ES2265495T3 - Uso de tramadol para el retardo de la eyaculacion. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad efectiva de un material de tramadol en la preparación de un medicamento para el retardo de la eyaculación en un sujeto masculino humano en el que el medicamento se administra antes de la relación sexual.
Description
Uso de tramadol para el retardo de la
eyaculación.
La invención se refiere a un procedimiento de
retardo de la eyaculación. En particular, la invención se refiere a
un procedimiento de retardo de la eyaculación mediante la
administración de un material de tramadol.
La eyaculación precoz es una disfunción sexual
debilitante. Esta disfunción puede conducir a una incapacidad para
establecer, o mantener, relaciones y puede provocar daño psicológico
a quienes la sufren. La eyaculación precoz puede también perjudicar
el éxito reproductivo.
Los tratamientos de la eyaculación precoz
incluyen terapias psicológicas, anestésicos por vía tópica, y el
uso de dispositivos. Todos estos tratamientos tienen desventajas
significativas. Las terapias psicológicas son beneficiosas sólo
para un subconjunto de pacientes y requieren terapeutas
especializados que no se encuentran disponibles para todos los
pacientes. Además, las terapias psicológicas no pueden aliviar la
eyaculación precoz resultante de causas no psicológicas. Los
agentes anestésicos reducen la sensibilidad de tejidos, con lo que
disminuyen el placer sexual. También, los anestésicos por vía tópica
se pueden transferir a las parejas sexuales y con ello reducir
también su sensibilidad y placer. En lo que respecta a dispositivos,
estos pueden ser incómodos, inconvenientes y embarazosos de usar.
Los dispositivos son muy impactantes y revelan la verdadera afección
que el afectado puede preferir ocultar. Adicionalmente los
dispositivos pueden provocar irritación a uno o ambos
compañeros.
Se han descrito procedimientos para el
tratamiento de la eyaculación precoz mediante administración
sistémica de algunos compuestos antidepresivos (incluyendo
fluoxetina, sertralina, paroxetina). Véanse las patentes de Estados
Unidos números 4.507.323, 4,940.371, 5.151.448 y 5.276.042 y Rosen y
col., J. Clin. Psychopharmacol, 19, 67 a 85 (1999).
Sin embargo, estos antidepresivos no pueden ser efectivos para todos
los pacientes, y sus efectos secundarios pueden detener el
tratamiento o afectar a la complacencia del paciente. Estados de
enfermedad o interacciones adversas con otros fármacos pueden
contraindicar el uso de estos compuestos o requerir dosificaciones
inferiores que no pueden ser efectivas para retardar el comienzo de
la eyaculación.
La patente de Estados Unidos número 6.037.360
describe un procedimiento de tratamiento de la eyaculación precoz
mediante la administración de ciertos agonistas y antagonistas de
serotonina. En esta patente se define que un agonista de serotonina
es un compuesto que imita el efecto de la serotonina en al menos uno
de sus receptores, y un antagonista de serotonina se define que es
un compuesto que bloquea el efecto de la serotonina en al menos uno
de sus receptores. Se prefieren antagonistas del receptor 5HT_{3}
de la serotonina (por ejemplo, ondansetrón, alcaloides del
cornezuelo del centeno, granisetrón, metoclopramida,
trimetobenzamida, tropisetrón, metoclopramida, trimetobenzamida,
tropisetrón, dolasetrón, batanoprida, y zarcroprida) y agonistas de
5HT_{4} de la serotonina (por ejemplo, cisaprida y dietilamida
del ácido D-lisérgico). Desafortunadamente estos
compuestos tienen efectos secundarios que pueden contraindicar su
uso (por ejemplo, alcaloides del cornezuelo del centeno y
dietilamida del ácido D-lisérgico) o tener
efectividad limitada (por ejemplo, metoclopramida y similares;
véase solicitud PCT WO 95/13072).
Por tanto, existe una clara necesidad de otros
procedimientos de tratamiento de la eyaculación precoz. En
particular, hay una necesidad de un procedimiento de tratamiento de
la eyaculación precoz que no requiera terapia psicológica
especializada, que se pueda usar de forma conveniente y sin
dificultad y que no involucre problemas asociados con los
procedimientos terapéuticos previos.
