KR20010070969A

KR20010070969A - 오피오이드 진통제 및 엔엠디에이 길항제를 함유하는 국소조성물

Info

Publication number: KR20010070969A
Application number: KR1020017000660A
Authority: KR
Inventors: 콜레스니코프유리; 파스테르나크가브릴더블유.
Original assignee: 추후제출; 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터
Priority date: 1998-07-16
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2001-07-28
Also published as: IL140834A0; JP2002520363A; CN1309562A; JP2007246546A; CA2336902A1; BR9912827A; EP1102589A1; AU758448B2; KR100762018B1; DE69933874D1; ES2198196A1; PT1102589E; DK1102589T3; DE69933874T2; IL140834A; US7700122B1; EP1102589B1; WO2000003716A1; ATE344035T1; CA2336902C

Abstract

모르핀의 말초적 진통효과를 결정하기 위하여 국소적 오피오이드 투여실험을 하였다. [D-Ala², MePhe⁴, Gly(ol)⁵]엔케팔린(DAMGO)과 국소적 모르핀도 방사열 테일플릭 실험에서 효능있는 용량의존적 진통효과를 보였다. 기존에 알려진 진통작용의 말초성 부위 및 중추성 부위 사이의 상승작용과 유사하게, 국소투여 약물은 전신성 제제의 효능을 강화시켰다. 매일 반복하여 모르핀에 국소적으로 노출시켰을 때 국소 내성이 급속히 나타났다. 국소 모르핀 내성은 전신적으로 또는 국소적으로 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제 MK801 및 케타민을 투여하였을 때 효과적으로 차단되었다. NMDA 수용체 길항제는 이미 형성된 모르핀 내성을 정상 복귀시켰다. 국소 모르핀 내성을 차단하는 국소 NMDA 수용체 길항제의 활성은 말초성 NMDA수용체가 국소적 모르핀 내성을 매개한다는 것을 제시한다. 모르핀은 [D-Ala², MePhe⁴, Gly(ol)⁵]엔케팔린(DAMGO)에 교차 내성적이었지만 모르핀-6베타-글루쿠로니드에는 그렇지 않았으며, 이는 작용 기전이 다르다는 것을 함축한다. 이러한 관찰 결과는 임상적으로 오피오이드류의 설계와 사용에 매우 중요하다. 오피에이트 수용체를 통하여 작용하는 진통제와 NMDA 수용체 길항제를 함유하는 내성을 유발하지 않고 진통작용을 나타내는 국소적 약제학적 조성물이 기술된다.

Description

오피오이드 진통제 및 엔엠디에이 길항제를 함유하는 국소 조성물 {Topical compositions comprising an opioid analgesic and an NMDA antagonist}

모르핀(Morphine)은 강력한 중추적으로 작용하는 μ오피오이드 수용체(mu opioid receptor) 아고니스트이다 (Reisine and Pasternak,1996). 모르핀의 말초 작용기전도 보고되었고, 그 작용기전의 중요성을 인정받고 있다 (Steinet al.,1995; Barber and Gottschlich, 1992; Joriset al.,1987; Junien and Wettstein,1992). 말초성 진통제는 임상에서 통증치료시 장점이 많다. 특히 전신투여시 전형적으로 나타나는 변비와 진정작용 같은 부작용이 줄어든다. 꼬리에 국소적으로 투여시, 모르핀과 다른 오이오이드류는 각각 말초적으로만 작용하거나 상승적으로 중추적으로도 작용하여 효과적인 진통작용을 나타낸다 (Kolesnikovet al.,1996). 이 결과는 임상연구결과와 많은 점에서 비슷하다 (Stein, 1993; Dahlet al., 1990, Dalsgaardet al., 1994; ;Heardet al., 1992; Joriset al., 1987; Khouryet al., 1992; Mayset al., 1987; Rajaet al., 1992). 말초성 작용기전 또한 전신적으로 투여한 모르핀의 내성과 관련이 있다 (Kolesnikovet al.,1996). 전신적으로 투여한 모르핀의 내성이 척수나 척수상위로 투여한 모르핀에 대한 민감성을 변화시키지 않는다는 것은 일찍 연구된 바 있다 (Roerig et al., 1984). 모르핀을 장기간 투여한 후 척수나 척수상위에 모르핀을 투여하면 모르핀의 효능이 변하지 않는다 해도, 말초적으로는 그 효능이 훨씬 경감된다는 것을 알았다 (Kolesnikovet al.,1996).

[발명의 요약]

본 발명은 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제를 사용하여 더 효율적인 말초성 진통작용을 얻을 수 있도록 국소적으로 투여되는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를 제공하는 방법 및 그 조성물과 그 진통제에 대한 내성 억제 및/또는 내성 정상복귀(tolerance reversal)를 위한 방법 및 그 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 NMDA 수용체 길항제 단독 또는 이 길항제와 적어도 하나 이상의 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제와 병용하고 약제학적으로 허용되는 국소용 부형제로 이루어진 약제학적 국소 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면의 하나는 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제를 전신 혹은 국소투여하는 것을 포함하는 포유동물에 진통작용을 제공하는 방법으로서, 상기 진통제는 적어도 하나 이상의 NMDA 수용체 길항제를 내성을 줄이거나 없애는 용량으로 포유동물에 국소적으로 투여하기 전에, 동시에 또는 그 투여후에 투여된다.

본 발명의 다른 한 측면은 적어도 하나 이상의 NMDA 수용체 길항제의 효과적인 내성 복귀 용량의 국소투여를 포함하는 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제로 치료받고 생긴 포유동물의 내성을 복귀시키는 방법이다.

더 나아가 본 발명은 다음 구성을 갖는 내성을 줄이거나 내성을 없애는 진통제 키트를 제공한다:

(A) 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 적어도 하나 이상의 진통제를 함유하는 국소적 또는 전신적 약제학적 조성물; 및

(B) 적어도 하나 이상의 내성 감소 또는 내성을 없애는 NMDA 수용체 길항제를 함유하는 국소적 약젝학적 조성물.

본 출원은 1998년 7월 16일 출원한 미국 예비출원 제 60/092,982호에 대한 우선권을 주장하고 있으며, 그 내용이 모두 본 출원에 포함된다.

본 발명은 미합중국 위생연구소(National Institutes of Health : NIH)의 허가번호 DA07242, DA00220 및 CA08748호에 의하여 미합중국정부의 지원하에 이루어진 것이다. 미합중국정부는 본 발명에 대하여 일정한 권리를 가진다.

[발명의 분야]

본 발명은 말초성 진통작용을 위한 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 단독 또는 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제와 병용한 국소성 약학적 조성물, 및 이 조성물을 진통제에 대해 무내성/또는 최소내성 발현으로 통증의 치료용 국소성 약학적 조성물로서의 사용하는 용도에 관한 것이다.

도 1a 와 1b: 마우스에 국소로 투여했을 때 오피오이드 진통작용

1a) 2 분간 모르핀 (15 mM; n=20), DAMGO (2 mM; n=10) 혹은 M6G (20 mM; n=10)를 각 그룹의 마우스에 국소로 투여하고 테일플릭(tailflick) 분석법으로 진통작용을 시험하였다.

1b) 1a)에서 사용한 화합물을 1분간씩 국소에 투여한 후 용량-반응 곡선을 작성하였다. 각 그룹 당 마우스의 수는 최소한 10마리 이상이었다.

도 2a 와 2b: 국소로 투여했을때 μ 진통작용에 대한 오피오이드 길항제의 효과

2a) 단독으로 각각 모르핀 (15 mM), DAMGO (2 mM) 또는 M6G (20 mM)를 1 분동안 마우스에 국소투여하거나 이들 진통제 사용 20분전에 등에 피하주사로 날록손(naloxone) (1 mg/kg s.c.)과 병용투여하였다. 각 군당 사용한 마우스의 수는 10마리 또는 그 이상이다. μ 수용체 길항제인 날록손은 이들 모든 효능제의 반응을 현저하게 감소시켰다.

