ES2265495T3 - Uso de tramadol para el retardo de la eyaculacion. - Google Patents

Abstract

Uso de una cantidad efectiva de un material de tramadol en la preparación de un medicamento para el retardo de la eyaculación en un sujeto masculino humano en el que el medicamento se administra antes de la relación sexual.

Description

Uso de tramadol para el retardo de la eyaculación.

Campo de la invención

La invención se refiere a un procedimiento de retardo de la eyaculación. En particular, la invención se refiere a un procedimiento de retardo de la eyaculación mediante la administración de un material de tramadol.

Antecedentes de la invención

La eyaculación precoz es una disfunción sexual debilitante. Esta disfunción puede conducir a una incapacidad para establecer, o mantener, relaciones y puede provocar daño psicológico a quienes la sufren. La eyaculación precoz puede también perjudicar el éxito reproductivo.

Los tratamientos de la eyaculación precoz incluyen terapias psicológicas, anestésicos por vía tópica, y el uso de dispositivos. Todos estos tratamientos tienen desventajas significativas. Las terapias psicológicas son beneficiosas sólo para un subconjunto de pacientes y requieren terapeutas especializados que no se encuentran disponibles para todos los pacientes. Además, las terapias psicológicas no pueden aliviar la eyaculación precoz resultante de causas no psicológicas. Los agentes anestésicos reducen la sensibilidad de tejidos, con lo que disminuyen el placer sexual. También, los anestésicos por vía tópica se pueden transferir a las parejas sexuales y con ello reducir también su sensibilidad y placer. En lo que respecta a dispositivos, estos pueden ser incómodos, inconvenientes y embarazosos de usar. Los dispositivos son muy impactantes y revelan la verdadera afección que el afectado puede preferir ocultar. Adicionalmente los dispositivos pueden provocar irritación a uno o ambos compañeros.

Se han descrito procedimientos para el tratamiento de la eyaculación precoz mediante administración sistémica de algunos compuestos antidepresivos (incluyendo fluoxetina, sertralina, paroxetina). Véanse las patentes de Estados Unidos números 4.507.323, 4,940.371, 5.151.448 y 5.276.042 y Rosen y col., J. Clin. Psychopharmacol, 19, 67 a 85 (1999). Sin embargo, estos antidepresivos no pueden ser efectivos para todos los pacientes, y sus efectos secundarios pueden detener el tratamiento o afectar a la complacencia del paciente. Estados de enfermedad o interacciones adversas con otros fármacos pueden contraindicar el uso de estos compuestos o requerir dosificaciones inferiores que no pueden ser efectivas para retardar el comienzo de la eyaculación.

La patente de Estados Unidos número 6.037.360 describe un procedimiento de tratamiento de la eyaculación precoz mediante la administración de ciertos agonistas y antagonistas de serotonina. En esta patente se define que un agonista de serotonina es un compuesto que imita el efecto de la serotonina en al menos uno de sus receptores, y un antagonista de serotonina se define que es un compuesto que bloquea el efecto de la serotonina en al menos uno de sus receptores. Se prefieren antagonistas del receptor 5HT_{3} de la serotonina (por ejemplo, ondansetrón, alcaloides del cornezuelo del centeno, granisetrón, metoclopramida, trimetobenzamida, tropisetrón, metoclopramida, trimetobenzamida, tropisetrón, dolasetrón, batanoprida, y zarcroprida) y agonistas de 5HT_{4} de la serotonina (por ejemplo, cisaprida y dietilamida del ácido D-lisérgico). Desafortunadamente estos compuestos tienen efectos secundarios que pueden contraindicar su uso (por ejemplo, alcaloides del cornezuelo del centeno y dietilamida del ácido D-lisérgico) o tener efectividad limitada (por ejemplo, metoclopramida y similares; véase solicitud PCT WO 95/13072).

Por tanto, existe una clara necesidad de otros procedimientos de tratamiento de la eyaculación precoz. En particular, hay una necesidad de un procedimiento de tratamiento de la eyaculación precoz que no requiera terapia psicológica especializada, que se pueda usar de forma conveniente y sin dificultad y que no involucre problemas asociados con los procedimientos terapéuticos previos.

