MX2014011128A - Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de miccion y metodo de uso de la misma. - Google Patents
Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de miccion y metodo de uso de la misma.Info
- Publication number
- MX2014011128A MX2014011128A MX2014011128A MX2014011128A MX2014011128A MX 2014011128 A MX2014011128 A MX 2014011128A MX 2014011128 A MX2014011128 A MX 2014011128A MX 2014011128 A MX2014011128 A MX 2014011128A MX 2014011128 A MX2014011128 A MX 2014011128A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- release
- pharmaceutical composition
- agents
- formulated
- analgesic
- Prior art date
Links
- 230000027939 micturition Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 110
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 45
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 176
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 119
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 71
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 82
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 69
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 68
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 58
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 57
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 37
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 37
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 36
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims description 33
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 32
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 claims description 28
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 claims description 27
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 26
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 claims description 26
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 25
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 23
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 claims description 20
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 claims description 19
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 8
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 106
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 88
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 82
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 67
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 65
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 58
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 48
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 47
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 47
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 46
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 230000004044 response Effects 0.000 description 44
- -1 heteroaryl acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 38
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 36
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 35
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 34
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 33
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 30
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 30
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 29
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 28
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 25
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 23
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 22
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 22
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 22
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 21
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 21
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 20
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 20
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 19
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 18
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 18
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 18
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 18
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 18
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 17
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 16
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 16
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 15
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 13
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 10
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 10
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 10
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 10
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 10
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 10
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 10
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 10
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 10
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 10
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 10
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 9
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 9
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 8
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 7
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 6
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 6
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 6
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 6
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 6
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 5
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 5
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 5
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 4
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 3
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 3
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 3
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 3
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 3
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 3
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 3
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 3
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical class C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 2
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 2
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039341 Atrial natriuretic peptide receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 101000961044 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000961040 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical class CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 241001147846 Streptomyces coerulescens Species 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 2
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 2
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N diethyl malate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C(=O)OCC VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical class OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 2
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 2
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical class O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 2
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229940072651 tylenol Drugs 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AYDXAULLCROVIT-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AKTXOQVMWSFEBQ-LCYFTJDESA-N (5z)-2-amino-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(\C=C/2C(N=C(N)S\2)=O)=C1 AKTXOQVMWSFEBQ-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- IAWWAVGUKRSONG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IAWWAVGUKRSONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNXNYQOVKPFMM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)pyrrol-2-yl]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(=O)NCC(O)=O)N1C IYNXNYQOVKPFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- IIDAJRNSZSFFCB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methoxy-2-methylbenzenesulfonamide Chemical class COC1=CC(S(N)(=O)=O)=C(C)C=C1N IIDAJRNSZSFFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004183 Bongardia chrysogonum Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001560 Cyanamer® Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N Di-Et ester-Fumaric acid Natural products CCOC(=O)C=CC(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N Diethyl maleate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003156 Eudragit® RL PO Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000919849 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001908 Hydrogenated starch hydrolysate Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100497009 Mus musculus Mtco2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100190181 Mus musculus Ptgs2 gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101000900567 Pisum sativum Disease resistance response protein Pi49 Proteins 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Chemical class 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000000914 Solidago virgaurea Nutrition 0.000 description 1
- 229940124269 Somatostatin receptor 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100023802 Somatostatin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGBQNRSOGHBMD-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)thieno[2,3-e]thiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 TWGBQNRSOGHBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013181 advil Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940072359 anaprox Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO.OC(=O)CCC(O)=O OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229950000393 darbufelone Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- KRWWZDVIEFSIOT-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;furan-2,5-dione Chemical compound CC(=O)OC=C.O=C1OC(=O)C=C1 KRWWZDVIEFSIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011440 grout Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960004260 indomethacin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N licofelone Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003488 licofelone Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073577 lithium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 1
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- RYXDAMAEMNKYMP-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethyl-4-oxohexa-2,5-dienoate Chemical compound COC(=O)C(C)=CC(=O)C(C)=C RYXDAMAEMNKYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100605 naprelan Drugs 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940072711 nuprin Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001390 poly(hydroxyalkylmethacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960000206 potassium canrenoate Drugs 0.000 description 1
- JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M potassium canrenoate Chemical compound [K+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093914 potassium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Se describen métodos y composiciones para reducir la frecuencia de micción. Un método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un agente analgésico formulado en una formulación de liberación prolongada. Otro método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende múltiples ingredientes activos formulados para liberación prolongada.
