ES2910361T3

ES2910361T3 - Composiciones que comprenden desmopresina en combinación con un agonista del receptor adrenérgico beta-3

Info

Publication number: ES2910361T3
Application number: ES14748451T
Authority: ES
Inventors: Seymour H Fein; Samuel Herschkowitz
Original assignee: Serenity Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Acerus Pharmaceuticals USA LLC
Priority date: 2013-07-23
Filing date: 2014-07-23
Publication date: 2022-05-12
Anticipated expiration: 2034-07-23
Also published as: MX2016001030A; EP3024474B1; AU2014293141A1; US20150031613A1; WO2015013454A1; US10568927B2; KR20240015735A; JP2020109122A; US20180289769A1; EP3024474A1; KR20210103589A; KR20160033220A; CN105579057A; DK3024474T3; JP2016525548A; CA2919198A1; US9814753B2; JP7219736B2

Abstract

Una cantidad de dosis baja eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso en un método para tratar un trastorno de la frecuencia urinaria mediante la inhibición del deseo de orinar en un individuo humano adulto durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente ocho horas, que comprende administrar a un individuo humano adulto que lo necesite dicha cantidad de dosis baja eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 de modo que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones que comprenden desmopresina en combinación con un agonista del receptor adrenérgico beta-3

Campo de la invención

La divulgación proporciona métodos y composiciones para el uso de desmopresina en combinación con un agonista del receptor adrenérgico beta-3. Los métodos y las composiciones son útiles en el tratamiento de la nicturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria.

Antecedentes

La nicturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria afectan a una parte significativa de la población humana. Los pacientes con nicturia experimentan interrupción del sueño debido a la necesidad de levantarse durante la noche para orinar. Los pacientes que sufren de vejiga hiperactiva a menudo experimentan incontinencia imperiosa, urgencia de micción y mayor frecuencia urinaria. La vejiga hiperactiva puede ser causada por contracciones incontroladas de los haces de fibras musculares lisas que forman la capa muscular de la vejiga urinaria (el músculo detrusor) durante la fase de llenado de la vejiga y es más frecuente en adultos mayores.

Se han descrito composiciones y métodos para tratar la nicturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.° 7,579,321; 7,799,761; y 8,143,225 describen composiciones farmacéuticas y métodos que usan una dosis baja de desmopresina. La Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. n.° US 2009/0042970 describe el tratamiento de la nicturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria utilizando, por ejemplo, la administración transdérmica de desmopresina. Además, la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. n.° US 2012/0015880 describe el tratamiento de la nicturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria utilizando, por ejemplo, la administración intranasal de desmopresina.

Uno de los desafíos en el tratamiento de la nicturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria con desmopresina es lograr una concentración plasmática de desmopresina terapéutica, pero no tóxica. La administración de una dosis de desmopresina demasiado grande puede tener efectos secundarios graves, tales como hiponatremia, lo que puede provocar convulsiones o la muerte del paciente. Como tal, existe la necesidad de composiciones y métodos que tengan perfiles de seguridad mejorados y/o eficacia mejorada usando una dosificación menor de desmopresina. La presente invención aborda esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.

Compendio

La invención proporciona composiciones para el uso de desmopresina en combinación con un agonista del receptor adrenérgico beta-3. Esta terapia combinada proporciona beneficios a los individuos humanos, especialmente a los varones adultos, que padecen trastornos asociados con o que presentan una evacuación no deseable de la vejiga del individuo o un deseo frecuente de evacuar. Tales personas pueden padecer sobreproducción de orina, concentración inadecuada de orina, baja osmolalidad de la orina, frecuencia excesiva de micción (por ejemplo, frecuencia excesiva de micción asociada con diabetes insípida central), enuresis nocturna primaria del adulto, nicturia, síndrome de vejiga hiperactiva (OAB, por sus siglas en inglés), urgencia y frecuencia urinaria durante las horas de vigilia, incontinencia, o producción no deseada de orina que tiene como resultado una pérdida de orina en reposo o por esfuerzo o estrés. La desmopresina y el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administran al individuo de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. Los ejemplos de agonistas del receptor adrenérgico beta-3 incluyen, por ejemplo, amibegrón, fasobegrón, mirabegrón, ritobegrón, solabegrón, BRL-37344, CL-316,243, GS-332, KRP-204, L-796568 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En consecuencia, un aspecto proporciona un método para inhibir el deseo de orinar en un individuo humano durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente siete horas. El método comprende administrar a un individuo humano que lo necesite una cantidad eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. La dosificación de desmopresina y/o agonista del receptor adrenérgico beta-3 y/o el régimen de dosificación pueden ajustarse de modo que el método inhiba el deseo de orinar en un individuo humano durante un intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 7 horas. La desmopresina se administra con una dosificación tal que el individuo no experimente hipernatremia, un estado nocivo en el que la concentración de sodio en el plasma del individuo es demasiado baja, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 135 mmol/l. Se evita la hiponatremia siempre que la dosis máxima de desmopresina en la sangre sea inferior a 10 pg/mL, preferentemente inferior a 5 pg/mL, y más preferentemente inferior a 5 pg/mL, por ejemplo, 2 o 3 pg/mL. La hiponatremia grave puede tener como resultado anomalías electrolíticas que pueden causar arritmias cardíacas, ataques cardíacos, convulsiones y/o ataques fulminantes.

Otro aspecto proporciona un método para inducir un efecto antidiurético en un individuo humano. El método comprende administrar a un individuo humano que lo necesite una cantidad eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto.

Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende desmopresina, un agonista del receptor adrenérgico beta-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración transmucosa, por ejemplo, administración bucal o nasal a un individuo humano. En otras realizaciones, la composición se formula como un parche transdérmico o intradérmico. En otras realizaciones, el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se toma por vía oral, mientras que la desmopresina se toma por vía transmucosa, por ejemplo, por vía sublingual o intranasal. La invención está definida por las reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un gráfico de la concentración de desmopresina en sangre y la velocidad de flujo variable frente al tiempo, que ilustra una operación de 7 horas de un dispositivo y un método.

La Figura 2 es un gráfico de la concentración de desmopresina en sangre y la velocidad de flujo constante frente al tiempo, que ilustra una operación de 7 horas de un dispositivo y un método según una realización alternativa.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona composiciones para el uso de desmopresina en combinación con un agonista del receptor adrenérgico beta-3. Esta terapia combinada proporciona beneficios a los individuos que padecen trastornos asociados con o que presentan una evacuación no deseable de la vejiga del individuo debido al deseo frecuente de orinar. Tales individuos pueden padecer sobreproducción de orina, concentración inadecuada de orina, baja osmolalidad de la orina, frecuencia excesiva de micción (por ejemplo, frecuencia excesiva de micción asociada con diabetes insípida central), enuresis nocturna primaria del adulto, nicturia, urgencia y frecuencia urinaria durante las horas de vigilia, síndromes de vejiga hiperactiva (OAB), incontinencia, o producción no deseada de orina que tiene como resultado una pérdida de orina en reposo o por esfuerzo o estrés. La desmopresina y el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administran al individuo de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. El agonista puede administrarse a dosis inferiores a las utilizadas en la práctica clínica actual, para el tratamiento de la HPB.

A continuación se exponen diversos aspectos de la invención en secciones; sin embargo, los aspectos de la invención descritos en una sección en particular no deben limitarse a ninguna sección en particular.

Definiciones

Para facilitar la comprensión de la presente invención, a continuación se definen una serie de términos y locuciones.

