CN1227102A - 一种戒除药物依赖性的药剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以河豚毒素(TTX)为主要有效成分的戒除药物依赖性的药剂，可以制成针剂或口含片剂，每支或每片的TTX有效含量为0.001—0.45μg，这也正是治疗吸毒者戒断症状每次服用的基础药理剂量。药剂可以制成肌注或静脉点滴的针剂，也可以制成口含片剂，可以由单纯TTX为主要有效成分，也可以加配可乐定、普鲁卡因胺类制成复合式的药剂，该剂量远远偏离TTX中毒剂量，高效、安全、无毒副作用，戒毒有效率平均达98%。

Description

一种戒除药物依赖性的药剂

本发明属于一种新的戒除药物依赖性药剂，具体地说是利用海豚毒素(TTX)制取的有效戒断药物依赖症状的药剂。

吸毒是造成药物依赖性最典型的实例，吸毒已成为世界公害，严重地威胁着社会的安定和家庭的和睦。目前仍有进一步扩展的趋势。吸毒成瘾快，戒断困难，一旦上瘾，人性皆无，是世界万恶之源，也是各国政府十分棘手的问题。为此，各国拨出巨款研究戒毒的方法和药物，立图在打击制毒、贩毒的同时立求挽救那些已经走上死亡线的“瘾君子”。然而戒毒是十分困难的工作。现有戒毒的药物不是药效不好(如路托菲)，就是在戒断症状同时仍然产生新的依赖性(如美沙酮)。现有国内外文献介绍利用河豚毒素(简称TTX)戒断药物依赖性症状效果比较显著，但大多数人出现较严重的中毒症状、舌唇麻木、四肢感沉麻钝、长期焦虑不安等。加上TTX提取困难，产品价格昂贵，也造成使用推广上的困难。但最重要的还在于TTX是目前自然界中毒性最强的非蛋白类神经毒素，50公斤成年人至死量为300μg，且一旦中毒无药可救。通过国际互联网检索，目前TTX药理报告很少，缺少对TTX的药理研究支持，因而对临床应用缺少理论依据和指导原则。目前临床药用剂量的报导主要是根据临床经验摸索而来，带有相当的盲目性，所以至今为止TTX还未被卫生部门批准为常用药物普及于临床。文献记载大连王维国的报导《专利申请号96119459.》中将TTX的基本临床剂量下限订为0.5μg，可以说距离TTX真正的药理价值只差了一步之遥，但毕竟仍然无法使TTX的临床应用实现药理上的突破。

本发明的目的在于提供以TTX为主要有效成份制取戒除药物依赖性的临床药剂的合理剂量，提供以TTX为主制成常用戒断药物依赖性药剂的实用剂量范围，实现戒断症状效率高，安全无毒付作用。

本发明的关键在于发明人通过长期大量的选择性试验找出了TTX奇特量效关系。据文献报导TTX的药用剂量是35μg(陈冀胜，1986，海洋药物，P33)。按此剂量给药虽有效果，但大部分患者会出现轻度中毒症状，向下降低剂量给药，疗效下降以至不十分明显，本发明人所做的实验中继续下降TTX的临床给入剂量，当其剂量小到某一数值后开始出现疗效，而且疗效随剂量减少而提高形成负相关关系。通过大量药理性实验终于证明TTX对吗啡依赖大鼠戒断症状和对吗啡依赖小鼠戒断症状预防作用的有效剂量为0.0001-0.1μg/kg，且治疗和预防作用均优于可乐定。对人治疗的一次性临床剂量最终确订为0.001-0.45μg。TTX这一奇特的药理作用，掩盖了TTX药效的庐山真面目。所以，长期以来人们难以发现TTX这一奇特的作用剂量。按照此剂量给药能迅速有效地抑制毒品依赖的戒断症状，亦不被拮抗剂所摧瘾。实验证明，在戒断症状激烈时，采用TTX有效剂量或者是含有相当TTX有效剂量的复合药物治疗均能快速地抑制和缓解戒断症状。吸毒人接受治疗2-20分钟内戒断症状明显缓解到消失，从未会出现口、舌、唇、四肢麻木感以及特殊刺激感等副作用。治疗3-7天，戒断症状全部消失，尿吗啡检验转阴性，达到临床脱瘾。停用TTX后无依赖性产生。下面通过所给出的实施例进一步说明本发明的目的是如何实现的。