Description
FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA PARA REDUCIR LA
FRECUENCIA DE MICCIÓN Y MÉTODO DE USO DE LA MISMA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud generalmente se refiere a métodos y composiciones para inhibir la contracción de músculos y, en particular, a métodos y composiciones para inhibir la contracción de músculos lisos de la vejiga urinaria .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El músculo detrusor es una capa de la pared de vejiga urinaria hecha de fibras de músculo liso ordenadas en grupos en espiral, longitudinales, y circulares. Cuando la vejiga se estira, esto indica al sistema nervioso parasimpático contraer el músculo detrusor. Esto estimula a la vejiga para expulsar orina a través de la uretra.
Para que la orina salga de la vejiga, deben abrirse tanto el esfínter interno autónomamente controlado y el esfínter externo voluntariamente controlado. Los problemas con estos músculos pueden conducir a incontinencia. Si la cantidad de orina alcanza 100% de la capacidad absoluta de la vejiga urinaria, el esfínter voluntario se vuelve involuntario y la orina se expulsará instantáneamente.
La vejiga urinaria de adulto humano usualmente
contiene aproximadamente 300-350 mi de orina (el volumen de funcionamiento) , pero una vejiga de adulto llena puede contener hasta aproximadamente 1000 i (el volumen absoluto), variando entre individuos. A medida que se acumula la orina, se aplanan las crestas producidas al doblar la pared de la vejiga (rugosa) y la pared de la vejiga se estrecha a medida que se estira, permitiendo que la vejiga almacene cantidades más grandes de orina sin un aumento significativo en presión interna.
En la mayoría de los individuos, el deseo de orinar usualmente inicia cuando el volumen de orina en la vejiga alcanza alrededor de 200 mi. En esta etapa es fácil para el sujeto, si lo desea, resistir la urgencia de orinar. A medida que la vejiga continua llenándose, el deseo de orinar se vuelve más fuerte y más duro de ignorar. Eventualmente, la vejiga se llenará al punto donde la urgencia por orinar se vuelve incontenible, y el sujeto ya no será capaz de ignorarlo. En algunos individuos, este deseo de orinar inicia cuando la vejiga está menos del 100% llena en relación a su volumen de funcionamiento. Tal deseo incrementado de orinar puede interferir con actividades normales, incluyendo la habilidad de dormir por suficientes periodos ininterrumpidos de descanso. En algunos casos, este deseo incrementado de orinar puede asociarse con condiciones medicas tales como hiperplasia prostética
benigna o cáncer de próstata en hombres, o embarazo en mujeres. Sin embargo, el deseo incrementado de orinar también ocurre en individuos, tanto hombres como mujeres, quienes no se afectan por otra condición médica.
De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de composiciones y métodos para el tratamiento de sujetos, hombres y mujeres, quienes sufren de un deseo de orinar cuando la vejiga está menos del 100% llena de orina en relación a su volumen de funcionamiento. Dichas composiciones y métodos son necesarios para la inhibición de contracción muscular para permitir que en dichos sujetos el deseo de orinar inicie cuando el volumen de orina en la vejiga excede alrededor de 100% de su volumen de funcionamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción. El método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una composición farmacéutica que comprende: un ingrediente activo que comprende uno o más agentes analgésicos en una cantidad de 50-400 mg por agente, en donde dicho uno o más agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofén, en donde dicha composición farmacéutica se formula para liberación
prolongada de manera que dicho ingrediente activo se libera continuamente durante un periodo de 5-24 horas. El método puede usarse para el tratamiento de nicturia o vejiga sobreactiva .
