ES2198196B2

ES2198196B2 - Composiciones topicas que comprenden un analgesico opioide y un antagonista de nmda.

Info

Publication number: ES2198196B2
Application number: ES200150003A
Authority: ES
Inventors: Yuri Kolesnikov; Gavril W. Pasternak
Original assignee: Sloan Kettering Institute for Cancer Research; Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Current assignee: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Priority date: 1998-07-16
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2019-07-15
Also published as: AU758448B2; EP1102589B1; KR100762018B1; JP2002520363A; US7700122B1; JP2007246546A; AU4998799A; CA2336902A1; BR9912827A; WO2000003716A1; KR20010070969A; DE69933874T2; ATE344035T1; DK1102589T3; ES2198196A1; IL140834A; EP1102589A1; CN1309562A; PT1102589E; DE69933874D1

Abstract

En un modelo de opioide tópico, la morfina tópica así como péptidos tales como [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5] encefalina (DAMGO) produjeron una potente analgesia dependiente de la dosis. Los fármacos tópicos potenciaron agentes sistémicos, de forma similar a la sinergia previamente establecida entre los sitios de acción periféricos y centrales. Se produjo rápidamente una tolorancia local por una exposición tópica diaria repetida a la morfina. La tolerancia a la morfina tópica se bloqueó de forma eficaz por el antagonista MK801 de los receptores N-metil-D- aspartato (NMDA) y Ketamina administrados bien por vía sistématica o tópica. Los antagonistas del receptor NMDA inviertieron la tolerancia a la morfina ya existente. La actividad de los antagonistas NMDA tópicos para bloquear la tolerancia a la morfina tópica sugiere que los receptores NMDA periféricos median la tolerancia a la morfina tópica. Se describen composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden un analgésico que funciona a tráves deun receptor opioide y un antagonista del receptor NMDA para producir analgesia sin inducir tolerancia.

Description

Composiciones tópicas que comprenden un analgésico opioide y un antagonista de NMDA.

Esta patente reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. número de serie 60/092.982, presentada el 16 de julio de 1998, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.

Esta invención se realizó con apoyo del gobierno según los números de subvención DA07242, DA00220 y
CA08748, concedido por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno de los EE.UU. tiene ciertos derechos en la invención.

Ámbito de la invención

La invención se dirige a composiciones farmacéuticas tópicas de un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato, por sí solo o combinado con un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo, para la analgesia periférica y a usos de las composiciones farmacéuticas tópicas para el tratamiento del dolor, sin ninguno o un mínimo desarrollo de tolerancia al analgésico.

Antecedentes de la invención

La morfina es un potente agonista del receptor opioide mu con importantes sitios centrales de acción (Reisine y Pasternak, 1996). También se han reseñado mecanismos periféricos y su importancia se está apreciando cada vez más (Stein et al., 1995; Barber y Gottschlich, 1992; Joris et al., 1987; Junien y Wettstein, 1992). Los analgésicos periféricos tienen una serie de ventajas potenciales en el tratamiento clínico del dolor, particularmente la limitación de los efectos secundarios tales como estreñimiento y sedación que se observan típicamente con la administración sistémica. Administrada localmente en la cola, la morfina y otros opioides son analgésicos eficaces, que funcionan sólo periférica o sinérgicamente en los sitios centrales (Kolesnikov et al., 1996). En muchos aspectos, estos estudios son similares a las investigaciones clínicas (Stein, 1993; Dahl et al., 1990; Dalsgaard et al., 1994; Heard et al., 1992; Joris et al., 1987; Khoury et al., 1992; Mays et al., 1987; Raja et al., 1992). También se ha implicado a los mecanismos periféricos en la tolerancia a la morfina sistémica (Kolesnikov et al., 1996). Los estudios anteriores reseñaron que la tolerancia a la morfina sistémica no altera la sensibilidad a la morfina administrada por vía espinal o supraespinal (Roerig et al., 1984). Aunque los solicitantes encontraron también que la potencia de la morfina espinal o supraespinal permanecía sin cambios después de una dosificación crónica de morfina, se observó una profunda reducción de su potencia periférica (Kolesnikov et al., 1996). Por otra parte, se ha evaluado la afinidad de diversos analgésicos opiáceos por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Así, en la patente provisional US 60/035,308 se describen ensayos in vitro de unión competitiva de la d-metadona (un antagonista del receptor de NMDA) y diversos opiáceos (morfina, hidromorfona y naltrexona) a receptores de NMDA del sistema nervioso central (de membranas sinápticas de prosencéfalo y médula espinal de rata). Asimismo, se ha descrito la administración de analgésicos opiáceos junto con antagonistas de receptor de NMDA, tal como se indica en la patente US 5,635,204, en la que se divulga la administración de fentanilo o un análogo de fentanilo junto con un antagonista de receptor de NMDA tal como la ketamina, empleando parches transdérmicos para inducir analgesia, anestesia y/o sedación sistémica.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento y a composiciones para proporcionar antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) administrados por vía tópica, para obtener una analgesia periférica más eficaz utilizando un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo, y para la inhibición y/o reversión de la tolerancia al analgésico.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato por sí solo o combinado con al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo y un excipiente tópico farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento para proporcionar analgesia a un mamífero, que comprende la administración sistémica o tópica de un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo, y dicho analgésico se administra antes, conjuntamente o después de la administración tópica al mamífero de una cantidad de al menos un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato reductora de la tolerancia o inhibidora de la tolerancia.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento de reversión de la tolerancia en un mamífero tratado con un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo, que comprende la administración tópica de una cantidad de al menos un antagonista de receptor de NMDA que revierte la tolerancia.

La presente invención proporciona además un kit farmacéutico que inhibe la tolerancia a analgésicos caracterizado porque comprende:

(A) una composición farmacéutica tópica o sistémica que comprende al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo; y

(B) una composición farmacéutica tópica que comprende al menos un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato reductor de la tolerancia o inhibidor de la tolerancia.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1a y 1b

Analgesia opioide tópica en ratón

1a) Los grupos de ratones recibieron una exposición de 2 minutos a morfina (15 mM, n= 20), a DMAGO (2 mM, n= 10) o a M6G (20 mM, n= 10) y se ensayó en ellos el ensayo de retirada de la cola.

