JP2004529959A - 鎮痛剤組成物と手法 - Google Patents
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Abstract
オピオイド鎮痛剤とテトロドトキシン、サキシトキシンおよびその類縁体のようなナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物を含む薬剤鎮痛組成物。オピオイド鎮痛剤とテトロドトキシン、サキシトキシンおよびその類縁体のようなナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物からなる薬剤鎮痛組成物の投与が、哺乳動物における疼痛治療で鎮痛をもたらす。
Description
【０００１】
発明分野
本発明は、オピオイド鎮痛剤とナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物の相乗的に効果のある鎮痛剤の組み合わせを、薬剤条件を満たす媒体で投与することで、疼痛のある哺乳動物に鎮痛を得るための方法に関連するものである。
【０００２】
本発明の背景
US Patent No. 6,150,524によれば、モルヒネのようなオピオイド鎮痛剤は重症の慢性および急性疼痛の治療に最もよく効く鎮痛剤である。慢性疼痛のひとつの例として癌患者が経験する痛みがある。急性疼痛の例としては手術後に経験されるような痛みがある。オピオイド鎮痛剤による疼痛軽減の働きには中枢神経系への抑制効果が含まれる。モルヒネやデルトルフィンIIのようなオピオイド鎮痛剤の鎮痛作用は、例えばμ-オピオイド受容体およびδ-オピオイド受容体といった異なるオピオイド受容体を経由して調節される。オピオイド鎮痛剤は、例えば骨変性疾患や癌の状態に起こり得るような急性または慢性の重度の疼痛治療に欠かせない。オピオイド鎮痛剤は投与が簡単で、ほとんどの患者に効果的に疼痛の軽減をもたらす。オピオイドの総合的に卓越した耐性により、モルヒネや他の強力なオピオイドの投与量は比較的高容量まで増やすことができる。
【０００３】
実際、オピオイドの使用はこのような疼痛の治療に非常に効果的であるが、不快で好ましくない様々な副作用をもたらす（例えば、短時間の効能、呼吸抑制、嘔気、便秘、利尿、陶酔感、かつオピオイドは中毒性もある）。患者の中には、特に慢性病の場合、オピオイドは副作用があるために、必要な時間疼痛を適切に抑制するのに充分な量を継続投与することが不可能になる。また疼痛の状態によっては、オピオイドだけでは効き目が充分現れないものもある。そのため、増強された鎮痛作用がありオピオイドを含む、改良された鎮痛剤の組み合わせに対するニーズが常にある。そのような組み合わせはオピオイドと非オピオイド系鎮痛有効成分からなり、有効な鎮痛作用に必要なオピオイド投与量を軽減する可能性を含み、その結果、オピオイドのみ使用の場合にはより高い投与量が必要であるために起こりうる副作用を軽減する可能性も提供する。
【０００４】
最近、Hartmann (US Patent No. 6,150,524)およびNagase (US Patent 6,177,438)が、モルヒネ使用時の弊害を軽減するようにモルヒネの構造を変更して、モルヒネ誘導体を発見した。しかしながら、動物実験の結果では、ヒトへの薬剤使用に対応するには、安全性と有効性においてまだ不十分である。
【０００５】
一方で、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合するナトリウムチャンネル遮断化合物、特にテトロドトキシンおよびサキシトキシンは強力な鎮痛有効性があることが認められている(US Patent Application No. 09/695,053)。テトロドトキシンは重度の慢性疼痛全てに対して効果的である。テトロドトキシンは急性または慢性疼痛のある哺乳動物に鎮痛をもたらす能力がある。
【０００６】
ある実施例では、テトロドトキシン(TTX)はモルヒネより約3,000倍鎮痛効力が強いことが分かっている。さらに、TTXは中毒を引き起こさない。加えて、ヒトでの実験はTTXの効き目の持続時間がモルヒネよりもずっと長いことを示している。TTXは化学的刺激による疼痛に対して著しい鎮痛をもたらす。しかしながら、熱性疼痛の抑制には投与量がより多く必要であるようだ。中毒治療のためにTTXを使用した研究では、TTXの投与量−毒性曲線は急勾配を示している。したがって、効果的な鎮痛に必要なTTX投与量を軽減することで安全性を向上させる必要がある。
【０００７】
Fairbanks (US Patent No. 6,204,271)は、不快な副作用が軽減されることを期待して、哺乳動物に相乗的な鎮痛を得るためにオピオイド鎮痛薬と、非オピオイド薬としてモキソニジンの同時投与を提起した。モキソニジンはイミダゾリン/α2-アドレナリン作用(I1/α2-AR)の受容体アゴニストで、血圧降下剤として臨床使用されている。モキソニジンは鎮痛作用があると報告されているが、強力で長時間の鎮痛を癌患者にもたらすTTXとは比べものにならない。TTXは様々な動物実験を通して示されるように中毒性も持たない。
【０００８】
発明の概略
本発明は(1)テトロドトキシン、サキシトキシンまたはその類縁体のような、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物、および(2)オピオイド鎮痛剤の、相乗的な有効量を同時投与することで、哺乳動物、特にヒトにおいて鎮痛を得ることに関するものである。本発明はさらに、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物およびオピオイド鎮痛剤の相乗的な有効量で構成される鎮痛薬剤の組成物にも関係する。
【０００９】
本発明の目的は、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する効用時間の長い鎮痛剤のナトリウムチャンネル遮断化合物、およびオピオイド鎮痛剤を含み、不快な副作用が少なく、強力な鎮痛剤の組成物を供給することである。
本発明のもう１つの目的は、オピオイドの鎮痛効果と相乗作用を示し中毒性のないナトリウムチャンネル遮断物を供給することと、相乗的効果があって中毒性がなく、効果的な疼痛治療に必要なオピオイドの量を軽減させるナトリウムチャンネル遮断物とモルヒネやその誘導体のようなオピオイド鎮痛剤を含む鎮痛剤組成物を供給することである。
さらに、大型哺乳動物、特にヒトにおいて、SS1またはSS2サブユニットに結合するナトリウムチャンネル遮断物またはオピオイドによる鎮痛を得る方法を提供し、強力なオピオイドと前述のナトリウムチャンネル遮断物の急性および慢性投与による好ましくない副作用を軽減することも本発明の目的である。
【００１０】
本発明の詳細説明
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける(1)ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャネル遮断化合物および(2)オピオイド鎮痛剤との、相乗的な有効量の同時投与による鎮痛法の実現に関するものである。そのような組み合わせでは、オピオイド鎮痛剤、薬剤条件を満たす誘導体またはその塩は、低量、あるいはそれだけでは鎮痛に至らないような量で投与され得る。組成物はナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物とオピオイド剤の両方が入った一回の投与形式か、それぞれが別の投与形式であり得る。
テトロドトキシンとサキシトキシンはナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物として知られる。
【００１１】
テトロドトキシンおよび薬理学的条件を満たすその塩は、オクタヒドロ-12-(ヒドロキシメチル)-2-イミノ-5,9:7,10a-ジメタノ-10aH-[1,3]-ジオキソシノ[6,5-d]ピリミジン-4,7,10,11,12-ペントール(octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4, 7, 10, 11, 12-pentol)誘導体の種類で、本発明に従って使用できる。テトロドトキシンの化学名および他の関連するデータは下記に示されるとおりである。
化学名：オクタヒドロ-12-(ヒドロキシメチル)-2-イミノ-5,9:7,10a-ジメタノ-10aH-[1,3]-ジオキソシノ[6,5-d]ピリミジン-4,7,10,11,12-ペントール(octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5, 9: 7, 10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4, 7, 10, 11, 12-pentol)
分子式： C11H17N3O8
分子量： 319.27
構造：
【００１２】
【化１】
【００１３】
TTX化合物はUS Patent Application 09/695,711、09/818,775および09/818,863に説明されているプロセスに原則的に沿った既知の方法、あるいはこれらプロセスに類似した方法で製造できる。
【００１４】
サキシトキシン(STX)および薬理学的条件を満たすその塩は2,6-ジアミノ-4-((アミノカルボニル)オキシ)メチル-3a,4,8,9-テトラヒドロ-1H,10H-ピロロ(1,2-c)プリン10,10-ジオール(2,6-diamino -4-((aminocarbonyl)oxy) methyl-3a,4,8,9 -tetrahydro-1H, 10H- pyrrolo(1,2-c) purine 10,10-diol)(3aS-(3a-a-a-4-a,10aR*))誘導体の種類であり、本発明に従って使用できる。
【００１５】
サキシトキシンの化学名および他の関連するデータは下記に示されるとおりである。
化学名：2,6-ジアミノ-4-((アミノカルボニル)オキシ)メチル-3a,4,8,9-テトラヒドロ-1H,10H-ピロロ(1,2-c)プリン10,10-ジオール(2,6-diamino-4-((aminocarbonyl)oxy)methyl-3a,4,8,9-tetrahydro-1H,10H-pyrrolo(1,2-c)purine10,10-diol)(3aS-(3a-a-a-4-a,10aR*))
分子式： C10H17N7O4
分子量： 299.3
構造：
【００１６】
【化２】
【００１７】
本発明の成果の1つは、特にモルヒネのようなオピオイド鎮痛剤とテトロドトキシンが疼痛治療のために同時投与されると、テトロドトキシンはオピオイドの鎮痛効果と相乗的に作用することである。この同時投与は、加法を上回る効果がある。
【００１８】
US Patent Application No. 09/695,053によると、TTXおよびSTXは効果と毒性において類似した形態を持つ。したがって、発明者はSTXも同様の投与量の範囲でオピオイドの鎮痛作用と相乗することを示唆している。
【００１９】
オピオイドまたはアヘン剤は、中枢神経系において一定の受容体（「オピオイド受容体」）に結合する自然または人工物質の総称で、アゴニスト作用がある。現在、μとδの2タイプのオピオイド受容体が知られている。また、μ受容体の2つのサブタイプとしてμ1とμ2が知られている。オピオイド鎮痛剤は重度の急性疼痛、手術後の疼痛、癌の痛みを含む慢性疼痛に非常に効果的である。典型的なオピオイド鎮痛剤にはモルヒネ、コデイン、メタドン、フェンタニルがある。これらの鎮痛剤は本発明において使用可能である。モルヒネ、構造的にモルヒネと同類の化合物、デルトルフィンIIのようなモルヒネと機能的に同類の化合物、または薬剤条件を満たす誘導体や塩のようなオピオイド受容体作用のあるオピオイドアゴニストは本発明において使用可能である。臨床治療において使用され、本発明で使用可能なオピオイド鎮痛剤のさらなる例としてフェンタニル、レミフェンタニルその他も挙げられる。オピオイドとしてはモルヒネが最も好ましい。薬剤条件を満たすオピオイドの塩として適切なものには塩酸塩、臭化水素酸塩、水素ヨウ化物、硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、テレフタル酸塩、琥珀酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ペクチン酸塩、パモ酸塩が含まれる。望ましくは、薬剤条件を満たすモルヒネの塩は塩酸塩、硫酸塩または酒石酸塩である。
【００２０】
侵害受容は、中枢神経系による侵害受容体の刺激の伝達に対するプロセス反応である。有害な刺激が一次知覚神経終末に脱分極を引き起こして受容体を興奮させる。侵害受容体は実際には、細胞体を後根神経節で脊柱の外に持つニューロンの神経終末である。本当の侵害受容神経細胞は有髄繊維(Aδ)および無髄繊維（C-fibers）である。侵害受容はさらに、有害な刺激に対し回避または防衛反応を引き起こす危険信号のような役割を果たす。
【００２１】
侵害受容により引き起こされた疼痛を変質させる働きがあるため、テトロドトキシンは長い間興味をもたれてきた。Catterallによれば、ラットを用いた神経障害性疼痛の動物モデルでは、テトロドトキシンは脊髄の関連ある後根神経節(DRG)と後角(DH)からの異所性放出とニューロンの興奮性亢進を抑制し、痛み受容器の反応閾値を増加する。Kostyun らが指摘したように、電位依存性ナトリウムチャンネルのうち少なくとも二種類が哺乳動物の後根神経節ニューロンに存在する。すなわちテトロドトキシンに敏感で急激な内部へのイオン電流を生じるTTX-Sナトリウムチャンネルとテトロドトキシンに耐性があり穏やかな内部へのイオン電流を生じるTTX-Rチャンネルである。
【００２２】
TTXの末梢神経への使用は、電気的刺激により引き起こされた急な興奮性シナプス後電位(EPSP)は遮断したが、電気的に引き起こされた緩やかなEPSPを遮断できなかった(Srdija Jeftinija)。この研究結果はラットを用いたホルマリン試験モデルで、TTXの投与量が2.5 μg/kgでも71.7%の抑制しかもたらさない結果に終わったことを説明している。
【００２３】
伝統的な鎮痛薬としてのモルヒネは、主にμ受容体を通して疼痛抑制をもたらす(Besse, D. et al.)。最近の研究では、モルヒネはラットの運動ニューロン（原文：ambignal motoneuron）における興奮性アミノ酸媒介の膜電流を遮断し、膜電位に過分極を作り、EPSPの消滅を引き起こせる(Zhang, M. et al.)。
【００２４】
Northが結論付けたところによると、モルヒネはカリウム伝導性を増してμ受容体を興奮させることにより過分極を作ることができる。加えて、EPSPの消滅はカルシウムおよびナトリウムイオンの進入を阻害することで起こり得る。Hungらによるさらなる研究によるとナトリウムチャンネルのモルヒネによる抑制はオピオイド受容体に対する直接刺激で引き起こされるものではなく、どちらかというと不活性化されたナトリウムチャンネルの回復レートの遅延に関係する。
【００２５】