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción. El método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una composición farmacéutica que comprende: un ingrediente activo que comprende uno o más agentes analgésicos en una cantidad de 50-400 mg por agente, en donde dicho uno o más agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofén, en donde dicha composición farmacéutica se formula para liberación prolongada, caracterizada por un perfil de liberación en dos fases en el cual 20-60% de dicho ingrediente activo se libera dentro de dos horas de administración y el resto de dicho ingrediente activo se libera continuamente durante un periodo de 5-24 horas. El método puede usarse para el tratamiento de nicturia o vejiga sobreactiva.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de toxina botulinica, en donde dicha
toxina botulínica se administra por inyección en un músculo de vejiga; y se administra oralmente a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende: un ingrediente activo que comprende uno o más agentes analgésicos en una cantidad de 50-400 mg por agente, en donde dicho uno o más agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofén, en donde dicha composición farmacéutica se formula para liberación prolongada. El método puede usarse para el tratamiento de nicturia o vejiga sobreactiva.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de uno o más agentes analgésicos, y una cantidad efectiva de zolpidem. El método puede usarse para el tratamiento de nicturia o vejiga sobreactiva.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción, que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende: uno o más agentes analgésicos; y un antidiurético, en donde dicho uno o más agentes analgésicos se formulan para liberación retrasada y en donde dicho antidiurético se formula para liberación inmediata. El método puede usarse para el tratamiento de
nicturia o vejiga sobreactiva.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo que comprende uno o más agentes analgésicos, zolpidem y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más agentes analgésicos y un antidiurético, en donde dicho uno o más agentes analgésicos se formulan para liberación retrasada y en donde dicho antidiurético se formula para liberación inmediata.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las FIGS.1A y IB son diagramas que muestran que los analgésicos regulan la expresión de moléculas co estimuladoras por 264 células de macrófago Raw en la ausencia (FIG. 1A) o presencia (FIG. IB) de LPS. Las células se cultivaron por 24 horas en la presencia de analgésico solo o junto con Salmonella typhimurium LPS (0.05 mg/ml). Los resultados son en % relativo promedio de células CD40+CD80+.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La siguiente descripción detallada se presenta para permitir que cualquier persona en la materia haga y utilice la invención. Para propósitos de explicación, se establece la nomenclatura específica para proporcionar un
entendimiento meticuloso de la presente invención. Sin embargo, será aparente para un experto en la materia que estos detalles específicos no se requieren para practicar la invención. Las descripciones de solicitudes específicas se proporcionan solamente como ejemplos representativos. La presente invención no intenta limitarse a las modalidades mostradas, pero estará de acuerdo al alcance lo más amplio posible consistente con los principios y características descritas en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "una cantidad efectiva" significa una cantidad necesaria para obtener un resultado seleccionado.
Como se utiliza en la presente, el término "analgésico" se refiere a agentes, compuestos o fármacos utilizados para aliviar dolor e inclusive compuestos anti inflamatorios. Los agentes, compuestos o fármacos anti inflamatorios y/o analgésicos ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, las siguientes sustancias: fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), salicilatos, aspirina, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, derivados de para-aminofenol, acetanilida, acetaminofén, fenacetina, fenamatos, ácido mefenámico, meclofenamato, meclofenamato de sodio, derivados de ácido acético de heteroarilo, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, derivados de ácido
propiónico, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina; ácidos enólicos, derivados de oxicam, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, derivados de pirazolona, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, dipirona, coxibs, celecoxib, rofecoxib, nabumetona, azapropazona, indometacina, sulindac, etodolac, ácido propiónico de isobutilfenilo, lumiracoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, tiracoxib, etodolac, darbufelona, dexketoprofeno, aceclofenaco, licofelona, bromfenaco, loxoprofeno, pranoprofeno, piroxicam, nimesulida, cizolirine, 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona, meloxicam, lornoxicam, d-indobufeno, mofezolac, amtolmetina, pranoprofeno, ácido tolfenámico, flurbiprofeno, suprofeno, oxaprozina, zaltoprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, sales farmacológicas de los mismos, hidratos de los mismos, y solvatos de los mismos.
Como se utiliza en la presente, los términos "coxib" e "inhibidor COX" se refieren a una composición de compuestos que es capaz de inhibir la actividad o expresión de enzimas COX2 o es capaz de inhibir o reducir la severidad, incluyendo dolor e inflamación, de una respuesta inflamatoria severa.
Como se utiliza en la presente, el término
"derivado" se refiere a un compuesto químicamente modificado en donde la modificación se considera rutina por el químico experto, ordinario, tal como un éster o una amida de un ácido, grupos protectores, tal como un grupo bencilo para un alcohol o tiol, y grupo tert-butoxicarbonilo para una amina.
Como se utiliza en la presente, el término "análogo" se refiere a un compuesto que comprende una forma químicamente modificada de un compuesto específico o clase del mismo, y que mantiene las actividades farmacéuticas y/o farmacológicas características de dicho compuesto o clase.
Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto de origen se modifica al hacer sales base o ácidas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas orgánicas o minerales de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o álcali de residuos ácidos tales como ácidos carboxílíeos; y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,
bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y lo similar; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, disulfónico de etano, oxálico, isetiónico, y lo similar.
Como se utiliza en la presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza con referencia a compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación los cuales son, dentro del alcance de buen criterio médico, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones proporcionales con una proporción de beneficio/riesgo razonable.