1b) Se generaron curvas dosis-respuesta para cada uno de los compuestos administrados por vía tópica durante 1 minuto, según se describe en los procedimientos. Cada dosis de fármaco tenía al menos 10 ratones/grupo.

Fig. 2a y 2b

Efectos de antagonistas opioides sobre la analgesia mu tópica

2a) Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina (15 mM), DAMGO (2 mM) o M6G (20 mM) por vía tópica durante 1 minuto por sí solas o con naloxona (1 mg/kg, sc) inyectada por vía subcutánea en el lomo 20 minutos antes de los agonistas analgésicos. La naloxona, un antagonista del receptor mu, redujo significativamente las respuestas ante todos los agonistas.

2b) Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina (15 mM), DAMGO (2 mM) o M6G (20 mM) por vía tópica durante 1 minuto por sí solas o con 3-metoxinaltrexona (3-McONtx, 0,25 mg/kg, sc) inyectada por vía subcutánea en el lomo 20 minutos antes que los agonistas. La 3-McONtx redujo significativamente la respuesta sólo ante M6G.

Fig. 3a y 3b

Interacciones entre la morfina tópica y sistémica o espinal

3a) Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina tópica (15 mM, 2 min) por sí sola o con morfina espinal (100 ng, it) o sistémica (1 mg/kg, sc). La dosis de morfina espinal por sí sola no tuvo una acción observable y la dosis sistémica produjo sólo una respuesta del 10%. A los 30 minutos, cuando se perdió la respuesta al fármaco tópico por sí solo, las respuestas de las combinaciones fueron significativamente mayores.

3b) Izquierda: Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina tópica (15 mM, 2 minutos) por sí sola, morfina espinal (100 ng, it) por sí sola o ambas conjuntamente. Se realizó el ensayo 10 minutos después de la administración del fármaco. En ese momento, la morfina tópica por sí sola tenía una respuesta del 30%. La dosificación combinada era significativamente más activa que la suma de las dos vías individuales por sí solas. Derecha: Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina tópica (15 mM) por sí sola (15 mM), morfina sistémica (1 mg/kg, sc) por sí sola o ambas conjuntamente. En ese momento, la morfina tópica por sí sola no tenía una respuesta observable. La dosificación combinada fue significativamente mayor que la suma de las dos por sí solas.

Fig. 4

Tolerancia a la morfina sistémica y tópica

Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina por vía sistémica (5 mg/kg, sc) o tópica (15 mM, 1 min). El DMSO por sí solo no tuvo un efecto observable los días 1, 2 ó 3. El día 3, la respuesta en el grupo sistémico fue significativamente mayor que en el grupo tópico.

Fig. 5

Tolerancia cruzada entre morfina y DAMGO y M6G

Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina (5 mg/kg, sc) o solución salina diariamente durante cinco días. El sexto día, se ensayaron los ratones después de exposición local (1 min) a morfina (15 mM), M6G (20 mM) o DAMGO (2 mM). La respuesta ante la morfina y ante la DAMGO después del tratamiento crónico con morfina se redujo significativamente (p<0,01). No hubo cambios en la respuesta ante el M6G.

Fig. 6a, 6b y 6c

Efectos del MK801 sobre la tolerancia a la morfina tópica

6a) Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina tópica (15 mM, 1 min) por sí sola o con MK801 administrado por vía tópica (3 mM), sistémica (0,1 mg/kg, sc) o intratecal (1 íg, it). Después de tres días, se perdió la respuesta a la morfina por sí sola (p<0,01), así como la respuesta a la morfina con MK801 intratecal (p<0,01). La combinación de morfina con MK801 sistémico o tópico continuó esencialmente sin cambios durante cinco días.

6b) Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina tópica (15 mM, 1 min) por sí sola, MK801 tópico por sí solo (3 mM) o morfina tópica (15 mM) con MK801 (tópico) a la concentración indicada (0,15, 0,3 o 3 mM). Después de tres días, se perdió la respuesta ante la morfina por sí sola (p<0,01). Las dos dosis mayores de MK801 evitaron la pérdida de la respuesta (p<0,01), mientras que las dosis menores proporcionaron una respuesta intermedia.

6c) Los grupos de ratones (n\geq10) recibieron morfina tópica (15 mM, 1 min) por sí sola durante tres días. Al inicio del cuarto día, recibieron morfina tópica con MK801 tópico a 0,3 0 3 mM. La coadministración de MK801 tópico con morfina tópica revirtió la tolerancia previamente establecida (p<0,01).

Figura 7a y b

Efecto de la ketamina sobre la tolerancia a la morfina tópica

7a: Los grupos de ratones (n=20) se trataron por vía tópica una vez al día durante 3 días con morfina (15 mM) por sí sola (círculos negros) o tanto con morfina como con ketamina 3,6 mM (triángulos) 0 36 mM (círculos blancos). La ketamina por sí sola (36 mM) no produjo una analgesia significativa en este modelo. Después de tres días, se perdió la respuesta ante la morfina por sí sola (p<0,001). La dosis menor de ketamina (3,6 mM) redujo significativamente la pérdida de respuesta analgésica ante la morfina después de tres días (p<0,05). La dosis mayor de ketamina (36 mM) previno la tolerancia hasta seis días (p<0,0001).

7b: Los grupos de ratones (n=20) recibieron morfina tópica (15 mM) por sí sola (círculos negros) durante dos días. Al inicio del día 3, los dos grupos de ratones recibieron dosis diarias de morfina junto con ketamina 3,6 (triángulos) 0 36 mM (cuadrados) hasta el día 6. La dosis mayor de ketamina (36 mM) recuperó completamente la analgesia de la morfina (p<0,0001).

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende al menos un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) por sí solo o combinado con al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo y un excipiente tópico farmacéuticamente aceptable.

Los antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato para uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a ellos, morfinanos tales como dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) y dextrorfano (((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), MK801 (hidrogenomaleato de (5R,10S)-(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohapten-5,10-imina), ketamina (2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona), pirroloquinolina quinona y ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, memantina (clorhidrato de 3,5-dimetil-9-adamantanamina), sus mezclas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, y similares. Excepto el dextrometorfano, muchos antagonistas de receptor de NMDA actuales no han sido adecuados para uso clínico sistémico debido a profundos efectos secundarios psicomiméticos. Dichos antagonistas de receptor de NMDA, sin embargo, pueden utilizarse en la presente invención en formulaciones tópicas. El uso tópico de estos antagonistas de receptor de NMDA permite la interferencia y atenuación del desarrollo de la tolerancia ante analgésicos sin producir efectos secundarios limitantes. Los antagonistas de receptor de NMDA que pueden utilizarse en formulaciones tópicas incluyen, pero no están limitados a ellos, MK801, dextrometorfano, ketamina, memantina, dextrorfano, sus mezclas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, sus mezclas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, y similares.