2b) 단독으로 각각 모르핀 (15 mM), DAMGO (2 mM) 혹은 M6G (20 mM)를 1분동안 마우스에 국소투여하거나 이들 진통제 사용 20분전에 등에 피하주사로 3-메톡시날트렉손(3-methoxynaltrexone) (3-MeONtx; 0.25 mg/kg)과 병용투여하였다. 각 군당 사용한 마우스의 수는 10마리 또는 그 이상이다. 3-MeONtx는 오로지 M6G에 대한 반응을 현저히 낮추었다.

도 3a 와 3b: 모르핀의 국소투여 및 전신 또는 척수투여간의 상호작용

3a) 모르핀을 단지 국소로만(15 mM; 2분), 또는 척수투여 (100 ng, i.t.)와 함께 또는 전신투여 (1 mg/kg, s.c.)와 함께 마우스에 병용투여하였다. 각 그룹당 사용한 마우스의 수는 10마리 또는 그 이상이다. 척수투여만 했을 때 아무런 변화가 없었고, 전신투여시는 단지 10%의 반응이 나타났다. 외용투여시는 투여 30분후에 반응이 없어졌으며 병용투여시 효과가 현저히 증가하였다.

3b) 왼쪽: 모르핀을 마우스에 국소적으로만 투여하거나 (15 mM; 2분), 척수로만 투여 하거나 (100 ng; i.t.), 병용투여를 하였다. 각 그룹당 사용한 마우스는 10마리 또는 그 이상을 사용했다. 약 투여 10분후에 효과를 분석하였다. 이 때 국소적으로만 투여했을 때 30%의 반응이 나타났다. 병용투여시에는 각각 개개의 투여경로로 투여했을 때 나타난 효능의 합보다 현저히 증가하였다. 오른쪽: 모르핀을 마우스에 국소적으로 투여하거나(15 mM), 전신적으로만 투여 ( 1 mg/kg 피하주사) 하거나 두가지를 병용투여를 하였다. 각 그룹당 사용한 마우스는 10마리 또는 그 이상을 사용하였다. 약 투여 30분후에 분석했다. 이 때 국소로만 투여했을때는 아무런 변화가 없었다. 병용투여시에는 각각 개개의 투여경로로 투여했을 때 나타나는 효능의 합보다 현저히 증가하였다.

도 4: 모르핀을 전신투여 및 국소투여했을 때 나타나는 내성

마우스에 모르핀을 전신적으로 (5 mg/kg 피하주사) 혹은 국소 (15 mM, 1 분) 투여하였다. 각 그룹당 사용한 마우스의 수는 10마리 또는 그 이상이다. DMSO만 투여했을 때 1, 2, 및 3일에도 아무런 반응은 없었다. 3일째에 전신으로 투여한 그룹에서 국소 투여한 그룹보다 현저하게 효능이 높아졌다.

도 5: 모르핀과 DAMGO와 M6G와의 교차 내성

5일동안 모르핀 (5 mg/kg, 피하주사)이나 생리 식염수를 마우스에 투여하였다. 각 그룹당 사용한 마우스는 10마리 또는 그 이상이다. 6일째 모르핀 (15 mM), M6G (20 mM) 혹은 DAMGO (2mM)를 국소 투여 (1 분간) 한 후 효과를 분석하였다. 장기간 모르핀을 투여한 후에는 모르핀과 DAMGO의 반응은 현저히 감소하였다 (p <0.01). M6G의 경우 변화가 없었다.

도 6a, 6b,와 6c: 국소로 투여한 모르핀의 내성에 대한 MK801의 효과

6a) 모르핀을 국소로만 (15 mM; 1 분간) 투여하거나 MK801을 국소로 (3 mM), 전신으로 (0.1 mg/kg) 혹은 척수강내로 투여 (1 μg)하였다. 각 군당 사용한 마우스는 10마리 또는 그 이상이다. 모르핀을 투여했을 때 3일후에 반응이 없어졌고, MK801과 함께 투여한 경우에도 반응이 없어졌다 (p<0.01). 전신으로 투여하거나 혹은 국소적으로 투여했을때 MK801의 병용투여는 5일째에도 효능이 변하지 않았다.

6b) 모르핀을 국소로만 (15 mM; 1 분) 투여하거나, MK801 (3 mM)을 국소로 투여하거나 혹은 모르핀과 MK801을 병용투여하였다. 각군당 사용한 마우스는 10마리 이상 또는 그 이상이다. 각 약물의 농도는 각각 0.15, 0.3및 3 mM이었다. 3일 후에 모르핀만 투여했을 때 반응이 없어졌다 (p<0.01). 두 가지 고농도 MK801을 투여했을 때 반응의 소실을 막아주었지만, 가장 낮은 농도의 MK801을 투여했을 때 중간의 반응을 보였다.

6c) 3일 동안 모르핀을 국소로 투여하였다. 각 군당 사용한 마우스의 수는 10마리 또는 그 이상이다. 4일째부터 각각 모르핀과 MK801을 혼합하여 0.3 또는 3 mM의 농도로 국소로 투여하였다. 모르핀과 MK801의 병용투여했을 때 이미 형성된 내성을 복귀시켰다 (p<0.01).

도 7a와 7b : 국소로 투여한 모르핀의 내성에 대한 케타민(ketamine)의 효과

7a) 모르핀 만을 국소로 (15 mM) 3일동안 투여 (●)하거나 케타마인 (36 mM)와 모르핀을 같이 투여 (△) 혹은 케타민 (3.6 mM)와 모르핀을 같이 투여 (○) 하였다. 각 군당 사용한 마우스의 수는 20마리이다. 케타민 (36 mM)만 투여했을 때 진통효과는 현저하게 나타나지 않았다. 저농도 (3.6 mM)의 케타민투여시 3일 후에 모르핀의 진통효과 소실을 현저히 줄였다 (p<0.05). 고농도 (36 mM)의 케타민투여시 6일까지 내성을 없앴다.

7b) 2일 동안 모르핀 (15 mM)을 국소적으로 투여하였다 (●). 각 군당 사용한 마우스의 수는 20마리이다. 3일째부터 모르핀을 케타민 3.6 mM (△), 36 mM (□)과 함께 6일 후까지 투여하였다. 고농도의 케타민은 모르핀의 진통효과를 완전히 돌려놓았다.

본 발명은 적어도 하나 이상의 NMDA 수용체 길항제 단독, 또는 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 적어도 하나 이상의 진통제를 함께 함유하며 그리고 약제학적으로 허용되는 국소용 부형제를 함유하는 국소성 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용하는 NMDA 수용체 길항제는 덱스트로메토판(dextromethorphan : (+)-3-methoxy-N-methylmorphinan)과 덱스트로판(dextrophan : (+)-3-hydoroxy-N-methylmorphinan)과 같은 모르핀류, MK801 ((5R,10S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydoro-5H-dibenzo[a,d]cyclohapten-5,10-immine hydrogen maleate), 케타민(2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexanone), 피롤로퀴놀린 퀴논(pyroloquinoline quinone) 및 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘 카르복실산(cis-4-(phosphonomethyl)-2-piperidine carboxylic acid), 메만틴(memantine : 3,5-dimethyl-9-adamantanaminc hydrochloride), 이 화합물들의 혼합물과 약제학적으로 허용되는 그 염류 등을 포함하지만 이들에 국한되지는 않는다. 덱스트로메토판을 제외하고는 현재 많이 사용하고 있는 NMDA 수용체 길항제들은 심한 정신이상 부작용 때문에 전신 투여에 적합하지 않다. 그러나 이러한 NMDA 수용체 길항제들을 본 발명에서는 국소제형으로 사용할 수 있다. 부작용 없이 진통제에 대한 내성발현을 줄이거나 나타내지 않도록 NMDA 수용체 길항제를 국소적으로 사용한다. 국소제형으로 사용하는 NMDA 수용체 길항제는 MK801, 덱스트로메토판, 케타민, 메만틴, 덱스트로판 및 그들의 혼합물과 약제학적으로 사용가능한 염류, 피롤로퀴놀린 퀴논과 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘 카르복실산 및 그것들의 혼합물과 약제학적으로 사용가능한 염류 등을 포함하지만 그것에 국한되지는 않는다.