Como se utiliza en la presente "sujeto" o "paciente" comprende mamíferos. En un aspecto, el mamífero es un humano. En otro aspecto, el mamífero es un primate no humano tal como chimpancé, y otras especies de simios y monos. En un aspecto, el mamífero es un animal doméstico tal como conejo, perro, o gato. En otro aspecto, el mamífero es un animal de granja tal como ganado, caballo, oveja, cabra, o cerdo. En otro aspecto, el mamífero es un
animal de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de India, y lo similar.
La vejiga urinaria tiene dos funciones importantes: el almacenamiento de orina y vaciado. El almacenamiento de orina ocurre a baja presión, lo que implica que el músculo detrusor se relaja durante la fase de llenado. El vaciado de la vejiga requiere una contracción coordinada del músculo detrusor y relajación de los músculos esfínteres de la uretra. Las perturbaciones de la función de almacenamiento pueden resultar en síntomas del tracto urinario inferior, tales como urgencia, frecuencia, e incontinencia imperiosa, los componentes del síndrome de vejiga sobreactiva. El síndrome de vejiga sobreactiva, que puede deberse a las contracciones involuntarias del músculo liso de la vejiga (detrusor) durante la fase de almacenamiento, es un problema común y no denunciado, la prevalencia del cual se ha valorado solamente de manera reciente.
Un aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción al administrar a una persona en necesidad de la misma una composición farmacéutica formulada en una formulación de liberación prolongada. La composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos y, opcionalmente, uno o más agentes antimuscarínicos, uno o más agentes
antidiuréticos, uno o más espas olíticos y/o zolpidem. El método puede usarse para el tratamiento de nicturia y/o vejiga sobreactiva.
"Liberación prolongada," también conocida como liberación sostenida (SR), acción sostenida (SA), liberación con el tiempo (TR), liberación controlada (CR), liberación modificada (MR), o liberación continua (CR), es un mecanismo utilizado en cápsulas o tabletas de medicina para disolver lentamente y liberar el ingrediente activo con el tiempo. Las ventajas de cápsulas o tabletas de liberación prolongada son que con frecuencia pueden tomarse de manera menos frecuente que las formulaciones de liberación inmediata del mismo fármaco, y que mantienen niveles más estables del fármaco en la corriente sanguínea, extendiendo de esta manera la duración de la acción del fármaco y disminuyendo la cantidad máxima de fármaco en la corriente sanguínea. Por ejemplo, un analgésico de liberación prolongada puede permitir que una persona duerma toda la noche sin levantarse al baño.
En una modalidad, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada al incrustar el ingrediente activo en una matriz de sustancia (s) insoluble(s) tales como acrílicos o quitina. Una forma de liberación prolongada se diseña para liberar el compuesto analgésico a una velocidad predeterminada al mantener un
nivel de fármaco constante por un periodo de tiempo especifico. Esto puede lograrse a través de una variedad de formulaciones, incluyendo, pero no limitándose a, liposomas y conjugados de fármaco-polímero, tales como hidrogeles.
Una formulación de liberación prolongada puede diseñarse para liberar los agentes activos a una velocidad predeterminada para mantener un nivel de fármaco constante por un periodo de tiempo extendido, específico, tal como hasta aproximadamente 24 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 9 horas aproximadamente 8 horas, aproximadamente
horas aproximadamente 6 horas, aproximadamente
horas aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas aproximadamente 2 horas, o aproximadamente 1 hora después de la administración o después de un periodo de retraso asociado con liberación retrasada del fármaco.
En ciertas modalidades preferidas, los agentes activos se liberan durante un intervalo de tiempo de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas. Alternativamente, los agentes activos pueden liberarse durante aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 16 horas,
aproximadamente 20 horas o aproximadamente 24 horas. En todavía otras modalidades, los agentes activos se liberan durante un periodo de tiempo entre aproximadamente tres a aproximadamente ocho horas después de la administración.
En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada comprende un núcleo activo comprendido de una o más partículas inertes, cada una en la forma de una perla, bolita, pildora, partícula granular, microcápsula, microesfera, microgránulo, nanocápsula o nanoesfera revestidas en sus superficies con fármacos en la forma de, por ejemplo, un revestimiento que contiene fármaco o composición que forma película utilizando, por ejemplo, téenicas de lecho fluido u otras metodologías conocidas por aquellos expertos en la materia. La partícula inerte puede ser de varios tamaños, siempre que sea lo suficientemente grande para permanecer deficientemente disuelta. Alternativamente, el núcleo activo puede prepararse al granular y moler y/o por extrusión y esferonización de una composición de polímero que contiene la sustancia de fármaco.