Los analgésicos que pueden utilizarse en la presente invención son aquellos que proporcionan analgesia mediante la activación de al menos un tipo de receptor opiáceo. Los receptores opiáceos que pueden activarse por el componente analgésico de la presente invención incluyen, pero no están limitados a ellos, cualquiera o cualquier combinación de receptores opiáceos delta (ä), receptores opiáceos kappa y receptores opiáceos mu. Los analgésicos incluyen, pero no están limitados a ellos, opiáceos, derivados de opiáceos y opioides sintéticos, péptidos opioides endógenos o sintéticos tales como encefalinas, endorfinas y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos incluyen etilmorfina, hidromorfona, morfina, codeína, oximorfona, [D-Ala^{2}, McPhe^{4}, glicol)^{5}] encefalina (DAMGO), propoxifeno, buprenorfina, oxicodona, hidromorfona, hidromorfona, fentanilo, sufentanilo, lofentanilo, 6-glucuronido de morfina, pentazocina, nalbufina, nalorfina, heroína, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, cocaína, dihidrocodeína, hidrocodona, nalmefeno, naloxona, naltrexona, butorfanol y las sales farmacéuticamente aceptables y similares.

Opcionalmente, la composición tópica de la presente invención puede comprender además un anestésico local, incluyendo pero no estando limitados a ellas, lidocaína, bupivacaína, mepricavacaína, ropivacaína, tetracaína, benzocaína y similares.

Como se utiliza en la presente, un mamífero que puede beneficiarse de los procedimientos de tratamiento de la presente invención es cualquier animal de sangre caliente necesitado de tratamiento para el dolor. Los mamíferos incluyen, pero no están limitados a ellos, humanos, primates, perros, gatos, roedores, caballos, ganado bovino, ovejas y similares. El analgésico se proporciona a un mamífero necesitado de alivio para el dolor. El dolor puede ser un dolor agudo o crónico. Las enfermedades o afecciones que pueden necesitar analgesia incluyen, pero no están limitadas a ellas, dolor asociado a trauma, amputación, neuropatía, fibromialgia, quemaduras, abrasiones, infecciones, laceraciones, incisiones y similares.

Esta invención proporciona la atenuación o prevención del desarrollo de la tolerancia asociada a la administración de analgésicos narcóticos. Consiguientemente, los antagonistas de receptor de NMDA pueden administrarse en cantidades que son eficaces para la atenuación o prevención del desarrollo de la tolerancia. Como se utiliza en la presente, el término dosis de prevención de la tolerancia, de inhibición de la tolerancia o de reversión de la tolerancia, es una cantidad de antagonista de receptor de NMDA eficaz para mantener y/o recuperar, o al menos recuperar parcialmente, el efecto analgésico del analgésico narcótico.

En un procedimiento para proporcionar analgesia periférica a un mamífero, se administra tópicamente una dosis de atenuación o prevención de la tolerancia de al menos un antagonista de receptor de NMDA antes de, concomitantemente o después de la administración tópica de al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo.

En una realización del procedimiento para proporcionar analgesia a un mamífero, se administra tópicamente una dosis de atenuación o de inhibición de la tolerancia del antagonista de receptor de NMDA ketamina antes de, concomitantemente o después de la administración tópica del analgésico opiáceo morfina.

En otra realización del procedimiento para proporcionar analgesia a un mamífero, se administra tópicamente una dosis de inhibición de la tolerancia o de reversión de la tolerancia del antagonista de receptor de NMDA dextrometorfano antes, concomitantemente o después de la administración tópica del analgésico opiáceo morfina.

La administración de una composición farmacéutica tópica de la invención puede hacerse en forma de una unidad de dosificación sencilla que comprende el antagonista de receptor de NMDA por sí solo o combinado con el analgésico en una formulación tópica en cantidades eficaces.

La concentración del antagonista de receptor de NMDA en la composición farmacéutica está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de la mezcla, pero las cantidades pueden variar dependiendo del antagonista particular utilizado y del analgésico particular que se administra al mamífero. La concentración del antagonista de receptor de NMDA tópica proporciona un efecto reductor de la dosis sobre la concentración de analgésico necesitada para proporcionar una analgesia eficaz. Por ejemplo, puede proporcionarse una concentración de analgésico, cuando se utiliza combinado con un antagonista de receptor de NMDA tópico, en un intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10% en peso para administración tópica del analgésico, y en un intervalo de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg de peso corporal para la administración sistémica del analgésico, y en un intervalo de aproximadamente 1-5 mg para la administración intratecal del analgésico.

Puede proporcionarse una dosis particular de la composición tópica, por ejemplo 2-3 veces al día, o en cualquier periodo suficiente para prevenir, inhibir o revertir la tolerancia en un mamífero que recibe un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo.

Las composiciones farmacéuticas tópicas pueden formularse en forma de una solución acuosa, loción, gel, ungüento cremoso, película adhesiva y similares, con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como áloe vera, propilenglicol, DMSO, base de lecitina y similares. El DMSO, como se utiliza en la presente invención, no proporciona la adsorción sistémica del agente terapéutico. Un excipiente gel puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionadores y estabilizadores.

Las suspensiones acuosas pueden contener la composición mezclada con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxiacetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Dichas suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxi benzoato de etilo o de n-propilo.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan la composición mezclada con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o agentes de humectación adecuados se ilustran con los ya indicados anteriormente.

La composición de esta invención o sus principales ingredientes activos pueden proporcionarse en formulaciones de dosificación de liberación sostenida como se conoce en la técnica.

Una formulación tópica de la presente invención suministra un efecto terapéutico sobre los receptores opiáceos periféricos y no se requiere que suministre el ingrediente activo de la formulación tópica a los receptores opiáceos centrales (cerebro y médula espinal). Las formulaciones tópicas de la presente invención proporcionan el suministro local de los ingredientes activos, y no se requiere que proporcionen un suministro sistémico de los ingredientes activos de la formulación en los mamíferos tratados.