El tramadol es un compuesto analgésico sintético
de actuación central. Su modo de acción no se entiende por
completo. A partir de ensayos en animales parecen aplicables al
menos dos mecanismos complementarios: (1) la unión del compuesto
padre (tramadol) y el metabolito M1 O-desmetilado a
receptores \mu-opiáceos; y (2) una inhibición
débil de la recaptación de norepinefrina y serotonina. La actividad
opiácea es debida tanto a la baja afinidad de unión del compuesto
padre como a la mayor afinidad de unión del metabolito M1 a
receptores \mu-opiáceos. En modelos animales, M1
es hasta 6 veces más potente que el tramadol en la producción de
analgesia y 200 veces más potente en la unión a
\mu-opiáceos. Se ha demostrado que el tramadol
inhibe la recaptación de norepinefrina y serotonina in
vitro, ya que tiene algunos otros analgésicos opiáceos. Estos
mecanismos pueden contribuir de forma independiente al perfil
analgésico completo del tramadol.
Además de la analgesia, se ha descrito el uso de
tramadol para tratar la micción frecuente y la incontinencia
urinaria (véase la patente de Estados Unidos número 6.090.856) y
para tratar tos, bronquitis y el resfriado común (véanse las
patentes de Estados Unidos 3.652.589 y 3.830.934). No hay indicación
o sugerencia alguna en la técnica anterior de que el tramadol se
pudiese usar para retardar la eyaculación.
La invención proporciona un procedimiento de
retardo de la eyaculación. El procedimiento comprende la
administración de una cantidad efectiva de un material de tramadol
a un sujeto masculino humano antes de la relación sexual.
La figura 1 muestra estereoisómeros de
tramadol.
El término "eyaculación precoz" tal como se
usa en esta invención significa una disfunción sexual en la que un
sujeto masculino es incapaz de controlar el proceso de eyaculación
en un grado suficiente para satisfacer a una pareja. Por lo
general, la eyaculación precoz se refiere a la eyaculación
persistente o recurrente con estimulación mínima antes o durante la
relación sexual. El término incluye tanto eyaculación precoz
"congénita" como "adquirida a lo largo de la vida" y
eyaculación precoz "primaria" o "adquirida". Definiciones
específicas incluyen: (i) eyaculación antes de la penetración o en
los diez a veinte impulsos tras la introducción; (ii) eyaculación
en menos de 1 a 2 minutos; y (iii) eyaculación en tiempo 50% más
rápido que el que la mujer requiere para tener un orgasmo en caso
de no tener disfunción orgásmica. Véanse, por ejemplo, las patentes
de Estados Unidos números 6.037.360 y 5.151.448; Male
Infertulity and Sexual Dysfunction, página 356
(Springer-Verlag 1997); Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric
Association 1994). Eyaculación precoz, como quiera que se defina,
se puede tratar mediante el procedimiento de la invención.
Tal como se usa en esta invención, "retardo de
la eyaculación" significa que un sujeto masculino que recibe un
material de tramadol es capaz de controlar el proceso de eyaculación
de modo que evita la eyaculación durante un tiempo que es mayor del
que normalmente experimenta el sujeto masculino cuando no recibe el
material tramadol. Se espera que, en el caso de un sujeto masculino
que sufre de eyaculación precoz, el sujeto masculino será capaz de
controlar el proceso de eyaculación en un grado suficiente para
mejorar o satisfacer completamente a su pareja. "Retardar la
eyaculación" no significa evitar totalmente la eyaculación.
El término "material de tramadol" se usa en
esta invención para referirse a
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
("tramadol") y todas las formas y derivados farmacéuticamente
aceptables de tramadol. En particular, el término incluye el
derivado N-óxido ("N-óxido de tramadol") y el derivado
O-desmetilo
("O-desmetiltramadol"). El término también
incluye los solvatos, polimorfos, y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de tramadol y sus derivados. El
término incluye además todo los estereoisómeros de cualquiera de los
anteriores, incluyendo esteroisómeros individuales (incluyendo
enantiómeros individuales) y mezclas de estereoisómeros (incluyendo
los racematos).