Los términos “un”, “una”, “el” y “la” como se usan en la presente memoria significan “uno/una o más” e incluyen el plural a menos que el contexto sea inapropiado.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende que se limite a una formulación o vía de administración concreta. Como se usa en la presente memoria, el término "tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, mejorar o eliminar, que da como resultado la mejoría del estado, enfermedad, trastorno y similares, o la mejoría de un síntoma de los mismos.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “composición farmacéutica” se refiere a la combinación de un agente activo con un vehículo, inerte o activo, que hace que la composición sea especialmente adecuada para uso terapéutico in vivo o ex vivo.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácido o base) de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un individuo, es capaz de proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo del mismo. Como saben los expertos en la técnica, las “sales” de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque en sí mismos no sean farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, metales alcalinos (por ejemplo, sodio) hidróxidos, metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), hidróxidos, amoníaco y compuestos de fórmula NW⁴⁺, donde W es C^1-4alquilo, y similares.

Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención combinados con un catión adecuado tal como Na⁺, NH⁴⁺, y NW⁴⁺(donde W es un grupo C^1-4alquilo), y similares.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se contemplan como farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, también pueden utilizarse sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.

Los términos “individuo” y “paciente” se usan indistintamente y se refieren a seres humanos, especialmente a seres humanos varones adultos.

A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones y los kits tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o cuando se describe que los procesos y métodos tienen, incluyen o comprenden etapas específicas, se contempla que, adicionalmente, haya composiciones y kits de la presente invención que consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes enumerados, y que haya procesos y métodos de acuerdo con la presente invención que consistan esencialmente en, o consistan en, las etapas de procesamiento enumeradas.

I. Métodos Terapéuticos

La divulgación proporciona métodos terapéuticos que usan desmopresina en combinación con un agonista del receptor adrenérgico beta-3. Esta terapia combinada proporciona beneficios a individuos que padecen trastornos asociados con o que presentan ganas frecuentes no deseables de vaciar la vejiga del individuo. Como se describió anteriormente, tales individuos pueden padecer sobreproducción de orina, concentración inadecuada de orina, baja osmolalidad de la orina, vejiga hiperactiva, frecuencia excesiva de micción (por ejemplo, frecuencia excesiva de micción asociada con diabetes insípida central), enuresis nocturna primaria del adulto, nicturia, urgencia y frecuencia urinaria durante las horas de vigilia, incontinencia o producción no deseada de orina que tiene como resultado una pérdida de orina en reposo o por esfuerzo o estrés. La desmopresina y el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administran al individuo de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. Deseablemente, la administración de desmopresina y el agonista del receptor adrenérgico beta-3 da como resultado un efecto sinérgico. Los beneficios ejemplares de tal efecto sinérgico incluyen una reducción mejorada en el deseo de orinar de un individuo y/o una reducción en la cantidad de desmopresina necesaria para lograr un efecto terapéutico. Además, la administración de cantidades reducidas del agonista del receptor adrenérgico beta-3 en relación con las dosis utilizadas clínicamente para tratar la HPB significa que se reducen los efectos secundarios de estos fármacos.

Un aspecto proporciona un método para inhibir el deseo de orinar en un individuo humano durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente ocho horas. El método comprende administrar a un individuo humano que lo necesite una cantidad eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. La dosificación de desmopresina y/o agonista del receptor adrenérgico beta-3 y/o el régimen de dosificación pueden ajustarse de modo que el método inhiba el deseo de orinar en un individuo humano durante ciertos intervalos. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el método inhibe el deseo de orinar en un individuo humano durante un intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 o 7 horas. En las siguientes secciones se describen diversas realizaciones del método (por ejemplo, la dosificación y la vía de administración de la desmopresina, el agonista del receptor adrenérgico beta-3, la población objetivo de pacientes y los beneficios ejemplares de la terapia combinada).

Otro aspecto proporciona un método para inducir un efecto antidiurético en un individuo humano. El método comprende administrar a un individuo humano, por ejemplo, un varón adulto, que lo necesite una cantidad eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. El método se puede caracterizar además según el intervalo durante el cual se proporciona un efecto antidiurético. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se logra un efecto antidiurético durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente siete u ocho horas. En ciertas otras realizaciones, el efecto antidiurético se logra durante un intervalo de aproximadamente cuatro horas a aproximadamente seis horas. En las secciones siguientes se describen diversas realizaciones del método (por ejemplo, la dosificación y la vía de administración de la desmopresina, la dosificación y la vía de administración del agonista del receptor adrenérgico beta-3, la población de pacientes y los beneficios ejemplares de la terapia combinada).

En ciertas realizaciones, el método comprende administrar al individuo un agonista del receptor adrenérgico beta-3 diariamente durante un período de al menos un mes y administrar desmopresina antes de que el individuo se vaya a dormir. En ciertas otras realizaciones, el método comprende administrar al individuo un agonista del receptor adrenérgico beta-3 a un nivel de dosis más bajo que la dosis más pequeña recomendada en la etiqueta del fármaco para el tratamiento de la HPB y administrar desmopresina antes de que el individuo se vaya a dormir. En otras realizaciones más, el método comprende administrar al individuo como una mezcla, antes de que el individuo se vaya a dormir, desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 a un nivel de dosis inferior a la dosis más pequeña recomendada en la etiqueta del fármaco de dicho agonista para el tratamiento de la HPB.

Desmopresina

El término “desmopresina” se refiere a 1 -desamino-8-D-arginina vasopresina e incluye la forma de base libre y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. Una forma de sal ejemplar es una sal de acetato. La desmopresina, monoacetato de 1 -desamino-8-D-arginina vasopresina, también conocida como DDAVP, se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.° 3,497,491, y está disponible comercialmente como un medicamento recetado vendido, por ejemplo, bajo los nombres DesmoMelt, Stimate, Minirin® y DESMOSPRAY®. La desmopresina como ingrediente farmacéutico activo también está disponible comercialmente para su formulación en nuevas formas de dosificación y composiciones de fármacos. La dosis de desmopresina administrada a un individuo humano se puede seleccionar basándose en el peso del individuo y la duración deseada durante la cual se desea un efecto terapéutico. La dosificación se puede caracterizar de acuerdo con la concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo alcanzada.

En consecuencia, los métodos terapéuticos descritos en la presente memoria se pueden caracterizar según la concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo alcanzada. En determinadas realizaciones, la administración logra en el individuo humano una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo que no supera los 15 pg/mL. En ciertas otras realizaciones, la administración logra en el individuo humano una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo en un intervalo de aproximadamente 0,2 pg/mL a aproximadamente 5 pg/mL. En otras realizaciones más, la administración logra en el individuo humano una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo en un intervalo de aproximadamente 0,5 pg/mL a aproximadamente 2,5 pg/mL. En otras realizaciones más, la administración logra en el individuo humano una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo en un intervalo de aproximadamente 0,5 pg/mL a aproximadamente 1,5 pg/mL. En general, la cantidad de desmopresina que llega al torrente sanguíneo a partir de la administración de una dosis específica determinada no debe exceder los 2 ng/kg de peso corporal y puede ser de tan sólo 0,5 ng/kg, 1,0 ng/kg o 1,5 ng/kg.

La desmopresina se puede administrar utilizando las vías tradicionales de administración. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la desmopresina se administra por vía transdérmica, intradérmica, transmucosa o incluso posiblemente por vía oral, aunque la variabilidad de la biodisponibilidad de las dosis orales es tan grande que es difícil o imposible lograr de forma reproducible concentraciones sanguíneas muy bajas uniformes. En ciertas otras realizaciones, la desmopresina se administra por vía transdérmica, intradérmica o transmucosa. En otras realizaciones más, la desmopresina se administra por vía transdérmica. En otras realizaciones más, la desmopresina se administra por vía intranasal.

