PT1102589E

PT1102589E - Composições tópicas compreendendo um analgésico opióide e um antagonista do nmda

Info

Publication number: PT1102589E
Application number: PT99934071T
Authority: PT
Inventors: Yuri Kolesnikov; Gavril W Pasternak
Original assignee: Memorial Sloan Kettering Inst
Priority date: 1998-07-16
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2006-12-29
Also published as: IL140834A0; JP2002520363A; CN1309562A; JP2007246546A; CA2336902A1; BR9912827A; EP1102589A1; AU758448B2; KR100762018B1; DE69933874D1; ES2198196A1; DK1102589T3; DE69933874T2; IL140834A; US7700122B1; EP1102589B1; WO2000003716A1; ATE344035T1; KR20010070969A; CA2336902C

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES TÓPICAS COMPREENDENDO UM ANALGÉSICO OPIÓIDE E UM ANTAGONISTA DO NMDA"

CAMPO A invenção é dirigida para composições farmacêuticas tópicas de um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato em combinação com um analgésico seleccionado e utilizações de composições farmacêuticas tópicas para tratamento de dor, com nenhum/ou mínimo desenvolvimento de tolerância ao analgésico.

ANTECEDENTES A morfina é um potente agonista do receptor opióide mu com sítios centrais importantes de acção (Reisine e Pasternak, 1996) . Foram também referidos mecanismos periféricos e a sua importância está a tornar-se cada vez mais reconhecida (Stein et al, 1995; Barber e Gottschlich, 1992; Joris et al, 1987; Junien e Wettstein, 1992) . Os analgésicos periféricos possuem uma quantidade de vantagens potenciais no tratamento clínico da dor, particularmente a limitação dos efeitos secundários, tais como prisão de ventre e sedação que são verificados, tipicamente, com a administração sistémica. Administrada localmente na cauda, a morfina e outros opióides são analgésicos eficazes, actuando isolados perifericamente ou sinergicamente nos sítios centrais (Kolesnikov et al, 1996). A muitos níveis, estes estudos são similares a pesquisas clínicas (Stein, 1993; Dahl et al, 1990; 1

Dalsgaard et al, 1994; Heard et al, 1992; Joris et al, 1987; Khoury et al, 1992; Mays et al, 1987; Raja et al, 1992) . Os mecanismos periféricos foram também implicados na tolerância à morfina sistémica (Kolesnikov et al, 1996). Estudos recentes referiram que a tolerância à morfina sistémica não altera a sensibilidade à morfina administrada espinalmente ou supra-espinalmente (Roerig et al, 1984) . Embora também tenha sido verificado potencial para permanecer inalterada para a morfina espinal ou supra-espinal a seguir à dosagem crónica de morfina, foi observada perifericamente uma redução profunda no seu potencial (Kolesnikov et al, 1996).

SUMÁRIO A presente invenção refere-se ao método e composições para proporcionar antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) administrados topicamente para obter analgesia periférica mais eficaz utilizando um analgésico especificado e para a tolerância à inibição e/ou tolerância à reversão do analgésico.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica tópica compreendendo: (a) um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA); e (b) um analgésico seleccionado a partir do grupo consistindo de: uma encefalina, uma endorfina, etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, morfina-6-glucuronida, buprenorfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais a composição proporciona distribuição local, mas não distribuição sistémica, do antagonista do receptor NMDA e o analgésico, no qual o analgésico está presente numa concentração de entre cerca de 2 1,0% a cerca de 10% por peso da composição, e na qual o antagonista do receptor NDMA proporciona um efeito de redução de dose no analgésico tal que o analgésico à referida concentração é capaz de proporcionar analgesia eficaz quando a composição é aplicada a um indivíduo.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica tópica de acordo com o primeiro aspecto da invenção, para utilização num método de proporcionar analgesia, de um modo preferido, analgesia periférica, a um mamífero. É proporcionado, de acordo com um terceiro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica tópica de acordo com o primeiro aspecto da invenção, para utilização num método de proporcionar analgesia a um mamífero com tolerância proexistente a um analgésico. É proporcionado de acordo com um quarto aspecto da invenção um kit farmacêutico inibidor da tolerância ao analgésico compreendendo: (a) um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA); (b) um analgésico seleccionado a partir do grupo consistindo de: uma encefalina, uma endorfina, etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, morfina-6-glucuronida, buprenorfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e (c) instruções para administrar (a) e (b) no mesmo sitio local de modo que o analgésico esteja presente numa concentração de entre cerca de 1,0% a cerca de 10% por peso total de (a) e (b). 3 É ainda proporcionado, de acordo com um quinto aspecto da invenção, um método de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com um primeiro aspecto da invenção, o método compreendendo a mistura de um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e um analgésico seleccionado a partir do grupo consistindo de: uma encefalina, uma endorfina, etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeina, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, morfina-6-gluurcorina, é buprenorfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Fig. la e lb: Analgesia opióide tópica no murganho la) Os grupos de murganhos receberam uma exposição tópica à morfina de 2 min (15 mM; n=20), DAMGO (2 mM; n=10) ou M6G (20 mM; n=10) e foram testados no ensaio de tailflick. lb) As curvas de resposta à dose foram geradas para cada um dos compostos designados aplicados topicamente durante 1 min, como descrito nos Métodos. Cada dose de fármaco foi administrada a, pelo menos, 10 murganhos/grupo.

Fig. 2a e 2b: Efeitos dos antagonistas opióides na analgesia Mu tópica 2a) Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina (15 mM), DAMGO (2 mM) ou M6G (20 mM) topicamente durante 1 min isolados ou com naloxona (1 mg/kg, s.c.) injectados subcutaneamente na parte posterior, 20 min anteriormente aos agonistas analgésicos. 4 A naloxona, um antagonista do receptor Mu, reduziu significativamente as respostas para todos os agonistas. 2b) Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina (15 mM), DAMGO (2 mM) ou M6G (20 mM) topicamente durante 1 min isolados ou injectados subcutaneamente com 3-metoxinaltrexona (3-MeONtx; 0,25 mg/kg, s.c.) na parte posterior 20 min anteriormente aos antagonistas. A 3-MeONtx reduziu, significativamente, a resposta apenas para a M6G.

