RU2323725C1 - Композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома - Google Patents
Композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома Download PDFInfo
- Publication number
- RU2323725C1 RU2323725C1 RU2007101033/15A RU2007101033A RU2323725C1 RU 2323725 C1 RU2323725 C1 RU 2323725C1 RU 2007101033/15 A RU2007101033/15 A RU 2007101033/15A RU 2007101033 A RU2007101033 A RU 2007101033A RU 2323725 C1 RU2323725 C1 RU 2323725C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tiapride
- clonidine
- combination
- compositions
- opiate
- Prior art date
Links
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 22
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 claims abstract description 58
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 60
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 29
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 20
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 10
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 9
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 nalmefen Chemical compound 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены фармацевтические композиции, снижающие проявления абстинентного синдрома при отмене наркотических веществ опиатного типа. Композиции содержат тиаприд и клофелин в оптимальном соотношении (8000÷1000:1). Показано не только потенцирование анальгетического действия данных препаратов (обезболивающий эффект композиции значительно превосходит таковой при монотерапии тиаприда и клофелина при меньшем количестве каждого лекарственного средства). Токсическое действие комбинации в эксперименте на мышах меньше, чем таковое у тиаприда и клофелина при изолированном назначении. Поэтому данная композиция купирует опиатный абстинентный синдром с минимальными токсическими проявлениями. 4 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, обладающим способностью снижать проявления абстинентного синдрома при отмене наркотических веществ опиатного типа.
В последние годы наблюдается прогрессирующий рост наркомании по всей территории России. Число больных наркоманией увеличилось за последние 10 лет почти в 9 раз и, по данным ВОЗ, количество употребляющих наркотики превысило 5 миллионов (по некоторым данным 8 млн). Доля больных опийной наркоманией в общей структуре заболеваний, зарегистрированных в амбулаторных специализированных учреждениях в период с 1999 г. по 2003 г. составила 86,0-88,4%; доля людей, употребляющих такие психоактивные вещества, как препараты канабиса, кокаин, психостимуляторы и др., невелика и составляет 6,0-7,7%; 8,0-3,9% - больные токсикоманией. Таким образом, в структуре наркомании в России основное место занимает употребление наркотиков опийной группы и в первую очередь героина [1].
При прекращении приема наркотических веществ через 8-24 часа после последнего приема развивается абстинентный синдром, обусловленный ускоренным синтезом катехоламинов на фоне их замедленного высвобождения из депо [1]. Вследствие изменения активности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом, в мозге) накапливается дофамин. Именно этот процесс обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома: высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, ускорения пульса, появления схваткообразных болей в животе и боли в костях, нарушения сна, развития психотических состояний и т.п. Иногда абстинентный синдром тянется 6-9 месяцев, сопровождаясь перепадами настроения и повышенной восприимчивостью к стрессовым раздражителям. Угроза развития абстинентного синдрома часто является причиной продолжения наркотизации, что ведет к уменьшению работоспособности, а в дальнейшем к инвалидности или смерти [2].
Исходя из вышеизложенного, лечение наркомании является одной из важнейших задач современной медицины и предполагает комплексный подход в решении данной проблемы. Патофизиологически все методы детоксикации, рекомендованные и официально разрешенные NIDA, можно разделить на три большие группы:
1) детоксикация на основе замены героина и других опиоидов более управляемыми мю-агонистами (метадон и др.) в прогрессивно-снижающейся дозировке до полной отмены последнего;
2) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидов агонистами/антагонистами (бупренорфин, LAAM, и др.) с последующей отменой агониста-антагониста;
3) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидов антагонистами (налтрексон, налоксон, налмефин).