Cuando la desmopresina se administra por vía transdérmica o intradérmica, el método puede caracterizarse según la velocidad a la que la desmopresina pasa a través de la piel de un individuo humano. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la desmopresina se administra a una primera velocidad de flujo suficiente para lograr rápidamente una concentración deseada de desmopresina en el plasma sanguíneo, por ejemplo, menos de cinco, preferiblemente menos de 2 pg/mL, y luego a una segunda velocidad de flujo más baja suficiente para mantener la primera concentración en el plasma sanguíneo alcanzada durante un intervalo deseado, por ejemplo, seis horas. En ciertas realizaciones, el método se caracteriza además por un intervalo de flujo, tal como cuando la desmopresina se administra a una velocidad de flujo que oscila entre aproximadamente 5 ng/hora y aproximadamente 35 ng/hora. En otras realizaciones más, la desmopresina se administra a una velocidad de flujo que oscila entre aproximadamente 5 ng/hora y aproximadamente 35 ng/hora. En otras realizaciones más, la desmopresina se administra a una velocidad de flujo que oscila entre aproximadamente 5 ng/hora y aproximadamente 15 ng/hora.

Anteriormente se han descrito diversos dispositivos y métodos para administrar desmopresina que se contemplan para su uso en la presente invención. Véanse, por ejemplo, las Publicaciones de Solicitudes de Patente de EE.UU nos. US 2009/0042970 y US 2012/0015880. Un dispositivo que puede usarse para administrar desmopresina tiene un depósito que contiene una solución de desmopresina en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un elemento de interfaz para la aplicación a la piel de un paciente, tal como una almohadilla permeable para unirla a la piel, o una microaguja o un conjunto ordenado de microagujas, está en comunicación de fluidos con el depósito. Los dispositivos comprenden diversos medios para aportar la solución de desmopresina desde el depósito al elemento de interfaz y corriente abajo por vía intradérmica o transdérmica a la sangre de un paciente. La velocidad de flujo de la desmopresina se controla ajustando la concentración de desmopresina en el depósito, en combinación con el control de la velocidad de flujo de la solución desde el depósito, la velocidad de flujo de la solución al elemento de interfaz, la velocidad de flujo de la solución desde el elemento de interfaz al cuerpo del paciente, o mediante la explotación de alguna combinación de estos puntos de control. En cualquier caso, la velocidad de alimentación se controla para que sea suficiente para establecer una concentración de desmopresina en la sangre del paciente justo por encima del umbral de activación del canal de agua, por ejemplo, dentro de un intervalo de 0,1 a aproximadamente 2,5 pg/mL, ventajosamente no superior a 1, 1,5, 2 o 2,5 pg/mL. La velocidad de flujo en cualquier caso es insuficiente para inducir una concentración de desmopresina en la sangre del paciente a un nivel superior a aproximadamente 10 pg/mL. La velocidad de flujo puede estar entre aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 o 30 a 35 ng/h (es decir, 5.000, 10.000, 15.000, 20.000, 25.000 o 30.000 a 35.000 pg/h), ventajosamente alrededor de 10-20 ng/h o 20-35 ng/h, más ventajosamente alrededor de 5 15 ng/h, para establecer la concentración sanguínea deseada durante un tiempo predeterminado razonable antes de que el paciente o el dispositivo corten el flujo de desmopresina.

La dosificación de desmopresina y/o la duración de una concentración terapéutica de desmopresina en el plasma sanguíneo necesarias para lograr un efecto terapéutico son deseablemente menores cuando la desmopresina se usa junto con el agonista del receptor adrenérgico beta-3 que cuando la desmopresina se administra sola, y el deseo de evacuar se reduce en comparación con el caso en que el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administra solo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el agonista del receptor adrenérgico beta-3 puede reducir el deseo de orinar durante un período de tiempo después del cual la concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo cae por debajo del umbral necesario para lograr la antidiuresis (activación de los canales de agua en el riñón). Como otro ejemplo, el efecto fisiológico del agonista del receptor adrenérgico beta-3 en combinación con menos orina llenando la vejiga durante el intervalo de antidiuresis inducida tiene el efecto de disminuir el deseo de orinar del paciente.

La velocidad de flujo de la desmopresina se puede establecer preferiblemente de modo que, dadas la concentración en sangre deseada y la velocidad conocida de aclaramiento de la desmopresina (vida media de aproximadamente 1,5 a 2,0 horas), el paciente alcance la concentración en sangre deseada, baja pero por encima del umbral, en un tiempo razonable, por ejemplo, menos de una hora (y generalmente, cuanto antes, mejor), y se mantenga dentro de un intervalo de dosis baja justo por encima del umbral de activación (aproximadamente dentro de un intervalo de 0,5 a 1,5 pg/mL) durante un período de tiempo deseado (por ejemplo, dos horas para una carga de ejercicio, o de 4 a 6 horas o de 5 a 8 horas para el tratamiento de la nicturia). La terminación del flujo mediante mecanismos automáticos o accionados manualmente integrados en el dispositivo, o mediante la eliminación del contacto del dispositivo con la piel, da como resultado mecanismos normales de aclaramiento del fármaco del cuerpo del paciente que reducen rápidamente la baja concentración a una concentración aún más baja. por debajo del umbral de activación.

El elemento de interfaz del dispositivo puede comprender una membrana permeable a la solución de desmopresina que defina una superficie para el contacto con la piel del paciente. La superficie permeable a la solución de desmopresina permite aportar la desmopresina desde el depósito a través de la piel del paciente o hacia la misma. Para una mayor biodisponibilidad y precisión de aporte, se prefiere el aporte intradérmico. El aporte intradérmico permite el aporte directo a un compartimento vascularizado, lo que da como resultado una absorción rápida en la circulación sistémica y los correspondientes efectos rápidos de activación/desactivación. Si bien se contempla el aporte transdérmico, su uso está más sujeto a una biodisponibilidad variable debido a que el estrato córneo actúa como una barrera física para el fármaco que llega a la epidermis y para la creación de un depósito de fármaco en la epidermis.

En consecuencia, los métodos y dispositivos de aporte transdérmico pueden beneficiarse de técnicas que reduzcan la eficacia del estrato córneo como barrera para la entrada de fármacos. Estas incluyen, por ejemplo, métodos mecánicos para eliminar porciones del estrato córneo antes de aplicar un dispositivo de aporte transdérmico de desmopresina. La piel también se puede “microperforar” para introducir “micropasos” o “microfisuras” a través del estrato córneo, para mejorar el aporte transdérmico posterior, por ejemplo, mediante una o más microagujas como se describe posteriormente.

La permeabilidad del estrato córneo también se puede mejorar mediante el tratamiento con un potenciador de la permeabilidad química, tal como dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, éter monometílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, laurato de sodio, laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, lecitina (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 4,783,450), 1-n-dodecilazacicloheptan-2-ona (véanse, por ejemplo, las patentes de Ee .Uu . nos. 3,989,816; 4,316,893; 4,405,616; y 4,557,934), etanol, propanol, octanol, alcohol bencílico, ácido láurico, ácido oleico, ácido valérico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, metilpropionato, oleato de etilo, propilenglicol, etilenglicol, glicerol, butanodiol, polietilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, urea, hidróxido (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 6,558,695), dimetilacetamida, dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido succínico y péptidos potenciadores de la permeabilidad (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 5,534,496).