Se muestran en la figura 1 los estereoisómeros
de tramadol. Aquí parece haber alguna discrepancia en la
bibliografía en relación con la nomenclatura de los estereoisómeros
individuales de tramadol. Para los fines de la presente solicitud,
las designaciones de estereoisómeros "cis" y "trans" de
tramadol se hacen en referencia a las posiciones relativas del
dimetilamino y de los sustituyentes hidroxi en el anillo de
ciclohexano dentro de la molécula de tramadol. Como se muestra en
la figura 1, los enantiómeros R,R y S,S se designarán en esta
invención como los isómeros "cis", mientras que los isómeros
R,S y S,R se designarán en esta invención como los isómeros
"trans". Como se muestra también en la figura 1, el isómero R,R
de tramadol se designará en esta invención como el isómero "+"
cis y el isómero S,S se designará como el isómero "-" cis. Se
entiende en este documento que los isómeros R,S y S,R no son
ópticamente activos.
En este documento se prefiere tramadol y las
sales de adición de ácido del mismo, en particular el clorhidrato.
Incluso es más preferido el (\pm)cis-tramadol, las sales de
adición de ácido, en particular el clorhidrato, y los enantiómeros
individuales.
Son bien conocidos procedimientos de preparación
de tramadol, N-óxido de tramadol y
O-desmetiltramadol. Véanse, por ejemplo, las
patentes de Estados Unidos números 3.652.589, 3.830.934, 5.223.541,
5.336.691, 5.723668, 5.728.885 y 5.874.
620, cuyas descripciones completas se incorporan a esta invención como referencia. El tramadol se encuentra también comercialmente disponible en Gruenenthal GmbH, Aschen, Alemania.
620, cuyas descripciones completas se incorporan a esta invención como referencia. El tramadol se encuentra también comercialmente disponible en Gruenenthal GmbH, Aschen, Alemania.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se preparan mediante procedimientos convencionales bien
conocidos en la técnica usando ácidos orgánicos e inorgánicos,
sustancialmente no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Tales
ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido
salicílico, ácido ftálico, ácido nicotínico etc. Se prefiere ácido
clorhídrico, y el clorhidrato de tramadol es el compuesto más
preferido para la puesta en práctica de la invención.
Para retardar la eyaculación se administra una
cantidad efectiva de un material de tramadol a un sujeto masculino
antes de la relación sexual. Por una "cantidad efectiva" se
entiende una cantidad de un material de tramadol no tóxica, pero
suficiente, para retardar la eyaculación. Se pueden determinar de
forma empírica formas de dosificación efectivas, modos y tiempos de
administración, y cantidades de dosificación, y hacer que tales
determinaciones estén dentro de lo conocido en la técnica. Se
prefiere una dosis única tomada por vía oral, poco antes de la
relación sexual. En particular se ha encontrado que una dosificación
efectiva de clorhidrato de
(\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
para retardar la eyaculación es de aproximadamente 10 a
aproximadamente 50 miligramos (mg), preferiblemente de
aproximadamente 15 a aproximadamente 35 mg, lo más preferiblemente
de aproximadamente 25 mg, administrada por vía oral de
aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos antes de la
relación sexual. Sin embargo, se entiende por los especialistas en
la técnica que la cantidad de dosificación variará con la forma
particular del tramadol usado, la(s) vía(s) de
administración, el tiempo de la administración, la identidad de
cualquier otro fármaco que se administre, si el sujeto masculino
sufre o no de eyaculación precoz y de la gravedad de la afección de
eyaculación precoz, la edad, el tamaño y estado del paciente y
factores similares conocidos en la técnica médica. En general, una
dosis adecuada será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis
efectiva más baja para retardar la eyaculación sin toxicidad. Sin
embargo, la dosificación, vía de administración, etc. se
determinarán por parte de un facultativo responsable dentro del
alcance del juicio médico.
El material de tramadol se puede administrar por
cualquier vía adecuada de administración, incluyendo por vía oral,
nasal, rectal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o
intramuscular), tópica (es decir, liberación a la piel o mucosa),
transdérmica (es decir, liberación mediante paso de un fármaco a
través de la piel al torrente sanguíneo), intracavernosa (es decir,
inyección en uno o ambos cuerpos de los tejidos del cuerpo
cavernoso del pene) e intrauretral (es decir, liberación en la
uretra). Es muy preferida la administración por vía oral.