El tramadol es un compuesto analgésico sintético de actuación central. Su modo de acción no se entiende por completo. A partir de ensayos en animales parecen aplicables al menos dos mecanismos complementarios: (1) la unión del compuesto padre (tramadol) y el metabolito M1 O-desmetilado a receptores \mu-opiáceos; y (2) una inhibición débil de la recaptación de norepinefrina y serotonina. La actividad opiácea es debida tanto a la baja afinidad de unión del compuesto padre como a la mayor afinidad de unión del metabolito M1 a receptores \mu-opiáceos. En modelos animales, M1 es hasta 6 veces más potente que el tramadol en la producción de analgesia y 200 veces más potente en la unión a \mu-opiáceos. Se ha demostrado que el tramadol inhibe la recaptación de norepinefrina y serotonina in vitro, ya que tiene algunos otros analgésicos opiáceos. Estos mecanismos pueden contribuir de forma independiente al perfil analgésico completo del tramadol.

Además de la analgesia, se ha descrito el uso de tramadol para tratar la micción frecuente y la incontinencia urinaria (véase la patente de Estados Unidos número 6.090.856) y para tratar tos, bronquitis y el resfriado común (véanse las patentes de Estados Unidos 3.652.589 y 3.830.934). No hay indicación o sugerencia alguna en la técnica anterior de que el tramadol se pudiese usar para retardar la eyaculación.

Sumario de la invención

La invención proporciona un procedimiento de retardo de la eyaculación. El procedimiento comprende la administración de una cantidad efectiva de un material de tramadol a un sujeto masculino humano antes de la relación sexual.

Breve descripción del dibujo

La figura 1 muestra estereoisómeros de tramadol.

Descripción detallada de las realizaciones presentes preferidas de la invención

El término "eyaculación precoz" tal como se usa en esta invención significa una disfunción sexual en la que un sujeto masculino es incapaz de controlar el proceso de eyaculación en un grado suficiente para satisfacer a una pareja. Por lo general, la eyaculación precoz se refiere a la eyaculación persistente o recurrente con estimulación mínima antes o durante la relación sexual. El término incluye tanto eyaculación precoz "congénita" como "adquirida a lo largo de la vida" y eyaculación precoz "primaria" o "adquirida". Definiciones específicas incluyen: (i) eyaculación antes de la penetración o en los diez a veinte impulsos tras la introducción; (ii) eyaculación en menos de 1 a 2 minutos; y (iii) eyaculación en tiempo 50% más rápido que el que la mujer requiere para tener un orgasmo en caso de no tener disfunción orgásmica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 6.037.360 y 5.151.448; Male Infertulity and Sexual Dysfunction, página 356 (Springer-Verlag 1997); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association 1994). Eyaculación precoz, como quiera que se defina, se puede tratar mediante el procedimiento de la invención.

Tal como se usa en esta invención, "retardo de la eyaculación" significa que un sujeto masculino que recibe un material de tramadol es capaz de controlar el proceso de eyaculación de modo que evita la eyaculación durante un tiempo que es mayor del que normalmente experimenta el sujeto masculino cuando no recibe el material tramadol. Se espera que, en el caso de un sujeto masculino que sufre de eyaculación precoz, el sujeto masculino será capaz de controlar el proceso de eyaculación en un grado suficiente para mejorar o satisfacer completamente a su pareja. "Retardar la eyaculación" no significa evitar totalmente la eyaculación.

El término "material de tramadol" se usa en esta invención para referirse a 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol ("tramadol") y todas las formas y derivados farmacéuticamente aceptables de tramadol. En particular, el término incluye el derivado N-óxido ("N-óxido de tramadol") y el derivado O-desmetilo ("O-desmetiltramadol"). El término también incluye los solvatos, polimorfos, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tramadol y sus derivados. El término incluye además todo los estereoisómeros de cualquiera de los anteriores, incluyendo esteroisómeros individuales (incluyendo enantiómeros individuales) y mezclas de estereoisómeros (incluyendo los racematos).