В Российской Федерации распространение получили две последние группы методов [2]. Одной из составляющих лечения зависимости от психоактивных веществ является фармакологическая коррекция абстинентного синдрома, позволяющая купировать проявления синдрома отмены в возможно сжатые сроки с наименьшим количеством побочных эффектов и осложнений [3, 4, 5, 6]. Основными средствами, имеющимися в арсенале современной наркологии, по-прежнему считаются анальгетики, нейролептики, транквилизаторы, ноотропные препараты, блокаторы кальциевых каналов, адренергические средства, антидепрессанты [4, 5, 6, 7, 8]. Наиболее эффективными патогенетическими средствами купирования опийного абстинентного синдрома являются тиаприд (атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов), клофелин - агонист альфа-2-адренорецепторов ЦНС, некоторые обезболивающие средства центрального действия (трамал). Комплексное применение данных препаратов - один из способов купирования основных проявлений абстинентного синдрома. Из нейролептиков, используемых для снятия абстинентного синдрома, давно применяются азалептин, хлорпромазин (аминазин), тиаприд (тиапридаль) и т.д. Азалептин и хлорпромазин при длительном приеме у больных опийной наркоманией могут вызвать токсический (лекарственный) гепатит. У тиаприда подобного побочного действия не выявлено, а из нежелательных эффектов отмечены изжога, потливость, утомляемость, тошнота, судорожные сведения мышц, мышечная напряженность. Тиаприд, оказывая действие на дофаминовые рецепторы, обладает высокой эффективностью для купирования абстинентного синдрома. Данный препарат при лечении опиатной абстиненции высокоэффективен в отношении алгического синдрома, психопатоподобных и аффектных нарушений [5, 6, 7]. Назначают тиаприд с первых дней лечения, препарат вводят внутримышечно в дозе 200 мг 3-4 раза в сутки первые 3-4 дня, затем дозу снижают до 100 мг (3-4 раза в сутки) [5]. В результате терапии у больных отмечается почти полное устранение таких симптомов абстинентного состояния, как астения, психомоторное возбуждение, раздражительность, тревога; наблюдается значительное улучшение сна, исчезают боли [7, 9, 10].
Клофелин при снятии абстинентного синдрома оказывает стимулирующее действие на адренорецепторы норадренергических нейронов «голубого пятна» мозга, тем самым, ослабляя проявления абстинентного синдрома. Клофелин наиболее быстро полностью купирует соматовегетативные расстройства при опиатной абстиненции, в значительно меньшей степени он влияет на психопатологическую и алгическую симптоматику. Побочные эффекты, характерные для данного препарата, - сухость во рту, запоры, выраженный седативный эффект, понижение артериального давления, а при передозировках - коллаптоидное состояние с последующей депрессией дыхательного центра [5, 6, 7, 8, 9]. Терапию клофелином начинают с первого дня развития абстиненции и продолжают в течение 5-9 дней, постепенно уменьшая дозу. Начальные суточные дозировки препарата не должны превышать 0,6-0,9 мг peros на 3-4 приема [5]. По данным [8] для купирования опийного абстинентного синдрома клофелин назначали больным в дозе 0,15 мг 3 раза в день. Клофелин можно назначать как отдельно, так и в комбинации с различными психотропными средствами (тиаприд) и антагонистами опиатов (налоксон, налмефен, налорфин) [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].
Таким образом, в наркологической практике применяется комплексная терапия тиапридом и клофелином для купирования абстинентного синдрома. Однако при комплексном введении данных препаратов в виде самостоятельных лекарственных форм наблюдается значительное число вышеупомянутых побочных эффектов, характерных для каждого из них в отдельности. Это явилось основанием для разработки комбинированной лекарственной формы на основе тиаприда и клофелина, которая позволит при снижении доз, добиться того же лечебного эффекта, что и при монотерапии, а также уменьшить побочное действие препаратов.
Использование композиции тиаприда с клофелином до настоящего времени в литературе не описано.
Задачей изобретения является создание композиции на основе тиаприда с клофелином, обладающей способностью купировать проявления опиатного абстинентного синдрома с минимальными токсическими проявлениями.