Aunque es posible para el material de tramadol
administrarlo sólo, es preferible administrarlo como una formulación
farmacéutica (composición). Las composiciones farmacéuticas
comprenderán un material de tramadol como el ingrediente activo en
mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, de
forma opcional, con uno o más de otros compuestos, fármacos, u
otros materiales. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el
sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la
formulación y no dañino para el sujeto masculino que va a tomar la
composición. Son bien conocidos en la técnica vehículos
farmacéuticamente aceptables. Independientemente de la vía de
administración seleccionada, los ingredientes activos se formulan en
formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante
procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la
técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences.
Formulaciones de la invención adecuadas para
administración por vía oral pueden estar en la forma de cápsulas,
sellos, píldoras, comprimidos, polvos, gránulos o como una solución
o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión
aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como
pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o
sacarosa y goma arábiga), y similares, conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada del ingrediente activo. Formas de
administración por vía oral preferidas son comprimidos y
cápsulas.
En formas de dosificación sólidas de la
invención para administración por vía oral (cápsulas, comprimidos,
píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente
activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o
cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico;
(2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma
arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes
disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de
calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos
silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes que retardan la
solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción,
tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes
humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y
monoestearato de glicerol, (8) absorbentes, tales como caolín y
arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como, talco, estearato
de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos,
laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes
colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las
composiciones farmacéuticas pueden comprender también agentes
tamponantes. Se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar
como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando
excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como
también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Se puede preparar un comprimido mediante
prensado o moldeo opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios. Se pueden preparar comprimidos prensados usando
aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa),
lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo,
almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa sódica
reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Se pueden preparar
comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de
una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente
líquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas farmacéuticas de
las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales
como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden marcar o
preparar de forma opcional con recubrimientos y envolturas, tales
como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos
en la técnica de formulación farmacéutica. Estos también se pueden
formular de modo que proporcionen liberación lenta o controlada del
ingrediente activo en su interior usando, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para
proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices
poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar
mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención
de bacterias. Estas composiciones pueden contener también de forma
opcional agentes opacificante y pueden ser de una composición que
liberan el ingrediente activo sólo, o preferentemente, en una cierta
parte del tracto gastrointestinal, de forma opcional, de una forma
retardada. Ejemplos de composiciones de embebición que se pueden
usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo
también puede estar en forma microencapsulada.
Formas de dosificación líquidas para
administración por vía oral de los compuestos de la invención
incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del
ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden
contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica,
tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilengicol,
1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites
de semilla de algodón, pistacho de tierra, germen de maíz, oliva,
ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de sorbitán y ácido graso, y mezclas
de los mis-
mos.
mos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones
para vía oral pueden incluir también adyuvantes tales como agentes
humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes
edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes, espesantes y
conservantes.
Las suspensiones, además del ingrediente activo,
pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes
isostearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y
sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los
mismos.
Las formulaciones de las composiciones
farmacéuticas de la invención para administración por vía rectal
pueden presentarse como un supositorio, que se puede preparar
mediante mezcla de uno o más compuestos de la invención con uno o
más excipientes no irritantes adecuados o vehículos que comprenden,
por ejemplo, manteca cacao, polietilenglicol, una cera de
supositorios o salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente,
pero líquido a la temperatura del cuerpo y, por tanto, se fundirá
en el recto y liberará el ingrediente activo.
Formas farmacéuticas para administración por vía
tópica, transdérmica o transmucosal del ingrediente activo incluyen
polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles,
soluciones, parches, gotas e inhalantes. El ingrediente activo
puede mezclarse con un vehículo farmacéuticamente activo y con
cualquier tampón o propelente que se pueda requerir.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden
contener, además del ingrediente activo, excipientes, tales como
grasas animales o vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón,
tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas,
bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los
mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener,
además del ingrediente activo, excipientes tales como lactosa,
talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y
polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las
pulverizaciones pueden contener adicionalmente propulsores
habituales tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no
sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
El ingrediente activo puede liberarse también a
través de la piel usando sistemas de liberación de fármaco por vía
transdérmica convencionales, es decir, parches transdérmicos, en los
que el agente está contenido de forma típica dentro de una
estructura laminada que sirve como un dispositivo de liberación del
fármaco que se va a fijar a la piel. En una estructura de este
tipo, el ingrediente activo está contenido de forma típica en una
capa, o "reservorio", que se encuentra bajo una capa de
respaldo superior. El dispositivo laminado puede contener un
reservorio único, o puede contener múltiples reservorios. En una
realización, el reservorio comprende una matriz polimérica de un
material adhesivo por contacto farmacéuticamente aceptable que sirve
para fijar el sistema a la piel durante la liberación del fármaco.