Se muestran en la figura 1 los estereoisómeros de tramadol. Aquí parece haber alguna discrepancia en la bibliografía en relación con la nomenclatura de los estereoisómeros individuales de tramadol. Para los fines de la presente solicitud, las designaciones de estereoisómeros "cis" y "trans" de tramadol se hacen en referencia a las posiciones relativas del dimetilamino y de los sustituyentes hidroxi en el anillo de ciclohexano dentro de la molécula de tramadol. Como se muestra en la figura 1, los enantiómeros R,R y S,S se designarán en esta invención como los isómeros "cis", mientras que los isómeros R,S y S,R se designarán en esta invención como los isómeros "trans". Como se muestra también en la figura 1, el isómero R,R de tramadol se designará en esta invención como el isómero "+" cis y el isómero S,S se designará como el isómero "-" cis. Se entiende en este documento que los isómeros R,S y S,R no son ópticamente activos.

En este documento se prefiere tramadol y las sales de adición de ácido del mismo, en particular el clorhidrato. Incluso es más preferido el (\pm)cis-tramadol, las sales de adición de ácido, en particular el clorhidrato, y los enantiómeros individuales.

Son bien conocidos procedimientos de preparación de tramadol, N-óxido de tramadol y O-desmetiltramadol. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 3.652.589, 3.830.934, 5.223.541, 5.336.691, 5.723668, 5.728.885 y 5.874.
620, cuyas descripciones completas se incorporan a esta invención como referencia. El tramadol se encuentra también comercialmente disponible en Gruenenthal GmbH, Aschen, Alemania.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se preparan mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica usando ácidos orgánicos e inorgánicos, sustancialmente no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido nicotínico etc. Se prefiere ácido clorhídrico, y el clorhidrato de tramadol es el compuesto más preferido para la puesta en práctica de la invención.

Para retardar la eyaculación se administra una cantidad efectiva de un material de tramadol a un sujeto masculino antes de la relación sexual. Por una "cantidad efectiva" se entiende una cantidad de un material de tramadol no tóxica, pero suficiente, para retardar la eyaculación. Se pueden determinar de forma empírica formas de dosificación efectivas, modos y tiempos de administración, y cantidades de dosificación, y hacer que tales determinaciones estén dentro de lo conocido en la técnica. Se prefiere una dosis única tomada por vía oral, poco antes de la relación sexual. En particular se ha encontrado que una dosificación efectiva de clorhidrato de (\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol para retardar la eyaculación es de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 miligramos (mg), preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 mg, lo más preferiblemente de aproximadamente 25 mg, administrada por vía oral de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos antes de la relación sexual. Sin embargo, se entiende por los especialistas en la técnica que la cantidad de dosificación variará con la forma particular del tramadol usado, la(s) vía(s) de administración, el tiempo de la administración, la identidad de cualquier otro fármaco que se administre, si el sujeto masculino sufre o no de eyaculación precoz y de la gravedad de la afección de eyaculación precoz, la edad, el tamaño y estado del paciente y factores similares conocidos en la técnica médica. En general, una dosis adecuada será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis efectiva más baja para retardar la eyaculación sin toxicidad. Sin embargo, la dosificación, vía de administración, etc. se determinarán por parte de un facultativo responsable dentro del alcance del juicio médico.

El material de tramadol se puede administrar por cualquier vía adecuada de administración, incluyendo por vía oral, nasal, rectal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular), tópica (es decir, liberación a la piel o mucosa), transdérmica (es decir, liberación mediante paso de un fármaco a través de la piel al torrente sanguíneo), intracavernosa (es decir, inyección en uno o ambos cuerpos de los tejidos del cuerpo cavernoso del pene) e intrauretral (es decir, liberación en la uretra). Es muy preferida la administración por vía oral.

Aunque es posible para el material de tramadol administrarlo sólo, es preferible administrarlo como una formulación farmacéutica (composición). Las composiciones farmacéuticas comprenderán un material de tramadol como el ingrediente activo en mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, de forma opcional, con uno o más de otros compuestos, fármacos, u otros materiales. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la formulación y no dañino para el sujeto masculino que va a tomar la composición. Son bien conocidos en la técnica vehículos farmacéuticamente aceptables. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los ingredientes activos se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences.