Поставленная задача решается посредством определения оптимальных весовых соотношений тиаприда и клофелина, обеспечивающих потенцирование их обезболивающего эффекта и снижение токсического действия.
Активность композиции тиаприд: клофелин в различных весовых соотношениях была исследована в опытах на животных (белые беспородные мыши обоего пола и крысы-самки) по общепринятым тестам [12]. Обезболивающую активность тиаприда и клофелина при изолированном назначении и в композиции (различное весовое соотношение) изучали в опытах на мышах (по 6 в группе) при химическом раздражении. Химическое раздражение (тест «корч») вызывали у животных внутрибрюшинным введением 0,6% уксусной кислоты, затем в течение 15 минут подсчитывали количество судорожных сокращений брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей («корч»). Степень анальгезии вычисляли по формуле:
где Кк - количество корчей у контрольных животных;
Ко - количество корчей на фоне действия исследуемых препаратов.
Субстанции препаратов и их комбинации назначали внутрь за 30 минут до введения уксусной кислоты в весовых соотношениях: от 1000:1 до 8000:1.
Характер токсического взаимодействия препаратов исследовали в опытах на мышах. Предварительно определяли острую токсичность (ЛД50) тиаприда и клофелина при изолированном введении, затем для комбинации в весовых соотношениях, при которых отмечали потенцирование анальгетических эффектов препаратов при химическом раздражении.
Анальгетическое и токсическое взаимодействие препаратов в комбинации оценивали, используя графический метод Loewe. С этой целью препараты вводили животным в различных дозах, соответствующих их весовым соотношениям в композициях и определяли ЭД50 каждого из них для определенной комбинации. Полученные значения ЭД50 препаратов наносили на график и по положению точек пересечения этих значений ЭД50 относительно аддитивной линии, которая соединяет значения ЭД50 препаратов при изолированном введении, судили о типе комбинированного действия: суммация, потенцирование или антагонизм.
При оценке токсического взаимодействия препаратов на график наносили значение ЛД50 препаратов в комбинации и по положению точек относительно аддитивной линии судили о характере токсического взаимодействия: суммирование, потенцирование или антагонизм.
Анальгетическую активность препаратов в наиболее перспективных весовых соотношениях изучали в опытах на крысах при механическом раздражении концевой трети хвоста (дозированное сдавливание хвоста по методу Сангайло). При болевом раздражении концевой трети хвоста препараты и их комбинацию вводили внутрь и тестировали до и через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения. «Достаточной» анальгезией считали повышение порога болевой чувствительности в 2 и более раза по сравнению с исходным болевым порогом, а «полной» - увеличение порога болевой чувствительности более чем на 100 мм рт.ст. Подсчитывали изменения порога болевой чувствительности (мм рт.ст.), степень анальгезии (процент животных с «достаточной» или «полной» анальгезией от общего числа животных в опыте) и длительность анальгезии (мин).
Способность композиции тиаприда и клофелина купировать проявления синдрома отмены опиатного наркотика (морфин), потенцированного введением налорфина (100 мг/кг, внутрибрюшинно), изучали в опытах на мышах по методу Saelens (метод «прыжков»). Одна группа (№1) животных в течение 2х дней получала подкожно дистиллированную воду, а три другие группы (№2, №3 и №4) - в возрастающих дозах морфин. В первый день делали 5 инъекций (в 10, 11, 12, 14, 16 часов), а во второй день - 2 инъекции (в 10 и 12 часов). Через 90 минут после последней инъекции морфина, животные группы №2 получали внутрь дистиллированную воду (0,1 мл на 10 г массы тела), животные группы №3 комбинацию тиаприда с клофелином в весовом соотношении 2000:1, а животные группы №4 комбинацию тиаприда с клофелином в соотношении 6000:1 (дозы, равные ЭД50 по тесту «корч»). Через 120 минут после последней инъекции морфина (группы №2, 3 и №4) или дистиллированной воды (№1) животным назначали внутрибрюшинно опиатный антагонист - налорфин (100 мг/кг), после чего каждую мышь помещали в стеклянный цилиндр и в течение 20 минут оценивали проявления абстинентного синдрома по наличию и количеству прыжков.