본 발명에서 사용될 진통제들은 오피에이트 수용체 중 적어도 한가지 유형 이상의 수용체를 활성화시켜 진통작용을 나타내는 진통제들이다. 본 발명의 진통성분에 의해 활성화되는 수용체는 델타(δ), 카파(κ), 뮤(μ) 수용체중 한 개 또는 그 이상을 포함하지만 이것에 국한되지는 않는다. 본 발명에 사용되는 진통제는 오피에이트(opiates), 오피에이트 유도체와 합성 오피오이드류, 엔케팔린류(enkephaline), 엔돌린류(endorphin)와 같은 체내에 있는 성분이거나 합성 오피오이드 펩타이드를 포함하지만 그것에 국한되지는 않는다. 예를 들어 보면, 에틸모르핀(ethylmorphine), 하이드로모르핀(hydromorphine), 모르핀, 코데인(codeine), 옥시모르폰(oxymorphone), [D-Ala², MePhe⁴, Glycol)⁵]엔케팔린(DAMGO), 프로폭시펜(propoxyphene), 부프레노핀(buprenorphin), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 펜타조신(pentazocine), 날부핀(nalbuphine), 날로핀(nalorphine), 헤로인(heroin), 레보파놀(levorphanol), 레발로판(levallorphan), 메타돈(methadone), 메페리딘(meperidine), 코케인(cocaine), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 날메펜(nalmefene), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 부토파놀(butorphanol)과 약제학적으로 사용가능한 염류 등이다.

또한 본 발명의 약제학적 국소 조성물은 리도케인(lidocaine), 부피바케인(bupivacaine), 메프리바케인(meprivacaine), 로피바케인(ropivacaine), 테트라케인(tetracaine), 벤조케인(benzocaine) 등의 국소마취제를 임의로 더 포함할 수 있으며 상기 언급한 약물에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용하는 바, 본 발명에 의해 혜택을 받을 포유동물은, 통증치료가 필요한 모든 온혈동물을 의미한다. 여기에 포함되는 포유동물은 인간, 영장류, 개, 고양이, 설치류, 말, 송아지, 양, 기타등등을 포함하나 이 포유동물에 국한되지는 않는다. 본 발명의 진통제는 포유동물의 통증치료를 위해 사용된다. 그 통증은 급성일 수 있거나 만성일수도 있다. 본 발명의 진통제를 필요로하는 질병이나 상황은 외상, 절단, 신경통, 섬유통(fibromyalgia), 화상, 찰과상, 감염, 열상, 절개 등과 관련된 통증을 포함하지만, 이것에 국한되지는 않는다.

본 발명은 마약성(narcotic) 진통제 투여로 인한 내성발현을 감소 또는 예방할수 있게 한다. 따라서, NMDA 수용체 길항제들은 내성발현을 감소 혹은 예방에 유효한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명에서 사용한 내성 예방(tolerance preventing), 내성 억제(tolerance inhibiting), 또는 내성 회복(tolerance reversing) 투여량(용량, dose)이라는 용어는 마약성 진통제의 진통효과를 효과적으로 유지시키거나, 복귀 또는 적어도 부분적으로 회복시킬수 있는 NMDA 수용체 길항제의 양이다.

포유동물에게 말초적 진통효과를 나타내기 위한 방법으로 적어도 하나 이상의 NMDA 수용체 길항제를 내성 감소 혹은 예방 용량을 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제와 병용하여 동시 혹은 그 전.후에 국소적으로 투여한다.

포유동물에게 진통효과를 나타내는 구체적인 방법중 하나는 NMDA 수용체 길항제인 케타민을 내성감소 혹은 예방의 용량으로 오피에이트 통제인 모르핀과 동시에 혹은 그 전.후에 투여하는 것이다.

또 다른 구체적인 방법은 NMDA 수용체 길항제인 덱스트로메토판을 내성 억제 혹은 내성-복귀 용량으로 오피에이트 진통제인 모르핀과 동시에, 혹은 그 전.후에 투여하는 것이다.

본 발명의 약제학적 국소 조성물의 투여는 NMDA 수용체 길항제 단독 또는 진통제와 병용하여 유효량을 함유하는 국소제형으로 된 일회 투여단위의 형태로 이루어질 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에서 국소성 NMDA 수용체 길항제의 농도는 총 혼합물의 약 0.1%에서 5 중량%의 범위이지만, 사용되는 특정한 길항제와 포유동물에게 투여하는 특정한 진통제에 따라 양이 달라질 수 있다. 국소로 작용하는 NMDA 수용체 길항제의 투여로 효과적인 진통작용을 나타내게 하는 진통제의 용량을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 국소로 작용하는 NMDA 수용체 길항제와 혼합하여 사용할 때 진통제의 농도는 진통제를 국소 투여시 약 1.0에서 10 중량% 의 범위이고, 전신투여시는 약 0.1에서 0.2 mg/kg(체중량)의 범위이고, 척수강내 투여시는 약 1에서 5 mg정도의 범위이다.

국소 조성물의 구체적 투여량은, 예를 들면, 하루에 2-3회, 또는 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제를 투여받는 포유동물에서 내성을 예방, 감소 또는 복귀시키는 데 충분한 시간간격으로 투여할 수 있다.

상기 약제학적 국소 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 즉 알로에 베라(aloe vera), 프로필렌 글리콜, DMSO, 레시틴 기제(lecithin base) 등과 함께 수용액제, 로션제, 겔제, 크림제, 연고제, 점착필름제 등으로 제형화할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 DMSO는 치료제의 전신흡수를 제공하지 않는다. 겔제 부형제로는 다음과 같은 페트롤라툼(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납(bee wax), 광물유(mineral oil), 물과 알콜과 같은 희석제와 유화제 및 안정제가 하나 혹은 그 이상 포함될 수 있다.

수용성 현탁액은 예를 들면 소디움 카르복시메틸 셀룰로스(sodium carboxymethyl cellulose), 메틸셀룰로스(methyl cellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (hydroxypropylmethylcellulose), 소디움 알지네이트(sodium alginate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 트라가간트검(gum tragacanth)와 아카시아검(gumacacia)과 같은 현탁화제; 천연에서 얻은 포스파타이드(phosphatide) 즉, 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌옥사이드의 축합물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌, 또는 긴 사슬 지방족 알콜과 에틸렌옥사이드의 축합물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세타놀 (heptadecaethyleneoxycetanol), 또는 지방산과 헥시톨(hexitol)로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트(polyoxyethylene sorbitol monoleate), 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)와 같은 분산 또는 습윤제와 같은 약제학적으로 사용 가능한 부형제와 상기 조성물을 혼합하여 얻을 수 있다. 이러한 수용성 현탁액은 예를 들면 에틸 또는 n-프로필-p-하이드록시벤조에이트와 같은 일종 이상의 보존제를 함유할 수 있다.

물을 가해서 수용성 현탁제를 제조하는 데 적합한 분산성 분말이나 과립은 상기 조성물을 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 또는 그 이상의 보존제와 혼합하여 제공된다. 적절한 분산제, 혹은 습윤제, 현탁화제는 이미 위에서 언급하였다.

본 발명의 조성물 또는 각 주성분은 이 분야의 잘 알려진 방법으로 서방성 제형으로 만들수 있다.