Fig. 3a e 3b: Interacções entre a morfina tópica quer sistémica ou espinal 3a) Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina tópica (15 mM; 2 min) isoladamente, ou com morfina espinal (100 ng, i.t.) ou sistémica (1 mg/kg, s.c.). A dose de morfina espinal isolada não possuía acção observável e a dose sistémica produziu apenas uma resposta de 10%. Aos 30 min, quando foi perdida a resposta para o fármaco tópico isolado, as respostas das combinações foram significativamente superiores. 3b) Esquerda: Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina tópica (15 mM; 2 min) isoladamente, morfina espinal (100 ng, i.t.) isoladamente ou ambas em conjunto. O teste foi realizado 10 min a seguir à administração do fármaco. Neste ponto temporal, a morfina tópica isolada possuiu uma resposta de 30%. A dosagem combinada foi significativamente mais activa do que a soma das duas vias individuais isoladas. Direita: Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina tópica (15 mM) isolada, morfina sistémica (1 mg/kg, s.c.) isolada ou ambas em 5 conjunto. 0 teste foi realizado 30 min após a administração do fármaco. Neste ponto temporal, a morfina tópica isolada não possui resposta observável. A dosagem combinada foi significativamente superior que a soma das duas isoladamente.

Fig. 4: Tolerância à morfina sistémica e tópica

Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina quer sistemicamente (5 mg/kg, s.c.) ou topicamente (15 mM; 1 min). O DMSO isolado não possuiu efeito observável nos dias 1, 2 ou 3.

No dia 3, a resposta no grupo sistémico foi significativamente superior do que no grupo tópico.

Fig. 5: Tolerância cruzada entre morfina e DAMGO e M6G

Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina (5 mg/kg, s.c.) ou solução salina, diariamente durante 5 dias. No sexto dia, os murganhos foram testados após exposição local (1 min) à morfina (15 mM) , M6G (20 mM) ou DAMGO (2 mM) . A resposta à morfina e DAMGO após tratamento crónico com morfina foi significativamente reduzida (p<0,01) . Não ocorreu mudança na resposta à M6G.

Fig. 6a, 6b e 6c: Efeitos da MK801 na tolerância à morfina tópica 6a) Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina tópica (15 mM; 1 min) isoladamente ou com MK801 administrada 6 topicamente (3 mM) , sistemicamente (0,1 mg/kg, s.c.) ou intratecalmente (1 yg, i.t.). Após três dias a resposta à morfina isolada foi perdida (p<0,01), como foi a resposta à morfina com MK801 intratecal (p<0,01) . A combinação de morfina com MK801 sistémica ou tópica permaneceu essencialmente inalterada durante cinco dias. 6b) Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina tópica (15 mM; 1 min) isoladamente, MK801 tópica isoladamente (3 mM) ou morfina tópica (15 mM) com MK801 tópica à concentração indicada (0,15, 0,3 ou 3 mM) . Após três dias, foi perdida a resposta à morfina isolada (p<0,01). As duas doses de MK801 mais elevadas evitaram a perda de resposta (p<0,01) enquanto que as doses mais reduzidas originaram uma resposta intermédia. 6c) Os grupos de murganhos (n>10) receberam morfina tópica (15 mM; 1 min) isoladamente durante três dias. Com inicio no quarto dia, estes receberam morfina tópica com MK801 tópica quer a 0,3 ou 3 mM. A co-administração de MK801 tópica com morfina tópica reverteu a tolerância estabelecida previamente (p <0,01).

Figura 7a e b: Efeito da cetamina na tolerância à morfina tópica

7a: Foram tratados grupos de murganhos (n=20) topicamente com morfina (15 mM), uma vez por dia durante 3 dias isoladamente (circulos fechados) ou com morfina e cetamina a 3,6 mM (triângulos) ou 36 mM (circulos abertos) . A cetamina isolada (36 mM) não produziu analgesia significativa neste modelo. Após três dias, a resposta à morfina isolada foi perdida (p<0,001). A 7 dose de cetamina mais reduzida (3,6 mM) diminuiu a perda da resposta analgésica da morfina após três dias (p<0,05). A dose de cetamina mais elevada (36 mM) preveniu a tolerância até seis dias (p<0,0001). 7b. Os grupos de murganhos (n=20) receberam morfina tópica (15 mM) isolada (círculos fechados) durante dois dias. Com início no dia 3, os dois grupos de murganhos receberam doses diárias de morfina em conjunto com cetamina a 3,6 (triângulos) ou 3 6 mM (quadrados) até ao dia 6. A dose de cetamina mais elevada (36 mM) restituiu completamente a analgesia da morfina (p<0,0001).

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica tópica compreendendo, pelo menos, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) em combinação com um analgésico seleccionado e, opcionalmente, um excipiente tópico farmaceuticamente aceitável.

Os antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato para utilização na presente invenção incluem, mas não estão limitados a morfinanos, tais como dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) e dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), MK-801 (hidrogenomaleato de (5R, 10S)-(+)-5-metil-10,11-di- hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hapteno-5,10-imina), cetamina (2-(2-cloro-fenil)-2(metilamina)ciclohexanona), pirroloquinolina quinona e ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidina-carboxílico, memantina (cloridrato de 3,5-dimetil-9-adamantanamina), suas misturas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e semelhantes. Excepto para o dextrometorfano, muitos antagonistas do receptor NMDA correntes não foram apropriados para utilização clínica sistémica, devido aos efeitos secundários psicomiméticos profundos. Tais antagonistas do receptor NMDA, contudo, podem ser utilizados na presente invenção em formulações tópicas. A utilização tópica destes antagonistas do receptor NMDA permite a interferência e atenuação do desenvolvimento de tolerância a analgésicos sem produzir efeitos secundários limitantes. Os antagonistas do receptor NMDA que podem ser utilizados em formulações tópicas incluem, mas não estão limitados a MK 801, dextrometorfano, cetamina, memantina, dextrorfano, suas misturas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfono-metil)-2-piperidina-carboxílico, suas misturas seus sais farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes.