实施例1：取TTX1mg，溶于1％醋酸溶液100ml中，从其溶液中取出1ml，加注射用水至1000m1分装在1000只安瓿中，熔封，灭菌制成有效含量为0.01μgTTX的针剂。

实施例2：取TTX1mg，加5mg冻干柠檬酸钠溶于100ml蒸馏水中制成PH4.8的中间溶液，每次取中间溶液10ml，加注注射用水至1000m1分1000只安瓿中熔封，灭菌制成有效含量为0.01μgTTX的针剂。

实施例3：取TTX1mg溶解于PH为4的合苯甲酸3克的1000m1注射用水中，取溶液1ml，再加注射用水至1000m1分装于1000支安瓿中，熔封灭菌制成含TTX0.001μg的针剂。

实施例4：按实施例2的步骤取TTX1mg制成中间溶液100ml，然后取出4ml溶液加注注射用水至1000ml，分装在1000支安瓿中，熔封，灭菌制成含TTX0.04μg的针剂。

实施例5：将实施例所述中间溶液取45ml加注射用水至1000ml，然后分装在1000支安瓿中，熔封，灭菌制成含TTX0.45μg的针剂。

实施例6：按实施例2的方法取其中间溶液4.5ml，加入可乐定50mg，再加注注射用水至100ml，再分别装入1000支安瓿中，熔封，每安瓿中含TTX0.045μg和可乐定0.05mg。

实施例7：按实施例2给出的方法的中间溶液中取出1ml加入普鲁卡因胺900mg，加注注射用水至1000ml，再分装入1000支安瓿中，熔封灭菌制成含TTX0.01μg普鲁卡因胺0.9mg针剂。

可以按以上给的有效含量加入常规的赋形剂制成每片含量为0.001至0.45μgTTX的口含片剂。

本发明TTX有效含量的确定是建立在病理实验和临床验症的基础上，通过效果分析进一步确立的。是完整的，系统的实验数据和统计学处理做依据的。

TTX解除药物依赖性的药理实验简述如下：

以TTX对吗啡依赖性大鼠戒断症状治疗作用及其药物依赖性实验。首先建立吗啡依赖性大鼠模型，将吗啡依赖大鼠分为5组。①吗啡组，②生理盐水(NS)组，③可乐定组(10.2mg/μg)，④TTX治疗组(0.1μg/kg)，⑤TTX治疗组(0.003μg/kg)，并设立空白对照组。用纳洛酮4mg/kg摧促戒断反应，记录各项戒断症状后各组记录评分，并以此评价戒断症状程度，并以大鼠体重下降的百分比作为评价治疗戒断效果的主要指标。通过大量实例对照组药理实验(原始记录略)并经过统计学处理后得出以下结论：①空白组戒断评分明显低于所设定的5个对照组(P＜0.01)。②生理盐水组(NS组)大鼠体重下降最明显，恢复时间也晚，无治疗作用。③吗啡大鼠体重恢复最快，但96小时后其体重明显低于其它各对照组(P＜0.01)。④TTX(0.1μg/kg)组在10-25小时内体重下降小于NS组，但24小时后体重下降与NS组相同无治疗作用。⑤TTX(0.003μg/kg)组体重下降百分比明显小于NS组，体重恢复明显，时间也较早。而且第二个体重下降峰消失，到120小时体重增加大于自然戒断的空白对照组(P＜0.05)，说明低剂量的TTX含量对戒断药效反而更加明显，促进大鼠体重恢复显著改善。⑥可乐定组体重改变趋势与TTX(0.003μg/kg)组相同，但治疗作用不明显，副作用大。⑦TTX(0.003μg/kg)组与吗啡组对照未出现新的依赖性。以上病理实验经多次反复后可以找到TTX有效药理作用剂量的函数关系，从而为进一步确定临床基本剂量起到关键作用。