Исследование анальгетической активности по тесту «корч» тиаприда и клофелина при изолированном введении и в комбинации (весовые соотношения от 1000:1 до 8000:1) показало, что при соотношении 2000:1 наблюдается значительное суммирование анальгетических эффектов препаратов в комбинации, а при соотношении 6000:1 - потенцирование обезболивающего действия тиаприда и клофелина (табл.1).
В экспериментах на мышах установлено, что токсичность представленных композиций ниже токсичности тиаприда при изолированном введении (табл.2).
В опытах на крысах (механическое раздражение) обезболивающая активность композиции тиаприда с клофелином в заявленных весовых соотношениях 2000:1 и 6000:1 значительно превосходит анальгетический эффект клофелина и тиаприда при монотерапии (табл.3).
Пример 1. Обезболивающая активность комбинации тиаприд:клофелин (2000:1).
При назначении комбинации в весовом соотношении 2000:1 наблюдается достоверное увеличение порога болевой чувствительности как по отношению к контролю, так и по отношению к клофелину при изолированном введении. «Достаточная» анальгезия отмечена у 50% животных при введении комбинации тиаприд: клофелин, и только у 12,5% при назначении клофелина, тиаприд при монотерапии не проявляет анальгетического действия. При назначении композиции тиаприд:клофелин (2000:1) длительность анальгезии у крыс в 15 раз больше, чем при введении клофелина (28,13 мин и 1,88 мин соответственно).
Пример 2. Обезболивающая активность комбинации тиаприд:клофелин (6000:1).
Максимальное повышение порога болевой чувствительности при назначении комбинации тиаприд:клофелин достоверно выше как по сравнению с контролем, так и по отношению к тиаприду и клофелину. У животных, получавших комбинацию, отмечена не только «достаточная» анальгезия (50% животных), но и «полная» - у 25% животных из группы. При раздельном введении тиаприда и клофелина «достаточной» и «полной» анальгезии не наблюдалось. Длительность «достаточной» анальгезии при введении комбинации 6000:1 составила 23,57 мин, а «полной» анальгезии - 10,71 мин.
Пример 3. Способность композиций снижать проявления абстинентного синдрома.
Экспериментальное изучение способности композиции тиаприд:клофелин (2000:1; 6000:1) снижать проявления абстинентного синдрома при отмене морфина показало, что количество прыжков у животных (проявление абстинентного синдрома), которым назначали композицию (группы №3 и №4), достоверно меньше, чем у контрольных животных, получавших перед отменой морфина дистиллированную воду (группа №2) (табл.4).
В результате экспериментальных исследований были подобраны оптимальные соотношения тиаприда и клофелина (8000÷1000:1), которые привели к потенцированию анальгетического действия данных препаратов. Композиции позволили обеспечить обезболивающий эффект, характерный при монотерапии тиаприда и клофелина, однако количество каждого лекарственного средства в композиции значительно меньше. Изучение токсических свойств данных соотношений тиаприда и клофелина в комбинации показало, что токсическое действие комбинации при введении внутрь меньше, чем таковое у тиаприда при изолированном назначении.