Os analgésicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem um analgésico seleccionado a partir do grupo consistindo de: uma encefalina, uma endorfina, etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, morfina-6-glucoronida, buprenorfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais analgésicos podem proporcionar analgesia através da activação de, pelo menos, um tipo de receptor opiato. Os receptores opiato que podem ser activados pelo componente analgésico da presente invenção incluem, mas não estão limitados a qualquer um ou combinação de receptores opiato delta (δ) , receptores opiato kappa (K) e receptores opiato Mu.

Opcionalmente, a composição farmacêutica tópica da presente invenção pode ainda compreender um anestésico local incluindo, 9 mas não limitado à lidocaína, bupivacaína, meprivacaína, ropivacaina, tetracaína, benzocaina e semelhantes.

Como aqui utilizado, um mamífero que pode beneficiar dos métodos de tratamento utilizando composições farmacêuticas tópicas da presente invenção é qualquer animal de sangue quente com necessidade de tratamento para a dor. Os mamíferos incluem mas não estão limitados a humanos, primatas, cães, gatos, roedores, cavalos, gado, ovelhas, e semelhantes. 0 analgésico é proporcionado a um mamífero com necessidade de alívio da dor. A dor pode ser uma dor aguda ou crónica. As doenças ou estados que podem necessitar de analgesia incluem, mas não estão limitados à dor associada com trauma, amputação, neuropatia, fibromialgia, queimaduras, abrasões, infecções, lacerações, incisões e semelhantes.

Esta invenção é útil para atenuar ou evitar o desenvolvimento da tolerância associada com a administração de analgésicos narcóticos. Consequentemente, os antagonistas do receptor NMDA podem ser administrados em quantidades que são eficazes para atenuar ou evitar o desenvolvimento da tolerância. Como aqui utilizado, o termo prevenção da tolerância, inibição da tolerância ou dose de reversão da tolerância é uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor NMDA para manter e/ou restabelecer ou, pelo menos, restabelecer parcialmente, o efeito analgésico do analgésico narcótico.

Num método de proporcionar analgesia periférica a um mamífero, é administrada topicamente uma dose atenuadora ou preventiva da tolerância de, pelo menos, um antagonista do receptor NMDA anteriormente, simultaneamente ou a seguir à 10 administração tópica de, pelo menos, um analgésico que funciona através do receptor opiato.

Numa forma de realização do método de proporcionar analgesia a um mamifero, uma dose atenuadora ou inibidora da tolerância do antagonista do receptor NMDA, a cetamina, é administrada topicamente anteriormente, simultaneamente ou a seguir à administração tópica do analgésico opiato, a morfina.

Em outra forma de realização do método de proporcionar analgesia a um mamifero, é administrada topicamente uma dose inibidora ou reversiva da tolerância do antagonista do receptor NMDA, dextrometorfano, anteriormente, simultaneamente ou a seguir à administração tópica do analgésico opiato, a morfina. A administração de uma composição farmacêutica tópica da invenção pode ser na forma de uma unidade de dosagem única compreendendo o antagonista do receptor NMDA isolado ou em combinação com o analgésico, numa formulação tópica em quantidades eficazes. A concentração tópica do antagonista do receptor NMDA na composição farmacêutica está num intervalo de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da mistura mas pode variar em quantidades dependendo do antagonista particular utilizado e do analgésico particular a ser administrado ao mamifero. A concentração tópica do antagonista do receptor NMDA proporciona um efeito de redução de dose na concentração de analgésico, necessária para proporcionar analgesia eficaz. Por exemplo, uma concentração de analgésico, quando utilizada em combinação com o antagonista do receptor NMDA tópico pode ser proporcionada num intervalo de cerca de 1,0 a cerca de 10% em peso, para administração tópica 11 do analgésico, num intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 mg/kg de peso corporal para administração sistémica do analgésico e num intervalo de cerca de 1-5 mg para administração intratecal do analgésico.

Uma dose particular da composição tópica pode ser proporcionada por exemplo, 2-3 vezes por dia, ou qualquer periodo suficiente para evitar, inibir ou reverter a tolerância no mamifero recebendo um analgésico que funciona através de um receptor opiato.

As composições farmacêuticas tópicas podem ser formuladas como uma solução aquosa, loção, gel, pomada, filme adesivo e semelhantes, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como aloé vera, propilenoglicol, DMSO, à base de lecitina, e semelhantes. 0 DMSO não proporciona adsorção sistémica do composto terapêutico. Um excipiente em gel pode compreender um ou mais dos seguintes - petróleo branco, lanolina, polietilenoglicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes, tais como água e álcool, e emulsionadores e estabilizadores.

As suspensões aquosas podem conter a composição em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, e. g., carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes dispersantes ou molhantes, tais como fosfatideos que ocorrem naturalmente, e. g. , lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, e. g., estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois de cadeia alifática longa, e. g. , hepta-deca-etilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de 12 etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, e. g., monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, e. g., monooleato de polioxietileno sorbitano. Tais suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, e. g.r etilo ou benzoato de n-propil-p-hidroxilo.

Os pós e granulados dispersiveis apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam a composição em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou molhantes apropriados são exemplificados por aqueles já anteriormente mencionados. A composição desta invenção ou qualquer um dos seus ingredientes activos principais pode ser proporcionado em formulações de dosagem de libertação prolongada como são conhecidas na técnica.

Uma formulação tópica fornece um efeito terapêutico nos receptores opiato periféricos e não é necessária para fornecer os ingredientes activos na formulação tópica aos receptores opiato centrais (cérebro e medula espinal). As formulações tópicas proporcionam distribuição local dos ingredientes activos e não é necessária para proporcionar fornecimento sistémico dos ingredientes activos na formulação nos mamiferos tratados. A administração tópica da composição farmacêutica pode ser alcançada por aplicação de uma solução, gel, loção, pomada, creme ou outro veiculo de utilização tópica para fornecer compostos terapêuticos a um sitio localizado. Um meio de 13 aplicação é através da vaporização da composição ao longo da área a ser tratada. Em outra forma de realização, pode também ser utilizada uma via que proporciona uma formulação tópica de libertação prolongada para administrar o composto terapêutico tópico. A via pode ser um reservatório e são conhecidas na técnica o tipo de membrana porosa ou uma matriz sólida. Os agentes activos podem estar numa pluralidade de microcápsulas distribuídas através da camada adesiva permeável.