本発明の理論に関係なく、ナトリウムチャンネルにおけるTTXとモルヒネの遮断効果の観点において、微量のTTXと少量のモルヒネの同時投与による相乗的な鎮痛効果は、モルヒネがナトリウム流の中枢遮断を引き起こす一方で、脊柱への有害な刺激の伝達を抑制するテトロドトキシンによって起こると発明者は確信している。
【００２６】
発明者は、2つの動物疼痛モデルで、この相乗的な鎮痛作用について研究を行った。本発明によれば、オピオイドと微量のテトロドトキシンの同時投与によって、オピオイドのみを投与した場合の所要量に比べて大幅に軽減された投与量で同等の鎮痛効果を達成し得る。ラットを用いたホルムアルデヒド（ホルマリン）による炎症性疼痛のモデルでは、モルヒネのID50投与量は16分の1に軽減された。図2に示されるとおり、投与量0.19 μg/kg (1/100 LD50) のTTXが投与量がそれぞれ0.08、0.15、0.20、0.60、1.25、2.5mg/kgのモルヒネと組み合わせて与えられたとき、明瞭な相乗作用が観察された。モルヒネ0.15 mg/kgと同時投与された0.39μg/kgのTTXも相乗作用を起こした（図3）。
【００２７】
他の侵害受容性疼痛モデルであるマウスを用いた熱によるテイルフリックでは、モルヒネのED50は2から5分の1に軽減され、作用の持続時間は大幅に引き伸ばされた。
よって、テトロドトキシンとモルヒネの組み合わせは、明確な相乗的鎮痛作用を起こすか、最低でも、より低い投与量でどちらも同等の鎮痛効果をあげ、本発明の実行可能性を確立している。
【００２８】
テトロドトキシンは循環器系に対する薬理効果と、鎮痛、局部麻酔をもたらす。特に、様々な鈍痛および刺すような痛みの著しい緩和を中毒を起こさずにもたらす。本発明の成果によれば、TTXの安全性と有効性は、疼痛治療に必要な投与量を、相乗作用を通して減らすことにより向上できる。モルヒネのようなオピオイド鎮痛剤は耐性、依存性、中毒を容易に引き起こすことから使用は制限される。少量のモルヒネと微量のTTXを同時投与することで、本発明は鎮痛効果を著しく向上させながら不快な副作用を大幅に軽減させる斬新な解決法を提供している。重量でいうと、ナトリウムチャンネル遮断物とアヘン剤の同時投与に望ましい割合は、1:100から1:30,000の範囲で、それより1:200から1:5,000、さらに1:500から1:2,000であればなお望ましい。
【００２９】
化合物としては、ナトリウムチャンネル遮断物とアヘン剤の望ましい組み合わせは、 TTX もしくは STX と、モルヒネ、コデイン、またはフェンタニルとの組み合わせである。
【００３０】
例
下記の例は本発明の方法と組成物を表しているが、決して本発明を制約するものではない。
【００３１】
例1 ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛試験
この例では、テトロドトキシンとモルヒネの同時投与による相乗的鎮痛効果をラットを用いたホルマリン試験で観察した。
【００３２】
材料と方法
実験動物
ウィスター系ラット、オス、体重180-300グラム、ファーストクラス、QA No. 013056、Experimental Animal Center of Medical Branch, Beijing University供給。
【００３３】
試験品と試薬
テトロドトキシン粉末、純度95％、Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., LTD.、batch no. 0324C。使用前に粉末は酢酸溶液に所要濃度に溶かされ、4℃で冷蔵保存された。
モルヒネ塩酸塩粉末、batch no.960802、Qinghai Pharmaceutical Plant。
ホルムアルデヒド（ホルマリン）、batch no. 9401002、Beijing No. 3 Chemical Plant。使用前に所要の濃度に準備された。
【００３４】
方法
Vogelらにより説明された方法が取られた。体重180〜220グラムのウィスター系ラットのオス228匹が無作為に24グループに分けられた。投与前の12時間は餌を与えず水は自由に摂取させた。ラットには体の左右どちらかに筋肉注射で生理食塩水（対照）、またはモルヒネ塩酸塩かTTXを0.39μg/kgあるいは0.19μg/kg投与、またはTTX0.39μg/kg + モルヒネ、もしくはTTX0.19μg/kg + モルヒネを同時投与した。注射量は0.1 mL/体重100gであった。投与後40分でラットの右足裏表面に2.5％のホルマリン0.06mlを皮下注射した。その上で観察用に12 cm×12 cm×12 cmのポリメタクリル酸メチルの箱に入れた。痛みに対する反応をその後5分間観察した。ラットが全ての足を床につけ、処理した足に何ら注意を示さなかった場合鎮痛効果があるとした。パラメータとなる兆候は処理した後ろ足に痙攣、足あげ、舐める、噛むといった行動が含まれた。疼痛反応スコアは下記の式に沿って計算された。舐める/噛む時間（秒）×3＋痙攣の発生×2/3＋足上げ時間（秒）。
【００３５】
TTXグループの疼痛反応スコアは対照グループのものと比較され、疼痛反応に関するTTXの抑制率を計算するのに以下の式を使った。
抑制率（％）＝（対照グループの疼痛反応スコア平均−TTXグループの疼痛反応スコア平均）／対照グループの疼痛反応スコア平均×100％
中間抑制値ID50はロジット法を用いて計算された。
【００３６】
結果
予備試験中に生理食塩水、緩衝液および生理食塩水＋緩衝液の間で大きな違いは認められなかった。したがって、正規試験には生理食塩水のみが対照として使われた。同時投与グループに対しては実験動物の体の左右、注射量の変化は考慮に入れなかった。
【００３７】
表1および図1に示されるように、ラットを用いたホルマリンによる疼痛モデルでのモルヒネの50％抑制量(ID50)は2.30 mg/体重1kgであった。微量のTTX（0.19 μg/kgまたはLD50の1/100）は、単独で使用されたときは抑制率の11.6％をもたらしただけだが、少量のモルヒネと同時投与されたときは特筆すべき鎮痛効果があった。例えば、モルヒネ0.30 mg/kgとの組み合わせでは、抑制率が63.7％に増大した。モルヒネ0.30 mg/kgだけを使った場合、抑制率は10.2％だけだった。TTX0.19 μg/kgとモルヒネ2.50 mg/kgの組み合わせでは、抑制率はモルヒネだけを使った場合の34.9％から86.7％まで増加した。TTXだけを使用した場合の抑制率は投与量0.39 μg/kg（LD50の1/50）で32.9％だったが、0.15 mg/kgのモルヒネと組み合わせたときには66.2％であり、モルヒネだけを使ったときは7.2％だった。鎮痛効果は他グループにおいてモルヒネとの投与で増加したが有意なものではなかった。
【００３８】
例2 マウスを用いた熱によるテイルフリック潜時試験
この例では、マウスを用いた熱によるテイルフリック試験を通してテトロドトキシンとモルヒネを同時投与したときに起こる相乗的鎮痛効果が観察された。
【００３９】
材料と方法
実験動物
昆明マウス、体重12-22グラム、ファーストクラス、QA No. 013056、Experimental Animal Center of Medical Branch, Beijing University提供。
試験品と試薬
テトロドトキシン粉末、純度95％、Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., LTD.、batch no. 0324C。使用前に粉末は酢酸溶液に所要濃度に溶かされ、4℃で冷蔵保存された。
モルヒネ塩酸塩粉末、batch no. 960802、Qinghai Pharmaceutical Plant.