본 발명의 국소 제형은 말초 오피에이트 수용체에 작용하여 치료효과를 나타내고, 국소 제형의 활성성분을 중추성 오피에이트 수용체 (뇌와 척수)까지는 전달할 필요가 없다. 본 발명의 국소 제형은 활성성분의 국소적 전달을 제공하며 치료받는 포유동물에서 제형의 활성성분의 전신적 전달은 제공할 필요가 없다.

본 약학적 조성물의 국소투여는 용액, 겔, 로션, 연고, 크림 또는 국소부위로 약물을 전달하는 데 국소적으로 사용되는 다른 부형제를 응용하여 달성할 수 있다. 이 응용방법중의 하나는 치료할 부위로 조성물을 분무하는 것이다. 다른 방법의 하나로서는, 서방성 국소제형인 패취(patch)를 이용하여 국소적 치료약물을 투여할 수 있다. 이러한 패취는 이 분야에 잘 알려진 바와 같이 리저버(reservoir), 다공성막(porous membrane) 타입과 고형매트릭스(solid matrix) 형태 등일 수 있다. 활성성분은 투과성 점착층을 통하여 분배되는 다수의 마이크로캡슐 형태일 수 있다.

진통제에 이미 내성이 생긴 포유동물에게 진통효과를 제공하는 방법의 또다른 구체적인 방법의 예는, 적어도 하나 이상의 NMDA 수용체 길항제의 내성-복귀 투여량을 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제의 국소 또는 전신 투여와 동시에 또는 그 투여후 국소로 투여하는 것이다.

국소투여용 NMDA 수용체 길항제의 약제학적 조성물은 또한 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 진통제를 함유하는 적어도 하나 이상의 국소 혹은 전신적으로 투여가능한 약제학적 조성물과 함게 키트 형태로 제공될 수 있다.

또한 본 발명은 적어도 하나 이상의 진통제의 전신투여 혹은 척수투여 전, 동시 또는 그 후에 오피에이트 수용체를 통해 작용하는 적어도 하나 이상의 진통제를 국소로 투여하는 것을 포함하는 포유동물에 진통효과를 제공하는 방법을 포함하고 있다. 진통제를 전신 혹은 척수투여 하면서 국소투여를 병행하면 국소용 진통제와 전신 혹은 척수 투여용 진통제의 양을 줄일 수 있고 따라서 효과적인 치료학적 진통작용을 나타낼수 있으며, 진통제 때문에 생기는 위험한 부작용을 줄일수 있다. 진통제를 병용해서 사용하면 각각의 진통제를 사용하여 진통효과를 얻을 수 있는 용량보다 낮은 용량에서 효과를 얻을 수있다. 병용 진통요법에 사용되는 약제학적 조성물의 외용 (국소) 진통제의 농도는 약 1에서 10 중량% 정도이다. 그리고 병용 진통요법에 사용하는 약제학적 조성물에서 전신 진통제의 농도는 체중량에 대하여 약 0.1에서 0.2 mg/kg 을 제공할 수 있는 범위이다. 국소진통제와 병용하여 진통제를 척수강내 투여하는 경우, 척수강내(intrathecal) 투여용 진통제의 농도는 약 1에서 5 mg정도이다. 이 치료법은 적어도 한가지 이상의 국소 NMDA 수용체 길항제를 내성을 약화시키거나 내성을 막을 수 있는 용량으로 함께 투여하여 보완할 수 있다. 국소용 NMDA 수용체 길항제는 제형의 약 0.1에서 5 중량% 정도의 농도 범위로 공급할 수 있다.

포유동물에 진통작용을 제공하기 위한 방법의 다른 구체적 예로는, 모르핀을 전신 혹은 척수내 투여 전, 동시 또는 그 후에 모르핀을 국소로 투여하는 것이다.

앞에서 서술한 여러 가지 구체적인 방법들은 본 발명의 일반적인 특징을 나타낸 것이며 현행 지식을 이용하여 상기 일반적 개념을 벗어나지 않고 다양한 응용법을 위해 상기 구체적인 방법을 변형하거나 개조할수 있을 것이므로, 그러한 변형과 개조는 본 발명에 개시되는 구체적인 방밥과 동등한 효력과 범위안에 속하는 것으로 해석되어야 한다.

여기에 언급된 모든 참고문헌과 특허들은 참고문헌(reference)란에 기입했다.

실시예 1

실험방법 및 재료

웅성 Crl: CD-1(ICR)BR 마우스 (25-30g: Charles River Breeding Laboratories, Bloomington, MA)를 물과 사료를 자유롭게 먹을 수 있게 하고, 12시간 간격으로 밤/낮을 구분하여 키웠다. 시험에 사용할 때가지 5마리씩의 군으로 나눠 우리에서 사육하였다. [¹²⁵I]NaI (1680 Ci/mmol)는 뉴잉글랜드뉴클리어사(New England Nuclear : Boston, MA)로부터 구입했다. 모르핀, 모르핀-6베타-글루쿠로니드(morphine-6β-glucuronide : M6G), [D-Ala², MePhe⁴, Glycol)⁵엔케팔린 (DAMGO)은 내셔널 인스티튜트 온 드럭 아뷰즈(National Institute on Drug Abuse : Rockville, MD)에서 제공받았다. MK801은 리서치 바이오케미칼스, 인크.(Research Biochemicals, Inc. : Natick, MA)에서 구입했다.

전신성 약물은 등의 어깨뼈 사이에 피하(s.c.) 주사하였다. 뇌실내(i.c.v.)와 척수강내 주사는 예전에 발표된 바 (Kolesnikovet al.,1996)와 같이 각각 실험 30분, 15분 전에 할로싼(halothane)으로 약하게 마취시킨 후 실시하였다. 뇌실내 투여는 정수리에서 꼬리쪽으로 2 mm, 측두부근 2 mm에 3 mm 깊이로 주사하였고, 척수내 투여는 척추에 주사하었다. 국소로 투여시는 꼬리를 약물이 포함된 DMSO 용액에 침지하여 투여하였다. 꼬리 끝 3 cm정도를 DMSO용액에 1분간 담궜다. 다음 약물에 담궜던 꼬리 부분에서 테일플릭(tailflick) 잠복시간을 측정하였다. 국소효과를 확인하기 위해 약물 용액에 노출되지 않은 몸통부분쪽 꼬리에 대해서도 실험하였다.

진통효과는 이미 발표된 테일플릭방법 (Kolesnikovet al.,1996)으로 측정하였다. 꼬리를 집중 광속(beam)에 노출시킨 후 꼬리를 치우는데 걸리는 시간(노출 잠복시간, latency of exposure)을 측정하였다. 잠복시간의 기저값(Base line)은 2.5에서 3.5 초였다. 진통제를 투여한 동물의 조직손상을 막기 위해 최대 10초까지만 노출시켰다. 테스트는 전신투여 후 30 분, 뇌실 또는 척수강내 투여후 15분, 꼬리에 국소투여후 즉시 실시하였다. 항자극(antinociception) 즉 진통효과는 적어도 기저 잠복시간의 두배인 각 마우스에 대한 테일플릭 잠복시간으로서 정의하였다. 그룹간 비교는 피셔 이그잭트 테스프(Fisher exact test)를 이용하여 실시했다. 전에 발표된 것 (Picket al.,1993)과 같이 ED₅₀수치는 블리스프로그람(Bliss program)을 이용하여 측정하였다. 국소작용을 확인하기 위해 모든 실험에서 약물에 노출된 부위와 그렇지 않은 부위를 같이 실험하였다. 약물에 노출되지 않은 꼬리부근의 테일플릭 잠복기는 기저값과 유사하였다. 이 실험에서 DMSO자체의 효과는 없었다. DMSO에만 노출된 부위와 노출되지 않은 부위에는 차이가 없었다.