Un medio eficaz de aporte de desmopresina desde el depósito a la piel es la administración intradérmica, a través de un elemento de interfaz que comprenda una o más microagujas que penetren el estrato córneo del paciente y permitan una comunicación de fluidos entre el depósito y la epidermis o el contacto directo con superficies o cavidades de las microagujas revestidas de desmopresina o que la contengan. La longitud y el tamaño de las microagujas son adecuados para penetrar el estrato córneo, pero lo suficientemente pequeños como para producir poca o ninguna sensación en el paciente. Por ejemplo, las longitudes adecuadas son de alrededor de 0,3 a 1,5 mm, ventajosamente entre alrededor de 0,8 a 1,1 mm. Un ejemplo de un dispositivo de una sola aguja se proporciona en la patente de EE.UU. n.° 6,939,324.

Una pluralidad de microagujas, por ejemplo, en un conjunto ordenado, puede ser deseable si se desea más área superficial para el aporte, o un parche más flexible. Cada una de las microagujas puede tener un canal que transporte fluido desde el depósito hasta el extremo de la aguja, o las microagujas pueden permitir de otro modo el aporte de fluido desde el depósito, por ejemplo, con paredes perforadas o porosas. Como alternativa, las microagujas pueden estar revestidas de una preparación de desmopresina o contener una película o matriz de desmopresina en cavidades o en la estructura del material de la propia microaguja, para proporcionar una liberación brusca de desmopresina tras la aplicación con el fin de ayudar a alcanzar rápidamente el umbral de concentración activadora, opcionalmente con un paso de solución de desmopresina a través de las agujas para ayudar a alcanzar o mantener la concentración deseada.

También se contempla el uso de microagujas solubles, ya que su uso evita, en algunos casos, el dolor y/o la irritación que provocan las agujas metálicas o los elementos perforantes. La patente de EE.UU. n.° 7,182,747, por ejemplo, divulga “perforadores de solución sólida” que pueden adaptarse para su uso en las invenciones divulgadas en la presente memoria. A diferencia de las tecnologías de agujas huecas convencionales, estas microagujas están hechas de una matriz sólida de material soluble o biodegradable que, opcionalmente, contiene uno o más fármacos seleccionados y está conformado para obtener uno o más perforadores.

Otro dispositivo para aportar desmopresina es un parche que el usuario se aplica antes de dormir o antes de algún otro intervalo de actividad en el que el paciente desee interrumpir la producción de orina. El parche puede incluir, pero no necesariamente, un mecanismo de control de flujo de solución activa, por ejemplo, con una función de temporización seleccionable por el usuario, de modo que el usuario pueda elegir el tiempo que desea que se suprima la producción normal de orina, es decir, en el caso del sueño, aproximadamente equivalente o inferior al tiempo de sueño deseado. El paciente extrae el parche de su envoltorio, establece el tiempo de aporte si es necesario y se aplica el parche en una zona de la piel. A continuación, comienza el aporte de desmopresina a los niveles y las velocidades descritos en la presente memoria y se suprime la producción de orina durante el tiempo deseado. Cuando se apaga el controlador de flujo, se retira el parche o se agota el depósito de desmopresina, la producción normal de orina vuelve rápidamente. En una versión simple preferida del dispositivo, la cantidad de desmopresina en el depósito y su velocidad de flujo de diseño hasta el agotamiento del depósito fija el tiempo de aporte, por ejemplo, de cinco a siete horas, correspondiendo la terminación del flujo simplemente al agotamiento del aporte del parche. Por lo tanto, el paciente puede dormir sin tener que despertarse quizás repetidamente durante las horas de sueño, o realizar otra actividad sin preocuparse por una evacuación involuntaria.

Volviendo a los dibujos, se describirá el funcionamiento de dispositivos ejemplares.

La Figura 1 ilustra el funcionamiento de una realización ejemplar de la invención en el tratamiento de un paciente para el que se desea interrumpir la producción de orina, por ejemplo, tratar la nicturia. Un dispositivo según la invención que aporta una dosis baja/un flujo variable bajo de desmopresina a un paciente se fija a la piel del paciente, el paciente orina y el dispositivo se activa a las 10:00 p.m. La Figura 1 muestra concentraciones de desmopresina en sangre ilustrativas y ejemplares y las velocidades de flujo para este paciente en diversos momentos después de la aplicación o activación del dispositivo. A la hora (11:00 p.m.), la velocidad de flujo de la desmopresina ha alcanzado un máximo de aproximadamente 20 ng/h y elevado la concentración de desmopresina en la sangre del paciente a más de aproximadamente 1,0 pg/mL, es decir, por encima de la concentración suficiente para activar los canales de agua del riñón y para inducir un efecto antidiurético (aquí ilustrado como una concentración en sangre de aproximadamente 0,8 pg/mL). A las 2 horas (medianoche), la velocidad de flujo disminuye levemente, pero aún se encuentra en el intervalo de 20 ng/h, y la concentración de desmopresina en sangre se eleva a alrededor de 1,5 pg/mL. Estos valores disminuyen lentamente pero son relativamente constantes durante las próximas 2,5 a 3 horas. Después de aproximadamente 5 horas (3:00 a.m.), la velocidad de flujo ha disminuido a un nivel en el que la concentración de activación de desmopresina no puede mantenerse. A medida que la velocidad de flujo continúa disminuyendo, la concentración de desmopresina en sangre cae por debajo del nivel de activación del canal de agua y comienza la producción de orina (aquí alrededor de las 3:45 a.m.). A las 5:00 a.m., la concentración en sangre está por debajo de aproximadamente 0,5 pg/mL y la velocidad de flujo se ha reducido a cero. A las 6:00 a.m., el paciente está despierto y siente un deseo normal de evacuar, ya que se ha producido orina durante la última hora y media más o menos de sueño. Durante el sueño hay un intervalo antidiurético sostenido, poca o ninguna producción de orina, y ningún deseo de evacuar que moleste o interrumpa el sueño. La velocidad de flujo de la desmopresina y la concentración de desmopresina en sangre pueden ser mayores o menores dependiendo de la dosis de agonista del receptor adrenérgico beta-3 administrada al paciente. Se entiende que la desmopresina y el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se pueden administrar al paciente en formulaciones separadas, o la desmopresina y el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se pueden mezclar para formar una sola formulación que se administre al paciente.

La Figura 2 ilustra otra realización ejemplar de la invención para tratar a un paciente para interrumpir la producción de orina, por ejemplo, tratar la nicturia. Se fija a la piel del paciente un dispositivo según la invención que aporta un flujo constante de desmopresina a dosis bajas. El dispositivo se activa (si es necesario) y el paciente orina a las 10:00 p.m. La Figura 2 muestra concentraciones de desmopresina en sangre ilustrativas y ejemplares resultantes de un flujo de aproximadamente 10 ng/h durante una infusión de aproximadamente cinco horas desde las 10:00 p.m. hasta las 3:00 a.m. en relación con el umbral de concentración en sangre para el efecto antidiurético de la desmopresina. Aproximadamente una hora después del inicio del flujo, la concentración de desmopresina en sangre excede el nivel umbral y comienza a ejercer un efecto antidiurético. La concentración en sangre se acerca a un intervalo más o menos estable aproximadamente a las dos a tres horas (entre aproximadamente 1,0 y 1,5 pg/mL), que se mantiene durante el resto del flujo de cinco horas hasta las 3:00 a.m. En este momento se interrumpe el flujo (por ejemplo, se ha excedido el tiempo asignado o se ha agotado). Ahora, la concentración de desmopresina en sangre disminuye debido a los mecanismos de aclaramiento de acuerdo con la vida media de eliminación del fármaco, cayendo por debajo del umbral aproximadamente dos horas más tarde (5:00 a.m.). A las 7:00 a.m., el paciente ha producido orina y se despierta para evacuar. La velocidad de flujo de la desmopresina y la concentración de desmopresina en sangre pueden ser mayores o menores dependiendo de la dosis de agonista del receptor adrenérgico beta-3 administrada al paciente.