Formulaciones de la invención adecuadas para administración por vía oral pueden estar en la forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga), y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Formas de administración por vía oral preferidas son comprimidos y cápsulas.

En formas de dosificación sólidas de la invención para administración por vía oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes que retardan la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas pueden comprender también agentes tamponantes. Se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Se puede preparar un comprimido mediante prensado o moldeo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos prensados usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los comprimidos, y otras formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden marcar o preparar de forma opcional con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estos también se pueden formular de modo que proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias. Estas composiciones pueden contener también de forma opcional agentes opacificante y pueden ser de una composición que liberan el ingrediente activo sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, de forma opcional, de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de embebición que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada.

Formas de dosificación líquidas para administración por vía oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilengicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, pistacho de tierra, germen de maíz, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de sorbitán y ácido graso, y mezclas de los mis-
mos.

Además de diluyentes inertes, las composiciones para vía oral pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes, espesantes y conservantes.

Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración por vía rectal pueden presentarse como un supositorio, que se puede preparar mediante mezcla de uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes no irritantes adecuados o vehículos que comprenden, por ejemplo, manteca cacao, polietilenglicol, una cera de supositorios o salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura del cuerpo y, por tanto, se fundirá en el recto y liberará el ingrediente activo.

Formas farmacéuticas para administración por vía tópica, transdérmica o transmucosal del ingrediente activo incluyen polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, gotas e inhalantes. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo farmacéuticamente activo y con cualquier tampón o propelente que se pueda requerir.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del ingrediente activo, excipientes, tales como grasas animales o vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además del ingrediente activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.

El ingrediente activo puede liberarse también a través de la piel usando sistemas de liberación de fármaco por vía transdérmica convencionales, es decir, parches transdérmicos, en los que el agente está contenido de forma típica dentro de una estructura laminada que sirve como un dispositivo de liberación del fármaco que se va a fijar a la piel. En una estructura de este tipo, el ingrediente activo está contenido de forma típica en una capa, o "reservorio", que se encuentra bajo una capa de respaldo superior. El dispositivo laminado puede contener un reservorio único, o puede contener múltiples reservorios. En una realización, el reservorio comprende una matriz polimérica de un material adhesivo por contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante la liberación del fármaco. Ejemplos de materiales adhesivos por contacto a la piel adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, y similares. De forma alternativa, el reservorio que contiene el fármaco y el adhesivo por contacto a la piel están presentes como capas separadas y distintas, con el reservorio que se encuentra por debajo del adhesivo que, en este caso, puede ser bien una matriz polimérica como se describió anteriormente, o bien puede ser un reservorio de líquido o hidrogel, o puede tomar alguna otra forma.

La capa de respaldo en estos laminados, que sirve como la superficie superior del dispositivo, funciona como el elemento de estructura primario de la estructura laminada y proporciona al dispositivo mucha de su flexibilidad. El material seleccionado para el material de respaldo debería seleccionarse de modo que sea sustancialmente impermeable al ingrediente activo y cualesquiera otros materiales que estén presentes. La capa de respaldo puede ser bien oclusiva o bien no oclusiva, en función de si se desea que la piel se hidrate durante la liberación del fármaco. El respaldo está hecho preferiblemente de una hoja o película de un material elastomérico preferiblemente flexible. Ejemplos de polímeros que son adecuados para la capa de respaldo incluyen polietileno, polipropileno, poliésteres y similares.

Durante el almacenamiento y antes del uso, la estructura laminada incluye una cubierta de liberación. Inmediatamente antes del uso, esta capa se retira del dispositivo para dejar expuesta la superficie basal del mismo, bien el reservorio de fármaco o bien una capa adhesiva por contacto separada, de modo que el sistema se puede fijar a la piel. La cubierta de liberación debería estar hecha de material impermeable al fármaco/vehículo.