Ejemplos de materiales adhesivos por contacto a la piel adecuados
incluyen, pero sin limitarse a estos, polietilenos, polisiloxanos,
poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, y similares. De
forma alternativa, el reservorio que contiene el fármaco y el
adhesivo por contacto a la piel están presentes como capas
separadas y distintas, con el reservorio que se encuentra por debajo
del adhesivo que, en este caso, puede ser bien una matriz
polimérica como se describió anteriormente, o bien puede ser un
reservorio de líquido o hidrogel, o puede tomar alguna otra
forma.
La capa de respaldo en estos laminados, que
sirve como la superficie superior del dispositivo, funciona como el
elemento de estructura primario de la estructura laminada y
proporciona al dispositivo mucha de su flexibilidad. El material
seleccionado para el material de respaldo debería seleccionarse de
modo que sea sustancialmente impermeable al ingrediente activo y
cualesquiera otros materiales que estén presentes. La capa de
respaldo puede ser bien oclusiva o bien no oclusiva, en función de
si se desea que la piel se hidrate durante la liberación del
fármaco. El respaldo está hecho preferiblemente de una hoja o
película de un material elastomérico preferiblemente flexible.
Ejemplos de polímeros que son adecuados para la capa de respaldo
incluyen polietileno, polipropileno, poliésteres y similares.
Durante el almacenamiento y antes del uso, la
estructura laminada incluye una cubierta de liberación.
Inmediatamente antes del uso, esta capa se retira del dispositivo
para dejar expuesta la superficie basal del mismo, bien el
reservorio de fármaco o bien una capa adhesiva por contacto
separada, de modo que el sistema se puede fijar a la piel. La
cubierta de liberación debería estar hecha de material impermeable
al fármaco/vehículo.
Los dispositivos de liberación del fármaco por
vía transdérmica pueden ser fabricados usando técnicas
convencionales, conocidas en la técnica, por ejemplo mediante
moldeo de una mezcla fluida de adhesivo, fármaco y vehículo sobre
la capa de respaldo, seguido de laminación de la cubierta de
liberación. De forma similar, la mezcla adhesiva se puede moldear
sobre la cubierta de liberación, seguido de laminación de la capa de
respaldo. De forma alternativa, el reservorio de fármaco se puede
preparar en ausencia de fármaco o excipiente, y luego cargarlo
mediante "remojo" en una mezcla de fármaco/vehículo.
Los sistemas de liberación del fármaco por vía
transdérmica laminados puede contener además un potenciador de
permeación de la piel. Es decir, debido a la permeabilidad inherente
de la piel a algunos fármacos puede ser que para permitir que
cantidades terapéuticas del fármaco pasen a través de un área de
tamaño razonable de piel inalterada, sea necesario administrar
conjuntamente un potenciador de permeación de la piel con tales
fármacos. Son bien conocidos en la técnica potenciadores
adecuados.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar también mediante pulverización o inhalación
por vía nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con
técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y
se pueden preparar como soluciones en solución salina, usando
alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la
absorción para mejorar la biodisponibilidad, propelentes tales como
fluorocarbonos o nitrógeno, y/o otros agentes de solubilización o
dispersión convencionales.