Em outra forma de realização do método de proporcionar analgesia a um mamífero com tolerância preexistente a um analgésico, é administrada topicamente uma dose de reversão da tolerância de, pelo menos, , um antagonista do receptor NMDA em simultâneo ou a seguir à administração tópica ou sistémica de, pelo menos, uma analgésico que funciona através de um receptor opiato. A composição farmacêutica do antagonista do receptor NMDA e o analgésico para administração tópica pode também ser proporcionada na forma de kit. É ainda descrito um método de proporcionar analgesia a um mamífero compreendendo administração tópica de, pelo menos, um analgésico que funciona através de um receptor opiato anteriormente a, simultaneamente, ou a seguir à administração sistémica ou intratecal de pelo menos um analgésico. A combinação da administração tópica com a administração sistémica ou intratecal do analgésico proporciona analgesia eficaz e terapêutica a doses reduzidas do analgésico tópico e reduzidas doses de analgésico sistémico ou intratecal com redução em simultâneo de efeitos secundários prejudiciais do analgésico. As doses utilizadas na terapia de combinação são doses que são 14 inferiores do que a dose necessária para alcançar um nivel terapêutico de analgesia utilizando qualquer dos analgésicos, isoladamente. A concentração do analgésico tópico numa composição farmacêutica para utilização na combinação da terapêutica analgésica está num intervalo de cerca de 1 a cerca de 10% por peso. A concentração do analgésico sistémico numa composição farmacêutica para utilização na combinação da terapêutica analgésica está num intervalo de modo a proporcionar cerca de 0,1 a cerca de 0,2 mg/kg de peso corporal. No caso da administração intratecal de um analgésico, em combinação com um analgésico tópico, a concentração do analgésico intratecal está num intervalo de cerca de 1 a cerca de 5 mg. A terapia pode ser suplementada por administração de uma dose atenuadora da tolerância ou preventiva da tolerância de, pelo menos, um antagonista do receptor NMDA tópico. O antagonista do receptor NMDA tópico pode ser proporcionado num intervalo de concentração de cerca de 0,1% a cerca de 5% por peso da formulação.

Numa forma de realização de um método de proporcionar analgesia a um mamífero, a morfina tópica é administrada anteriormente a, simultaneamente ou a seguir a administração sistémica ou intratecal de morfina.

Exemplo 1

Materiais e Métodos

Foram mantidos os murganhos machos Crl:l(ICR)BR (25-30 g; Charles River Breeding Laboratories, Bloomington, MA) em ciclo de 12 -h luz/escuro com alimentos e água disponível ad libitum. Os murganhos foram dispostos em jaulas em grupos de cinco até 15 serem testados. 0 [125I]NaI (1680 Ci/mmol) foi adquirido na New

England Nuclear (Boston, MA) . A morfina, morfina- 6β -glucoronida (M6G) e [D-Ala2, MePhe2, G1Y (ol) 5] encefalina (DAMGO) foram proporcionadas generosamente pelo Research Technologies Branch of National Institute on Drug Abuse (Rockville, MD). A MK801 foi adquirida na Research Biochemicals, Inc. (Natick, MA).

Os fármacos sistémicos foram administrados subcutaneamente (s.c.) na região posterior escapular média. As injecções intracerebroventriculares (i.c.v.) e intratecais foram realizadas à luz de anestesia com halotano, 30 e 15 min anteriormente ao teste, respectivamente, como anteriormente referido (Kolesnikov, et ai., 1996). As injecções i.c.v. foram administradas- 2 mm de caudal e 2 mm lateral ao bregma a uma profundidade de 3 mm, uma vez que as injecções intratecais foram realizadas por punção lombar. Os fármacos foram administrados topicamente na cauda por imersão da cauda em soluções de dimetilsulfóxido (DMSO) contendo os fármacos indicados. A porção distai da cauda (3 cm) foi imersa em solução de DMSO durante 1 min. As latências da tailflick foram então determinadas na região da cauda imersa no fármaco, a não ser que referido o contrário. Para assegurar o efeito local, o teste foi também efectuado com um segmento mais próximo da cauda não exposta à solução do fármaco. A analgesia foi avaliada com o ensaio de tailflick, como previamente referido (Kolesnikov et al, 1996). A cauda foi exposta a um feixe de luz focado e foi determinada a latência da exposição. As latências de linha de base variaram entre 2,5 e 3,5 seg. Foi utilizada uma suspensão máxima da latência de 10 seg para minimizar danos no tecido em animais sujeitos a analgésicos. O teste foi realizado 30 min após administração 16 sistémica, 15 min após quer injecções i.v.c. ou i.t. ou imediatamente após terminação da administração tópica na cauda. A antinocicepção, ou analgesia, foi definida quantificadamente como uma latência da tailflick para um murganho que foi pelo menos duas vezes a sua latência de linha de base. As comparações dos grupos foram realizadas utilizando o teste exacto de Fisher. Os valores de ED5o foram determinados utilizando o programa

Bliss, como previamente referido (Pick et al.r 1993). Para assegurar uma acção local, em todos os estudos foi examinada uma região da cauda que foi imersa em DMSO bem como um segmento mais próximo que não foi exposto. As latências da tailflick da porção não exposta da cauda foram similares às latências da linha de base. 0 próprio DMSO não possuiu actividade neste modelo. As regiões da cauda testadas, expostas e não expostas ao DMSO, não revelaram efeito antinociceptivo significativo em qualquer uma das localizações. A [125I ] Morfina e a [125I]DAMGO foram sintetizadas à temperatura ambiente utilizando o método da cloramina T com quantidades equimolares de [125I]NaI e quer morfina ou DAMGO. A reacção terminou com metabissulfito de sódio após 1 minuto e o opióide marcado radioactivamente foi separado de N125I que não reagiu por um SepPak C18 de fase reversa (Chien et al., 1997) .