[¹²⁵I]모르핀과 [¹²⁵I]DAMGO는 당량의 [¹²⁵I]NaI와 모르핀 또는 DAMGO를 이용해 클로라민 T 방법(chloramine T method)에 의해 실온에서 합성하였다. 반응은 1분후 소디움 메타비설파이트(sod. metabisulfite)로 종료하였고 방사능 표지된 오피오이드는 C18-reversed phase SepPak를 이용해 남아있는 Na¹²⁵I로부터 분리하였다(Chien et al., 1997). 방사능표지된 합성물은 표지되지 않은 전구물질과 더 이상 분리 되지 않았다.

실시예 2.

국소 모르핀 및 DAMGO의 진통효과

우리 팀이 수행한 연구에 따르면 꼬리에 피하로 모르핀 투여시 강력한 진통작용이 나타난다. 모르핀은 또한 국소적으로 투여시에도 강력한 진통효과를 나타내었다. 7.5 mM 모르핀에 대한 진통효과는 시간이 지날수록 점차 증가해서 30 초후 25%의 효과, 1 분후 50%의 효과, 2 분후 80%에 달했다(자료는 제시하지 않았음). 반응의 시작시간은 꽤 빨랐다. 도 1a에서 짧게는 오피오이드 용액으로부터 꼬리를 꺼낸 후 1 분 이내에 진통작용이 관찰되었다. 하지만 모르핀의 반응 지속시간은 비교적 짧아서 보통 30 분이내에 효과가 사라졌다. 노출시간을 일정하게 했을 때 도 1b와 표 1에서 보듯이 모르핀은 용량의존적 효과를 나타냈다. 5배 강력한 μ 오피오이드 펩타이드인 DAMGO에 대해서도 유사한 결과가 관찰되었다.

표 1. CD-1 마우스에 국소 오피오이드류의 진통효과

오피오이드류	ED50 (95%CL)	상대적 효능
모르핀	8.3 mM (4-13)	1
M6G	9.3 mM (7-14)	0.9
DAMGO	1.6 mM (1-2.5)	5

적어도 다른 세 가지의 용량에 대해 테일플릭 분석법으로 진통효과의 ED₅₀수치를 95%신뢰도 한계로 측정했다. 모든 약은 방법에서 언급된 대로 1 분간 국소적으로 투여하였다. M6G와 DAMGO의 비는 모르핀에 대한 것이다.

DAMGO는 진통작용도 클 뿐 아니라 진통작용 시간도 길어 거의 한시간 정도 지속되었다(도 1a). 모르핀과 마찬가지로, 최대 DMGO 작용효과는 DMSO용액에서 꺼낸 직후에 나타났다. 이러한 진통효과는 날록손(1 mg/kg)을 전신투여(s.c. 피하 주사)시쉽사리 사라졌는데, 이는 진통 반응의 오피오이드 선택성을 확인해준다(도 2a). 더욱이, 이들 약물들은 오피오이드 용액에 노출되지 않은 꼬리의 몸통쪽 부위에서는 진통효과를 나타내지 않았다.

이 방법의 선택성을 더 확인하기 위해 [¹²⁵I]모르핀 또는 [¹²⁵I]DAMGO를 포함하는 용액에 담근 후 방사성물질의 분포를 보았다 (표 2). 용액에 노출된 부근의 꼬리는 높은 방사성활성을 보였다. 직접 노출되지 않은 부위는 노출부위의 1% 미만의 방사성활성을 보였다. 혈액, 뇌, 척수에서는 방사성활성이 검출되지 않았다.

표 2. 외용투여시 [¹²⁵I]DAMGO의 분포

Tissue	Radioactivity (cpm/g)
	¹²⁵I-Morphine	¹²⁵I-DAMGO
Blood	69±18	<50
Brain	55±26	<50
Spinal cord	71±12	<50
Tail노출비노출	38,460±3,455234±51	45,280±2,637157±51

DMSO중의 [¹²⁵I]로 표지된 모르핀 또는 DAMGO (100μCi/ml)에 꼬리의 먼 부분 (4-4.5 cm)을 담궜고, 3 분간 노출하였다. 노출 5 분 이내에 노출된 꼬리부위와 노출되지 않은 부위 뿐 아니라 뇌, 척수, 혈액 시료를 취하고, 무게를 달고 Packard 5500 감마 스펙트로메터로 측정하였다. 노출되지 않은 꼬리는 노출되 영역으로부터 1cm 미만이었다. 방사능은 조직 그람당 cpm으로 나타냈다(cpm/g). 결과는 각 방사성원소로 표시된 약물에 대하여 세 마리의 평균 ±표준편차로 나타냈다.

실시예 3.

국소 모르핀-6β-글루쿠로니드의 진통효과

꼬리에 피하로 국소 투여한 M6G은 진통효과를 나타내었으나, 10이나 30 μg의 용량에서 30% 최고효과를 나타냈다(데이타 나타내지 않음.). 국소투여시, M6G은 용액제거 후 즉시 최고효과의 완전한 진통효과를 나타냈고, 모르핀의 효능과 비슷하였다 (표 1, 도 1b). 모르핀과 병용투여시 꼬리근접 부위는 진통효과가 나타나지 않았고, M6G의 반응은 금방 날록손의 전신투여로 없어졌다 (도 2a). 국소로 투여한 후 M6G의 작용시간은 DAMGO와 비슷했고, 모르핀보다는 길었다 (도 1a). M6G에 선택적 길항제인 3-메톡시날트렉손(3-MeONtx)(Brown et al., 1997)은 또한 M6G의 반응을 현저히 감소시켰다(도 2b). 이와 대조적으로 같은 양의 3-MeONtx는 모르핀이나 DAMGO의 진통작용에는 영향을 주지 않았다(도 2b). M6G 수용체에 대한 3-MeONtx의 선택성을 나타내는 것 이외에도 이런 결과들은 말초에 M6G수용체가 존재함을 강력히 뒷받침해 준다.

실시예 4

말초/중추성 상승작용

먼저 우리 실험실에서는 모르핀의 말초적 작용기전과 중추적 작용기전의 강력한 상승작용을 제시 했었다. 또한 우리는 국소투여후 이런 상호작용이 있음을 알아냈다. 국소적으로, 모르핀의 작용이 빨리 사라지는데, 1 분에 80%, 10 분에 단지 30%로 떨어진다. 30분정도면 진통작용이 사라진다. 모르핀을 척수강내 또는 피하주사로 최소의 효능용량을 투여하면 국소 모르핀의 반응을 현저하게 증가시켰다 (도3). 30분을 넘는 그 시점이 가장 효과가 크다. 그 시점에서는 국소제의 효과는 완전히 없다. 그 시점이 길수록 병용요법의 진통효과가 상가작용보다 훨씬 큰 효과가 나타났다(도 3b).

척수와 전신투여 모르핀의 ED₅₀에 대한 국소 모르핀의 고정 투여량에 따른 효과를 표 3에 나타나 있다.

표 3 : 모르핀의 전신과 척수투여 진통효과에 대한 국소투여 모르핀의 효과

모르핀 투여경로	ED50 수치	국소투여 효과
전신으로만 투여	4.3 mg/kg (2.9-6.4)
전신+국소 투여	0.66 mg/kg (0.4-1.0)	6.5
척수로만 투여	550 ng/kg (386-822)
척수+국소 투여	46 ng (21-84)	12

전신투여만 했거나 고정된 용량의 (15 mM) 국소 모르핀과의 병용투여시 ED₅₀값을 95%신뢰도 한계로 측정하였다. 처치 30 분후, 즉 국소 모르핀의 효과가 관찰되지 않은 시점에서 실험을 했다. 척수강내로만 투여했거나 고정된 용량의 (15 mM) 국소 모르핀과의 병용투여시 ED₅₀값과 95%신뢰도를 측정하였다. 처치 15 분후, 즉 국소 모르핀의 효과가 15%만이 남아 있을 때 실험했다.