Formulaciones preferidas para liberación del
fármaco por vía tópica son ungüentos y cremas. Los ungüentos son
preparaciones semisólidas que se basan de forma típica en vaselina u
otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el principio
activo seleccionado, son, como se conoce en la técnica, líquidos
viscosos o emulsiones semisólidas, bien aceite en agua o bien agua
en aceite. Las bases de crema son lavables en agua, y contienen una
fase de aceite, un emulsionante y una fase acuosa. La fase de
aceite, también denominada a veces la fase "interna", está
constituida en general por vaselina y un alcohol graso tal como
alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa normalmente, si bien
no necesariamente, supera la fase de aceite en volumen, y por lo
general contiene un humectante. El emulsionante en una formulación
de crema es por lo general un tensioactivo no iónico, aniónico,
catiónico o anfótero. El ungüento o base de crema específico que se
va a usar, como se apreciará por los especialistas en la técnica,
es uno que proporcionará liberación de fármaco óptima. Como con
otros vehículos o portadores, una base de ungüento debería ser
inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
Formulaciones para administración por vía bucal
incluyen comprimidos, grageas, geles y similares. De forma
alternativa, la administración por vía bucal se puede efectuar
usando un sistema de liberación transmucosal como se conoce por
parte de los especialistas en la técnica.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administraciones por vía parenteral comprende el ingrediente activo
en combinación con uno o más dispersiones, suspensiones o emulsiones
acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente
aceptables, o polvos estériles u otras formas sólidas que se pueden
reconstituir dentro de soluciones o dispersiones inyectables
estériles justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes,
tampones, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre
del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos
adecuados que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas
incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas
de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y
ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede
mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de
materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también
adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y
agentes dispersantes. Puede ser también deseable incluir agentes
isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en
las composiciones. Además, se puede proporcionar absorción
prolongada de formas farmacéuticas inyectables mediante la
inclusión de agentes que retardan la absorción tales como
monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos con el fin de prolongar el
efecto del ingrediente activo es deseable ralentizar la absorción
del ingrediente activo de la inyección subcutánea o intramuscular.
Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida
de material cristalino o amorfo que tenga poca solubilidad en agua.
La velocidad de absorción del ingrediente activo depende entonces
de su velocidad de disolución que, en cambio, puede depender del
tamaño del cristal y de la forma cristalina. De forma alternativa,
la absorción retardada de un ingrediente activo administrado por
vía parenteral se consigue mediante disolución o suspensión del
fármaco en un vehículo aceite.
Las formas depósito inyectables se preparan
mediante formación de matrices de microcápsulas del ingrediente
activo en polímeros biodegradables tales como
poliactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación
de ingrediente activo a polímero, y de la naturaleza del polímero
determinado usado, se puede controlar la velocidad de liberación
del ingrediente activo. Ejemplos de otros polímeros biodegradables
incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones depósito inyectables se preparan también atrapando el
ingrediente activo en liposomas o microemulsiones que son
compatibles con el tejido corporal. Los materiales inyectables se
pueden esterilizar por ejemplo, mediante filtración a través de un
filtro de retención de bacterias.
Se puede llevar a cabo la inyección por vía
intracavernosa mediante uso de una jeringuilla o cualquier
dispositivo adecuado. Un ejemplo de una jeringuilla hipodérmica
útil en esta invención, que se puede usar para inyección simultánea
en ambos cuerpos, se describe en la patente de Estados Unidos número
4.127.118. La inyección se hace en el dorso del pene mediante
colocación de la aguja en el lateral de cada vena dorsal e inserción
de la misma profundamente dentro del cuerpo.
El ingrediente activo se puede administrar en
una formulación farmacéutica adecuada para liberación de fármaco
por vía transuretral. La formulación contiene uno o más vehículos o
excipientes seleccionados, tales como agua, silicona, ceras,
gelatina de petróleo, polietilenglicol, propilenglicol, liposomas,
azúcares tales como manitol y lactosa, y/o una variedad de otros
materiales, siendo particularmente preferidos polietilenglicol y
derivados del mismo. Puede ser deseable incorporar un potenciador de
permeación transuretral en la forma de dosificación uretral.
Ejemplos de potenciadores de permeación transuretral adecuados
incluyen dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, decilmetilsulfóxido,
monolaurato de polietilenglicol, monolaurato de glicerol, lecitina,
las azacicloheptan-2-onas
1-sustituidas, en particular
1-n-dodecilciclazacicloheptan2-ona
(disponible con el nombre comercial Azone® en Nelson Research &
Development Co., Irvine, Calif.), SEPA® (disponible en Macrochem
Co., Lexington, Mass.), alcoholes (por ejemplo, etanol), detergentes
(tales como, Tergitol®, Nonoxynol-9® y
TWEEN-80®) y similares. Las formulaciones para vía
transuretral pueden incluir de forma adicional uno o más
inhibidores de enzimas efectivos para inhibir enzimas de degradación
del fármaco que pueden estar presentes en la uretra. Componentes
opcionales adicionales incluyen excipientes, conservantes (por
ejemplo, antioxidantes), agentes quelantes, agentes solubilizantes
(por ejemplo, tensioactivos), y similares, como se apreciará por
parte de los especialistas en la técnica de preparación y liberación
de formulación de fármaco.
