminofén.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (a) komponens legalább egy NSAID vegyület, amely lehet aszpirin, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufén, fenoprofén, flufenizal, flurbiprofén, ibuprofén, indometacin, ketoprofén, ketorolak, meklofenaminsav, mefenaminsav, nabumeton, naproxén, oxaprozin, fenilbutazon, piroxikám, szulindak, tolmetin, zomepirak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 12. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (b) komponens legalább egy olyan anyag, amely lehet dextrometorfán, dextrorfán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 13. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (a) komponens legalább egy NSAID vegyület, amely lehet aszpirin, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufén, fenoprofén, flufenizal, flurbiprofén, ibuprofén, indometacin, ketoprofén, ketorolak, meklofenaminsav, mefenaminsav, nabumeton, naproxén, oxaprozin, fenilbutazon, piroxikám, szulindak, tolmetin, zomepirak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, és (b) komponens lehet legalább egy vegyület, amely lehet dextrometorfán, dextrorfán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.4 « • ·· ···· 3· •· Λ « 4 ·4 4 4·4 4« 4 • * · 4 · · ·········» · 4«·<>» -3214. Α 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (a) és (b) mindként komponens egyenként ugyanabban vagy eltérő fenntartott hatóanyag kibocsátású hordozóanyagban található.
- 15. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (b) komponensként legalább körülbelül 15 mg komponenst tartalmazhat, és ahol a (b) komponens legalább egy vegyület, amely lehet dextrometorfán, dextrorfán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább körülbelül 20 mg (b) komponenst tartalmaz.
- 17. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább körülbelül 15 mg (b) komponest tartalmaz és benne az (a) komponens legalább egy NSAID vegyület, amely lehet aszpirin, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufén, fenoprofén, flufenizal, flurbiprofén, ibuprofén, indometacin, ketoprofén, ketorolak, meklofenaminsav, mefenaminsav, nabumeton, naproxén, oxaprozin, fenilbutazon, piroxikám, szulindak, tolmetin, zomepirak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, és a (b) komponens legalább egy vegyület, amely lehet dextrometorfán, dextrorfán vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább körülbelül 20 mg (b) komponenst tartalmaz.
- 19. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy továbbá, hogy a (c) egyéb gyógyszerészetileg aktív vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.····- 33
- 20. A 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az egyéb (c) gyógyszerészetileg hatásos vegyület lehet narkotikus analgetikum vagy lokális érzéstelenítő.
- 21. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (a) nem-narkotikus analgetikum acetaminofén és a készítmény legalább egymás gyógyszerészetileg hatásos (c) vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza, amely (c) vegyület lehet nem-szteroid típusú gyulladásgátló anyag, narkotikus analgetikum, valamint lokális érzéstelenítő anyag.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30073694A | 1994-09-02 | 1994-09-02 | |
| US38206395A | 1995-02-01 | 1995-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76798A true HUT76798A (en) | 1997-11-28 |
Family
ID=26971951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701253A HUT76798A (en) | 1994-09-02 | 1995-08-29 | Composition alleviating pain, containing a non-narcotic analgesic and an analgesia enhancer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0778770B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10505087A (hu) |
| KR (1) | KR970705390A (hu) |
| CN (1) | CN1213753C (hu) |
| AT (1) | ATE255895T1 (hu) |
| AU (1) | AU714653B2 (hu) |
| BR (1) | BR9508671A (hu) |
| CA (1) | CA2197463A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ60697A3 (hu) |
| DE (1) | DE69532285T2 (hu) |
| ES (1) | ES2211916T3 (hu) |
| FI (1) | FI970865A (hu) |
| HK (1) | HK1006108A1 (hu) |
| HU (1) | HUT76798A (hu) |
| MX (1) | MX9701477A (hu) |
| NO (1) | NO970946L (hu) |
| NZ (1) | NZ292429A (hu) |
| PL (1) | PL319029A1 (hu) |
| RU (1) | RU2003115093A (hu) |
| TW (1) | TW449474B (hu) |
| WO (1) | WO1996007412A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840731A (en) * | 1995-08-02 | 1998-11-24 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
| GB9523833D0 (en) * | 1995-11-22 | 1996-01-24 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| WO1997035584A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| WO1998050075A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| WO1998052540A1 (en) * | 1997-05-22 | 1998-11-26 | The Boots Company Plc | Pharmaceutical compositions |
| WO1999008670A1 (en) | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Guglietta, Antonio | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| CA2296336C (en) | 1997-09-08 | 2004-04-20 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| JP4562911B2 (ja) * | 1998-01-13 | 2010-10-13 | シンクロニュ−ロン，エルエルシ− | 遅発性ジスキネジア及び他の運動障害の治療方法 |