ホルムアルデヒド、 batch no. 9401002、Beijing No. 3 Chemical Plant。使用前に所要の濃度に準備された。
【００４０】
方法
マウスを用いた熱刺激によるテイルフリック法は、TTXとモルヒネの同時投与の鎮痛効果を評価するために使用した。モルヒネの投与量を定めるための基準として疼痛限界／潜時における1倍増が採用され、モルヒネは単独での使用か、TTX0.79 μg/kg (1/25 LD50)および0.39 μg/kg (1/50 LD50)と同時投与され、ED50はプロビット法により計算された。同時投与にはTTXとモルヒネがマウスの体の左右どちらかに筋内投与された。
投与量の決定：
モルヒネが単独で与えられた場合、4グループのマウスへの投与量を計算するために予備試験で投与量の上限および下限と進行率が定められた。同じように、TTX0.79 μg/kg (1/25 LD50)および0.39 μg/kg (1/50 LD50)それぞれとの同時投与をするためにモルヒネの投与量が定められた。
【００４１】
マウスのグループ分け：
320匹選別された雄雌半々のマウスを無作為に16グループに分けた。投与前12時間は絶食させ水だけ与えた。対照グループには生理食塩水を、1グループにモルヒネ塩酸塩、TTXのみの2グループにはTTX0.79 μg/kg (1/25 LD50)および0.39 μg/kg (1/50 LD50)、同時投与の12グループではモルヒネと0.79 μg/kgのTTXの組み合わせ、およびモルヒネと0.39 μg/kgのTTXの組み合わせをマウス（原文：rat）にそれぞれ投与した。熱によるテイルフリック鎮痛計測器は12 V、50 watt、8.75 mmのプロジェクターランプからなる熱源を含む。熱源からのビームは被験マウスの尾の先から尾の1/3の長さに1-2 mm足した距離に焦点をあわせて照射された。
【００４２】
試薬は筋内投与された。TTX、モルヒネまたは双方の混合物はマウスの臀筋の左右どちらかに0.1 mL/体重10 gを注射した。テイルフリックの潜時は投与後15、30、45、60、90、120、150、180分で計測され記録された。それぞれの計測では1分おきに3回続けて値をとりその平均が潜時として記録された。テイルフリックが20秒以内に観察されない場合はそのマウスへの試験は打ち切り、潜時は20秒として記録した。疼痛抑制率は鎮痛の効能を評価するために下記の式のとおり計算した。
抑制率（％）＝［（観察された潜時−対照の潜時）／ビーム停止時間］×100
【００４３】
統計
結果は統計ソフトウェアのSPSSで処理された。50％有効量(ED50)と50％抑制量(ID50)はプロビット法を用いて計算した。TTXとモルヒネの相乗的作用はアイソボログラムを用いて評価した。
【００４４】
結果
表2および3に示されるとおり、モルヒネのみ使用時のED50は投与後45分で0.41 mg/kgであり、マウスを用いた熱によるテイルフリック試験の1倍増の潜時基準となる。投与量が1/25 LD50(0.79 μg/kg)のTTXと同時投与された場合、モルヒネのED50は0.07 mg/kgまで軽減された。投与量が1/50 LD50(0.39 μg/kg)のTTXと同時投与された場合、モルヒネのED50は0.21 mg/kgまで軽減された。
【００４５】
基本潜時を基準として、投与後45分でモルヒネ単独使用時のID50は0.33 mg/kgであった。TTX少量（0.79 μg/kgと0.39 μg/kg）と同時投与された場合、モルヒネのID50はそれぞれ0.08 mg/kgと0.15 mg/kg、または単独使用時のモルヒネID50の1/4と1/2だけまでに軽減された。
【００４６】
オピオイド鎮痛剤とナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットと結合する化合物の間の相乗的な相互作用の実用には、同時投与そのものから起こる毒性の特徴付けと、ひいては組み合わせまたは組成物そのものの最大鎮痛効果のある割合を導き出すことが有用である。したがって、例3から6に示されるように試験プロトコルはこの目的のために設計された。
【００４７】
例3 ラットを用いた筋内注射によるTTXとモルヒネ同時投与の毒性
この試験は、モルヒネと、TTXとモルヒネ同時投与の50％致死量(LD50)を判定し比較することでTTXとモルヒネの毒性相互作用を測定することを意図している。TTXのLD50はUS Patent Application No. 09/695,053で知られる。急性の毒性を判定する試験にその方法がとられる。TTXとモルヒネの組み合わせの毒性は、LD50値を得るために2つの割合でそれぞれ試験される。
【００４８】
体重200-220グラムのウィスター系ラットを雌雄半々10匹ずつ12〜15グループに分け、それぞれの試薬または組み合わせにつき4〜5グループを使う。投与前12時間は絶食させ、水は自由に摂取させる。TTXまたはモルヒネそれぞれのLD50を判定するために、ラットはそれぞれ試薬を一度投与される。TTXとモルヒネの同時投与には、TTXとモルヒネをそれぞれ別の投与で体の左右どちらかに与えるか、両方一緒に投与する。投与後、中毒反応と死に関して7日間連続でラットを観察する。死んだラットは直ちに解剖し、主な内蔵の中毒反応を調査する。
【００４９】
その結果として、LD50値はブリス法により判定される。LD50が理論上の加法性に比べ大幅に増加したならば、同時投与の毒性はTTXやモルヒネ単独使用時の毒性より低いことになり、TTXとモルヒネの相乗的鎮痛作用において安全性が向上することを示唆している。たとえLD50に変化がなくても、TTXとモルヒネを組み合わせた使用が望ましい。
【００５０】
例4 ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛モデルによるTTXとモルヒネの相互作用のアイソボログラフプロフィール
アイソボログラムは一般に、2つの化合物の投与による超加法性、劣加法性、あるいは単なる加法性を明らかにするために使用される方法である。この試験の設計はUS Patent No. 5,468,744でも採用されたタラリダ法に従う。前述のように、例3における毒性相互作用の研究成果の観点から、TTXとモルヒネの組み合わせ、あるいは組成物における最大鎮痛効果のある割合を導き出すことが目的である。試薬または組み合わせの鎮痛効果を調べるため、特に、50％抑制量(ID50)を確定するために、ラットを用いたホルマリン試験の疼痛モデルが使用される。TTXまたはモルヒネのID50を個々に調べるにはそれぞれのラットに試薬を一回投与する。TTXとモルヒネの同時投与には、TTXとモルヒネをそれぞれ別の投与で体の左右どちらかに与えるか、両方を一緒に投与する。重量でいうと、モルヒネとTTXの同時投与の割合は1:200から1:5,000の間である。特に高いスキルがなくても速やかにアイソボログラムを描いて解釈するために信頼できる十分なデータを提供できるよう、特定の割合／実験動物グループの数字はこれら割合範囲に基づいて決められる。
【００５１】
例5 ラットを用いた筋内注射によるサキシトキシン(STX)とモルヒネ同時投与の毒性
例3のように、この試験はSTX、モルヒネ、同時投与されたSTXとモルヒネの50％致死量(LD50)を判定し比較することで、STXとモルヒネの毒性相互作用を測定することを意図している。STXとモルヒネの組み合わせの毒性はLD50値を得るためにそれぞれ2つの割合で試験した。
【００５２】
体重200-220グラムの雄雌半々のウィスター系ラットを無作為に10匹ずつ16〜20グループに分け、それぞれの試薬または組み合わせにラットの4〜5グループずつ使う。試験方法と手順は例3に従い、STXとモルヒネ間の毒性相互作用およびその組み合わせ使用の実行可能性の分析も同様である。
【００５３】
例6 マウスを用いたホルマリンによる炎症性疼痛モデルによるSTXとモルヒネ間相互作用のアイソボログラムプロフィール
手法は、TTXをSTXに置き換えて例4に従う。
重量でいうと、同時投与のSTXとモルヒネの割合は1:200から1:5,000が望ましい。
【００５４】
参照：
この中には科学的および特許文献の様々な論文が引用されている。そのような論文はそれぞれがその引用により全面的に全目的において組み入れられるものとする。
【００５５】
Hartmann, et al., Morphine derivatives with analgesic activity, US Patent No.6,150,524, 2000.
Nagase, et al., Morphine derivatives and pharmaceutical use thereof, US Patent No. 6,177,438，2001.
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Adams, et al. Synergistic local anesthetic compositions, US Patent No.4,022,899, 1977.
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【００５６】
US Patent Application 09/695,053, 2000.
Besse, D., Lombard, M-C. And Besson, J-M (1991) Autoradiographic distribution of mu, delta and kappa opioid binging sites in the superficial dorsal horn, over the rostrocaudal axis of the rat spinal cord. Brain Res., 548:287-291.