Os compostos marcados radioactivamente não foram posteriormente separados dos percursores não iodizados. 17

Exemplo 2

Analgesia com morfina tópica e DAMGO

Estudos anteriores a partir deste grupo demonstraram uma potente actividade analgésica local da morfina subcutaneamente na cauda (Kolesnikov et al., 1996) . A morfina foi também um analgésico potente quando aplicada topicamente. A resposta analgésica a uma solução de morfina (7,5 mM) aumentou progressivamente ao longo do tempo, desde 25% após 35 segundos a 50% durante um minuto e 80% após 2 min (dados não apresentados) . O inicio da resposta foi bastante rápido. A analgesia foi detectável dentro de um minuto após remoção da cauda da solução opióide, o tempo mais reduzido testado (Fig. la) . Contudo, a duração da resposta da morfina foi relativamente breve, durando tipicamente menos de 30 min. Utilizando um tempo de exposição fixo, a morfina produziu um efeito dependente da dose (Fig lb; Tabela 1). Foram observados resultados similares com soluções de DMSO do péptido DAMGO opióide mu, que foi 5 vezes mais potente (Fig lb; Tabela 1) .

Tabela 1: Actividade analgésica de opióides tópicos em murganhos CD-I

Opióides ED50 ( 95% CL) Potência relativa Morfina 8,3 mM (4-13) 1 M6G 9,3 mM (7-14) 0,9 DAMGO 1,6 mM (1-2,5) 5

Os valores de ED50 analgésico com intervalos de confiança de 95% foram determinados utilizando, pelo menos, três doses de 18 fármaco em grupos de murganhos (n=10-20/dose) no ensaio de tailflick. Todos os fármacos foram administrados topicamente durante 1 min, como descrito nos Métodos. A proporção de M6G e DAMGO foi determinada contra a morfina.

Adicionalmente à sua grande potência, a DAMGO também possuiu uma duração mais longa de acção, durando quase uma hora (Fig. la) . Tal como a morfina, as acções de pico da DAMGO foram verificadas imediatamente após a remoção da solução de DMSO. Estas respostas analgésicas foram facilmente revertidas pela naloxona sistémica (1 mg/kg s.c.), confirmando a selectividade opióide da resposta (Fig 2a) . Para além disso, não foi verificada resposta analgésica com estes agentes nas porções próximas da cauda não expostas às soluções opióides.

Para confirmar posteriormente a selectividade do método, foi avaliada a distribuição da radioactividade a seguir à imersão numa solução contendo quer [ 125I ] morfina ou [1251 ] DAMGO (Tabela 2) . A região da cauda exposta à solução possuía altos níveis de radioactividade. Uma porção mais próxima da cauda que não foi exposta directamente à solução possuía níveis de radioactividade <1% do que aqueles na porção distai da cauda imersa na solução. Para além disso, não foram verificados níveis detectáveis de radioactividade no sangue, cérebro ou medula espinal. 19

Tabela 2: Distribuição de [125I] DAMGO a seguir à administração tópica

Tecido Radioactividade (cpm/g) i2bI Morfina LZbI DAMGO Sangue 69 ± 18 <50 Cérebro 55 ± 26 <50 Medula espinal 71 ± 12 <50 Cauda Exposta 38,460 ± 3,455 45,280 ± 2,637 Não exposta 234 ± 51 157 ± 51 A parte distai da cauda (4-4,5 cm) foi imersa em morfina ou DAMGO marcadas com [125I] (100 pCi (mL) em DMSO e exposta durante 3 min. As amostras de cérebro, medula espinal, sangue, bem como segmentos das porções expostas e não expostas da cauda foram obtidas até aos 5 min de exposição, pesadas e contadas directamente num Espectrómetro da Packard 5500 Gamma. A cauda não exposta estava a menos de 1 cm da região exposta. A radioactividade foi expressa em cpm por grama de tecido (cpm/g). Os resultados são as médias ± s.e.m. de três animais para cada fármaco marcado radioactivamente.

Exemplo 3

Analgesia com morfina-δβ-glucoronida tópica A morfina-6p-glucuronida (M6G) administrada localmente por injecção subcutânea na cauda foi analgésica, mas possuiu um 20 efeito de limite máximo de 30% com doses de 10 ou 30 yg (dados não apresentados). No paradigma tópico, a M6G produziu a uma resposta analgésica completa com um efeito de pico imediatamente após a remoção a partir da solução (Fig. la) e uma potência similar aquela da morfina (Fig. lb; Tabela 1) . Tal como com a morfina, os segmentos próximos da cauda não apresentaram analgesia e a resposta da M6G foi prontamente revertida pela naloxona sistémica (Fig. 2a). A duração da acção da M6G a seguir à administração tópica foi similar aquela da DAMGO e mais prolongada do que aquelas da morfina (Fig. la) . O antagonista selectivo de M6G, 3-metoxinaltrexona (3MeONtx) (Brown et al., 1997) também reduziu significativamente a resposta da M6G (Fig 2b) . Em contraste, a mesma dose de 3MeONtx foi inactiva contra as acções analgésicas da morfina ou DAMGO (Fig. 2b) . Adicionalmente a suportar a selectividade da 3MeONtx para os receptores da M6G, estas observações suportam fortemente a presença de receptores da M6G periféricos funcionais.

Exemplo 4

Sinergia periférica/central

Trabalho anterior da requerente sugeriu uma sinergia potente entre os sistemas de morfina central e periférica. Também foram examinadas estas interacções a seguir à administração tópica. Topicamente, as acções da morfina dissipam-se rapidamente, caindo desde 80% a 1 min para apenas 30% a 10 min. Não foi verificada analgesia durante 30 min. Doses minimamente activas de morfina intratecal ou subcutânea potenciaram marcadamente a resposta da morfina tópica (Fig. 3). Isto é mais dramático em pontos temporais para além de 30 min, a 21 cujo ponto a resposta tópica isolada foi perdida completamente. Nestes pontos temporais mais longos, as respostas analgésicas das combinações foram significativamente superiores do que os seus efeitos aditivos (Fig. 3b).