| US6054451A (en) * | 1998-04-21 | 2000-04-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for alleviating pain |
| JP2002538078A (ja) * | 1998-11-12 | 2002-11-12 | アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション | 痛みを治療するｎｍｄａ−ブロッカーと組み合わされたｃｏｘ−２阻害剤 |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| DE102010024559A1 (de) | 2010-06-22 | 2011-12-22 | Süd-Chemie AG | Verfahren zur Herstellung hydrophober Oberflächen |
| CN102266563A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-12-07 | 赵磊 | 一种复方止痛组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4339428A (en) * | 1980-08-18 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component |
| US4446140A (en) * | 1981-12-10 | 1984-05-01 | Nelson Research & Development Company | Method and composition for treating mouth pain |
| CA1194799A (en) * | 1981-12-10 | 1985-10-08 | Eric L. Nelson | Method and composition for reducing menstrual pain |
| AU2062892A (en) * | 1991-08-16 | 1993-02-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Potentiation of antitussive effect of dextromethorphan |
-
1995
- 1995-08-29 CN CNB951948792A patent/CN1213753C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 PL PL95319029A patent/PL319029A1/xx unknown
- 1995-08-29 EP EP95931016A patent/EP0778770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-29 CZ CZ97606A patent/CZ60697A3/cs unknown
- 1995-08-29 AT AT95931016T patent/ATE255895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 CA CA002197463A patent/CA2197463A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-29 KR KR1019970701360A patent/KR970705390A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-29 AU AU34604/95A patent/AU714653B2/en not_active Ceased
- 1995-08-29 ES ES95931016T patent/ES2211916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-29 DE DE69532285T patent/DE69532285T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 BR BR9508671A patent/BR9508671A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-29 JP JP8509560A patent/JPH10505087A/ja active Pending
- 1995-08-29 HU HU9701253A patent/HUT76798A/hu unknown
- 1995-08-29 MX MX9701477A patent/MX9701477A/es unknown
- 1995-08-29 WO PCT/US1995/010994 patent/WO1996007412A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-29 NZ NZ292429A patent/NZ292429A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-31 TW TW084109106A patent/TW449474B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-28 NO NO970946A patent/NO970946L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-02-28 FI FI970865A patent/FI970865A/fi unknown
-
1998
- 1998-05-22 HK HK98104434A patent/HK1006108A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-21 RU RU2003115093/15A patent/RU2003115093A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ292429A (en) | 2000-01-28 |
| BR9508671A (pt) | 1998-01-06 |
| ATE255895T1 (de) | 2003-12-15 |
| PL319029A1 (en) | 1997-07-21 |
| AU714653B2 (en) | 2000-01-06 |
| EP0778770B1 (en) | 2003-12-10 |
| CA2197463A1 (en) | 1996-03-14 |
| CN1158085A (zh) | 1997-08-27 |
| RU2003115093A (ru) | 2004-12-10 |
| AU3460495A (en) | 1996-03-27 |
| NO970946L (no) | 1997-04-28 |
| MX9701477A (es) | 1998-02-28 |
| NO970946D0 (no) | 1997-02-28 |
| DE69532285T2 (de) | 2004-09-23 |
| HK1006108A1 (en) | 1999-02-12 |
| FI970865A (fi) | 1997-03-14 |
| FI970865A0 (fi) | 1997-02-28 |
| CN1213753C (zh) | 2005-08-10 |
| JPH10505087A (ja) | 1998-05-19 |
| KR970705390A (ko) | 1997-10-09 |
| TW449474B (en) | 2001-08-11 |
| DE69532285D1 (de) | 2004-01-22 |
| ES2211916T3 (es) | 2004-07-16 |
| EP0778770A1 (en) | 1997-06-18 |
| CZ60697A3 (cs) | 1998-02-18 |
| WO1996007412A1 (en) | 1996-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3924321B2 (ja) | 疼痛軽減医薬組成物及び疼痛軽減方法 | |
| EP0942752B1 (en) | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain | |
| EP0938305B1 (en) | Method of alleviating pain by means of combining tramadol with an nmda antagonist | |
| US5502058A (en) | Method for the treatment of pain | |
| ES2198196B2 (es) | Composiciones topicas que comprenden un analgesico opioide y un antagonista de nmda. | |
| US5834479A (en) | Method and composition for alleviating pain | |
| JP2003535833A (ja) | ナルブフィンとオピオイドアンタゴニストを使用した疼痛の処置法 | |
| HUT76798A (en) | Composition alleviating pain, containing a non-narcotic analgesic and an analgesia enhancer | |
| ES2283049T3 (es) | (d)-metadona, un analgesico no opiaceo. | |
| Price et al. | Effects of the combined oral administration of NSAIDs and dextromethorphan on behavioral symptoms indicative of arthritic pain in rats | |
| SK14282000A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na liečenie závislosti od alkoholu a drog obsahujúci opiátového antagonistu a modulátor súhrnu nmda receptorov | |
| SE466481B (sv) | Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner innefattande koffein | |
| RU2213561C2 (ru) | Болеутоляющие композиции, содержащие ненаркотический анальгетик и усилитель анальгезии | |
| WO2004089352A2 (en) | Pharmaceutical combination for the treatment of spasticity and/or pain |