Los ejemplos anteriores son sólo para fines ilustrativos. Por supuesto, la concentración de activación variará entre individuos, al igual que el volumen de sangre. El principio importante en el funcionamiento del dispositivo es que el efecto antidiurético se puede controlar de forma segura, ya que la acción diurética se mantiene manteniendo una concentración baja de desmopresina mediante una alimentación baja continua del fármaco, y una interrupción de la alimentación permite que el cuerpo aclare rápidamente el fármaco y restablezca la producción normal de orina. Esto significa que los dispositivos de parche mejoran la seguridad de la administración de desmopresina, con poco o ningún riesgo de desarrollar intoxicación acuosa cuando se usan según las indicaciones.

De acuerdo con la invención, el agonista del receptor adrenérgico beta-3 puede estar presente mezclado con la desmopresina en los dispositivos de parche descritos anteriormente, o con la forma de dosificación intranasal descrita posteriormente, pero preferiblemente se suministra como una dosis oral diaria y se activa y está presente en el plasma sanguíneo durante el tiempo que la desmopresina está presente.

Un dispositivo ejemplar para la administración intranasal de desmopresina es un dosificador de seguridad para inducir en miembros de una población objetivo de pacientes un efecto antidiurético mientras se reduce el riesgo de que un miembro de la población pueda desarrollar hiponatremia. El dosificador comprende un depósito que tiene dispuesta en el mismo una composición que comprende una preparación de desmopresina y un potenciador de la permeación de la membrana nasal en una cantidad suficiente para constituir múltiples dosis de fármaco. El depósito está en comunicación con una salida y está equipado con una bomba, preferentemente una bomba desechable, y preferentemente una que pueda accionarse manualmente, tal como un dosificador accionado por una botella comprimible, o una bomba de émbolo buzo montada en una botella de vidrio. La bomba permite suministrar en serie múltiples dosis medidas desde el depósito a través de la salida en forma de pulverización en una fosa nasal o unas fosas nasales de un paciente para depositar una dosis de tamaño uniforme sobre una mucosa intranasal u otra superficie.

Cada pulverización comprende múltiples gotitas, preferiblemente con una distribución de volumen promedio en un intervalo de 20 gm para D10 a alrededor de 300 gm para D90. Esto significa que alrededor del 10 % de las gotitas tienen un diámetro inferior a 20 gm y el 90 % tienen un diámetro inferior a 300 gm. Cada dosis de pulverización tiene preferiblemente un peso y una concentración de desmopresina tales que comprende entre 0,5 ng de desmopresina por kilogramo de peso corporal del paciente y 75 ng de desmopresina por kilogramo de peso corporal del paciente. La pulverización se caracteriza por una biodisponibilidad de desmopresina superior a aproximadamente el 5 %, es decir, entre aproximadamente el 5 % y el 25 % de la sustancia activa en la composición entra realmente en el torrente sanguíneo del paciente y contribuye al efecto del fármaco, y el resto se degrada, normalmente por digestión. En general, cuanto mayor es la biodisponibilidad de una pulverización, menos desmopresina por pulverización debe aportarse en una cavidad nasal, y viceversa, siendo el objetivo lograr una concentración máxima de desmopresina objetivo en sangre (C^máx) más constante en miembros de la población de pacientes.

La combinación de propiedades del dosificador por pulverización y la composición que contiene permite que las dosis respectivas de pulverización sean efectivas para restringir la concentración de desmopresina producida en el torrente sanguíneo de los pacientes, por kilogramo, a un intervalo relativamente estrecho, para lograr así un duración relativamente uniforme y limitada en el tiempo de la antidiuresis. Expresado de otra manera, las respectivas dosis de pulverización sucesivas establecen en un paciente mediante el transporte del fármaco a través de las membranas mucosas intranasales una C^máxde desmopresina que es relativamente uniforme. La cantidad de fármaco aportada al torrente sanguíneo en dosis repetidas desde un mismo dosificador a una misma persona preferiblemente no debe diferir en más del 100 %, y preferiblemente debe diferir en menos del 50 %. El coeficiente de variación del dosificador es similar al coeficiente de variación de la C^máxproducida por dosis subcutáneas en serie de desmopresina diseñadas para lograr la misma C^máxobjetivo. Preferiblemente, las dosis de pulverización sucesivas respectivas son suficientes para establecer en un paciente mediante aporte intranasal una C^máxde desmopresina que tiene un coeficiente de variación dentro de aproximadamente el 50 %, más preferiblemente aproximadamente el 25 %, del coeficiente de variación de la C^máxproducida por una dosis subcutánea de desmopresina diseñada para lograr la misma C^máxobjetivo.

El valor de la C^máxobjetivo puede variar, dependiendo de la duración del intervalo antidiurético que la composición suministrada esté diseñada para inducir y la dosificación del agonista del receptor adrenérgico beta-3. Por ejemplo, un producto diseñado para un intervalo de 7 a 8 horas de supresión de la producción de orina podría estar diseñado para aportar una C^máxde no más de 15 /- 3 pg/mL. Así, a modo de ilustración, un producto para 7 horas podría tener una biodisponibilidad del 10 % y una carga de desmopresina por pulverización de 0,75 gg o 750 ng. Esto significaría que alrededor de 75 ng del fármaco llegarían al torrente sanguíneo del paciente y que un adulto de 70 kg (~155 lb) recibiría una dosis en su torrente sanguíneo de alrededor de 1,0 ng/kg y alcanzaría una C^máxobjetivo de menos de aproximadamente 5 pg/mL. Otra realización del mismo producto podría tener una biodisponibilidad del 8 % y una carga de desmopresina por pulverización de 2,0 gg o 2.000 ng, aportando alrededor de 160 ng del fármaco al torrente sanguíneo del paciente como una dosis efectiva de 160 ng/75 kg o un poco más de 2 ng/kg, y la C^máxobjetivo de menos de aproximadamente 10 pg/mL. Otro producto ejemplar puede estar diseñado para una interrupción de la orina de 3 a 4 horas y podría proporcionar una C^máxde no más de aproximadamente 3 pg/mL.

Como alternativa, un solo dosificador que aporte, por ejemplo, 200 ng o 500 ng por pulverización, cuando se usa de acuerdo con el prospecto o las instrucciones del médico, puede servir para lograr, por ejemplo, diferentes duraciones de antidiuresis en la misma persona o la misma duración de antidiuresis en adultos de diferente peso, simplemente variando el número de pulverizaciones realizadas por evento de administración. Típicamente, alrededor de 20 minutos a una hora después de la administración de la composición farmacéutica de la presente invención, la producción media de orina por minuto en un individuo tratado disminuye a menos de aproximadamente 4 mL/minuto, preferiblemente menos de aproximadamente 1 mL/min, y permanece en este intervalo bajo durante un período de tiempo deseado, tal como 180 minutos, 240 minutos, 300 minutos, 360 minutos o 420 minutos. Aproximadamente veinte minutos después de la administración, la osmolaridad media de la orina es superior a aproximadamente 300 mOsmol/kg y permanece en alta concentración durante un período de tiempo variable de hasta 180 minutos, 240 minutos, 300 minutos, 360 minutos o 420 minutos.