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【００５７】
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【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛試験で観察されたTTXとモルヒネの同時投与の鎮痛効果を示している。
【図２】ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛試験で観察されたTTX(0.19 μg/kg)とモルヒネの同時投与で事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
【図３】ラットを用いたホルマリン試験で観察されたTTX(0.39 μg/kg)とモルヒネの同時投与で事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
【図４】マウスを用いたテイルフリック試験で観察されたTTX(0.39 μg/kg)とモルヒネの同時投与で事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
【図５】マウスを用いたテイルフリック試験で観察されたTTX(0.79 μg/kg)とモルヒネの同時投与での事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
発明分野
本発明は、オピオイド鎮痛剤とナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物の相乗的に効果のある鎮痛剤の組み合わせを、薬剤条件を満たす媒体で投与することで、疼痛のある哺乳動物に鎮痛を得るための方法に関連するものである。
【０００２】
本発明の背景
US Patent No. 6,150,524によれば、モルヒネのようなオピオイド鎮痛剤は重症の慢性および急性疼痛の治療に最もよく効く鎮痛剤である。慢性疼痛のひとつの例として癌患者が経験する痛みがある。急性疼痛の例としては手術後に経験されるような痛みがある。オピオイド鎮痛剤による疼痛軽減の働きには中枢神経系への抑制効果が含まれる。モルヒネやデルトルフィンIIのようなオピオイド鎮痛剤の鎮痛作用は、例えばμ-オピオイド受容体およびδ-オピオイド受容体といった異なるオピオイド受容体を経由して調節される。オピオイド鎮痛剤は、例えば骨変性疾患や癌の状態に起こり得るような急性または慢性の重度の疼痛治療に欠かせない。オピオイド鎮痛剤は投与が簡単で、ほとんどの患者に効果的に疼痛の軽減をもたらす。オピオイドの総合的に卓越した耐性により、モルヒネや他の強力なオピオイドの投与量は比較的高容量まで増やすことができる。
【０００３】
実際、オピオイドの使用はこのような疼痛の治療に非常に効果的であるが、不快で好ましくない様々な副作用をもたらす（例えば、短時間の効能、呼吸抑制、嘔気、便秘、利尿、陶酔感、かつオピオイドは中毒性もある）。患者の中には、特に慢性病の場合、オピオイドは副作用があるために、必要な時間疼痛を適切に抑制するのに充分な量を継続投与することが不可能になる。また疼痛の状態によっては、オピオイドだけでは効き目が充分現れないものもある。そのため、増強された鎮痛作用がありオピオイドを含む、改良された鎮痛剤の組み合わせに対するニーズが常にある。そのような組み合わせはオピオイドと非オピオイド系鎮痛有効成分からなり、有効な鎮痛作用に必要なオピオイド投与量を軽減する可能性を含み、その結果、オピオイドのみ使用の場合にはより高い投与量が必要であるために起こりうる副作用を軽減する可能性も提供する。
【０００４】
最近、Hartmann (US Patent No. 6,150,524)およびNagase (US Patent 6,177,438)が、モルヒネ使用時の弊害を軽減するようにモルヒネの構造を変更して、モルヒネ誘導体を発見した。しかしながら、動物実験の結果では、ヒトへの薬剤使用に対応するには、安全性と有効性においてまだ不十分である。
【０００５】
一方で、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合するナトリウムチャンネル遮断化合物、特にテトロドトキシンおよびサキシトキシンは強力な鎮痛有効性があることが認められている(US Patent Application No. 09/695,053)。テトロドトキシンは重度の慢性疼痛全てに対して効果的である。テトロドトキシンは急性または慢性疼痛のある哺乳動物に鎮痛をもたらす能力がある。
【０００６】
ある実施例では、テトロドトキシン(TTX)はモルヒネより約3,000倍鎮痛効力が強いことが分かっている。さらに、TTXは中毒を引き起こさない。加えて、ヒトでの実験はTTXの効き目の持続時間がモルヒネよりもずっと長いことを示している。TTXは化学的刺激による疼痛に対して著しい鎮痛をもたらす。しかしながら、熱性疼痛の抑制には投与量がより多く必要であるようだ。中毒治療のためにTTXを使用した研究では、TTXの投与量−毒性曲線は急勾配を示している。したがって、効果的な鎮痛に必要なTTX投与量を軽減することで安全性を向上させる必要がある。
【０００７】
Fairbanks (US Patent No. 6,204,271)は、不快な副作用が軽減されることを期待して、哺乳動物に相乗的な鎮痛を得るためにオピオイド鎮痛薬と、非オピオイド薬としてモキソニジンの同時投与を提起した。モキソニジンはイミダゾリン/α2-アドレナリン作用(I1/α2-AR)の受容体アゴニストで、血圧降下剤として臨床使用されている。モキソニジンは鎮痛作用があると報告されているが、強力で長時間の鎮痛を癌患者にもたらすTTXとは比べものにならない。TTXは様々な動物実験を通して示されるように中毒性も持たない。
【０００８】
発明の概略
本発明は(1)テトロドトキシン、サキシトキシンまたはその類縁体のような、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物、および(2)オピオイド鎮痛剤の、相乗的な有効量を同時投与することで、哺乳動物、特にヒトにおいて鎮痛を得ることに関するものである。本発明はさらに、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物およびオピオイド鎮痛剤の相乗的な有効量で構成される鎮痛薬剤の組成物にも関係する。
【０００９】
本発明の目的は、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する効用時間の長い鎮痛剤のナトリウムチャンネル遮断化合物、およびオピオイド鎮痛剤を含み、不快な副作用が少なく、強力な鎮痛剤の組成物を供給することである。
本発明のもう１つの目的は、オピオイドの鎮痛効果と相乗作用を示し中毒性のないナトリウムチャンネル遮断物を供給することと、相乗的効果があって中毒性がなく、効果的な疼痛治療に必要なオピオイドの量を軽減させるナトリウムチャンネル遮断物とモルヒネやその誘導体のようなオピオイド鎮痛剤を含む鎮痛剤組成物を供給することである。
さらに、大型哺乳動物、特にヒトにおいて、SS1またはSS2サブユニットに結合するナトリウムチャンネル遮断物またはオピオイドによる鎮痛を得る方法を提供し、強力なオピオイドと前述のナトリウムチャンネル遮断物の急性および慢性投与による好ましくない副作用を軽減することも本発明の目的である。
【００１０】
本発明の詳細説明
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける(1)ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャネル遮断化合物および(2)オピオイド鎮痛剤との、相乗的な有効量の同時投与による鎮痛法の実現に関するものである。そのような組み合わせでは、オピオイド鎮痛剤、薬剤条件を満たす誘導体またはその塩は、低量、あるいはそれだけでは鎮痛に至らないような量で投与され得る。組成物はナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物とオピオイド剤の両方が入った一回の投与形式か、それぞれが別の投与形式であり得る。
テトロドトキシンとサキシトキシンはナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断化合物として知られる。
【００１１】
テトロドトキシンおよび薬理学的条件を満たすその塩は、オクタヒドロ-12-(ヒドロキシメチル)-2-イミノ-5,9:7,10a-ジメタノ-10aH-[1,3]-ジオキソシノ[6,5-d]ピリミジン-4,7,10,11,12-ペントール(octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4, 7, 10, 11, 12-pentol)誘導体の種類で、本発明に従って使用できる。テトロドトキシンの化学名および他の関連するデータは下記に示されるとおりである。