| Таблица 1 Анальгетическая активность комбинации тиаприда и клофелина при химическом раздражении (мыши) |
|||||||
| Комбинация | Весовое соотношение | ЭД50, мг/кг внутрь | |||||
| Тиаприд | Клофелин | Комбинация | |||||
| Тиаприд | 1:0 | 430 (325,8÷567,8) | - | - | |||
| Клофелин | 0:1 | - | 0,0014 (0,00048÷0,0014) | - | |||
| Тиаприд: клофелин | 1000:1 | 1,8 (0,97:3,33) | 0,0018 (0,00097÷0,0033) | 1,8018 (0,97097÷3,3333) | |||
| Тиаприд: клофелин | 2000:1 | 1,525 (1,22÷1,906) | 0,00077 (0,00061÷0,00097) | 1,52577 (1,22061÷1,90697) | |||
| Тиаприд: клофелин | 4000:1 | 6,3 (3,94÷10,08) | 0,00155 (0,0010÷0,0023) | 6,30155 (3,9410÷14,0233) | |||
| Тиаприд: клофелин | 6000:1 | 2,1 (0,91÷4,83) | 0,00037 (0,000161÷0,00085) | 2,10037 (0,910161÷4,83085) | |||
| Тиаприд: клофелин | 8000:1 | 15,0 (7,32÷30,75) | 0,0018 (0,00088÷0,0037) | 15,0018 (7,32088÷30,7537) | |||
| Таблица 2 Острая токсичность комбинации тиаприда с клофелином при введении внутрь (мыши) |
|||||||
| Комбинация | Весовое соотношение | Время наблюдения | ЛД50, мг/кг | ||||
| Тиаприд | 1:0 | 1 сутки | 1050,00 (668,8÷1648,5) | ||||
| 14 суток | 1050,00 (668,8÷1648,5) | ||||||
| Клофелин | 0:1 | 1 сутки | 380,00 (272,0÷532,0) | ||||
| 14 суток | 180,00 (100,0÷324,0) | ||||||
| Тиаприд: клофелин | 2000:1 | 1 сутки | 1750,90 (1129,59÷2713,87) | ||||
| 14 суток | 1550,78 (1140,27÷1638,00) | ||||||
| Тиаприд: клофелин | 6000:1 | 1 сутки | 1500,25 (923,24÷2437,90) | ||||
| 14 суток | 1500,25 (923,24÷2437,90) | ||||||
| Таблица 3 Анальгетическая активность комбинации тиаприда и клофелина при механическом раздражении (метод Сангайло) (крысы) |
|||||||
| Препарат | Весовое соотношение | Доза, мг/кг | Максимальное повышение ПБЧ, мм рт.ст. | Степень анальгезии, % | Продолжительность анальгезии, мин | ||
| Д | П | Д | П | ||||
| Контроль | - | - | +5,75±3,08 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Комбинация тиаприда с клофелином в весовом соотношении 2000:1 | |||||||
| Тиаприд | 1:0 | 2,0 | +11,75±3,97 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Клофелин | 0:1 | 0,001 | +7,0±2,80** | 12,5 | 0 | 1,88 | 0 |
| Тиаприд: клофелин | 2000:1 | 2,0 0,001 |
+27,5±6,6* | 50 | 0 | 28,13 | 0 |
| Комбинация тиаприда с клофелином в весовом соотношении 6000:1 | |||||||
| Тиаприд | 1:0 | 2,4 | +10,00±4,16*** | 12,5 | 0 | 5,00 | 0 |
| Клофелин | 0:1 | 0,0004 | +10,67±5,53*** | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Тиаприд: клофелин | 6000:1 | 2,4 0,0004 |
+50,29±13,30* | 57,1 | 28,6 | 23,57 | 10,71 |
| Примечание: * - различие статистически достоверно с контролем по t - критерию Стьюдента при р≤0,05; ** - различие статистически достоверно с комбинацией тиаприд:клофелин в весовом соотношении 2000:1 по t - критерию Стьюдента при р≤0,05; *** - различие статистически достоверно с комбинацией тиаприд:клофелин в весовом соотношении 6000:1 по t - критерию Стьюдента при р≤0,05; ПБЧ - порог болевой чувствительности; Д - «достаточная» анальгезия; П - «полная» анальгезия. |
|||||||
| Таблица 4 Способность композиции тиаприда с клофелином снижать проявления абстинентного синдрома после отмены морфина потенцированной введением налорфина (100 мг/кг внутрибрюшинно) |