La administración de fármaco por vía
transuretral, como se explica en la solicitud PCT WO 91/16021, se
puede llevar a cabo en una serie de modos diferentes usando una
variedad de formas de dosificación uretrales. Por ejemplo, se puede
introducir el fármaco dentro de la uretra desde un tubo flexible,
botella de apretado, bomba o pulverización de aerosol. El fármaco
puede estar contenido también en recubrimientos, pellas o
supositorios que se absorben, funden o bioerosionan en la uretra.
En ciertas realizaciones el fármaco está incluido en un
recubrimiento sobre la superficie exterior de un elemento de
inserción en el pene. Los dispositivos de liberación del fármaco
para administración de un fármaco por vía transuretral se describen
en la patente de Estados Unidos número 6.037.360 y en la solicitud
PCT WO 91/16021.
Se pueden usar formulaciones de supositorios
uretrales que contienen polietilenglicol o un derivado de
polietilenglicol como la forma de dosificación uretral, y se pueden
formular de forma conveniente usando técnicas convencionales, por
ejemplo, moldeo por prensado, moldeo por calentamiento o similares,
como se apreciará por los especialistas en la técnica y como se
describe en la bibliografía pertinente y textos farmacéuticos.
Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19ª edición (Easton, PA: Mack Publishing Co, 1995),
que describe procedimientos típicos de preparación de composiciones
farmacéuticas en la forma de supositiorios para vía uretrales. Se
prefiere también que los supositorios para vía uretral contengan uno
o más agentes solubilizantes (por ejemplo, un tensioactivo no
iónico, aniónico, catiónico o anfótero) efectivo para aumentar la
solubilidad del ingrediente activo en el polietilenglicol u otro
vehículo para vía transuretral.
Puede ser deseable liberar el ingrediente activo
en una forma de dosificación para vía uretral que proporciones
liberación controlada o sostenida del agente. En tal caso, la forma
de dosificación comprende de forma típica un material
biocompatible, biodegradable, de forma típica un polímero
biodegradable. Ejemplos de tales polímeros incluyen poliéster,
poli(cianoacrilato de alquilo), poliortoéster, polianhídrido,
albúmina, gelatina y almidón. Como se explicó, por ejemplo, en la
solicitud PCT WO 96/40054, se pueden usar estos y otros polímeros
para proporcionar micropartículas biodegradables que permiten la
liberación de fármaco controlada y sostenida, por contra minimizan
la frecuencia de dosificación requerida.
El procedimiento de administración por vía
intrauretral puede involucrar un mecanismo de liberación
"activo" tal como iontoforesis, electroporación o fonoforesis.
Son bien conocidos en la técnica los dispositivos y procedimientos
para liberación de fármacos de este modo. La liberación de fármaco
asistida iontoforéticamente se describe, por ejemplo, en la
solicitud PCT WO 96/40054. Brevemente, el principio activo es
conducido a través de la pared de la uretra por medio de una
corriente eléctrica que pasa desde un electrodo externo a un
segundo electrodo contenido o fijado a una sonda de uretra.
Las formulaciones farmacéuticas del material de
tramadol se pueden presentar en recipientes sellados de dosis
unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y
viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere
sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para
inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar
soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de
polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito
anteriormente.
Se han descrito composiciones farmacéuticas que
contienen un material de tramadol y procedimientos de preparación
de las composiciones farmacéuticas. Véanse, por ejemplo, las
patentes de Estados Unidos números 3.652.589, 3.830.934, 5.223.541,
5.591.452, 5.601.842, 5.728.885, 6.017.963, 6.090.856 y
6.156.