La administración tópica de la composición farmacéutica puede conseguirse mediante la administración de una solución, gel, loción, ungüento, crema u otro vehículo utilizado por vía tópica para suministrar agentes terapéuticos a un sitio local. Un medio de administración es mediante pulverización de la composición sobre el área a tratar. En otra realización, puede utilizarse también un parche que proporciona una formulación tópica de liberación sostenida para administrar el agente terapéutico tópico. El parche puede ser del tipo reservorio y membrana porosa o una matriz sólida como se conocen en la técnica. Los agentes activos pueden estar en una multitud de microcápsulas distribuidas por toda la capa adhesiva permeable.

En otra realización del procedimiento de proporcionar analgesia a un mamífero con tolerancia preexistente ante un analgésico, se administra por vía tópica una dosis de al menos un antagonista de receptor de NMDA que revierte la tolerancia, concomitantemente o a continuación de la administración tópica o sistémica de al menos un analgésico que funcione a través de un receptor opiáceo.

La composición farmacéutica de antagonista de receptor de NMDA para administración tópica puede proporcionarse también en forma de estuche, junto con al menos una composición farmacéutica sistémica que comprende un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo.

La presente invención proporciona también un procedimiento para proporcionar analgesia a un mamífero, que comprende la administración tópica de al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo antes, concomitantemente o después de la administración sistémica o intratecal de al menos un analgésico. La combinación de administración tópica con administración sistémica o intratecal del analgésico proporciona una analgesia eficaz y terapéutica a dosis bajas del analgésico tópico y a dosis bajas del analgésico sistémico o intratecal, con una reducción concomitante de los efectos secundarios perjudiciales del analgésico. Las dosis utilizadas en terapia de combinación son dosis menores que la dosis requerida para conseguir un nivel terapéutico de analgesia utilizando cualquier analgésico por sí solo. La concentración del analgésico tópico en una composición farmacéutica para uso en terapia analgésica de combinación está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso. La concentración del analgésico sistémico en una composición farmacéutica para uso en la terapia analgésica de combinación está en un intervalo que proporciona aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 mg/kg de peso corporal. En el caso de administración intratecal del analgésico combinado con un analgésico tópico, la concentración del analgésico intratecal está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg. La terapia debe complementarse con la administración de una dosis que atenúa la tolerancia o que previene la tolerancia de al menos un antagonista de receptor de NMDA tópico. El antagonista de receptor de NMDA tópico puede proporcionarse en un intervalo de concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de la formulación.

En una realización de un procedimiento para proporcionar analgesia a un mamífero, se administra morfina tópica antes, concomitantemente o después de la administración sistémica o intratecal de morfina.

La siguiente descripción de las realizaciones específicas revelará tan completamente la naturaleza general de la invención que otros pueden fácilmente modificar y/o adaptar, por aplicación del conocimiento actual, para diversas aplicaciones dichas realizaciones específicas sin salirse del concepto genérico, y por lo tanto dichas adaptaciones y modificaciones se consideran comprendidas dentro del significado y del conjunto de equivalentes de las realizaciones descritas.

Todas las referencias y patentes indicadas se incorporan a la presente como referencia.

Ejemplo 1 Materiales y procedimientos

Se mantuvieron ratones macho CrI:CD-1(ICR)BR (25-30 g, Charles River Breeding Laboratories, Bloomigton, MA) con ciclos de 12 horas de luz/oscuridad con alimento y agua disponibles a voluntad. Se alojaron los ratones en grupos de cinco hasta el ensayo. Se adquirió [^{125}I]NaI (1.680 Ci/mmol) en New England Nuclear (Boston, MA). La morfina, 6â-glucurónido de morfina (M6G) y [D-Ala^{2}, McPhe^{4}, Gly(ol)^{5}]encefalina (DAMGO) fueron generosamente proporcionadas por el Research Technologies Branch del National Institute on Drug Abuse (Rockville, MD). El MK801 fue adquirido en Research Biochemicals, Inc. (Natick, MA).

Los fármacos sistémicos se administraron por vía subcutánea (sc) en la región capsular media del lomo. Las inyecciones intracerebroventriculares (icv) e intratecales se realizaron con anestesia ligera con halotano 30 y 15 minutos antes del ensayo, respectivamente, según se ha reseñado previamente (Kolesnikov et al., 1996). Las inyecciones icv se administraron -2 mm caudal y 2 mm lateral al vértice a una profundidad de 3 mm, mientras que las inyecciones intratecales se realizaron por punción lumbar. Se administraron los fármacos por vía tópica en la cola por inmersión de la cola en soluciones de dimetilsulfóxido (DMSO) que contenían los fármacos indicados. La porción distal de la cola (3 cm) se sumergió en solución de DMSO durante 1 minuto. Se determinaron entonces las latencias de retirada de la cola en la región de la cola sumergida en el fármaco, a menos que se indique lo contrario. Para asegurar un efecto local, se realizó también el ensayo con un segmento más proximal de la cola no expuesto a la solución de fármaco.

Se evaluó la analgesia con el ensayo de retirada de la cola, como se ha reseñado anteriormente (Kolesnikov et al., 1996). Se expuso la cola a un rayo focalizado de luz y se determinó la latencia de exposición. Las latencias de línea base se encontraban entre 2,5 y 3,5 s. Se utilizó una latencia de corte máxima de 10 s para minimizar el daño del tejido en los animales analgésicos. Se realizó el ensayo 30 minutos después de la administración sistémica, 15 minutos después de las inyecciones icv o it, o inmediatamente después del término de la administración tópica a la cola. Se definió la antinocicepción, o analgesia, cuantitativamente como la latencia de retirada de la cola para un ratón individual que era al menos dos veces su latencia de línea base. Se realizaron las comparaciones de grupo utilizando el ensayo exacto de Fisher. Se determinaron los valores de ED50 utilizando el programa de Bliss, como se ha reseñado anteriormente (Pick et al., 1993). Para asegurar una acción local, en todos los estudios se examinó una región de la cola que estaba sumergida en DMSO así como un segmento más proximal que no estaba expuesto. Las latencias de retirada de la cola de la porción no expuesta de la cola fueron similares a las latencias de la línea base. El DMSO por sí solo no tenía actividad en este modelo. Las regiones de ensayo de la cola expuestas y no expuestas al DMSO revelaron un efecto antinociceptivo no significativo en cada localización.