Los agentes activos pueden introducirse al vehículo inerte mediante técnicas conocidas por un experto en la materia, tales como estratificación de fármaco, revestimiento de polvo, extrusión/esferonización, granulación o compactación por rodillo. La cantidad de
fármaco en el núcleo dependerá de la dosis que se requiere, y típicamente varía de aproximadamente 5 a 90% en peso. Generalmente, el revestimiento polimérico en el núcleo activo será de aproximadamente 1 a 50% en base al peso de la partícula revestida, dependiendo del tiempo de retraso requerido y/o los polímeros y solventes de revestimiento elegidos. Aquellos expertos en la materia serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de fármaco para revestir sobre o incorporar en el núcleo para obtener la dosificación deseada. En una modalidad, el núcleo inactivo puede ser una esfera de azúcar o un cristal tampón o un cristal tampón encapsulado tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, ácido fumárico, ácido tartárico, etc. que altera el microambiente del fármaco para facilitar su liberación.
Las formulaciones de liberación prolongada pueden utilizar una variedad de revestimientos de liberación prolongada o mecanismos que facilitan la liberación gradual de agentes activos con el tiempo. En algunas modalidades, el agente de liberación prolongada comprende un polímero que controla la liberación por liberación controlada por disolución. En una modalidad particular, el(los) agente(s) activo(s) se incorporan en una matriz que comprende un polímero insoluble y partículas de fármaco o gránulos revestidos con materiales poliméricos de grosor variable.
El material polimérico puede comprender una barrera lípida que comprende un material ceroso, tal como cera de carnauba, cera de abeja, cera de espermaceti, cera de candelilla, cera de goma laca, manteca de cacao, alcohol de cetoestearilo, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, ceresina, cera de parafina, ozoquerita, alcohol de miristilo, alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y ácido esteárico, junto con agentes tensoactivos, tal como monooleato de sorbitán de polioxietileno. Cuando se contacta con un medio acuoso, tales como fluidos biológicos, el revestimiento de polímero se emulsiona o erosiona después de un tiempo de retraso predeterminado dependiendo del grosor del revestimiento de polímero. El tiempo de retraso es independiente de la motilidad gastrointestinal, pH, o residencia gástrica.
En otras modalidades, el agente de liberación prolongada comprende una matriz polimérica que efectúa liberación controlada por difusión. La matriz puede comprender uno o más polímeros que forman matriz, hidrofílicos y/o hinchables en agua, polímeros dependientes de pH, y/o polímeros independientes de pH.
En una modalidad, la formulación de liberación prolongada comprende un polímero que forma matriz soluble en agua o hinchable en agua, conteniendo opcionalmente uno o más excipientes que mejoran la solubilidad y/o agentes
que promueven la liberación. En la solubilización del polímero soluble en agua, el(los) agente(s) activo(s) se disuelve (n) (si es(son) soluble(s)) y gradualmente se difunde (n) a través de la porción hidratada de la matriz. La capa de gel crece con el tiempo mientras más agua se infiltra en el núcleo de la matriz, incrementando el grosor de la capa de gel y proporcionando una barrera de difusión para liberar fármaco. A medida que la capa exterior se hidrata completamente, las cadenas de polímero se relajan completamente y no pueden mantener más la integridad de la capa de gel, conduciendo a desenredo y erosión del polímero hidratado exterior en la superficie de la matriz. El agua continúa infiltrándose hacia el núcleo a través de la capa de gel, hasta que se ha erosionado completamente. Mientras los fármacos solubles se liberan por esta combinación de mecanismos de difusión y erosión, la erosión es el mecanismo predominante para fármacos insolubles, sin considerar la dosis.
Similarmente, los polímeros hinchables en agua típicamente se hidratan e hinchan en fluidos biológicos formando una estructura matriz homogénea que mantiene su forma durante la liberación de fármaco y sirve como un vehículo para el fármaco, mejoradores de solubilidad y/o promotores de liberación. La fase de hidratación de polímero matriz, inicial resulta en liberación lenta del
fármaco (fase de retraso). Una vez que el polímero hinchable en agua se hidrata completamente y se hincha, el agua dentro de la matriz similarmente puede disolver la sustancia de fármaco y permitir su difusión a través del revestimiento matriz.