Una propiedad importante de la administración intranasal es que aporta uniformemente por pulverización una concentración máxima en sangre dentro de un intervalo de tiempo y dosis relativamente estrecho y, por lo tanto, evita o minimiza el aporte accidental de una dosis mayor que tenga como resultado un efecto antidiurético más prolongado de lo esperado y la posibilidad de inducción de hiponatremia. El aporte uniforme, tal como se usa la expresión en la presente memoria, debe interpretarse como que significa repetible dentro de un intervalo similar al intervalo observado cuando se administran dosis muy bajas de desmopresina por inyección subcutánea, o quizás algo mayor. Dicha uniformidad generalmente se logra más fácilmente explotando formulaciones con mayor biodisponibilidad y, en consecuencia, se prefiere una biodisponibilidad de al menos el 5 %, preferiblemente al menos el 10 %, más preferiblemente al menos el 15 % y preferiblemente aún mayor. Se logra una mayor biodisponibilidad explotando la tecnología de formulación, especialmente el uso de potenciadores de la permeación, y mediante la ingeniería química de la composición de pulverización como se divulga en la presente memoria.

En una realización, el dosificador puede comprender además medios para bloquear el suministro de una segunda pulverización de desmopresina, o una serie de pulverizaciones por encima de una determinada dosis, por ejemplo, por encima aproximadamente de una dosis suficiente para producir una concentración en sangre superior a aproximadamente 10 a 12 pg/mL, durante un intervalo de tiempo predeterminado después de suministrar una primera dosis. Esto se puede lograr de forma pasiva como consecuencia del diseño del mecanismo de pulverización como se divulga, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.° 7,335,186. Como alternativa, se puede incluir un temporizador activo, alimentado por una batería, un resorte mecánico o gas comprimido dentro del dosificador, junto con mecanismos de por sí conocidos diseñados para impedir un segundo suministro hasta que pase un intervalo predeterminado, por ejemplo, 8 horas, o entre 6 y 24 horas. Tal mecanismo puede disuadir de un abuso del producto y minimizar aún más las posibilidades de que un paciente pueda inadvertida o intencionadamente autoinducirse antidiuresis durante demasiado tiempo.

Ejemplos de potenciadores de la permeación para el uso en la formulación son los “potenciadores Hsieh” (véase la patente de EE.UU. n.° 5,023,252) disponibles comercialmente de CPEX Pharmaceuticals (anteriormente Bentley) de Exeter, New Hampshire. Dentro de la clase de potenciadores Hsieh útiles en los artículos de fabricación se prefieren los divulgados en la patente de EE.UU. n.° 7,112,561 y la patente de EE.UU. n.° 7,112,561, y los más preferidos actualmente se divulgan en la patente de EE.UU. n.° 7,244,703, tal como la ciclopentadecanolida, conocida comercialmente como CPE-215. Se pueden usar muchos otros potenciadores.

En algunas realizaciones, la invención proporciona usos del dosificador de seguridad para inducir un efecto antidiurético. El dosificador y la formulación de desmopresina pueden comprender cualquiera de las propiedades descritas en la presente memoria. Por ejemplo, en una realización, la Cmáx de desmopresina es directamente proporcional a la cantidad de desmopresina administrada por vía nasal sobre una Cmáx que oscila entre aproximadamente 0,5 pg/mL y aproximadamente 10,0 pg/mL. El valor de la Cmáx objetivo puede variar, dependiendo de la duración del intervalo antidiurético que la composición suministrada esté diseñada para inducir y la dosificación del agonista del receptor adrenérgico beta-3. Por ejemplo, el uso de un dosificador de seguridad descrito en la presente memoria puede producir antidiuresis durante menos de aproximadamente 8 horas, menos de aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 2 y 4 horas o entre aproximadamente 4 y 7 horas. Otro uso ejemplar de un producto puede diseñarse para aportar una Cmáx en un paciente de no más de aproximadamente 15 pg/mL, 10 pg/mL, 7 pg/mL o 3 pg/mL.

Agonistas del receptor adrenérgico beta-3

Los agonistas del receptor adrenérgico beta-3 son una clase de agentes medicinales que son agonistas del receptor adrenérgico beta-3. Los ejemplos de agonistas del receptor adrenérgico beta-3 incluyen, por ejemplo, amibegrón, fasobegrón, mirabegrón, ritobegrón, solabegrón, BRL-37344, CL-316,243, GS-332, KRP-204, L-796568 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A continuación se proporciona una breve descripción de estos agonistas del receptor adrenérgico beta-3 potencialmente adecuados.

Amibegrón

El amibegrón tiene el nombre químico de (((7S)-7-(((2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi )acetato de etilo. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de amibegrón (por ejemplo, clorhidrato de amibegrón). El amibegrón puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral. La cantidad de amibegrón o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día. En ciertas realizaciones, el amibegrón se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg y aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg y aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 mg y aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 450 mg y aproximadamente 500 mg.

Fasobegrón

El fasobegrón tiene el nombre químico de ácido 4-[4-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-2-metoxibenzoico. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de fasobegrón (por ejemplo, clorhidrato de fasobegrón). El fasobegrón puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral. La cantidad de fasobegrón o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día. En ciertas otras realizaciones, el fasobegrón se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila, por ejemplo, entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100

aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300

aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500

aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg y aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1.000 mg.

Mirabegrón

El mirabegrón tiene el nombre químico de 2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-(2-((2-hidroxi-2-feniletil)amino)etil)acetanilida y está disponible comercialmente con el nombre comercial Myrbetriq™. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de mirabegrón (por ejemplo, clorhidrato de mirabegrón). El mirabegrón puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral. La cantidad de mirabegrón o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día. En ciertas realizaciones, el mirabegrón se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente

10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg y aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg y aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 mg y aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 450 mg y aproximadamente 500 mg.

Ritobegrón

El ritobegrón tiene el nombre químico de ácido (4-(2-(((1R,2S)-1-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)propan-2-il)amino)etil)-2,5-dimetilfenoxi)acético. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de ritobegrón (por ejemplo, clorhidrato de ritobegrón). El ritobegrón puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral. La cantidad de ritobegrón o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día. En ciertas realizaciones, el ritobegrón se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg y aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg y aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1.000 mg.

Solabegrón

El solabegrón tiene el nombre químico de ácido 3'-((2-((2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)etil)amino)-(1,1'-bifenil)-3-carboxílico. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de solabegrón (por ejemplo, clorhidrato de solabegrón). El solabegrón puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral. La cantidad de solabegrón o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día. En ciertas realizaciones, el solabegrón se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadame aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg y aproximadamente 30 mg, damente 30 aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, damente 100 aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg y aproximadamente 200 mg, damente 200 aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 300 mg, damente 300 aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 mg y aproximadamente 400 mg,

damente 400 aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 450 mg y aproximadamente 500 mg.

BRL-37344

El BRL-37344 tiene el nombre químico de ácido (4-(2-((2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)propil)fenoxi)acético. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de BRL-37344. El BRL-37344 puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral o la administración subcutánea. La cantidad de BRL-37344 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día cuando se administra por vía oral, o aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día cuando se administra por vía subcutánea. En determinadas realizaciones, el BRL-37344 se administra por vía oral en una dosificación diaria que oscila, por ejemplo, entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 3 aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400

aproximadamente 500 mg, aproximadamente 5 aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 700 mg, aproximadamente 7 aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg y aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1.000 mg. En ciertas otras realizaciones, el BRL-37344 se administra por vía subcutánea en una dosificación diaria que oscila, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente

0,5 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal y aproximadamente

20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal.