국소 모르핀은 효과가 없는 30 분일 때 일지라도 전신투여용 모르핀의 진통효과를 거의 7배 상승시켰다. 국소 모르핀은 또 척수강내 투여용 모르핀의 진통효과를 거의 12배 상승시켰다. 따라서 이 결과들은 말초성과 중추성 모르핀의 진통효과간의 증강관계의 초기 제안을 뒷받침해 준다.

실시예 5

말초적으로 투여한 모르핀의 내성

말초조직은 모르핀의 전신투여후 내성발현에 있어 중요하다. 꼬리만을 사용한 방법은 조직손상없이 반복적으로 약의 국소 투여를 가능하게 했고, 모르핀의 말초적 내성연구를 촉진시켰다. 국소 모르핀 (15 mM)의 매일 투여는 3일째에 심한 내성을 나타내었다. 모르핀의 ED₅₀값을 9배 증가시켰다 (표 4). 국소적 내성은 매일 전신투여시 보여지는 것, 즉 단지 투여 5일째에 용량-반응 곡선이 거의 두배로 옮겨진 것, 보다 더 쉽게 빨리 크게 발현된다.

표 4 : 전신 및 국소 모르핀에 대한 내성

모르핀 처리	ED₅₀(95%의 신뢰도)	비율
	내성없는 그룹	내성있는 그룹
전신투여	4.3 mg/kg (2.4-5.9)	8.7 mg/kg (5.4, 9.7)	2
외용투여	8.3 mM (4.1-10.2)	78 mM (49,123)	9.4

국소 혹은 전신투여후 모르핀의 ED₅₀값은 모르핀을 투여한 적 없었던 쥐와 장기간 모르핀을 투여받았던 쥐로 실험해서 얻어냈다. 적어도 세 가지 용량을 사용하여 ED₅₀와 95%의 신뢰도를 측정하였다. 전신투여용 그룹에서는 실험전에 4일동안 매일 모르핀을 (15 mg/kg, 피하주사)투여했던 반면 국소그룹에서는 2일동안 모르핀 용액 (15 mM)을 처리 했고, ED₅₀값은 3일째 측정했다. ED₅₀값을 구하기 위해 적어도 세 가지 이상의 용량을 사용했다.

전신적으로 모르핀을 투여한 쥐들은 μ 펩타이드 DANGO와 같이 국소 모르핀보다내성이 심했다 (도 5). 그러나 이 쥐들에서 외용의 M6G의 진통효과는 변하지 않았다. 전에 보고된 바와 같이 교차내성이 거의 없는 것이 확실하다.

실시예 6

NMDA 수용체 길항제인, MK801에 의한 모르핀의 말초적 내성 차단

NMDA/산화질소 캐스케이드(cascade)는 모르핀 내성발현에 중요한 역할을 한다(Kolesnikov et al., 1993). 이 체계의 차단은 진통효과의 억제없이 모르핀의 내성발현을 막을 수 있다. 전신투여한 NMDA 수용체에 작용하는 길항제인 MK 801은 또한 국소 모르핀에 대한 내성발현도 막는다 (도 6a). 외용 MK 801 또한 전신투여와 같이 모르핀 내성을 막는다. 그러나 척수강내 투여는 효과가 없다 (도 6b). 국소 MK801의 작용은 용량의존적이다. 0.3 mM에서 효과적으로 내성발현을 차단했다.

더욱, 국소 MK801은 미리 생겼던 내성도 역전 시킬 수 있었다 (도 6c). 3일동안 국소 모르핀만 투여한 쥐들은 진통효과가 감소했다. 치료요법에 MK801을 첨가했더니 게속되는 모르핀 투여에도 불구하고 2일후에 진통의 감수성을 회복했다. 고용량의 MK801은 저용량보다 효과가 약간높다. 첫 번째 용량을 준 후 효과없이 느린 회복속도는 모르핀 효능의 단순한 증강은 아니라는 것을 나타낸다.

실시예 7

NMDA 길항제인 케타민에 의한 모르핀의 말초내성의 차단

국소적으로 매일 모르핀(15 mM)을 투여하면 3일째에 거의 진통효과가 나타나지않아 내성이 생긴다 (도 7a와 7b). 전신투여한 NMDA 수용체에 대한 길항제인 케타민은 국소 모르핀의 내성발현을 방지했다. 그러나 케타민의 척수강내 투여는 효과가 없었다. 모르핀과 병용투여된 케타민은 용량의존적인 방식으로 전신투여시 나타내는 내성을 막았다. 저용량 (3.5 mM)에서는 내성발현이 늦춰졌으나, 고용량 (36 mM)에서는 효과적으로 내성발현을 막았다. 이 분석법에서는 케타민 단독의 효과는 없었다.

국소 케타민 또한 미리 생겼던 내성도 복귀시켰다 (도 7b). 고정된 농도의 국소 모르핀만을 3일 투여하면 진통효과가 없어졌다. 이 치료법에 케타민을 첨가하면 계속되는 모르핀 투여에도 3일 뒤에는 진통 감수성이 회복된다.

모르핀의 내성을 막아주고, 회복시키는 국소 케타민의 능력은 말초적인 작용기전을 포함하고, 디조실핀(dizocilpine : MK801)으로 한 위에서 언급었던 것과 비슷하다. 이 결과들은 말초적 내성은 말초에 있는 NMDA 수용체, 어쩌면 오피오이드 수용체을 함유하는 후근 실경절 뉴런(dorsal root ganglia neuron)을 매개로 생긴다는 가능성과 일치한다.

고찰

모르핀을 전신투여시 진통작용이 말초성 작용과 중추성 작용이 상승되어 나타난다는 것이 증명되었기 때문에 (Kolesnikovet al.,1996) 진통작용을 이해하는데 말초적 진통작용의 중요성이 커져가고 있다. 더우기, 말초 작용부위는 전신투여약물에 대한 내성 발현에 중요한 역할을 한다. 모르핀의 말초적 진통작용 기전을 규명하는 것은 간단하지 않다. 모르핀 말초작용기전을 조사하기 위해 처음에는 꼬리에 국소적으로 주사하였다. 이 방법은 유용하지만 단점이 많다. 특히 반복 투여후 관찰할 때 그렇다. 이 단점을 없애기 위하여 우리는 알칼로이드류와 펩타이드류를 가지고 국소적 접근법을 개발했다. 꼬리를 담그는 기법(꼬리침지법)은 많은 장점이 있다. 가장 큰 장점은, 주사시에 일어나는 조직손상이 없으므로 반복적으로 같은 쥐로 실험할 수 있는 것이다. 이 방법은 국소 작용기전연구에 선택성이 있다. 꼬리의 근접부위 (proximal region)에 실험하면, 진통 작용을 관찰할 수 없기 때문에¹²⁵I-오피오이드의 분포 연구로 확인이 가능하다. 즉, 약액에 담군 꼬리에만 방사능이 나타나고 혈액 혹은 중추신경계(CNS로)의 흡수가 거의 없다. 앞에서 이야기한 큰 장점과 같은 장점은 DMSO는 테일플릭 분석법에서는 아무런 영향을 미치지 못했다는 것이다. 아마도 이 방법은 DMSO 뿐만 아니라, 다른 용매나 외용 크림을 사용해도 된다는 것이다. 펩타이드의 국소 용액이 효능이 있으리라고 기대하지고 않았는데 많은 μ와 δ 펩타이드들이 효과를 나타내었다. 전신투여시 효과가 크지 않았던 이들 펩타이드들을 국소적 접급법으로 실험함으로써 임상에서 새로운 가능성을 열어 주었다. 그래서 국소적 접근방법은 마약성 진통제의 말초 작용기전을 연구하는데 유용하여 통증치료의 치료제로도 유용하다.