|||
| Группы животных | Количество животных в начале опыта | Проявление абстиненции после отмены морфина, потенцированной введением налорфина | |
| Отношение количества животных с прыжками к числу животных, выживших в опыте | Среднее количество прыжков за 20 минут | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Группа №1 | |||
| Животные, получавшие в течение 2х дней дистиллированную воду и после последнего введения через 2 часа налорфин | 6 | 0/6 | 0 |
| Группа №2 | |||
| Животные, получавшие в течение 2х дней морфин в возрастающих дозах и после последнего введения через 90 минут дистиллированную воду внутрь и через 30 минут налорфин | 6 | 5/6 | 36,67±16,14§ |
| Группа №3 | |||
| Животные, получавшие в течение 2х дней морфин в возрастающих дозах и после последнего введения через 90 минут композицию тиаприд (1,5 мг/кг):клофелин (0,00075 мг/кг) в весовом соотношении 2000:1 внутрь и через 30 минут налорфин | 15 | 12/15 | 7,33±1,67§* |
| Продолжение табл.4 | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Группа №4 | |||
| Животные, получавшие в течение 2х дней морфин в возрастающих дозах и после последнего введения через 90 минут композицию тиаприд (2,4 мг/кг):клофелин (0,0004 мг/кг) в весовом соотношении 6000:1 внутрь и через 30 минут налорфин | 11 | 11/11 | 8,54±3,05* |
| Примечание: § различие статистически достоверно с группой №1 по t-критерию Стьюдента при р≤0,05; * различие статистически достоверно с группой №2 по t-критерию Стьюдента при р≤0,05. |
|||
Список литературы
1. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Основные тенденции и возрастные особенности распространения психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, в России в 2003 г.//Психиатрия и психофармакология. - 2004. - Т.6, №3. - Consilium Medicum.
2. Гофман А.Г. О перспективах введения в отечественной наркологии метадоновой программы.//Вопросы наркологии. - 1994. - №2. - С.23-25.
3. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Фармакотерапия в наркологии./Под ред. Н.М.Жарикова. - М.: Медицина, 2000. - 353 с.
4. К оценке роли различных классов лекарственных средств в терапии опиоидной зависимости./Ю.П.Сиволап, В.А.Савченко, М.В.Янушкевич, М.В.Вандыш.//Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т.6, №3 - Consilium Medicum.
5. Рохлин М., Козлов А. Принципы медикаментозного лечения наркомании. /http://MedLinks.ru. январь 2006.
6. Даринский И.Д. Нейролептики с антипсихотическим действием при героиновой зависимости.//Психиатрия и психофармакология. - 2003. - Т.5, №4. - Consilium Medicum.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1993. Т.1. С.85-86, 545-548.
8. Патент РФ 2288717. Заявл. 02.12.03, опубл. 10.05.05-10.12.06.
9. Государственный реестр лекарственных средств. - Официальное издание (по состоянию на 1 сентября 2004 г.) - М.: НЦЭСМП, 2004. - Т.2. С.1407-1408.
10. Машковский М. Д. Лекарственные средства - 15-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая Волна, 2006. - С.70.
11. Mizobe Т., Maze М.//New Drugs in Anaesthesia. 1995. Vol.33, №1. - P.81-103.
12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - 398 с.