为进一步支持本发明所涉及TTX剂量的临床指导意义，本发明人又经过吗啡依赖小鼠戒断症状的预防作用实验。该项实验中建立吗啡依赖性小鼠模型，建立吗啡依赖四种对照组，分别确定为吗啡组、生理盐水组、可乐定组(0.4mg/kg)和TTX组(在药理实验有疗效剂量中选定剂量)使用纳洛酮摧促戒断反应，观察10和20分钟内小鼠跳跃次数(四爪离地为一次)和催促后不同时间体重变化。其结果在10-20分钟内TTX有效剂量组产生明显抑制作用，说明TTX具有药用预防效果。

通过进一步对TTX有效剂量下对麻醉大鼠血压呼吸心率及心电图的观察均未发现有明显的差异(P＞0.05)。通过各种途径给药进一步对小鼠依赖性毒理实验(包括皮下、腹腔和静脉给药)观察给药7天内小鼠的死亡情况，使用综合计算法得出LD50(TTX半数致死量)为：静脉注射8.7±06μg/kg，腹腔注射为10±0.6μg/kg，和皮下注射11.7±1.1μg/kg，说明药用剂量远离急性中毒剂量，具有相当可靠安全程度。

在药理，毒理实验支持下，按本发明所给定的有效TTX剂量进行了TTX脱瘾患者200例临床验证，完成疗程193例，脱试3例。脱瘾的197例中，男162例，女35例，年龄段18-41岁。毒品种类全部为海洛因，其中烫吸50例，静脉注射72例，肌注75例，每日吸量最大4.0g，最小0.1g，平均为1.3g。病例选择全部来自中国政府批准正式成立的戒毒所。病例选择标准是根据WHO药物依赖性定义并根据患者尿检吗啡和拮抗剂催瘾呈阳性及曲型药瘾体症最终确定病例。并将临床体症分为轻(哈欠、流泪、流涕出汗)、中(肌震、鸡皮疙瘩、厌食、瞳孔散大)、重(发热、呼吸困难、烦燥不安、失眠)三类吸毒者，实验共选择各类患者240名，其中20名作为治疗对照组。40名作为临床剂量筛选组，每组10名分别每次注入TTX剂量为0.001、0.01、0.04、0.45(单位μg)。治疗组分组为轻度80名、中度80名、重度20名，加上20名对照组，共200名，编为A、B、C、D组。为正确评价临床效果和最佳剂量的选择，而专门制定临床疗效的评分标准：其中包括躯体症状戒断总分判定标准将20项体症例为评分项目，每项按“无”、“轻”、“中”、“重”4级评定为0-3分。体症项目包括：恶心、腹泻、腹痛、肢体关节僵硬、寒颤、手抖、怕冷、鸡皮疙瘩、时冷时热、盗汗、流涕、流泪、心砰砰跳、疲倦、肌肉紧张、身上疼痛、虚弱无力、打哈欠、打喷嚏、失眠共20项。根据体症戒断评分制定的疗效标准如下：特效为临床症状消失，心理渴求很弱，72小时患者评分10分以下，7天后总评分5分以下。显效为戒断症状绝大多数消失或缓解，心理渴求明显减低，72小时评分20分以下，7天后评分10分以下。有效为主要戒断症状消失或缓解，心里渴求减弱，72小时评分40分以下，7日后评分20分以下。无效为戒断症状无明显缓解，心理渴求仍很强，72小时症状高于40分，7日后评分仍高于20分者，因各种原因脱试者不计算在内。

临床开始前首先进行剂量筛选试验，结果见下表(每次按剂量摄入，每日两次)TTX(μg)    0.001       0.01      0.04       0.45病例数      10          10        10         10治疗前评分  19.5±4     20±4.5   19±4      20.5±4治疗后评分  9±4.5      3±2.5    6.5±2.5   11±4.5有效率％    50          90        70         40