시험했던 모든 오피오이드류은 말초적으로 효과가 있었다. 세 가지 중에서 DAMGO가 가장 효능이 뛰어났다. 모르핀과 M6G는 말초적으로 비슷한 효능을 나타내는데, 이는 중추성작용과 상반된다. 즉, M6G가 모르핀보다 중추적으로 볼 때 거의 100배정도 효능이 강하다. 모든 경우에, 오피오이드 용액에 담구지 않았던 꼬리 근접부위에서는 진통작용이 나타나지 않았는데, 이는 오피오이드 용액에 담겼던 꼬리부위에서 나타난 작용이 말초적이라는 것을 증명하고 있다. 이 반응들은 날록손에 의해 쉽게 길항되었다. 중추적으로, 3-MeONtx는 모르핀의 진통작용의 방해없이 선택적으로 M6G 진통작용을 없앤다. 이것은 작용기전이 다른 수용체를 경유한다는 것과 일치한다 (Brownet al., 1997). 3-MeONtx 는 DAMGO 혹은 모르핀 작용에 영향을 미치지 않고 M6G의 말초진통작용에 길항한다. 그러므로 M6G 말초 진통작용은 중추에서 보여진것과 같이 같은 길항제의 선택성을 나타낸다.

이전의 연구에서는 모르핀의 말초작용과 중추작용간에 상승작용에 대하여 기술하였다. 본 연구에서 상기 관찰을 확인하였다. 모르핀을 전신 또는 척수투여하면서 국소제와의 병용은 각각의 상가 작용보다 훨씬 더 높은 증강 작용을 나타내었다. 그러므로 만약, 국소 오피오이드류를 임상적으로 사용한다면, 전신 투여와 병용할 때 가장 효과적일 것이라는 것을 암시한다. 국소 오피오이드류는 전신투여 용량을 낮출 수 있으므로 현재 나타내고 있는 마약성 진통제와 관련된 부작용을 최소화 할 수 있다.

모르핀을 전신적으로 장기간 투여하면 내성이 생긴다. 모르핀 내성 부위를 찾아내는 것은 어렵다. 모르핀을 전신투여 했을때 내성이 생긴 쥐들은 모르핀을 척수나 척수상위로 투여할때는 감수성이었만 (Roeriget al., 1984), 말초투여시는 감수성이 없다 (Kolesnikovet al.,1996). 실제 모르핀을 국소 투여했을 때 용량-반응곡선이 19배 이동했는데 이는 모르핀을 전신 투여했을 때 용량-반응 곡선이동보다 훨씬 컸다. 말초부위가 큰 역할을 한다는 것을 뒷받침해준다. 장기간 모르핀을 국소 투여하면 아주 빨리 내성이 생기고, 3일 째는 반응이 관찰되지 않는 수준까지 감소하는데, 이것은 용량-반응곡선에서 9배 이상 이동한 것과 같다. DMSO를 장기간 투여하면 효과가 없다. 같은 진통효과를 나타내는 약물(서로 다른 양)을 전신투여하면 내성 발현율은 느리고, 정도도 약하다. 이 때 용량-반응곡선이 5일 후에도 단지 2배 정도 이동한다. 말초로 작용하는 모르핀에 내성이 생긴 쥐는 DAMGO에는 교차내성이 있으나, M6G에는 교차내성이 없다. M6G에는 교차내성이 없다는 것은 3-MeONtx에 의한 M6G의 선택적인 길항작용과 일치하고 M6G의 작용기전은 특유한 수용체로 매개된다는 것과 일치한다.

NMDA수용체 길항제 혹은 산화질소 신타아제(NOS) 억제제는 모르핀 내성 생성을 막는다(Trujillo and Akil, 1994; Gutstein and Trujillo, 1993; Ben-Eliyahuet al, 1992; Kolesnikovet al., 1993). 본 연구에서는, 모르핀 내성에 대해 말초 오피오이드 작용기전이 중요하므로 말초에 NMDA수용체 길항제의 말초적 역할을 연구했다. 모르핀을 국소적으로 투여했을 때 생긴 내성은 MK801의 전신 또는 국소투여로 효과적으로 막을 수 있었으나 척수 투여로는 막을 수 없었다. MK801을 전신투여하면 말초부위를 포함하여 동물 몸 전체에 도달할 수 있으나 척수강내 투여는 중추부위에 국한된다. 이와 비슷하게 케타민도 국소투여하면 모르핀의 내성을 막거나 복귀시킬 수 있었다. 그러므로 말초부위에 도달하는 것만이 이번 모델에서 효능이 있다. 이것은 말초에 있는 NMDA수용체가 모르핀을 국소투여했을 때 생기는 내성과 관련있다는 것을 암시한다. 최근의 증거는 말초 피부 액손(axon)에 있는 흥분성 아미노산(excitatory amino acid:EAA) 수용체의 존재를 입증한다 (Carltonet al.,1995;Davidsonet al.,1997;Zhouet al.,1996).작용 부위를 알아내기 위해서 추가적인 연구가 필요하다. 그러나, NMDA 길항제를 국소투여했을 때 나타난 작용이 통증 치료에 많은 임상적인 가능성을 열어주었다. 현재 사용하고 있는 많은 NMDA 수용체 길항제는 심한 정신이상같은 부작용이 생기므로 임상응용에 적합하지 않다. 이들을 외용제로만 사용하게 하면 부작용이 없이 내성 발현을 없앨수 있다.

오피오이드류의 말초작용은 분명히 진통작용과 내성에서 중요한 역할을 한다. 오피오이드류를 국소투여하면 단독으로도 진통작용을 나타내고 전신 투여하는 약물과 병용하면 전신투여된 약물의 작용을 증가시킬 수 있으므로 임상적으로 통증치료에 유용한 새로운 방법을 제공한다. 위에서 언급한 국소용 펩타이드들의 활성은 μ오피오이드 수용체가 아닌 작용기전을 통하여 고도로 선택적인 화합물을 찾아내는 길을 열어주었으므로 이 분야를 훨씬 더 진척시켰다. 마지막으로 말초에 작용하는 NMDA 길항제와 병용하면 모르핀을 국소로 투여했을 때 생기는 내성을 막을수 있으므로 이 방법은 통증의 임상 치료에서 또 다른 놀라운 진척이 된다.

참고문헌

Barber, A and Gottschlich, R(1992) Opioid agonists and antagonists: an evaluation of their peripheral actions in inflammation.Med Res Reviews12: 525-562.

Ben-Eliyahu, S, Marek, P, Vaccarino, AL, Mogil, JS, Sternberg, WF and Liebeskind, JC(1992) The NMDA receptor antagonist MK-801 prevents long-lasting non-associative morphine tolerance in the rat,Brain Res575: 304-308.

Brown, GP, Yang, K, King, MA, Rossi, GC, Leventhal, L, Chang, A and Pasternak, GW (1997) 3-Methoxynaltrexone, a selective heroin/morphine-6β-glucuronide antagonist.FEBS Lett412: 35-38.

Carlton, SM, Hargett, GL and Coggeshall, RE(1995) Localization and activation of glutamate receptors in unmyelinated axons of rat glabrous skin.Neurosci Lett197: 25-28.

Chien, C-C, Carroll, FI, Brown, GP, Pan, Y-X, Bowen, W and Pasternak, GW(1997) Synthesis and characterization of [125I]3`(-)-iodopentazocine, a selective σ1 receptor ligand.Eur J Pharmacol321: 361-368.

Dahl, MR, Dasta, JF, Zuelzer, W and McSweeney, TD(1990) Lidocaine local anesthesia for arthroscopic knee surgery.Anesth Analg71: 670-674.

Dalsgaard, J, Felsby, S, Juelsgaard, P and Froekjaer, J(1994) Low-dose intraarticular morphine analgesia in day case knee arthroscopy: A randomized double-blinded prospective study.Pain56: 151-154.