化学名：オクタヒドロ-12-(ヒドロキシメチル)-2-イミノ-5,9:7,10a-ジメタノ-10aH-[1,3]-ジオキソシノ[6,5-d]ピリミジン-4,7,10,11,12-ペントール(octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5, 9: 7, 10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4, 7, 10, 11, 12-pentol)
分子式： C11H17N3O8
分子量： 319.27
構造：
【００１２】
【化１】
TTX化合物はUS Patent Application 09/695,711、09/818,775および09/818,863に説明されているプロセスに原則的に沿った既知の方法、あるいはこれらプロセスに類似した方法で製造できる。
【００１４】
サキシトキシン(STX)および薬理学的条件を満たすその塩は2,6-ジアミノ-4-((アミノカルボニル)オキシ)メチル-3a,4,8,9-テトラヒドロ-1H,10H-ピロロ(1,2-c)プリン10,10-ジオール(2,6-diamino -4-((aminocarbonyl)oxy) methyl-3a,4,8,9 -tetrahydro-1H, 10H- pyrrolo(1,2-c) purine 10,10-diol)(3aS-(3a-a-a-4-a,10aR*))誘導体の種類であり、本発明に従って使用できる。
【００１５】
サキシトキシンの化学名および他の関連するデータは下記に示されるとおりである。
化学名：2,6-ジアミノ-4-((アミノカルボニル)オキシ)メチル-3a,4,8,9-テトラヒドロ-1H,10H-ピロロ(1,2-c)プリン10,10-ジオール(2,6-diamino-4-((aminocarbonyl)oxy)methyl-3a,4,8,9-tetrahydro-1H,10H-pyrrolo(1,2-c)purine10,10-diol)(3aS-(3a-a-a-4-a,10aR*))
分子式： C10H17N7O4
分子量： 299.3
構造：
【００１６】
【化２】
本発明の成果の1つは、特にモルヒネのようなオピオイド鎮痛剤とテトロドトキシンが疼痛治療のために同時投与されると、テトロドトキシンはオピオイドの鎮痛効果と相乗的に作用することである。この同時投与は、加法を上回る効果がある。
【００１８】
US Patent Application No. 09/695,053によると、TTXおよびSTXは効果と毒性において類似した形態を持つ。したがって、発明者はSTXも同様の投与量の範囲でオピオイドの鎮痛作用と相乗することを示唆している。
【００１９】
オピオイドまたはアヘン剤は、中枢神経系において一定の受容体（「オピオイド受容体」）に結合する自然または人工物質の総称で、アゴニスト作用がある。現在、μとδの2タイプのオピオイド受容体が知られている。また、μ受容体の2つのサブタイプとしてμ1とμ2が知られている。オピオイド鎮痛剤は重度の急性疼痛、手術後の疼痛、癌の痛みを含む慢性疼痛に非常に効果的である。典型的なオピオイド鎮痛剤にはモルヒネ、コデイン、メタドン、フェンタニルがある。これらの鎮痛剤は本発明において使用可能である。モルヒネ、構造的にモルヒネと同類の化合物、デルトルフィンIIのようなモルヒネと機能的に同類の化合物、または薬剤条件を満たす誘導体や塩のようなオピオイド受容体作用のあるオピオイドアゴニストは本発明において使用可能である。臨床治療において使用され、本発明で使用可能なオピオイド鎮痛剤のさらなる例としてフェンタニル、レミフェンタニルその他も挙げられる。オピオイドとしてはモルヒネが最も好ましい。薬剤条件を満たすオピオイドの塩として適切なものには塩酸塩、臭化水素酸塩、水素ヨウ化物、硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、テレフタル酸塩、琥珀酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ペクチン酸塩、パモ酸塩が含まれる。望ましくは、薬剤条件を満たすモルヒネの塩は塩酸塩、硫酸塩または酒石酸塩である。
【００２０】
侵害受容は、中枢神経系による侵害受容体の刺激の伝達に対するプロセス反応である。有害な刺激が一次知覚神経終末に脱分極を引き起こして受容体を興奮させる。侵害受容体は実際には、細胞体を後根神経節で脊柱の外に持つニューロンの神経終末である。本当の侵害受容神経細胞は有髄繊維(Aδ)および無髄繊維（C-fibers）である。侵害受容はさらに、有害な刺激に対し回避または防衛反応を引き起こす危険信号のような役割を果たす。
【００２１】
侵害受容により引き起こされた疼痛を変質させる働きがあるため、テトロドトキシンは長い間興味をもたれてきた。Catterallによれば、ラットを用いた神経障害性疼痛の動物モデルでは、テトロドトキシンは脊髄の関連ある後根神経節(DRG)と後角(DH)からの異所性放出とニューロンの興奮性亢進を抑制し、痛み受容器の反応閾値を増加する。Kostyun らが指摘したように、電位依存性ナトリウムチャンネルのうち少なくとも二種類が哺乳動物の後根神経節ニューロンに存在する。すなわちテトロドトキシンに敏感で急激な内部へのイオン電流を生じるTTX-Sナトリウムチャンネルとテトロドトキシンに耐性があり穏やかな内部へのイオン電流を生じるTTX-Rチャンネルである。
【００２２】
TTXの末梢神経への使用は、電気的刺激により引き起こされた急な興奮性シナプス後電位(EPSP)は遮断したが、電気的に引き起こされた緩やかなEPSPを遮断できなかった(Srdija Jeftinija)。この研究結果はラットを用いたホルマリン試験モデルで、TTXの投与量が2.5 μg/kgでも71.7%の抑制しかもたらさない結果に終わったことを説明している。
【００２３】
伝統的な鎮痛薬としてのモルヒネは、主にμ受容体を通して疼痛抑制をもたらす(Besse, D. et al.)。最近の研究では、モルヒネはラットの運動ニューロン（原文：ambignal motoneuron）における興奮性アミノ酸媒介の膜電流を遮断し、膜電位に過分極を作り、EPSPの消滅を引き起こせる(Zhang, M. et al.)。
【００２４】
Northが結論付けたところによると、モルヒネはカリウム伝導性を増してμ受容体を興奮させることにより過分極を作ることができる。加えて、EPSPの消滅はカルシウムおよびナトリウムイオンの進入を阻害することで起こり得る。Hungらによるさらなる研究によるとナトリウムチャンネルのモルヒネによる抑制はオピオイド受容体に対する直接刺激で引き起こされるものではなく、どちらかというと不活性化されたナトリウムチャンネルの回復レートの遅延に関係する。
【００２５】
本発明の理論に関係なく、ナトリウムチャンネルにおけるTTXとモルヒネの遮断効果の観点において、微量のTTXと少量のモルヒネの同時投与による相乗的な鎮痛効果は、モルヒネがナトリウム流の中枢遮断を引き起こす一方で、脊柱への有害な刺激の伝達を抑制するテトロドトキシンによって起こると発明者は確信している。
【００２６】
発明者は、2つの動物疼痛モデルで、この相乗的な鎮痛作用について研究を行った。本発明によれば、オピオイドと微量のテトロドトキシンの同時投与によって、オピオイドのみを投与した場合の所要量に比べて大幅に軽減された投与量で同等の鎮痛効果を達成し得る。ラットを用いたホルムアルデヒド（ホルマリン）による炎症性疼痛のモデルでは、モルヒネのID50投与量は16分の1に軽減された。図2に示されるとおり、投与量0.19 μg/kg (1/100 LD50) のTTXが投与量がそれぞれ0.08、0.15、0.20、0.60、1.25、2.5mg/kgのモルヒネと組み合わせて与えられたとき、明瞭な相乗作用が観察された。モルヒネ0.15 mg/kgと同時投与された0.39μg/kgのTTXも相乗作用を起こした（図3）。
【００２７】
他の侵害受容性疼痛モデルであるマウスを用いた熱によるテイルフリックでは、モルヒネのED50は2から5分の1に軽減され、作用の持続時間は大幅に引き伸ばされた。
よって、テトロドトキシンとモルヒネの組み合わせは、明確な相乗的鎮痛作用を起こすか、最低でも、より低い投与量でどちらも同等の鎮痛効果をあげ、本発明の実行可能性を確立している。
【００２８】
テトロドトキシンは循環器系に対する薬理効果と、鎮痛、局部麻酔をもたらす。特に、様々な鈍痛および刺すような痛みの著しい緩和を中毒を起こさずにもたらす。本発明の成果によれば、TTXの安全性と有効性は、疼痛治療に必要な投与量を、相乗作用を通して減らすことにより向上できる。モルヒネのようなオピオイド鎮痛剤は耐性、依存性、中毒を容易に引き起こすことから使用は制限される。少量のモルヒネと微量のTTXを同時投与することで、本発明は鎮痛効果を著しく向上させながら不快な副作用を大幅に軽減させる斬新な解決法を提供している。重量でいうと、ナトリウムチャンネル遮断物とアヘン剤の同時投与に望ましい割合は、1:100から1:30,000の範囲で、それより1:200から1:5,000、さらに1:500から1:2,000であればなお望ましい。
【００２９】
化合物としては、ナトリウムチャンネル遮断物とアヘン剤の望ましい組み合わせは、 TTX もしくは STX と、モルヒネ、コデイン、またはフェンタニルとの組み合わせである。