Los dispositivos de liberación del fármaco por vía transdérmica pueden ser fabricados usando técnicas convencionales, conocidas en la técnica, por ejemplo mediante moldeo de una mezcla fluida de adhesivo, fármaco y vehículo sobre la capa de respaldo, seguido de laminación de la cubierta de liberación. De forma similar, la mezcla adhesiva se puede moldear sobre la cubierta de liberación, seguido de laminación de la capa de respaldo. De forma alternativa, el reservorio de fármaco se puede preparar en ausencia de fármaco o excipiente, y luego cargarlo mediante "remojo" en una mezcla de fármaco/vehículo.

Los sistemas de liberación del fármaco por vía transdérmica laminados puede contener además un potenciador de permeación de la piel. Es decir, debido a la permeabilidad inherente de la piel a algunos fármacos puede ser que para permitir que cantidades terapéuticas del fármaco pasen a través de un área de tamaño razonable de piel inalterada, sea necesario administrar conjuntamente un potenciador de permeación de la piel con tales fármacos. Son bien conocidos en la técnica potenciadores adecuados.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar también mediante pulverización o inhalación por vía nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, usando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, propelentes tales como fluorocarbonos o nitrógeno, y/o otros agentes de solubilización o dispersión convencionales.

Formulaciones preferidas para liberación del fármaco por vía tópica son ungüentos y cremas. Los ungüentos son preparaciones semisólidas que se basan de forma típica en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el principio activo seleccionado, son, como se conoce en la técnica, líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, bien aceite en agua o bien agua en aceite. Las bases de crema son lavables en agua, y contienen una fase de aceite, un emulsionante y una fase acuosa. La fase de aceite, también denominada a veces la fase "interna", está constituida en general por vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa normalmente, si bien no necesariamente, supera la fase de aceite en volumen, y por lo general contiene un humectante. El emulsionante en una formulación de crema es por lo general un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. El ungüento o base de crema específico que se va a usar, como se apreciará por los especialistas en la técnica, es uno que proporcionará liberación de fármaco óptima. Como con otros vehículos o portadores, una base de ungüento debería ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.

Formulaciones para administración por vía bucal incluyen comprimidos, grageas, geles y similares. De forma alternativa, la administración por vía bucal se puede efectuar usando un sistema de liberación transmucosal como se conoce por parte de los especialistas en la técnica.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para administraciones por vía parenteral comprende el ingrediente activo en combinación con uno o más dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles u otras formas sólidas que se pueden reconstituir dentro de soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, se puede proporcionar absorción prolongada de formas farmacéuticas inyectables mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos con el fin de prolongar el efecto del ingrediente activo es deseable ralentizar la absorción del ingrediente activo de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del ingrediente activo depende entonces de su velocidad de disolución que, en cambio, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción retardada de un ingrediente activo administrado por vía parenteral se consigue mediante disolución o suspensión del fármaco en un vehículo aceite.

Las formas depósito inyectables se preparan mediante formación de matrices de microcápsulas del ingrediente activo en polímeros biodegradables tales como poliactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de ingrediente activo a polímero, y de la naturaleza del polímero determinado usado, se puede controlar la velocidad de liberación del ingrediente activo. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones depósito inyectables se preparan también atrapando el ingrediente activo en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal. Los materiales inyectables se pueden esterilizar por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias.

Se puede llevar a cabo la inyección por vía intracavernosa mediante uso de una jeringuilla o cualquier dispositivo adecuado. Un ejemplo de una jeringuilla hipodérmica útil en esta invención, que se puede usar para inyección simultánea en ambos cuerpos, se describe en la patente de Estados Unidos número 4.127.118. La inyección se hace en el dorso del pene mediante colocación de la aguja en el lateral de cada vena dorsal e inserción de la misma profundamente dentro del cuerpo.