342. Además, se preparan y comercializan en todo el mundo composiciones farmacéuticas que contienen tramadol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En los Estados Unidos se encuentra disponible el clorhidrato de (\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol en Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, Nueva Jersey 08869, como comprimidos ULTRAM®. Cada comprimido ULTRAM® contiene 50 mg de clorhidrato de (\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un número de ingredientes no activos (almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón glicolato de sodio, dióxido de titanio y cera). Se entiende que la preparación comercial de tramadol comercializado con el nombre comercial ULTRAM® está constituida por una mezcla de isómeros R,R y S,S de clorhidrato de tramadol.
342. Además, se preparan y comercializan en todo el mundo composiciones farmacéuticas que contienen tramadol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En los Estados Unidos se encuentra disponible el clorhidrato de (\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol en Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, Nueva Jersey 08869, como comprimidos ULTRAM®. Cada comprimido ULTRAM® contiene 50 mg de clorhidrato de (\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un número de ingredientes no activos (almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón glicolato de sodio, dióxido de titanio y cera). Se entiende que la preparación comercial de tramadol comercializado con el nombre comercial ULTRAM® está constituida por una mezcla de isómeros R,R y S,S de clorhidrato de tramadol.
Ejemplo
1
Un material de tramadol a dosis de 10 mg y
superiores, tomado aproximadamente 30 a 60 minutos antes de la
relación sexual por la pareja masculina retarda la eyaculación de
forma significativa. Se observó, por ejemplo, que una dosis de 25
mg de clorhidrato de tramadol (la mitad de un comprimido ULTRAM® de
50 mg, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan,
Nueva Jersey) tomada por vía oral 30 a 60 minutos antes de la
relación sexual retardó la eyaculación en un individuo masculino
normal en al menos 10 a 15 minutos. A dosis de 50 a 100 mg se
observó un efecto similar. Sin embargo, esto se asoció con
somnolencia, aturdimiento, boca seca y una sensación de ligera
euforia (efecto opiáceo) y a 100 mg, no se consiguió a veces la
eyaculación/orgasmo. De estas observaciones se concluyó que una
dosis de 10 a 15 mg de un material de tramadol, preferiblemente de
15 a 35 mg, lo más preferiblemente de 25 mg, puede retardar la
eyaculación de forma significativa y se puede usar para tratar
(evitar o reducir) la eyaculación precoz.
Claims (19)
1. Uso de una cantidad efectiva de un
material de tramadol en la preparación de un medicamento para el
retardo de la eyaculación en un sujeto masculino humano en el que el
medicamento se administra antes de la relación sexual.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
el material de tramadol es tramadol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que
el material de tramadol es (\pm)cis-tramadol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que
se administra una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 50
miligramos del tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo al sujeto masculino.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que
se administra una dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 35
miligramos del tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo al sujeto masculino.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que
se administra una dosis de aproximadamente 25 miligramos del
tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto
masculino.
7. El uso de la reivindicación 3, en el que
se administra un (+)-enantiómero del
cis-tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo al sujeto masculino.
8. El uso de la reivindicación 3, en el que
se administra un (-)-enantiómero del
cis-tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo al sujeto masculino.
9. El uso de la reivindicación 3, en el que
el material de tramadol es clorhidrato de
(\pm)cis-tramadol.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que
se administra una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 50
miligramos del clorhidrato de tramadol al sujeto masculino.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que
se administra una dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 35
miligramos del clorhidrato de tramadol al sujeto masculino.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que
se administra una dosis de aproximadamente 25 miligramos del
clorhidrato de tramadol al sujeto masculino.
13. El uso de alguna de las reivindicaciones
1 a 12, en el que se administra el material de tramadol de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 60 minutos antes de la
relación sexual.
14. El uso de alguna de las reivindicaciones
1 a 12, en el que se administra el material de tramadol por vía
oral.
15. El uso de la reivindicación 13, en el que
el material de tramadol se administra por vía oral.
16. El uso de alguna de las reivindicaciones
1 a 12, en el que el sujeto masculino sufre de eyaculación
precoz.
17. El uso de la reivindicación 13, en el que
el sujeto masculino sufre de eyaculación precoz.
18. El uso de la reivindicación 14, en el que
el sujeto masculino sufre de eyaculación precoz.
19. El uso de la reivindicación 15, en el que
el sujeto masculino sufre de eyaculación precoz.
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