Se sintetizaron [^{125}I] morfina y [^{125}I] DAMGO a temperatura ambiente utilizando el procedimiento de la cloramina T con cantidades equimolares de [^{125}I]NaI, y morfina o DAMGO. Se terminó la reacción con metabisulfito de sodio después de 1 minuto, y se separó el opioide marcado radiactivamente del N^{125}I que no había reaccionado mediante una fase inversa C18 de Sep-Pak (Chien et al., 1997). Los compuestos marcados radiactivamente no se separaron después de los precursores no yodados.

Ejemplo 2 Analgesia de morfina y DAMGO tópicas

Los estudios anteriores a los de este grupo han demostrado una potente actividad analgésica local de la morfina administrada por vía subcutánea en la cola (Kolesnikov et al., 1996). La morfina era también un potente analgésico al administrarla por vía tópica. La respuesta analgésica a una solución de morfina (7,5 mM) aumentó progresivamente con el tiempo, desde sólo un 25% después de 30 segundos, hasta un 50% a un minuto y un 80% después de 2 minutos (datos no mostrados). El inicio de la respuesta fue bastante rápido. La analgesia fue detestable un minuto después de la extracción de la cola de la solución opioide, el menor tiempo ensayado (Fig. 1a). Sin embargo, la duración de la respuesta ante la morfina fue relativamente breve, durando típicamente menos de 30 minutos. Utilizando un tiempo fijo de exposición, la morfina produjo un efecto dependiente de la dosis (Fig. 1b, tabla 1). Se observaron efectos similares con soluciones en DMSO del péptido opiáceo mu DAMGO, que era más de cinco veces más potente (Fig 1b, tabla 1).

TABLA 1 Actividad analgésica de opiáceos tópicos en ratones CD-1

Opioides	ED50 (95% de CL)	Potencia relativa
Morfina	8,3 mM (4-13)	1
M6G	9,3 mM (7-14)	0,9
DAMGO	1,6 mM (1-2,5)	5

Se determinaron los valores de ED50 analgésicos con límites de confianza (CL) del 95% utilizando al menos tres dosis de fármaco en grupos de ratones (n=10-20/dosis) en el ensayo de retirada de la cola. Se administraron todos los fármacos por vía tópica durante 1 minuto, como se describe en los procedimientos. La proporción de M6G y DAMGO se determinó respecto a la morfina.

Además de su gran potencia, la DAMGO tuvo también una duración mayor de su acción, durando casi una hora (Fig. 1a). Como la morfina, las acciones cresta de la DAMGO se observaron inmediatamente después de la extracción de la solución de DMSO. Estas respuestas analgésicas se revirtieron fácilmente con naloxona sistémica (1 mg/kg sc), confirmando la selectividad opioide de la respuesta (Fig. 2a). Además, no se observó respuesta analgésica con estos agentes en las porciones proximales de la cola no expuestas a las soluciones de opioide.

Para confirmar aún más la selectividad del procedimiento, se observó la distribución de la radiactividad después de la inmersión en una solución que contenía [^{125}I] morfina o [^{125}I] DAMGO (tabla 2). La región de la cola expuesta a la solución tenía niveles mayores de radiactividad. Una porción más proximal de la cola, que no estaba directamente expuesta a la solución, tuvo niveles de radiactividad <1% de aquellos de la porción distal de la cola sumergida en la solución. Además, no se observaron niveles detectables de radiactividad en sangre, cerebro o médula espinal.

TABLA 2 Distribución de [^{125}I] DAMGO después de administración tópica

Tejido	Radiactividad (cpm/g)
	^{125}I morfina	^{125}I DAMGO
Sangre	69 \pm 18	<50
Cerebro V 55 \pm 26	<50
Médula espinal	71 \pm 12	<50
Cola
Expuesta	38,460 \pm 3,455	45,280 \pm 2,637
no expuesta	234 \pm 51	157 \pm 51

Se sumergió la parte distal de la cola (4-4,5 cm) en morfina o DAMGO marcados con [^{125}I] (100 ìCi/ml) en DMSO y se expuso durante 3 minutos. Se obtuvieron muestras del cerebro, médula espinal y sangre, así como de segmentos de las porciones expuestas y no expuestas de la cola a los 5 minutos de exposición, se pesaron y se hizo el recuento directamente en un espectrómetro Packard 5500 Gamma. La cola no expuesta estaba a menos de 1 cm de la región expuesta. La radiactividad se expresó en cpm por gramo de tejido (cpm/g). Los resultados son medias \pm sem de tres animales para cada fármaco marcado radiactivamente.

Ejemplo 3 Analgesia de 6â-glucurónido de morfina tópico

El 6â-glucurónido de morfina (M6G) administrado localmente por inyección subcutánea en la cola era analgésico, pero tenía un efecto techo del 30% con dosis de 10 o 30 ìg (datos no mostrados). En la administración tópica, el M6G proporcionó una respuesta analgésica total con un efecto cresta inmediatamente después de la extracción de la solución (Fig. 1a) y una potencia similar a la de la morfina (Fig. 1b, tabla 1). Como en el caso de la morfina, los segmentos proximales de la cola no mostraron analgesia y la respuesta de M6G se revirtió fácilmente con naloxona sistémica (Fig 2a). La duración de la acción de M6G después de la administración tópica fue similar a la de la DAMGO y más larga que la de la morfina (Fig 1a). El antagonista selectivo de M6G 3-metoxinaltrexona (3MeONtx) (Brown et al., 1997) redujo también significativamente la respuesta del M6G (Fig 2b). En contraposición, la misma dosis de 3MeONtx fue ineficaz frente a la acción analgésica de la morfina o la DAMGO (Fig 2b). Además de apoyar la selectividad de 3MeONtx para los receptores de M6G, estas observaciones apoyaron fuertemente la presencia de receptores periféricos funcionales de M6G.

Ejemplo 4 Sinergia periférica/central

El trabajo anterior al de este laboratorio sugería una potente sinergia entre los sistemas de morfina periféricos y centrales. Los solicitantes examinaron también estas interacciones después de la administración tópica. Por vía tópica, la acción de la morfina se disipaba rápidamente, cayendo del 80% a 1 minuto a sólo el 30% a los 10 minutos. No se observó analgesia a los 30 minutos. Las dosis mínimamente activas de morfina intratecal o subcutánea potenciaron notablemente la respuesta de la morfina tópica (Fig. 3). Esto es más drástico en momentos más allá de los 30 minutos, en cuyo punto la respuesta tópica por sí sola estaba completamente perdida. En estos momentos más largos, las respuestas analgésicas de las combinaciones eran significativamente mayores que sus efectos aditivos (Fig. 3b).