【００３０】
例
下記の例は本発明の方法と組成物を表しているが、決して本発明を制約するものではない。
【００３１】
例1 ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛試験
この例では、テトロドトキシンとモルヒネの同時投与による相乗的鎮痛効果をラットを用いたホルマリン試験で観察した。
【００３２】
材料と方法
実験動物
ウィスター系ラット、オス、体重180-300グラム、ファーストクラス、QA No. 013056、Experimental Animal Center of Medical Branch, Beijing University供給。
【００３３】
試験品と試薬
テトロドトキシン粉末、純度95％、Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., LTD.、batch no. 0324C。使用前に粉末は酢酸溶液に所要濃度に溶かされ、4℃で冷蔵保存された。
モルヒネ塩酸塩粉末、batch no.960802、Qinghai Pharmaceutical Plant。
ホルムアルデヒド（ホルマリン）、batch no. 9401002、Beijing No. 3 Chemical Plant。使用前に所要の濃度に準備された。
【００３４】
方法
Vogelらにより説明された方法が取られた。体重180〜220グラムのウィスター系ラットのオス228匹が無作為に24グループに分けられた。投与前の12時間は餌を与えず水は自由に摂取させた。ラットには体の左右どちらかに筋肉注射で生理食塩水（対照）、またはモルヒネ塩酸塩かTTXを0.39μg/kgあるいは0.19μg/kg投与、またはTTX0.39μg/kg + モルヒネ、もしくはTTX0.19μg/kg + モルヒネを同時投与した。注射量は0.1 mL/体重100gであった。投与後40分でラットの右足裏表面に2.5％のホルマリン0.06mlを皮下注射した。その上で観察用に12 cm×12 cm×12 cmのポリメタクリル酸メチルの箱に入れた。痛みに対する反応をその後5分間観察した。ラットが全ての足を床につけ、処理した足に何ら注意を示さなかった場合鎮痛効果があるとした。パラメータとなる兆候は処理した後ろ足に痙攣、足あげ、舐める、噛むといった行動が含まれた。疼痛反応スコアは下記の式に沿って計算された。舐める/噛む時間（秒）×3＋痙攣の発生×2/3＋足上げ時間（秒）。
【００３５】
TTXグループの疼痛反応スコアは対照グループのものと比較され、疼痛反応に関するTTXの抑制率を計算するのに以下の式を使った。
抑制率（％）＝（対照グループの疼痛反応スコア平均−TTXグループの疼痛反応スコア平均）／対照グループの疼痛反応スコア平均×100％
中間抑制値ID50はロジット法を用いて計算された。
【００３６】
結果
予備試験中に生理食塩水、緩衝液および生理食塩水＋緩衝液の間で大きな違いは認められなかった。したがって、正規試験には生理食塩水のみが対照として使われた。同時投与グループに対しては実験動物の体の左右、注射量の変化は考慮に入れなかった。
【００３７】
表1および図1に示されるように、ラットを用いたホルマリンによる疼痛モデルでのモルヒネの50％抑制量(ID50)は2.30 mg/体重1kgであった。微量のTTX（0.19 μg/kgまたはLD50の1/100）は、単独で使用されたときは抑制率の11.6％をもたらしただけだが、少量のモルヒネと同時投与されたときは特筆すべき鎮痛効果があった。例えば、モルヒネ0.30 mg/kgとの組み合わせでは、抑制率が63.7％に増大した。モルヒネ0.30 mg/kgだけを使った場合、抑制率は10.2％だけだった。TTX0.19 μg/kgとモルヒネ2.50 mg/kgの組み合わせでは、抑制率はモルヒネだけを使った場合の34.9％から86.7％まで増加した。TTXだけを使用した場合の抑制率は投与量0.39 μg/kg（LD50の1/50）で32.9％だったが、0.15 mg/kgのモルヒネと組み合わせたときには66.2％であり、モルヒネだけを使ったときは7.2％だった。鎮痛効果は他グループにおいてモルヒネとの投与で増加したが有意なものではなかった。
【００３８】
例2 マウスを用いた熱によるテイルフリック潜時試験
この例では、マウスを用いた熱によるテイルフリック試験を通してテトロドトキシンとモルヒネを同時投与したときに起こる相乗的鎮痛効果が観察された。
【００３９】
材料と方法
実験動物
昆明マウス、体重12-22グラム、ファーストクラス、QA No. 013056、Experimental Animal Center of Medical Branch, Beijing University提供。
試験品と試薬
テトロドトキシン粉末、純度95％、Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., LTD.、batch no. 0324C。使用前に粉末は酢酸溶液に所要濃度に溶かされ、4℃で冷蔵保存された。
モルヒネ塩酸塩粉末、batch no. 960802、Qinghai Pharmaceutical Plant.
ホルムアルデヒド、 batch no. 9401002、Beijing No. 3 Chemical Plant。使用前に所要の濃度に準備された。
【００４０】
方法
マウスを用いた熱刺激によるテイルフリック法は、TTXとモルヒネの同時投与の鎮痛効果を評価するために使用した。モルヒネの投与量を定めるための基準として疼痛限界／潜時における1倍増が採用され、モルヒネは単独での使用か、TTX0.79 μg/kg (1/25 LD50)および0.39 μg/kg (1/50 LD50)と同時投与され、ED50はプロビット法により計算された。同時投与にはTTXとモルヒネがマウスの体の左右どちらかに筋内投与された。
投与量の決定：
モルヒネが単独で与えられた場合、4グループのマウスへの投与量を計算するために予備試験で投与量の上限および下限と進行率が定められた。同じように、TTX0.79 μg/kg (1/25 LD50)および0.39 μg/kg (1/50 LD50)それぞれとの同時投与をするためにモルヒネの投与量が定められた。
【００４１】
マウスのグループ分け：
320匹選別された雄雌半々のマウスを無作為に16グループに分けた。投与前12時間は絶食させ水だけ与えた。対照グループには生理食塩水を、1グループにモルヒネ塩酸塩、TTXのみの2グループにはTTX0.79 μg/kg (1/25 LD50)および0.39 μg/kg (1/50 LD50)、同時投与の12グループではモルヒネと0.79 μg/kgのTTXの組み合わせ、およびモルヒネと0.39 μg/kgのTTXの組み合わせをマウス（原文：rat）にそれぞれ投与した。熱によるテイルフリック鎮痛計測器は12 V、50 watt、8.75 mmのプロジェクターランプからなる熱源を含む。熱源からのビームは被験マウスの尾の先から尾の1/3の長さに1-2 mm足した距離に焦点をあわせて照射された。
【００４２】
試薬は筋内投与された。TTX、モルヒネまたは双方の混合物はマウスの臀筋の左右どちらかに0.1 mL/体重10 gを注射した。テイルフリックの潜時は投与後15、30、45、60、90、120、150、180分で計測され記録された。それぞれの計測では1分おきに3回続けて値をとりその平均が潜時として記録された。テイルフリックが20秒以内に観察されない場合はそのマウスへの試験は打ち切り、潜時は20秒として記録した。疼痛抑制率は鎮痛の効能を評価するために下記の式のとおり計算した。
抑制率（％）＝［（観察された潜時−対照の潜時）／ビーム停止時間］×100
【００４３】
統計
結果は統計ソフトウェアのSPSSで処理された。50％有効量(ED50)と50％抑制量(ID50)はプロビット法を用いて計算した。TTXとモルヒネの相乗的作用はアイソボログラムを用いて評価した。
【００４４】
結果
表2および3に示されるとおり、モルヒネのみ使用時のED50は投与後45分で0.41 mg/kgであり、マウスを用いた熱によるテイルフリック試験の1倍増の潜時基準となる。投与量が1/25 LD50(0.79 μg/kg)のTTXと同時投与された場合、モルヒネのED50は0.07 mg/kgまで軽減された。投与量が1/50 LD50(0.39 μg/kg)のTTXと同時投与された場合、モルヒネのED50は0.21 mg/kgまで軽減された。
【００４５】
基本潜時を基準として、投与後45分でモルヒネ単独使用時のID50は0.33 mg/kgであった。TTX少量（0.79 μg/kgと0.39 μg/kg）と同時投与された場合、モルヒネのID50はそれぞれ0.08 mg/kgと0.15 mg/kg、または単独使用時のモルヒネID50の1/4と1/2だけまでに軽減された。
【００４６】
オピオイド鎮痛剤とナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットと結合する化合物の間の相乗的な相互作用の実用には、同時投与そのものから起こる毒性の特徴付けと、ひいては組み合わせまたは組成物そのものの最大鎮痛効果のある割合を導き出すことが有用である。したがって、例3から6に示されるように試験プロトコルはこの目的のために設計された。