CL-316,243

El CL-316,243 tiene el nombre químico de 5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxilato disódico. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de CL-316,243. La cantidad de CL-316,243 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día. En ciertas realizaciones, el CL-316,243 se administra (por ejemplo, por vía oral o subcutánea) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg y aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg y aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1.000 mg.

GS-332

El GS-332 tiene el nombre químico de (2R)-[3-[3-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]ciclohexil]fenoxi]acetato de sodio.

Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de GS-332. La cantidad de GS-332 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente

1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día. En ciertas realizaciones, el GS-332 se administra por vía oral en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg y aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg y aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1.000 mg.

KRP-204

El KRP-204 tiene el nombre químico de ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-2-(R)-carboxílico. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de KRP-204. El KRP-204 puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral u ocular. La cantidad de KRP-204 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día administrados por vía oral. En ciertas realizaciones, el KRP-204 se administra por vía oral en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 5 mg, aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg y aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg y aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg y aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1.000 mg.

L-796568

El L-796568 tiene el nombre químico de diclorhidrato de (R)-N-[4-[2-[[2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-2-il]bencenosulfonamida. Puede utilizarse una sal farmacéuticamente aceptable de L-796568. El L-796568 puede administrarse a través de vías conocidas en la técnica, tales como la administración oral. La cantidad de L-796568 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día. En ciertas realizaciones, el L-796568 se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y 100 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg y aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg y aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg y aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg y aproximadamente 1.000 mg.

Se comprende que el agonista del receptor adrenérgico beta-3 puede administrarse por vías tradicionales de administración conocidas en la técnica. Ciertas vías de administración pueden preferirse para un agente terapéutico concreto, tal como cuando una vía concreta de administración reduzca el metabolismo en el primer paso o tenga una biodisponibilidad mejorada. En ciertas realizaciones, el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administra por vía oral, transdérmica, intradérmica o mediante administración por vía transmucosa, solo o mezclado con desmopresina. En otras realizaciones más, el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administra por vía oral.

El método también puede caracterizarse según el período de tiempo entre el comienzo de la administración de desmopresina y la administración del agonista del receptor adrenérgico beta-3. En ciertas realizaciones, la primera administración de desmopresina puede coincidir con la administración del agonista del receptor adrenérgico beta-3. Como alternativa, el inicio de la administración de desmopresina puede ser antes o después del inicio de la administración del agonista del receptor adrenérgico beta-3. En determinadas realizaciones, el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administra en el plazo de 1 hora desde el inicio de la administración de desmopresina. En ciertas realizaciones, el agonista del receptor adrenérgico beta-3 se administra en el plazo de 0,5 horas, 1 hora, 1,5 horas o 2 horas desde el inicio de la administración de desmopresina.

Poblaciones de pacientes

Los métodos se contemplan para proporcionar un beneficio terapéutico a individuos humanos, preferiblemente varones adultos, que padecen trastornos asociados con o que presentan una evacuación no deseable de la vejiga del paciente. Los ejemplos de trastornos incluyen nicturia, incontinencia, enuresis y diabetes insípida. En ciertas realizaciones, el individuo humano padece nicturia. El individuo humano puede ser un adulto o un niño.

Restablecimiento de la producción de orina

Los métodos se pueden caracterizar adicionalmente de acuerdo con el período de tiempo requerido para que el individuo reanude la producción normal de orina después de finalizar la administración de la desmopresina y el agonista del receptor adrenérgico beta-3. Es importante que el individuo reanude la producción normal de orina diariamente para que se mantenga el equilibrio líquido adecuado y los desechos puedan excretarse a través de la micción. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, el método se caracteriza además por que la producción de orina en el individuo humano se restablece en el plazo de aproximadamente dos horas después de haber terminado la administración de desmopresina. En ciertas otras realizaciones, el método se caracteriza además por que la producción de orina en el individuo humano se restablece en el plazo de aproximadamente una hora después de haber terminado la administración de desmopresina.

Beneficios ejemplares de la terapia combinada

Se contempla que los métodos y las composiciones proporcionen diversos beneficios. Un beneficio contemplado es una eficacia mejorada en la inhibición del deseo de orinar en un individuo humano cuando se administra desmopresina con un agonista del receptor adrenérgico beta-3 en comparación con la eficacia observada cuando se administra desmopresina sola. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser una mejora del 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 % o mayor en la inhibición del deseo de orinar en un individuo humano cuando se administra desmopresina con un agonista del receptor adrenérgico beta-3 en comparación con la eficacia observada cuando se administra desmopresina sola.

Otro beneficio contemplado es una reducción de los efectos secundarios asociados con la administración de desmopresina. En determinadas realizaciones, la reducción de los efectos secundarios puede ser una reducción del 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 % o mayor en los efectos secundarios en un individuo humano cuando se administra desmopresina con un agonista del receptor adrenérgico beta-3 en comparación con los efectos secundarios observados cuando se administra desmopresina sola en una dosificación necesaria para lograr un efecto terapéutico similar.

La administración de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 puede tener como resultado un efecto sinérgico, por ejemplo, una mejora sinérgica en la eficacia para inhibir el deseo de orinar en un individuo humano. En determinadas realizaciones, la mejora sinérgica de la eficacia es al menos una mejora de la eficacia del 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % o mayor en comparación con la mejora aditiva de la eficacia asociada con la administración de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 juntos.

II. Composiciones farmacéuticas y consideraciones de dosificación

Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes terapéuticos descritos en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluidas aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas (por ejemplo, las destinadas a absorción bucal, sublingual y/o sistémica), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua; (2) administración parenteral mediante, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como crema, ungüento o un parche o pulverizador de liberación controlada aplicado a la piel; (4) por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por vía sublingual; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; o (8) por vía nasal. Posteriormente se describen más descripciones de ejemplos de excipientes y formulaciones diseñados para una vía de administración en particular.

En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende desmopresina, un agonista del receptor adrenérgico beta-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El agonista del receptor adrenérgico beta-3 puede ser, por ejemplo, amibegrón, fasobegrón, mirabegrón, ritobegrón, solabegrón, BRL-37344, CL-316,243, GS-332, KRP-204, L-796568, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración nasal a un individuo humano.

La locución “vehículo farmacéuticamente aceptable” significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, un diluyente, un excipiente, un adyuvante de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco, estearato de magnesio, calcio o zinc, o ácido estérico), o un material de encapsulación de disolvente, implicado en llevar o transportar el compuesto en cuestión de un órgano o parte del cuerpo a otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) polvo de tragacanto; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponación, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tamponadas de pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

En las composiciones también pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés), hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, por sus siglas en inglés), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped que se esté tratando, el modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma de dosificación única generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, píldoras, tabletas, pastillas para chupar (utilizando una base aromatizada, generalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno de los mismos una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como bolo, electuario o pasta.

En formas de dosificación sólidas para la administración oral (cápsulas, tabletas, píldoras, grageas, polvos, gránulos, pastillas y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) ligantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y laurilsulfato de sodio; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes; y (11) agentes de liberación controlada tales como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponación. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y de cubierta dura usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Una tableta se puede fabricar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando ligante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la presente divulgación incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración en particular, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto concreto de la presente invención empleado, o la sal del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto concreto que se esté empleado, la tasa y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto concreto empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y el historial médico previo del paciente que esté siendo tratado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.

Un médico que tenga conocimientos normales de la técnica puede determinar y recetar fácilmente la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico podría iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.