Davidson, EM, Coggeshall, RE and Carlton, SM(1997) Peripheral NMDA and non-NMDA glutamate receptors contribute to nociceptive behaviors in the rat formalin test.Neuroreport8: 941-946.

Gutstein, HB and Trujillo, KA(1993) MK-801 inhibits the development of morphine tolerance at spinal sites.Brain Res626: 332-334.

Heard, SO, Edwards, T, Ferrari, D, Hanna, D, Wong, PD, Liland, A and Willock, MM(1992) Analgesic effect of intraarticular bupivacaine or morphine after arthroscopic knee surgery: a randomized, prospective, double-blind study.Anesth Analg74: 822-826.

Joris, JL, Dubner, R and Hargreaves, KM(1987) Opioid analgesia at peripheral sites: a target for opioids released during stress and inflammation?Anesth Analg66: 1277-1281.

Junien, JL and Wettstein, JG(1992) Role of opioids in peripheral analgesia.Life Sci51: 2009-2018.

Khoury, GF, Chen, ACN, Garland, DE and Stein, C(1992) intraarticular morphine, bupivacaine, and morphine/bupivacaine for pain contral after knee videoarthroscopy.Anesthesiology77: 263-266.

Kolesnikov, YA, Jain, S, Wilson, R and Pasternak, GW(1996) Peripheral morphine analgesia: Synergy with central sites and a target of morphine tolerance.J Pharmacol Exp Ther279: 502-506.

Kolesnikov, YA, Pick, CG, Ciszewska, G and Pasternak, GW(1993) Blockade of tolerance to morphine but not to kappa opioids by a nitric oxide synthase inhibitor.Proc Natl Acad Sci USA90: 5162-5166.

Mays, KS, Lipman, JJ and Schnapp, M(1987) Local analgesia without anesthesia using peripheral perineural morphine injections.Anesth Analg66: 417-420.

Pick, CG, Nejat, R and Pasternak, GW(1993) Independent expression of twoPharmacologically distinct supraspinal mu analgesic systems in genetically different mouse strains.J Pharmacol Exp Ther2265: 166-171.

Raja, SN, Dickstein, RE and Johnson, CA(1992) Comparison of postoperative analgesic effects of intraarticular bupivacaine and morphine following arthroscopic knee surgery.Anesthesiology77: 1143-1147.

Reisine, T and Pasternak, GW(1996) Opioid analgesics and antagonists. In Goodman & Gilman`s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. by JG Hardman and LE Limbird, pp. 521-556, MaGraw-Hill.

Roerig, SC, O`Brien, SM, Fujimoto, JA and Wilcox, GL(1984) Tolerance to morphine analgesia: decreased multiplicative interaction between spinal and supraspinal sites.Brain Res308: 360-363.

Rossi, GC, Brown, GP, Leventhal, L, Yang, K and Pasternak, GW(1996) Novel receptor mechanisms for heroin and morphine-6β-glucuronide analgesia.Neurosci Lett216: 1-4.

Stein, C(1993) Peripheral mechanisms of opioid analgesia.Anesth Analg76:182-191.

Stein, C, Schafer, M and Hassan, AHS(1995) Peripheral Opioid receptors.Ann Med27: 219-221.

Trujillo, KA and Akil, H(1994) Inhibition of opiate tolerance by non-competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonists.Brain Res633: 178-188.

Zhou, S, Bonasera, L and Carlton, SM(1996) Peripheral administration of NMDA, AMPA or KA results in pain behaviors in rats.Neuroreport7: 895-900.

Claims

적어도 하나의 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제와 오피에이트 수용체를 통하여 기능하는 적어도 하나의 진통제를 함유하고 약제학적으로 허용되는 국소용 부형제를 함유하는 국소 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 진통제가 오피에이트, 오피에이트 유도체, 오피오이드, 엔케팔린류, 엔돌핀류 및 합성 오피오이드 펩타이드류로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 진통제를 함유하는 국소 약학적 조성물.
제 2항에 있어서, 오피오이드가 에틸모르핀, 하이드로모르핀, 모르핀, 옥시모르폰, 코데인, 레보파놀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜, 펜타닐, 수펜타닐, 로펜타닐, 모르핀-6-글루쿠로니드 및 부프레노핀으로 이루어진 그룹에서 선택된 국소 약학적 조성물.
제 2항에 있어서, 엔케팔린이 [D-Ala², MePhe⁴, Gly(ol)⁵]엔케팔린 및 엔돌핀류로 이루어진 그룹에서 선택된 국소 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 진통제가 모르핀인 국소 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, NMDA 수용체 길항제가 덱스트로메토판, 덱스트로판, 케타민, 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘 카르복실산, MK801, 메만틴, 및 그 혼합물 및 그 약학적으로 허용되는 염류로 이루어진 그룹에서 선택된 국소 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 국소 마취제를 더 함유하는 국소 약학적 조성물.
제 7항에 있어서, 국소마취제가 리도케인, 부피바케인, 메피바케인, 로피바케인, 테트라케인 및 벤조케인으로 이루어진 그룹에서 선택된 국소 약학적 조성물.
오피에이트 수용체를 통하여 작용하는 적어도 하나의 진통제를 국소투여하기 전, 동시 및 그 투여후 적어도 하나의 NMDA 수용체 길항제를 내성-감소 또는 예방 용량으로 국소투여하는 것을 포함하는 포유동물에 말초성 진통작용을 제공하는 방법.
제 9항에 있어서, NMDA 수용체 길항제가 덱스트로메토판, 덱스트로판, 케타민, 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘 카르복실산, MK801, 메만틴, 및 그 혼합물 및 그 약학적으로 허용되는 염류로 이루어진 그룹에서 선택된 방법.
제 9항에 있어서, 진통제가 오피에이트, 오피에이트 유도체, 오피오이드, 엔케팔린류 및 엔돌핀류로 이루어진 그룹에서 선택된 방법.
제 11항에 있어서, 오피오이드가 에틸모르핀, 하이드로모르핀, 모르핀, 옥시모르폰, 코데인, 레보파놀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜, 펜타닐, 수펜타닐, 로펜타닐(lofentanil), 모르핀-6-글루쿠로나이드 및 부프레노핀으로 이루어진 그룹에서 선택된 방법.
제 9항에 있어서, 엔케팔린이 [D-Ala², MePhe⁴, Gly(ol)⁵]엔케팔린, 및 엔돌핀류로 이루어진 그룹에서 선택된 방법.
제 9항에 있어서, NMDA 수용체 길항제가 0.1% 내지 5%의 용량으로 투여되는 방법.
오피에이트 수용체를 통하여 작용하는 적어도 하나의 진통제를 국소 또는 전신투여하는 것과 동시에 또는 그 투여후 적어도 하나의 NMDA 수용체 길항제를 내성-복귀유효 용량으로 국소투여하는 것을 포함하는 진통제에 내성을 갖고 있는 포유동물에 진통작용을 제공하는 방법.
a) 오피에이트 수용체를 통하여 작용하는 적어도 하나의 진통제를 포함하는 국소 또는 전신 약학적 조성물, 및

b) 적어도 하나의 내성-억제 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 국소 약학적 조성물

을 포함하는 약학적 내성-억제 진통제 키트.
오피에이트 수용체를 통하여 작용하는 제 2의 진통제의 전신적 또는 척수강내 투여 전에, 동시에 또는 그 투여후에 오피에이트 수용체를 통하여 작용하는 적어도 하나의 진통제를 국소투여하는 것을 포함하는 포유동물에 진통작용을 제공하는 방법.
제 17항에 있어서, 적어도 하나의 NMDA 수용체 길항제의 내성-감소 또는 예방 용량을 국소투여하는 것을 더 포함하는 방법.