【００４７】
例3 ラットを用いた筋内注射によるTTXとモルヒネ同時投与の毒性
この試験は、モルヒネと、TTXとモルヒネ同時投与の50％致死量(LD50)を判定し比較することでTTXとモルヒネの毒性相互作用を測定することを意図している。TTXのLD50はUS Patent Application No. 09/695,053で知られる。急性の毒性を判定する試験にその方法がとられる。TTXとモルヒネの組み合わせの毒性は、LD50値を得るために2つの割合でそれぞれ試験される。
【００４８】
体重200-220グラムのウィスター系ラットを雌雄半々10匹ずつ12〜15グループに分け、それぞれの試薬または組み合わせにつき4〜5グループを使う。投与前12時間は絶食させ、水は自由に摂取させる。TTXまたはモルヒネそれぞれのLD50を判定するために、ラットはそれぞれ試薬を一度投与される。TTXとモルヒネの同時投与には、TTXとモルヒネをそれぞれ別の投与で体の左右どちらかに与えるか、両方一緒に投与する。投与後、中毒反応と死に関して7日間連続でラットを観察する。死んだラットは直ちに解剖し、主な内蔵の中毒反応を調査する。
【００４９】
その結果として、LD50値はブリス法により判定される。LD50が理論上の加法性に比べ大幅に増加したならば、同時投与の毒性はTTXやモルヒネ単独使用時の毒性より低いことになり、TTXとモルヒネの相乗的鎮痛作用において安全性が向上することを示唆している。たとえLD50に変化がなくても、TTXとモルヒネを組み合わせた使用が望ましい。
【００５０】
例4 ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛モデルによるTTXとモルヒネの相互作用のアイソボログラフプロフィール
アイソボログラムは一般に、2つの化合物の投与による超加法性、劣加法性、あるいは単なる加法性を明らかにするために使用される方法である。この試験の設計はUS Patent No. 5,468,744でも採用されたタラリダ法に従う。前述のように、例3における毒性相互作用の研究成果の観点から、TTXとモルヒネの組み合わせ、あるいは組成物における最大鎮痛効果のある割合を導き出すことが目的である。試薬または組み合わせの鎮痛効果を調べるため、特に、50％抑制量(ID50)を確定するために、ラットを用いたホルマリン試験の疼痛モデルが使用される。TTXまたはモルヒネのID50を個々に調べるにはそれぞれのラットに試薬を一回投与する。TTXとモルヒネの同時投与には、TTXとモルヒネをそれぞれ別の投与で体の左右どちらかに与えるか、両方を一緒に投与する。重量でいうと、モルヒネとTTXの同時投与の割合は1:200から1:5,000の間である。特に高いスキルがなくても速やかにアイソボログラムを描いて解釈するために信頼できる十分なデータを提供できるよう、特定の割合／実験動物グループの数字はこれら割合範囲に基づいて決められる。
【００５１】
例5 ラットを用いた筋内注射によるサキシトキシン(STX)とモルヒネ同時投与の毒性
例3のように、この試験はSTX、モルヒネ、同時投与されたSTXとモルヒネの50％致死量(LD50)を判定し比較することで、STXとモルヒネの毒性相互作用を測定することを意図している。STXとモルヒネの組み合わせの毒性はLD50値を得るためにそれぞれ2つの割合で試験した。
【００５２】
体重200-220グラムの雄雌半々のウィスター系ラットを無作為に10匹ずつ16〜20グループに分け、それぞれの試薬または組み合わせにラットの4〜5グループずつ使う。試験方法と手順は例3に従い、STXとモルヒネ間の毒性相互作用およびその組み合わせ使用の実行可能性の分析も同様である。
【００５３】
例6 マウスを用いたホルマリンによる炎症性疼痛モデルによるSTXとモルヒネ間相互作用のアイソボログラムプロフィール
手法は、TTXをSTXに置き換えて例4に従う。
重量でいうと、同時投与のSTXとモルヒネの割合は1:200から1:5,000が望ましい。
【００５４】
参照：
この中には科学的および特許文献の様々な論文が引用されている。そのような論文はそれぞれがその引用により全面的に全目的において組み入れられるものとする。
【００５５】
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【００５６】
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【００５８】
【表１】
【表２】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛試験で観察されたTTXとモルヒネの同時投与の鎮痛効果を示している。
【図２】ラットを用いたホルマリンによる炎症性疼痛試験で観察されたTTX(0.19 μg/kg)とモルヒネの同時投与で事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
【図３】ラットを用いたホルマリン試験で観察されたTTX(0.39 μg/kg)とモルヒネの同時投与で事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
【図４】マウスを用いたテイルフリック試験で観察されたTTX(0.39 μg/kg)とモルヒネの同時投与で事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
【図５】マウスを用いたテイルフリック試験で観察されたTTX(0.79 μg/kg)とモルヒネの同時投与での事実上および理論的に予測できる鎮痛効果を示している。
Claims (20)
- オピオイド鎮痛剤とナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物の相乗的に鎮痛効果のある組み合わせを薬剤条件を満たす媒体で投与することを含む、痛みのある哺乳動物に鎮痛をもたらす方法。
- オピオイドが、モルヒネ、コデイン、メタドンおよびフェンタニルを含むグループから選択される請求項1記載の方法。
- オピオイドと、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物が、相乗的に鎮痛効果のある量において、単一投与の形で、一緒に投薬される請求項1記載の方法。
- オピオイドと、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物が、相乗的に鎮痛効果のある量において、別々の投与の形で投薬される請求項1記載の方法。
- 投与が髄腔内または筋内に行われる請求項1記載の方法。
- ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物が、テトロドトキシンまたはその誘導体である請求項1記載の方法。
- オピオイドがモルヒネである請求項1記載の方法。
- オピオイドがモルヒネである請求項7記載の方法。
- テトロドトキシンの有効量が体重1kgに対し0.01から20 μgである請求項6記載の方法。
- モルヒネの有効量が体重1kgにつき0.002から20 mgである請求項8記載の方法。
- ナトリウムチャンネル遮断化合物が、テトロドトキシン、アンヒドロテトロドトキシン、テトロダミノトキシン、メトキシテトロドトキシン、エトキシテトロドトキシン、デオキシテトロドトキシンまたはテトロドニック酸のうち少なくとも1つを含む組成物である請求項6記載の方法。
- ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに結合する化合物がサキシトキシンまたは薬剤条件を満たすその塩である請求項1記載の方法。
- サキシトキシンの有効量が体重1kgにつき0.01から20 μgである請求項12記載の方法。
- サキシトキシンが安定したアザケタル結合に2つのグアニジン基が融合された構成を持つテトラヒドロプリンを含み、分子式C10H17N7O4のものである請求項13記載の方法。
- オピオイドと、ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2サブユニットに特定して結合するナトリウムチャンネル遮断物と、薬剤条件を満たすキャリアを含む薬剤組成物。
- ナトリウムチャンネル遮断物がテトロドトキシンであり、下記の式Iで表される、請求項15記載の薬剤組成物。
- ナトリウムチャンネル遮断物がサキシトキシンであり、下記の式IIで表される請求項15記載の薬剤組成物。
- オピオイドがモルヒネ、コデイン、メタドンおよびフェンタニルを含むグループから選択される請求項15記載の薬剤組成物。
- オピオイドがモルヒネ、コデイン、メタドンおよびフェンタニルを含むグループから選択される請求項16記載の薬剤組成物。
- ナトリウムチャンネル遮断物とオピオイドの重量比が1:100から1:30,000である請求項15記載の薬剤組成物。
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