A continuación, se observaron los efectos de una dosis fija de morfina tópica sobre los valores de ED_{50} con morfina espinal y sistémica (Tabla 3).

TABLA 3 Efectos de la morfina tópica sobre la analgesia de morfina sistémica y espinal

Vía de la morfina	Valor de ED_{50}	Desplazamiento tópico
Sólo sistémica	4,3 mg/kg (2,9-6,4)
Sistémica + tópica	0,66 mg/kg (0,4-1,0)	6,5
Sólo espinal	550 ng (386-822)
Espinal + tópica	46 ng (21-84)	12

Se determinaron los valores de ED_{50} analgésicos con límites de confianza del 95% para morfina administrada sistémicamente por sí sola o junto con una dosis fija de morfina tópica (15 mM). Se realizó el ensayo 30 minutos después de los tratamientos, en cuyo momento no hubo efectos observables de la morfina tópica por sí sola. Se determinaron los valores de ED_{50} y los límites de confianza del 95% para la morfina administrada por vía intratecal por sí sola y con una cantidad fija de morfina tópica (15 mM). Se realizó el ensayo 15 minutos después del tratamiento, en cuyo momento la morfina tópica tenía sólo una respuesta limitada (15%).

La morfina tópica potenció la potencia analgésica de la morfina sistémica casi 7 veces, incluso aunque no tuviera actividad por sí sola en el momento examinado (30 minutos). La morfina tópica estimuló también la potencia de la morfina intratecal casi 12 veces. De esta manera, estos resultados apoyan las sugerencias anteriores de potenciación entre los sistemas analgésicos de morfina periféricos y centrales.

Ejemplo 5 Tolerancia a la morfina periférica

Los sistemas periféricos son importantes en la producción de tolerancia después de la administración sistémica de morfina (Kolesnikov et al., 1996). El enfoque de la inmersión de la cola permite la administración local repetida de fármaco sin daño a los tejidos, facilitando el estudio de la tolerancia a la morfina periférica. La morfina tópica diaria (15 mM) produjo una tolerancia profunda al tercer día (Fig. 4), desplazando el valor de ED50 de la morfina unas 9 veces (tabla 4). La tolerancia tópica se desarrolló más rápidamente y en una mayor extensión que la observada con el fármaco sistémico diario, en el que 5 días de tratamiento desplazaron la dosis respuesta de la morfina sólo aproximadamente 2 veces.

TABLA 4 Tolerancia a la morfina sistémica y tópica

Tratamiento de Morfina	ED_{50} (límites de confianza del 95%)	Proporción
	No tratado	Tolerante
Sistémica	4,3 mg/kg (2,4-5,9)	8,7 mg/kg (5,4, 9,7)	2
Tópica	8,3 mM (4,1-10,2)	78 mM (49, 213)	9,4

Se determinaron los valores de ED_{50} después de la administración tópica o Sistémica en ratones no tratados y en grupos de ratones que habían recibido morfina crónicamente. Se determinaron los valores de ED_{50} y los límites de confianza del 95% utilizando al menos tres dosis de fármaco (n= 10-20/dosis). En el grupo sistémico, los ratones recibieron morfina (5 mg/kg, sc) diariamente durante cuatro días antes del ensayo, mientras que el grupo tópico se trató con una solución de morfina (15 mM) diariamente durante dos días y se determinó el valor de ED_{50} el tercer día. Se utilizaron al menos tres dosis de morfina para calcular los valores de ED_{50}.

Los ratones administrados con morfina sistémicamente mostraron una tolerancia significativa hacia la morfina tópica así como hacia el péptido mu DAMGO (Fig. 5). Sin embargo, la actividad analgésica del M6G tópico en estos ratones permaneció sin cambios, confirmando la carencia de tolerancia cruzada reseñada anteriormente (Rossi et al, 1996).

Ejemplo 6 Bloqueo de la tolerancia a morfina periférica por el antagonista de NNmA, MK801

La cascada de NMDA/óxido nítrico juega un papel importante en la producción de tolerancia a la morfina (Kolesnikov et al., 1993). El bloqueo de este sistema previene el desarrollo de la tolerancia a la morfina sin interferir con la analgesia. El antagonista de NMDA MK801, administrado sistémicamente, previno también el desarrollo de tolerancia ante la morfina tópica (Fig. 6a). El MK801 tópico bloqueó también la tolerancia a la morfina de forma tan eficaz como el fármaco sistémico (Fig. 6a), pero el MK801 intratecal fue ineficaz. La acción del MK801 tópico era dependiente de la dosis, bloqueando eficazmente la tolerancia con 0,3 mM (Fig. 6b).

Además, el MK801 tópico puede revertir la tolerancia preestablecida (Fig. 6c). Después del tratamiento con morfina tópica por sí sola durante tres días, se eliminó la respuesta analgésica. Al añadir MK801 al régimen de tratamiento, se recuperó la sensibilidad analgésica durante los dos días siguientes, a pesar de la administración continuada de morfina. La dosis mayor de MK801 fue ligeramente más eficaz que la dosis menor. La baja velocidad de reversión, sin efecto después de la primera dosis, argumentó fuertemente en contra de una simple potenciación de la potencia de la morfina.

Ejemplo 7 Bloqueo de la tolerancia a la morfina periférica por el antagonista de NNmA ketamina

La morfina tópica diaria (15 mM) condujo a la tolerancia con pérdida completa de analgesia al tercer día (Fig. 7A y B). El antagonista de receptor de NMDA ketamina administrado sistémicamente previno el desarrollo de tolerancia a la morfina tópica, pero la ketamina intracatecal fue ineficaz (datos no mostrados). La ketamina tópica coadministrada con morfina bloqueó la tolerancia tan eficazmente como el fármaco sistémico de manera dependiente de la dosis (Fig. 7A). La dosis inferior (3,6 mM) retrasó la aparición de la tolerancia, pero la dosis superior (36 nM) bloqueó eficazmente la tolerancia. La ketamina por sí sola no tuvo un efecto apreciable en este ensayo.