De seguida, foram verificados os efeitos de uma dose fixa de morfina tópica nos valores de ED50 da morfina espinal e sistémica (Tabela 3).

Tabela 3: Efeitos da morfina tópica na analgesia com morfina sistémica e espinal

Via da Morfina Valor de ED50 Alteração Tópica Sistémica isolada 4,3 mg/kg (2,9-6,4) Sistémica + tópica 0,66 mg/kg (0,4-1,0) 6, 5 Espinal isolada 550 ng (386 - 822) Espinal + tópica 46 ng (21 - 84) 12

Os valores de ED50 e os intervalos de confiança de 95% foram determinados para a morfina administrada sistemicamente isolada ou em conjunto com uma dose fixa de morfina tópica (15 mM) . 0 teste foi efectuado 30 min a seguir aos tratamentos, a tal ponto que não existiam efeitos observáveis a morfina tópica isolada. Os valores de ED5o e os intervalos de confiança de 95% foram determinados para a morfina administrada isoladamente intratecalmente e com uma dose fixa de morfina tópica (15 mM) . O teste foi efectuado durante 15 min a seguir aos tratamentos, em cujo ponto a morfina tópica possuia apenas uma resposta limitada (15%) . 22 A morfina tópica potenciou a potência analgésica da morfina sistémica quase 7 vezes, mesmo assim não possuia actividade isolada no ponto temporal examinado (30 min) . A morfina tópica também aumentou a potência da morfina intratecal quase 12 vezes. Assim, estes resultados suportam as sugestões iniciais de potenciação entre os sistemas analgésicos de morfina periférica e central.

Exemplo 5

Tolerância à morfina periférica

Os sistemas periféricos são importantes na produção de tolerância a seguir à administração sistémica de morfina (Kolesnikov et al., 1996). A abordagem da imersão da cauda permite administração local repetida do fármaco sem danos no tecido, facilitando o estudo da tolerância à morfina periférica. A morfina tópica diária (15 mM) produziu tolerância profunda ao terceiro dia (Fig. 4), alterando o valor de ED50 da morfina acima de 9 vezes (Tabela 4) . A tolerância tópica desenvolveu mais rapidamente e a uma dimensão superior do que aquela verificada com o fármaco sistémico diário, em que 5 dias de tratamento apenas alteraram a resposta da dose de morfina em aproximadamente 2 vezes. 23

Tabela 4: Tolerância à morfina sistémica e tópica

Tratamento ED50 (intervalos de confiança de 95%) Proporção com morfina Naive Tolerância Sistémico 4,3 mg/kg (2,4-5,9) 8,7 mg/kg (5,4, 9,7) 2 Tópico 8,3 mg/kg (4,1-10,2) 78 mM (49, 123) 9, 4

Os valores de ED5o da morfina a seguir a administração tópica ou sistémica foram determinados em murganhos nalve e em grupos de murganhos que receberam morfina cronicamente. Os valores de ED50 e os intervalos de confiança de 95% foram determinados utilizando, pelo menos, três doses de fármaco (n=10-20/dose). No grupo sistémico, os murganhos receberam morfina (5 mg/kg, s.c.) diariamente durante quatro dias anteriormente ao teste, enquanto que os do grupo tópico foram tratados com uma solução de morfina (15 mM) diariamente durante dois dias e o valor de ED5o foi determinado no terceiro dia. Foram utilizadas pelo menos três doses de morfina para calcular os valores de ED50.

Os murganhos que foram administrados com morfina sistemicamente apresentaram tolerância significativa à morfina tópica bem como ao péptido mu DAMGO (Fig. 5). Contudo, a actividade analgésica de M6G tópica nestes murganhos permaneceu não modificada, confirmando a falta de tolerância cruzada referida anteriormente (Rossi et al., 1996). 24

Exemplo 6

Bloqueio da tolerância à morfina periférica pelos antagonistas do NMDA, MK801 A cascata de NMDA/óxido nitrico desempenha um papel importante na produção de tolerância à morfina (Kolesnikov et al., 1993). 0 bloqueio destes sistemas previne o desenvolvimento da tolerância à morfina sem interferir com a analgia. 0 antagonista do NMDA, MK801, administrado sistemicamente também preveniu o desenvolvimento da tolerância à morfina tópica (Fig. 6a) . A MK801 tópica também bloqueou a tolerância à morfina tão eficazmente como o fármaco sistémico (Fig. 6a) , mas a MK801 intratecal foi ineficaz. As actividades de MK801 tópica foram dependentes da dose, bloqueando a tolerância eficazmente com 0,3 mM (Fig. 6b) .

Além disso, a MK801 tópica poderia reverter a tolerância pré-estabelecida (Fig. 6C) . Após tratar os murganhos com morfina tópica isolada durante três dias a resposta analgésica foi eliminada. Adicionando MK801 ao regime de tratamento restituiu a sensibilidade analgésica ao longo dos dois dias seguintes apesar da continua administração de morfina. A dose de MK801 mais elevada foi ligeiramente mais eficaz que a dose mais reduzida. A reversão da taxa reduzida sem efeito após a primeira dose sustenta fortemente contra uma simples potenciação da potência da morfina. 25

Exemplo 7

Bloqueio da Tolerância Periférica da Morfina pelo Antagonista do NMDA, Cetamina A morfina tópica diária (15 mM) conduz à tolerância com a perda completa de analgesia ao terceiro dia (Fig 7A e B) . A cetamina, antagonista do receptor NMDA, administrada sistemicamente preveniu o desenvolvimento da tolerância à morfina tópica, mas a cetamina intratecal foi ineficaz (dados não apresentados). A cetamina tópica co-administrada com morfina bloqueou a tolerância tão eficazmente como o fármaco sistémico de um modo dependente da dose (Fig. 7A) . A dose mais reduzida (3, 6 mM) retardou o aparecimento da tolerância, mas a dose mais elevada (36 mM) bloqueou a tolerância eficazmente. A cetamina isolada não possuiu efeito apreciável neste ensaio. A cetamina tópica também reverteu a tolerância pré-estabelecida (Fig. 7B) . Após o tratamento dos murganhos com uma concentração fixa de morfina tópica isolada durante três dias os murganhos não apresentaram analgesia. A cetamina adicionada ao regime de tratamento restituiu a sensibilidade analgésica ao longo de três dias apesar da administração de morfina continua. A capacidade da cetamina tópica para evitar e/ou reverter a tolerância à morfina implica um mecanismo periférico de acção e é similar à experiência anterior com dizocilpina (MK801). Mecanicamente, estas observações são consistentes com a possibilidade que a tolerância periférica é mediada através dos receptores NMDA periféricos, possivelmente nos mesmos neurónios dos gânglios da raiz dorsal contendo os receptores opióides. 26