筛选结果此次临床选用主剂量0.01μg。

确定治疗方案为：A组：单一TTX肌注，每次0.01μg/支TTX剂量，每天2次。B组：相同剂量每日二次肌注，加复口含片，每片含量TTX0.01μg，每日4次，每次间隔4小时。C组：肌注同一剂量每日2次，加静脉点滴TTX0.05μg和可乐定1.0mg，每次用TTX间隔4小时以上。D组：口服盐酸美沙酮口服液，用量逐减。

临床试验结果见下列表格：

表1：临床各组治疗药物剂量对照表(im表示肌肉注射)

  A组        B组                  C组              D组用药  TTX    TTX     TTX       TTX    TTX     可乐定   美沙酮天数  imμg  imμg   口含μg   imμg  静点μg 静点mg    mgd1   0.02   0.02    0.04      0.02    0.05   0.5       30d2   0.02   0.02    0.04      0.02    0.05   0.5       30d3   0.01   0.02    0.04      0.02    0.05   0.5       30d4    -     0.01    0.04      0.01    0.05   0.25      20d5    -     0.01    0.04      0.01    0.05   0.25      15d6    -      -       -        0.01    0.05   0.15      10d7    -      -       -        0.01    0.05   0.05      5

表2：各对照组戒断体症评分记录日期    A组(90人)  B组(79人)  C组(19人)  D组(19人)治疗前 18±4       20±4      22±4      19±4d1    15±4       17±4      18±4.5    15±4d2    11±3.5     13±3.2    15±3.5    12±3.5d3    7±3        9±3       11±3.5    9±3d4    4±2        6±2       7±3.5     7±3.2d5    2±1.5      3±2       5±3       5±2.5d6      -         2.5±1.5   4±2       4.5±2d7      -           -        3±2       4±2

表3：对照组疗效统计表组别        A组        B组        C组        D组病例数      80         80          20        20特评分     2±2     2.5±2.5      3±2     2.5±2效病例数    10          9           3         2显评分     6±2.5     7±3      7.5±2.5  6.5±3.5效病例数    30         28           6         6有评分    14±2 4  14.5±4.5   15.5±4.5  14.5±4效病例数    40         40           9         10无评分       -         25           35        28效病例数     0         2            1         1脱试病例     0         1            1         1脱试率％     0         1.3          5         5有效率％     100       97.5        94.8      88.9总有效率     98.3

根据本发明所确定的有效TTX药效剂量可以确定临床基本单位(每片，每安瓿)的范围为0.001-0.45μg，也正是治疗(包括预防)中每次摄入体内(包括肌注、口含、静脉点滴)的基本剂量，具有普遍的药理价值，揭示了TTX戒断药物依赖性的药用价值的实值，特别是有效剂量较低为传统观念剂量的百分之一，从而远远偏离了中毒剂量(300μg)，实现了高效、低毒的安全指标，又大大降低了治疗成本，同时无副作用，无成瘾性。加上其制备方法简单，无须特殊设备，有效于工业化生产，使本发明将有力促进T TX用于戒断药物依赖性的推广应用，其平均有效率可达98％，且起效时间短，式断后无任何毒副作用，必将迅速引起戒毒服务部门的高度重视。特别是药理作用不仅使局限于戒断药物依赖性，其镇痛作用在该剂量下同样有效，这必将引起医务界进一步的重视，使TTX的药用价值得到极大的提高。

Claims (5)

1、一种戒除药物依赖性的药剂，主要有效成份为河豚毒素(TTX)，其特征在于所制成的临床药剂基本单位(每片或每安瓿)中的TTX含量为0001-0.45μg 。

2、根据权利要求1所说的药剂，其特征在于上述药剂可以是口含片剂，肌内注射针剂或静脉点滴用针剂。

3、根据权利要求2所说的药剂，其特征在于上述针剂中含有助溶的醋酸、柠檬酸、苯甲酸成份。

4、根据权利要求1所说的药剂，其特征在于可以制成含上述的基本单位TTX含量的复合制剂。

5、根据权利要求1所说的药剂，其特征在于复合成份是可乐定，或普鲁卡因胺。