La ketamina tópica revirtió también la tolerancia preestablecida (Fig. 7B. Después de tratar a los ratones con una concentración fija de morfina tópica por sí sola durante tres días, los ratones no mostraron analgesia. La ketamina añadida al régimen de tratamiento recuperó la sensibilidad analgésica durante los tres días siguientes a pesar de la administración continuada de morfina.

La capacidad de la ketamina tópica de prevenir y/o revertir la tolerancia a la morfina implica un mecanismo de acción periférico y es similar al experimento anterior con dizocilpina (MK-801). Mecanísticamente, estas observaciones son consistentes con la posibilidad de que la tolerancia periférica esté mediada a través de receptores de NMDA periféricos, posiblemente en las mismas neuronas ganglionares radicales dorsales que contienen los receptores opioides.

Discusión

La acción opioide periférica se está haciendo cada vez más importante en nuestra comprensión de las acciones opioides, como se demuestra por el papel de la sinergia periférica y central en las acciones de la morfina sistémica (Kolesnikov et al., 1996). Además, los sitios periféricos de acción juegan un papel muy importante en el desarrollo de la tolerancia al fármaco sistémico. La exploración de los mecanismos periféricos no es sencilla. Los estudios anteriores utilizaron inyecciones locales en la cola para examinar los mecanismos periféricos. Aunque útil, este enfoque tiene una serie de desventajas, particularmente cuando se observan dosificaciones repetidas. En un esfuerzo por evitar este problema, los solicitantes han desarrollado un enfoque tópico que es aplicable generalmente tanto a alcaloides como a péptidos. La técnica de inmersión de la cola tiene una serie de ventajas. La principal es la capacidad de tratar repetidamente a los ratones sin el daño tisular secundario las inyecciones. El procedimiento era selectivo para mecanismos locales. El ensayo de regiones proximales de la cola no consiguió revelar respuestas analgésicas, confirmando los estudios de distribución con opioide ^{125}I que documentaban la localización del marcaje radiactivo sólo en las regiones sumergidas en la solución de fármaco, y la ausencia de incorporación detectable en la sangre o en el sistema nervioso central. Igualmente importante, el DMSO por sí solo no tenía efecto en los ensayos de retirada de la cola. Presumiblemente, la actividad de este enfoque no está limitada al DMSO y podrían utilizarse otros disolventes o cremas tópicas. Los solicitantes no prevén que las soluciones tópicas de péptidos sean activas, pero una serie de diferentes péptidos muy delta son eficaces con esta administración. Evidentemente, los enfoques tópicos abren nuevas posibilidades para estos péptidos que no son muy eficaces sistémicamente. De esta manera, el enfoque tópico proporciona un enfoque útil para el examen de los mecanismos opioides periféricos y como agente terapéutico en la gestión del
dolor.

Todos los opioides ensayados eran analgésicos eficaces periféricamente. De los tres, la DAMGO era el más eficaz. Las potencias similares de la morfina y el M6G periféricos contrastan con sus acciones centrales, en las que el M6G es aproximadamente 100 veces más activo que la morfina. En todos los casos, los segmentos proximales de la cola que no estaban expuestos a la solución opioide no eran analgésicos, confirmando el sitio de acción periférico para los sitios sumergidos en la solución opioide. Las respuestas se antagonizaron fácilmente con naloxona. La 3-McONtx revierte selectivamente la analgesia por M6G centralmente, sin interferir con la analgesia de morfina, lo que es consistente con un diferente mecanismo de acción del receptor (Brown et al., 1997). La 3-McONtx revirtió también la analgesia de M6G periférica sin afectar a la acción de DAMGO o morfina. De esta manera, la analgesia de M6G mostró la misma selectividad de antagonista que la observada centralmente.

Los estudios anteriores han documentado la sinergia entre las acciones periférica y central de la morfina. Los estudios actuales confirmaron las observaciones anteriores. La combinación de morfina tópica con morfina administrada por vía sistémica o espinal, reveló una notable potenciación de las respuestas más allá de lo esperado por las simples interacciones aditivas. De esta manera, si se tuvieran que utilizar clínicamente opioides tópicos, estos resultados sugieren que serían más eficaces combinados con una dosificación sistémica. Al reducir las dosis necesarias de fármaco sistémico, los opioides tópicos podrían reducir en gran medida los efectos secundarios asociados a los analgésicos opioides.

La dosificación crónica con tratamiento de morfina sistémica conduce a la tolerancia. Localizar el sitio de tolerancia a la morfina ha sido difícil. Los ratones tolerantes a la morfina sistémica muestran sensibilidades normales ante la morfina administrada por vía espinal o supraspinal (Roerig et al., 1984), pero no periféricamente (Kolesnikov et al., 1996). Efectivamente, el desplazamiento de 19 veces en las curvas de dosis-respuesta de morfina local supera ampliamente el desplazamiento después de la administración sistémica. Los estudios actuales de los solicitantes apoyan el papel de los sitios periféricos en la tolerancia a la morfina. La morfina tópica crónica produjo tolerancia muy rápidamente, reduciendo la respuesta a niveles indetectables a los tres días, correspondientes a un desplazamiento de más de 9 veces en la curva de dosis-respuesta. La dosificación crónica con DMSO por sí solo no tuvo efecto. La velocidad de desarrollo de la tolerancia a dosis equianalgésicas de fármaco sistémico fue menor y en una menor extensión, desplazando la curva de dosis-respuesta sólo 2 veces después de S días. Los ratones tolerantes ante morfina periférica eran tolerantes cruzados ante DAMGO, pero no ante M6G. Esta falta de tolerancia cruzada es consistente con la reversión selectiva de la analgesia de M6G por 3-McONtx y es consistente con un único mecanismo receptor de la acción del M6G.