Discussão

As acções opióides periféricas estão a tornar-se progressivamente importantes para a compreensão das acções opióides, como demonstrado pelo papel da sinergia central e periférica nas acções da morfina sistémica (Kolesnikov et al., 1996). Além disso, os sítios periféricos da acção desempenham um papel principal no desenvolvimento da tolerância ao fármaco sistémico. Explorar os mecanismos periféricos não é simples. Estudos anteriores utilizaram injecções locais na cauda para examinar mecanismos periféricos. Embora útil, esta abordagem possui uma variedade de desvantagens, particularmente no caso de dosagem repetida. Num esforço de evitar este problema, foi desenvolvida uma abordagem tópica que é geralmente aplicável a ambos os alcaloides e péptidos. A técnica de imersão da cauda possui uma variedade de vantagens. Primeiramente é a capacidade de tratar repetidamente os murganhos sem danos no tecido secundariamente a injecções. 0 modelo foi selectivo para os mecanismos locais. 0 teste de regiões próximas da cauda falhou quanto à revelação de qualquer resposta analgésica, confirmando os estudos de distribuição com 125I-opióide que documentou a localização da marcação radioactiva apenas das regiões imersas na solução com o fármaco e a ausência de qualquer incorporação detectável no sangue ou no sistema nervoso central. Igualmente importante, o DMSO isolado não possui efeitos nos ensaios de tailflick. Presumivelmente, a actividade desta abordagem não está limitada ao DMSO e podem ser utilizados outros solventes ou cremes tópicos. Não foi antecipado que as soluções tópicas de péptidos seriam activas, mas são eficazes neste modelo uma variedade de péptidos mu e delta diferentes. Claramente, as abordagens tópicas abrem novas possibilidades clinicamente para 27 estes péptidos que não são muito eficazes sistemicamente. Assim, a abordagem tópica proporciona uma abordagem útil para a examinação de mecanismos opióides periféricos assim como um terapêutico na gestão da dor.

Perifericamente, todos os opióides testados foram analgésicos eficazes. Dos três, a DAMGO foi a mais activa. As potências similares da morfina e M6G contrastam perifericamente com as suas acções centrais, em que M6G está aproximadamente 100 vezes mais activa que a morfina. Em todos os casos, os segmentos próximos da cauda que não foram expostos à solução opióide não estavam sujeitos a analgésico, confirmando o sitio de acção periférico para os sitios imergidos na solução opióide. As respostas foram prontamente antagonizadas pela naloxona. Centralmente, a 3-MeONtx reverte selectivamente a analgesia da M6G sem interferir com a analgesia da morfina, consistente com um mecanismo receptor de acção diferente (Brown et al., 1997). A 3-MeONtx também reverteu a analgesia periférica por M6G sem afectar quer as acções da DAMGO ou da morfina. Assim, a analgesia de M6G periférica apresentou a mesma selectividade do antagonista como foi verificado centralmente.

Estudos anteriores documentaram sinergia entre as acções da morfina periférica e central. Os estudos correntes confirmaram estas observações anteriores. Combinando morfina tópica com morfina administrada quer sistemicamente como espinalmente revelou potenciação marcada das respostas para além daquelas esperadas para interacções aditivas simples. Assim, se os opióides tópicos forem para ser utilizados clinicamente, estes resultados sugeririam que estes seriam mais eficazes em combinação com dosagem sistémica. Ao reduzir as doses necessárias do fármaco sistémico, os opióides tópicos poderão 28 diminuir grandemente os efeitos laterais actualmente associados com os analgésicos opióides. A dosagem crónica com tratamento sistémico com morfina conduz à tolerância. Foi difícil localizar o sítio de tolerância à morfina. Os murganhos tolerantes à morfina sistémica apresentam sensibilidades normais à morfina administrada quer espinalmente ou supraespinalmente (Roerig et al., 1984), mas não perifericamente (Kolesnikov et al., 1996). De facto, a alteração em 19 vezes nas curvas de resposta à dose da morfina local excedeu largamente a alteração a seguir à administração sistémica. Os estudos correntes suportam um papel para os sítios periféricos na tolerância à morfina. A morfina tópica crónica produziu tolerância muito rapidamente, diminuindo a resposta a níveis indetectáveis durante três dias correspondendo acima de uma alteração de 9 vezes na curva de resposta à dose. A dosagem crónica com DMSO isolado não possuiu efeito. A taxa de desenvolvimento de tolerância para doses equianalgésicas do fármaco sistémico foi inferior e até um ponto mais reduzido, alterando a curva de resposta à dose apenas 2 vezes após 5 dias. Os murganhos tolerantes à morfina periférica foram tolerantes cruzados com DAMGO, mas não com M6G. Esta falta de tolerância cruzada é consistente com a analgesia reversa selectiva de M6G pela 3-MeONtx e é consistente com um mecanismo receptor único de acção da M6G.