Ejemplos

La invención, una vez descrita de forma general, se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente con fines ilustrativos de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención y no pretenden limitar la invención.

Ejemplo 1

Parte I - Procedimientos experimentales

Los pacientes del estudio clínico satisfacían los siguientes criterios: (a) hombres o mujeres que tuvieran al menos 50 años y experimentaran en promedio al menos dos evacuaciones nocturnas por noche durante al menos seis meses, y (b) no padecieran ninguno de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes insípida, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, incontinencia, enfermedad que requiera esteroides sistémicos, malignidad en los últimos 5 años, apnea del sueño, síndrome nefrótico, masa pélvica inexplicable, disfunción neurológica de la vejiga urinaria, se hubiesen sometido a cirugía de la vejiga urinaria o radioterapia, o estuviesen embarazadas o amamantando.

Los pacientes recibieron como aerosol nasal bien (i) una dosis de 1,5 pg de desmopresina, bien (ii) placebo. El aerosol nasal de desmopresina (o placebo) se administró diariamente justo antes de acostarse durante doce semanas. El aerosol nasal de desmopresina se preparó combinando alícuotas de una solución madre de emulsión y una solución tampón como se describe a continuación.

Solución madre de emulsión: Para producir una solución madre de emulsión, se agregan los siguientes ingredientes en partes en peso a un recipiente equipado con una barra agitadora y se mezclan durante 15 minutos a 60-65 °C: (i) 180 partes de solución acuosa (12 mg/mL) de monolaurato de sorbitán (Span-20); (ii) 30 partes de solución acuosa (2 mg/mL) de polisorbato 20 (Tween-20); (iii) 400 partes de emulsión acuosa (26,6 mg/mL) de aceite de semilla de algodón; (iv) 600 partes de emulsión acuosa (40 mg/mL) de ciclopentadecanolida (CPE-215); y (v) agua para producir un tamaño de lote total de 1.500 gramos. Después de mezclar, la preparación se homogeneiza utilizando un mezclador de alta velocidad a más de 6.500 r.p.m. durante 20-25 minutos para producir una emulsión fina. Esta solución se trata en autoclave para asegurar la esterilidad.

Solución tampón: Para producir una solución madre tampón de ácido cítrico, se agregan los siguientes ingredientes en partes en peso a un recipiente equipado con una barra agitadora y se mezclan durante 5 minutos a 60-65 °C: (i) 6.200 partes de agua; (ii) 16 partes de solución acuosa (1,85 mg/mL) de ácido cítrico anhidro; (iii) 76 partes de solución acuosa (8,9 mg/mL) de citrato de sodio dihidratado; (iv) 104 partes de solución acuosa (12 mg/mL) de polisorbato 20 (Tween-20); y (v) agua para producir un tamaño de lote total de 8.500 gramos.

Solución madre de desmopresina: Para producir una solución madre de desmopresina, se agregan 0,111 partes de acetato de desmopresina trihidratado a suficiente solución madre tampón para producir 100,0 mL de solución y se agita hasta que se disuelve toda la desmopresina para producir una solución madre con una concentración de 100 pg de desmopresina/mL. A partir de esta solución madre se preparó por dilución una solución de 30 pg/mL.

Aerosol nasal de desmopresina: Para producir el aerosol nasal de desmopresina, se filtraron alícuotas de la solución de 30 pg/mL para eliminar cualquier contaminación bacteriana y se diluyeron con un volumen igual de solución madre de emulsión para producir formas de dosificación asépticas y sin conservantes que comprendían 15 pg/mL de desmopresina, pH 5,5, que contenían ciclopentadecanolida al 2%. Estas se embotellaron en botellas pulverizadoras de bomba estériles equipadas con pulverizadores de bomba APF de Pfeiffer que aportan 100 pL por pulverización medida (es decir, 1,5 pg desmopresina (es decir, 1.500 ng de desmopresina) por pulverización). El líquido no contiene microorganismos detectables.

Terapia con desmopresina en combinación con mirabegrón:

Una paciente posmenopáusica recibe terapia con desmopresina en aerosol nasal como se ha descrito anteriormente en combinación con tabletas de liberación prolongada de mirabegrón (nombre comercial Myrbetriq®). Antes de la terapia, la paciente informó de más de dos episodios de nicturia al día. El día 29 y el día 43 después de iniciar la terapia, la paciente informó de menos de un episodio de nicturia cada dos días.

III. Kits médicos

Otro aspecto de la invención proporciona un kit para inhibir el deseo de orinar en un individuo humano o inducir un efecto antidiurético en un individuo humano. El kit comprende (i) instrucciones de uso (ii) desmopresina y (iii) un agonista del receptor adrenérgico beta-3, que están presentes en mezcla o por separado, y si están presentes por separado se administran de manera diferente, por ejemplo, por vía oral para el agonista y por vía transmucosa o mediante un parche cutáneo para la desmopresina.

La descripción anterior describe múltiples aspectos y realizaciones de la invención, incluidos métodos terapéuticos, composiciones farmacéuticas y kits médicos. La solicitud de patente contempla específicamente todas las combinaciones y permutaciones de los aspectos y realizaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una cantidad de dosis baja eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso en un método para tratar un trastorno de la frecuencia urinaria mediante la inhibición del deseo de orinar en un individuo humano adulto durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente ocho horas, que comprende administrar a un individuo humano adulto que lo necesite dicha cantidad de dosis baja eficaz de desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 de modo que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto.

2. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, siendo el trastorno de la frecuencia urinaria nicturia o incontinencia.

3. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, inhibiendo el método el deseo de orinar en un individuo humano durante un intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 7 horas.

4. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, lográndose un efecto antidiurético durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente seis horas.

5. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, lográndose un efecto antidiurético durante un intervalo de aproximadamente cuatro horas a no más de aproximadamente siete horas.

6. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, logrando la administración en el individuo una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo que no supera los 10 o 15 pg/mL.

7. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, logrando la administración en el individuo una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo en un intervalo de aproximadamente 0,5 pg/mL a aproximadamente 5 pg/mL.

8. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, logrando la administración en el individuo humano una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo en un intervalo de aproximadamente 0,5 pg/mL a aproximadamente 2,5 pg/mL.

9. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, administrándose la desmopresina por vía transdérmica, intradérmica o transmucosa a través de la mucosa oral o nasal.

10. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, administrándose la desmopresina por vía transdérmica, intradérmica o intranasal.

11. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, administrándose la desmopresina por vía sublingual a través de la mucosa oral.

12. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 10, administrándose la desmopresina a una velocidad de flujo que oscila entre aproximadamente 5 ng/hora y aproximadamente 35 ng/hora, o entre aproximadamente 5 ng/hora y aproximadamente 15 ng/hora.

13. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, seleccionándose el agonista del receptor adrenérgico beta-3 entre amibegrón, fasobegrón, mirabegrón, ritobegrón, solabegrón, BRL-37344, CL-316,243, GS-332, KRP-204, L-796568 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, siendo el agonista del receptor adrenérgico beta-3 mirabegrón.

15. La desmopresina y un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para el uso según la reivindicación 1, siendo el agonista del receptor adrenérgico beta-3:

(a) seleccionado entre amibegrón, mirabegrón, solabegrón, BRK-37344 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, administrados en una dosis diaria de 10-20 mg; o

(b) seleccionado entre fasobegrón, ritobegrón, CL-316,243, GS-332, KRP-204 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, administrados en una dosis diaria de 10-25 mg; o

(c) L-796568, administrado en una dosis diaria de 1-100 mg.