El ingrediente activo se puede administrar en una formulación farmacéutica adecuada para liberación de fármaco por vía transuretral. La formulación contiene uno o más vehículos o excipientes seleccionados, tales como agua, silicona, ceras, gelatina de petróleo, polietilenglicol, propilenglicol, liposomas, azúcares tales como manitol y lactosa, y/o una variedad de otros materiales, siendo particularmente preferidos polietilenglicol y derivados del mismo. Puede ser deseable incorporar un potenciador de permeación transuretral en la forma de dosificación uretral. Ejemplos de potenciadores de permeación transuretral adecuados incluyen dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, decilmetilsulfóxido, monolaurato de polietilenglicol, monolaurato de glicerol, lecitina, las azacicloheptan-2-onas 1-sustituidas, en particular 1-n-dodecilciclazacicloheptan2-ona (disponible con el nombre comercial Azone® en Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.), SEPA® (disponible en Macrochem Co., Lexington, Mass.), alcoholes (por ejemplo, etanol), detergentes (tales como, Tergitol®, Nonoxynol-9® y TWEEN-80®) y similares. Las formulaciones para vía transuretral pueden incluir de forma adicional uno o más inhibidores de enzimas efectivos para inhibir enzimas de degradación del fármaco que pueden estar presentes en la uretra. Componentes opcionales adicionales incluyen excipientes, conservantes (por ejemplo, antioxidantes), agentes quelantes, agentes solubilizantes (por ejemplo, tensioactivos), y similares, como se apreciará por parte de los especialistas en la técnica de preparación y liberación de formulación de fármaco.

La administración de fármaco por vía transuretral, como se explica en la solicitud PCT WO 91/16021, se puede llevar a cabo en una serie de modos diferentes usando una variedad de formas de dosificación uretrales. Por ejemplo, se puede introducir el fármaco dentro de la uretra desde un tubo flexible, botella de apretado, bomba o pulverización de aerosol. El fármaco puede estar contenido también en recubrimientos, pellas o supositorios que se absorben, funden o bioerosionan en la uretra. En ciertas realizaciones el fármaco está incluido en un recubrimiento sobre la superficie exterior de un elemento de inserción en el pene. Los dispositivos de liberación del fármaco para administración de un fármaco por vía transuretral se describen en la patente de Estados Unidos número 6.037.360 y en la solicitud PCT WO 91/16021.

Se pueden usar formulaciones de supositorios uretrales que contienen polietilenglicol o un derivado de polietilenglicol como la forma de dosificación uretral, y se pueden formular de forma conveniente usando técnicas convencionales, por ejemplo, moldeo por prensado, moldeo por calentamiento o similares, como se apreciará por los especialistas en la técnica y como se describe en la bibliografía pertinente y textos farmacéuticos. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición (Easton, PA: Mack Publishing Co, 1995), que describe procedimientos típicos de preparación de composiciones farmacéuticas en la forma de supositiorios para vía uretrales. Se prefiere también que los supositorios para vía uretral contengan uno o más agentes solubilizantes (por ejemplo, un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero) efectivo para aumentar la solubilidad del ingrediente activo en el polietilenglicol u otro vehículo para vía transuretral.

Puede ser deseable liberar el ingrediente activo en una forma de dosificación para vía uretral que proporciones liberación controlada o sostenida del agente. En tal caso, la forma de dosificación comprende de forma típica un material biocompatible, biodegradable, de forma típica un polímero biodegradable. Ejemplos de tales polímeros incluyen poliéster, poli(cianoacrilato de alquilo), poliortoéster, polianhídrido, albúmina, gelatina y almidón. Como se explicó, por ejemplo, en la solicitud PCT WO 96/40054, se pueden usar estos y otros polímeros para proporcionar micropartículas biodegradables que permiten la liberación de fármaco controlada y sostenida, por contra minimizan la frecuencia de dosificación requerida.

El procedimiento de administración por vía intrauretral puede involucrar un mecanismo de liberación "activo" tal como iontoforesis, electroporación o fonoforesis. Son bien conocidos en la técnica los dispositivos y procedimientos para liberación de fármacos de este modo. La liberación de fármaco asistida iontoforéticamente se describe, por ejemplo, en la solicitud PCT WO 96/40054. Brevemente, el principio activo es conducido a través de la pared de la uretra por medio de una corriente eléctrica que pasa desde un electrodo externo a un segundo electrodo contenido o fijado a una sonda de uretra.