Os antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) ou inibidores da sintase de óxido nítrico (NOS) previnem a produção da tolerância à morfina (Trujillo e Akil, 1994; Gutstein e Trujillo, 1993; Bem-Eliyahu et al., 1992; Kolesnikov et al., 1993) . Relativamente à importância dos mecanismos opióides periféricos na tolerância nestes paradigmas, foi analisado o 29 papel dos antagonistas do NMDA periféricos. A tolerância à morfina tópica foi bloqueada eficazmente por MK801 administrada sistemicamente ou topicamente, mas não espinalmente. A MK801 sistémica seria esperada possuir acesso em todo o animal, incluindo sitios periféricos, enquanto o fármaco intratecal estaria restrito a sitios centrais. Do mesmo modo, a cetamina tópica preveniu e/ou reverteu a tolerância à morfina. Assim, apenas os tratamentos com acesso aos sitios periféricos foram activos neste modelo, implicando que os receptores NMDA periféricos são responsáveis pela mediação da tolerância à morfina tópica. Provas recentes sustentam a presença de receptores de aminoácidos excitatórios (EAA) nos axónios cutâneos periféricos (Carlton et al., 1995; Davidson et ai., 1997; Zhou et al., 1996). São necessários estudos adicionais para verificar o sitio de acção. Contudo, a actividade tópica dos antagonistas do NMDA abre muitas oportunidades clinicas na gestão da dor. Muitos dos antagonistas do receptor NMDA correntes não são apropriados para a utilização clinica devido a profundos efeitos secundários psicomiméticos. Restringindo a sua utilização a formulações tópicas pode proporcionar um modo de utilizar a sua capacidade para interferir com o desenvolvimento da tolerância sem produzir efeitos secundários limitantes.

Os opióides periféricos possuem, claramente, papéis importantes na analgesia e na tolerância. A capacidade dos opióides tópicos para produzir analgesia isolada e potenciar fármacos sistémicos oferece uma nova abordagem que pode provar ser útil clinicamente. A actividade dos péptidos tópicos aumenta ainda esta abordagem uma vez que abre a via para muitos agentes altamente selectivos actuarem através dos mecanismos do receptor opióide não-mu. Finalmente, a capacidade de bloquear a tolerância tópica com antagonistas do NMDA actuando 30 perifericamente é um outro avanço empolgante no tratamento clínico da dor.

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Carlton, SM (1996) Peripheral KA results in pain behaviors in

Lisboa 10 de Novembro de 2006 34

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica tópica compreendendo: (a) um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), e (b) um analgésico seleccionado a partir do grupo consistindo de: uma encefalina, uma endorfina, etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, morfina-6-glucurorina, buprenorfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; nos quais a composição proporciona fornecimento local mas não sistémico do antagonista do receptor NMDA e o analgésico, no qual o analgésico está presente a uma concentração entre cerca de 1,0% a cerca de 10% por peso da composição, e na qual o antagonista do receptor NMDA proporciona no analgésico um efeito de redução da dose, tal que o analgésico à concentração referida é capaz de proporcionar analgesia eficaz quando a composição é aplicada a um indivíduo.
2. Composição farmacêutica tópica de acordo com a Reivindicação 1, na qual a composição fornece o antagonista 1 do receptor NMDA e o analgésico aos receptores opiato periféricos, mas não aos receptores opiato centrais.
3. Composição farmacêutica tópica de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, na qual o antagonista do receptor NMDA está presente entre cerca de 0,1% a cerca de 5% por peso.
4. Composição farmacêutica tópica de acordo com a Reivindicação 1, 2 ou 3, na qual o antagonista do receptor NMDA é seleccionado a partir do grupo consistindo de: dextrometorfano, dextrorfano, cetamina, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidina- carboxílico, MK801, memantina e suas misturas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer reivindicação anterior, na qual o analgésico compreende uma encefalina seleccionada a partir do grupo consistindo de: [D-Ala2, MePhe4, Gly (ol)5]encefalina e endomorfinas.
6. Composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer reivindicação anterior, na qual o analgésico é a morfina.
7. Composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer reivindicação anterior, compreendendo ainda um excipiente tópico farmaceuticamente aceitável capaz de distribuir o antagonista do NMDA e analgésico aos receptores periféricos.
8. Composição farmacêutica tópica de acordo com a Reivindicação 7, na qual o excipiente tópico não 2 proporciona o fornecimento do antagonista ou analgésico aos receptores centrais.
9. Composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer reivindicação anterior, compreendendo ainda um anestésico local.
10. Composição farmacêutica tópica de acordo com a Reivindicação 9, na qual o anestésico local é seleccionado a partir do grupo consistindo de lidocaina, bupivacaina, mepivacaina, ropivacaína, tetracaína e benzocaína.
11. Composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer reivindicação anterior, para utilizar num método de proporcionar analgesia, de um modo preferido, analgesia periférica a um mamífero.
12. Composição farmacêutica tópica de acordo com a Reivindicação 11 para uma utilização como aqui especificado, na qual o método compreende a administração tópica de uma dose atenuadora ou preventiva da tolerância de um antagonista do receptor NMDA anteriormente, simultaneamente ou a seguir à administração tópica de, pelo menos, um analgésico, numa formulação que fornece o referido analgésico a um receptor opiato periférico.
13. Composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, para utilização num método de proporcionar analgesia a um mamífero com tolerância pré-existente a um analgésico. 3
14. Composição farmacêutica tópica de acordo com a Reivindicação 11, para uma utilização como aqui especificado, na qual o método compreende administrar topicamente uma dose eficaz reversiva da tolerância de um antagonista do receptor NMDA simultaneamente ou a seguir à administração tópica ou sistémica de, pelo menos, um analgésico, numa formulação que fornece o referido analgésico a um receptor opiato periférico.
15. Kit farmacêutico inibidor da tolerância ao analgésico compreendendo: (a) um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA); (b) um analgésico seleccionado a partir do grupo consistindo de: uma encefalina, uma endorfina, etilmorfina, hidromorfina, morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, morfina-6-glucoronida, buprenorfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e (c) instruções para a administrar (a) e (b) no mesmo local de modo que o analgésico esteja presente a uma concentração de entre cerca de 1,0% e cerca de 10% por peso total de (a) e (b).
16. Método de produção de uma composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, compreendendo o método a mistura de um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e um analgésico seleccionado a partir do grupo consistindo de: uma encefalina, n-endorfina, etilmorfina, hidromorfina, 4 morfina, oximorfona, codeína, levorfanol, oxicodona, pentazocina, propoxifeno, morfina-6-glucuronida e buprenorfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 10 de Novembro de 2006 5