Los antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) o inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS) previenen la producción de tolerancia ante la morfina (Trujillo y Akil, 1994; Gutstein y Trujillo, 1993; Ben-Eliyahu et al., 1992; Kolesnikov et al., 1993). A la vista de la importancia de los mecanismos opioides periféricos en la tolerancia de estos procedimientos, se observó el papel de los antagonistas de NMDA periférico. La tolerancia ante la morfina tópica se bloqueó eficazmente por MK801 administrado por vía sistémica o tópica, pero no por vía espinal. Se esperaría que el MK801 sistémico tuviera acceso a todo el animal, incluyendo los sitios periféricos, mientras que el fármaco intratecal estaría restringido a los sitios centrales. Asimismo, la ketamina tópica prevenía y/o revertía la tolerancia ante la morfina. De esta manera, sólo los tratamientos con acceso a los sitios periféricos eran activos en este modelo, implicando que los receptores de NMDA periféricos son responsables de la mediación de la tolerancia ante la morfina tópica. Pruebas recientes apoyan la presencia de receptores de aminoácidos excitatorios (AAE) en axones cutáneos periféricos (Carlton et al., 1995; Davidson et al., 1997; Zhou et al., 1996). Son necesarios estudios adicionales para verificar el sitio de acción. Sin embargo, la actividad de los antagonistas de NMDA tópicos abre muchas posibilidades clínicas en la gestión del dolor. Muchos de los antagonistas de receptor de NMDA actuales no son adecuados para uso clínico debido a sus profundos efectos secundarios psicomiméticos. La restricción de su uso a formulaciones tópicas puede proporcionar un modo de utilizar su capacidad de interferir con el desarrollo de la tolerancia sin producir efectos secundarios limitantes.

Los opioides periféricos tienen claramente papeles importantes en la analgesia y la tolerancia. La capacidad de los opioides tópicos de producir analgesia por sí solos y de potenciar los fármacos sistémicos, ofrece un nuevo enfoque que puede probarse clínicamente útil. La actividad de los péptidos tópicos estimula además este enfoque, puesto que abre el camino para muchos agentes altamente selectivos que actúan a través de mecanismos de receptor opiáceo distintos de mu. Finalmente, la capacidad de bloquear la tolerancia tópica con antagonistas de NMDA de acción periférica es otro apasionante avance en el tratamiento clínico del dolor.

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Claims

1. Una composición farmacéutica tópica que comprende al menos un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) en una dosis de atenuación de la tolerancia, al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo periférico y un excipiente tópico farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la dosis del antagonista de receptor de NMDA está en un intervalo de atenuación de la tolerancia suficiente para conseguir un efecto reductor de la dosis de analgésico tal que la concentración de analgésico necesaria para proporcionar una analgesia periférica eficaz esté en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10% en peso de la composición.

2. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos un analgésico y porque el analgésico se selecciona del grupo constituido por un opiáceo, un derivado de opiáceo, un opioide, encefalinas, endorfinas y péptidos opioides sintéticos.

3. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 2, caracterizada porque el opioide se selecciona del grupo constituido por etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, fentanilo, sufentanilo, lofentanilo, 6-glucurónido de morfina y buprenorfina.

4. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 2, caracterizada porque la encefalina se selecciona del grupo constituido por [D-Ala^{2}, MePhe^{4}, Gly(ol)^{5}]encefalina y endomorfinas.

5. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 1, caracterizada porque el analgésico es morfina.

6. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de receptor de NMDA se selecciona del grupo constituido por dextrometorfano, dextrorfano, ketamina, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, MK801, memantina y sus mezclas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

7. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un anestésico local.

8. La composición farmacéutica tópica según la reivindicación 7, caracterizada porque el anestésico local se selecciona del grupo constituido por lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, ropivacaína, tetracaína y benzocaína.

9. Empleo de un antagonista del receptor NMDA en una cantidad eficaz para atenuar la tolerancia a analgésicos en la preparación de un medicamento para proporcionar analgesia periférica, y no analgesia central o sistémica, a un mamífero, caracterizado porque dicho medicamento se administra antes, concomitantemente o después de la administración tópica de al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo periférico, siendo la administración del medicamento mediante aplicación tópica y estando la dosis del antagonista de receptor de NMDA en un intervalo de atenuación de la tolerancia suficiente para conseguir un efecto reductor de la dosis de analgésico tal que la concentración de analgésico necesaria para proporcionar una analgesia periférica eficaz esté en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10% en peso de la composición.

10. Empleo de un antagonista del receptor NMDA según la reivindicación 9, caracterizado porque el antagonista de receptor de NMDA se selecciona del grupo constituido por dextrometorfano, dextrorfano, ketamina, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, MK801, memantina y sus mezclas y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

11. Empleo de un antagonista del receptor NMDA según la reivindicación 9, caracterizado porque el analgésico se selecciona del grupo constituido por un opiáceo, un derivado de opiáceo, un opioide, encefalinas y endorfinas.

12. Empleo de un antagonista del receptor NMDA según la reivindicación 11, caracterizado porque el opioide se selecciona del grupo constituido por etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, fentanilo, sufentanilo, lofentanilo, 6-glucurónido de morfina y buprenorfina.

13. Empleo de un antagonista del receptor NMDA según la reivindicación 11, caracterizado porque la encefalina se selecciona del grupo constituido por [D-Ala^{2}, MePhe^{4}, Gly(ol)^{5}]encefalina y endorfinas.

14. Empleo de un antagonista del receptor NMDA según la reivindicación 9, caracterizado porque el antagonista de receptor de NMDA se administra en una dosis de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%.

15. Empleo de un antagonista del receptor NMDA en la preparación de un medicamento para proporcionar atenuación de la tolerancia a analgésicos a un mamífero con tolerancia preexistente ante un analgésico, caracterizado porque el medicamento comprende una dosis eficaz para atenuar la tolerancia a analgésicos periféricamente, y no central o sistémicamente, de al menos un antagonista de receptor de NMDA que se administra concomitantemente o después de la administración tópica de al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo periférico, siendo la administración del medicamento mediante aplicación tópica y estando la dosis del antagonista de receptor de NMDA en un intervalo de atenuación de la tolerancia suficiente para conseguir un efecto reductor de la dosis de analgésico tal que la concentración de analgésico necesaria para proporcionar una analgesia periférica eficaz esté en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10% en peso de la composición.

16. Un kit farmacéutico que inhibe la tolerancia a analgésicos caracterizado porque comprende:

(a) una composición farmacéutica tópica que comprende al menos un analgésico que funciona a través de un receptor opiáceo periférico; y

(b) una composición farmacéutica tópica que comprende al menos un antagonista de receptor de NMDA en una dosis en un intervalo de atenuación de la tolerancia suficiente para conseguir un efecto reductor de la dosis de analgésico tal que la concentración de analgésico necesaria para proporcionar una analgesia periférica eficaz esté en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10% en peso de la composición.