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома содержит тиаприд и клофелин в весовых соотношениях 8000÷1000:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007101033/15A RU2323725C1 (ru) | 2007-01-09 | 2007-01-09 | Композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007101033/15A RU2323725C1 (ru) | 2007-01-09 | 2007-01-09 | Композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2323725C1 true RU2323725C1 (ru) | 2008-05-10 |
Family
ID=39799867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007101033/15A RU2323725C1 (ru) | 2007-01-09 | 2007-01-09 | Композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2323725C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2485954C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН | Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1227102A (zh) * | 1998-06-09 | 1999-09-01 | 河北省水产研究所 | 一种戒除药物依赖性的药剂 |
| RU2185849C2 (ru) * | 2000-01-10 | 2002-07-27 | Новосибирская государственная медицинская академия | Средство для лечения опийного абстинентного синдрома |
| EP1380292A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-14 | Mewicon med. wiss. Beratung GmbH | Tiaprid zur Behandlung von Depressionen |
| RU2288717C2 (ru) * | 2003-12-02 | 2006-12-10 | Марина Юрьевна Миронюк | Способ лечения наркотических зависимостей |
-
2007
- 2007-01-09 RU RU2007101033/15A patent/RU2323725C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1227102A (zh) * | 1998-06-09 | 1999-09-01 | 河北省水产研究所 | 一种戒除药物依赖性的药剂 |
| RU2185849C2 (ru) * | 2000-01-10 | 2002-07-27 | Новосибирская государственная медицинская академия | Средство для лечения опийного абстинентного синдрома |
| EP1380292A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-14 | Mewicon med. wiss. Beratung GmbH | Tiaprid zur Behandlung von Depressionen |
| RU2288717C2 (ru) * | 2003-12-02 | 2006-12-10 | Марина Юрьевна Миронюк | Способ лечения наркотических зависимостей |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Малин Д.И. и др. Применение тиапридала для купирования абстинентного синдрома у больных героиновой наркоманией. Вопросы наркологии 1998, №2, с.26-28 [on line] [найдено 10.09.2007]. Энциклопедия лекарств. - М., РЛС, 2001, с.427, 855-856. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2485954C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН | Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Aho et al. | Effect of intravenously administered dexmedetomidine on pain after laparoscopic tubal ligation | |
| RU2492858C2 (ru) | Композиции и способы профилактики и лечения зависимостей | |
| Troncy et al. | Results of preemptive epidural administration of morphine with or without bupivacaine in dogs and cats undergoing surgery: 265 cases (1997–1999) | |
| CA2678481C (en) | Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and naltrexone | |
| US8476314B2 (en) | Substance with sedative effect | |
| US20110046172A1 (en) | Medicinal Compositions | |
| JP2003520232A (ja) | 脳、脊髄および神経損傷の治療 | |
| WO2019241005A1 (en) | Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine | |
| Khatri et al. | Xylazine suppresses fentanyl consumption during self-administration and induces a unique sex-specific withdrawal syndrome that is not altered by naloxone in rats. | |
| RU2322977C1 (ru) | Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства | |
| JP2001506652A (ja) | 眼の痛みを治療するためのκオピオイド・アゴニストの局所使用 | |
| EP1944022A1 (en) | Pharmaceutical compositions combining analgesics and anticonvulsant agents for the treatment of chronic and acute pain | |
| US6780866B2 (en) | Analgesic composition and method | |
| JP2014141502A (ja) | センタキンを用いた新規の治療方法 | |
| RU2323725C1 (ru) | Композиция для купирования проявлений опиатного абстинентного синдрома | |
| AU689577B2 (en) | New combination of a beta -receptor blocker and a local anaesthetic | |
| JP2011529490A (ja) | アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト、および、エンドセリン受容体アンタゴニストを用いて疼痛を治療する方法 | |
| US20100190860A1 (en) | Methods for selectively enhancing antinociceptive potency of local anesthetics | |
| RU2605283C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения зависимости у людей | |
| Gold et al. | Lofexidine blocks acute opiate withdrawal | |
| CN101151051A (zh) | 钠通道阻断剂及其衍生物与阿片受体拮抗剂的联合制剂 | |
| Yentür et al. | Subanalgesic doses of ketamine and morphine but not morphine alone, prolong the sensory block time of hyperbaric bupivacaine in unilateral spinal anaesthesia | |
| US20190117614A1 (en) | Combination of adrenalin with an antidepressant for use in the treatment of shocks | |
| Jara et al. | Intracavernous methoxamine in the treatment of priapism | |
| HK40046105A (en) | Compositions, methods and uses of a teneurin c-terminal associated peptide-1 (tcap-1) for treating opioid addiction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110110 |