Las formulaciones farmacéuticas del material de tramadol se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.

Se han descrito composiciones farmacéuticas que contienen un material de tramadol y procedimientos de preparación de las composiciones farmacéuticas. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 3.652.589, 3.830.934, 5.223.541, 5.591.452, 5.601.842, 5.728.885, 6.017.963, 6.090.856 y 6.156.
342. Además, se preparan y comercializan en todo el mundo composiciones farmacéuticas que contienen tramadol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En los Estados Unidos se encuentra disponible el clorhidrato de (\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol en Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, Nueva Jersey 08869, como comprimidos ULTRAM®. Cada comprimido ULTRAM® contiene 50 mg de clorhidrato de (\pm)cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un número de ingredientes no activos (almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón glicolato de sodio, dióxido de titanio y cera). Se entiende que la preparación comercial de tramadol comercializado con el nombre comercial ULTRAM® está constituida por una mezcla de isómeros R,R y S,S de clorhidrato de tramadol.

Ejemplos

Ejemplo 1

Clorhidrato de tramadol retarda la eyaculación

Un material de tramadol a dosis de 10 mg y superiores, tomado aproximadamente 30 a 60 minutos antes de la relación sexual por la pareja masculina retarda la eyaculación de forma significativa. Se observó, por ejemplo, que una dosis de 25 mg de clorhidrato de tramadol (la mitad de un comprimido ULTRAM® de 50 mg, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, Nueva Jersey) tomada por vía oral 30 a 60 minutos antes de la relación sexual retardó la eyaculación en un individuo masculino normal en al menos 10 a 15 minutos. A dosis de 50 a 100 mg se observó un efecto similar. Sin embargo, esto se asoció con somnolencia, aturdimiento, boca seca y una sensación de ligera euforia (efecto opiáceo) y a 100 mg, no se consiguió a veces la eyaculación/orgasmo. De estas observaciones se concluyó que una dosis de 10 a 15 mg de un material de tramadol, preferiblemente de 15 a 35 mg, lo más preferiblemente de 25 mg, puede retardar la eyaculación de forma significativa y se puede usar para tratar (evitar o reducir) la eyaculación precoz.

Claims (19)

1. Uso de una cantidad efectiva de un material de tramadol en la preparación de un medicamento para el retardo de la eyaculación en un sujeto masculino humano en el que el medicamento se administra antes de la relación sexual.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el material de tramadol es tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que el material de tramadol es (\pm)cis-tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que se administra una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 miligramos del tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto masculino.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que se administra una dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 miligramos del tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto masculino.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que se administra una dosis de aproximadamente 25 miligramos del tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto masculino.

7. El uso de la reivindicación 3, en el que se administra un (+)-enantiómero del cis-tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto masculino.

8. El uso de la reivindicación 3, en el que se administra un (-)-enantiómero del cis-tramadol o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto masculino.

9. El uso de la reivindicación 3, en el que el material de tramadol es clorhidrato de (\pm)cis-tramadol.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que se administra una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 miligramos del clorhidrato de tramadol al sujeto masculino.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que se administra una dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 miligramos del clorhidrato de tramadol al sujeto masculino.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que se administra una dosis de aproximadamente 25 miligramos del clorhidrato de tramadol al sujeto masculino.

13. El uso de alguna de las reivindicaciones 1 a 12, en el que se administra el material de tramadol de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 60 minutos antes de la relación sexual.

14. El uso de alguna de las reivindicaciones 1 a 12, en el que se administra el material de tramadol por vía oral.

15. El uso de la reivindicación 13, en el que el material de tramadol se administra por vía oral.

16. El uso de alguna de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el sujeto masculino sufre de eyaculación precoz.

17. El uso de la reivindicación 13, en el que el sujeto masculino sufre de eyaculación precoz.

18. El uso de la reivindicación 14, en el que el sujeto masculino sufre de eyaculación precoz.

19. El uso de la reivindicación 15, en el que el sujeto masculino sufre de eyaculación precoz.