Adicionalmente, la porosidad de la matriz puede incrementarse debido a la extracción de los promotores de liberación dependientes de pH para liberar el fármaco a una velocidad más rápida. La velocidad de liberación del fármaco se vuelve entonces constante y es una función de difusión de fármaco a través del gel de polímero hidratado. La velocidad de liberación de la matriz depende de varios factores, incluyendo nivel y tipo de polímero; dosis y solubilidad de fármaco; proporción de polímero:fármaco; nivel y tipo de relleno; proporción de polímero a relleno; tamaño de partícula del fármaco, y polímero; y porosidad y forma de la matriz.
Los polímeros que forman la matriz, hidrofílicos y/o hinchables en agua, ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos, incluyendo celulosas de hidroxialquilo y celulosas de carboxialquilo, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), celulosa en polvo tal como celulosa microcristaliña, acetato de celulosa,
etilcelulosa, sales de las mismas, y combinaciones de las mismas; alginatos, gomas, incluyendo gomas de heteropolisacárido y gomas de homopolisacárido, tales como xantano, tragacanto, pectina, acacia, karaya, alginatos, agar, guar, guar de hidroxipropilo, veegum, carragenano, goma garrofin, goma gellan, y derivados de los mismos; resinas acrilicas, incluyendo polímeros y copolimeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo y derivados de ácido poliacrílico degradados tales como Carbómeros (por ejemplo, CARBOPOL®, tal como incluyendo CARBOPOL®71G NF, disponible en varios grados de peso molecular de Noveon, Inc., Cincinnati, OH); carragenano; acetato de polivinilo (por ejemplo, KOLLIDON® SR); pirrolidona de polivinilo y sus derivados tal como crospovidona; óxidos de polietileno; y alcohol polivinílico. Los polímeros hinchables en agua e hidrofílicos preferidos incluyen los polímeros celulósicos, especialmente HPMC.
La formulación de liberación prolongada puede comprender además al menos un aglutinante que es capaz de degradar el compuesto hidrofílico para formar una matriz de polímero hidrofílica (es decir, una matriz de gel) en un medio acuoso, incluyendo fluidos biológicos.
Los aglutinantes ejemplificativos incluyen homopolisacáridos, tales como gomas guaran, goma guar, goma
guar de hidroxipropilo, hidroxipropilcelulosa (HPC; por ejemplo, Klucel EXF) y goma garrofin. En otras modalidades, el aglutinante es un derivado de ácido alginico, HPC o celulosa microcristalizada (MCC). Otros aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidones, celulosa microcristalina, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilmetilo y polivinilpirrolidona.
En una modalidad, el método de introducción es estratificación de fármaco al rociar una suspensión de agente (s) activo(s) y un aglutinante sobre el vehículo inerte.
El aglutinante puede estar presente en la formulación de perla en una cantidad de desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 15% en peso, y preferentemente de desde aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10% en peso.
En algunas modalidades, la matriz de polímero hidrofílica puede incluir además un polímero iónico, un polímero no iónico, o polímero hidrofóbico insoluble en agua para proporcionar una capa de gel más fuerte y/o reducir las dimensiones y cantidad de poro en la matriz para disminuir las velocidades de difusión y erosión y liberación concomitante del(los) agente(s) activo(s). Esto puede suprimir adicionalmente el efecto de explosión
inicial y producir una "liberación del orden cero", mas estable de agente(s) activo(s).
Los polímeros iónicos ejemplificativos para disminuir la velocidad de disolución incluyen tanto polímeros aniónicos como catiónicos. Los polímeros aniónicos ejemplificativos incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica (Na CMC), alginato de sodio, polímeros de ácido acrílico o carbómeros (por ejemplo, CARBOPOL® 934, 940, 974P NF); polímeros entéricos, tal como eftalato de acetato de polivinilo (PVAP), copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, EUDRAGIT® L100, L 30D 55, A, y FS 30D), succinato de acetato de hipromelosa (AQUAT HPMCAS); y goma xantano. Los polímeros catiónicos ejemplificativos incluyen, por ejemplo, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo (por ejemplo, EUDRAGIT® E 100). La incorporación de polímeros aniónicos, particularmente polímeros entéricos, es útil para desarrollar un perfil de liberación independiente de pH para fármacos débilmente básicos en comparación con polímero hidrofílico solo.
Los polímeros no iónicos ejemplificativos para disminuir la velocidad de disolución, incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC) y óxido de polietileno (PEO) (por ejemplo, POLYOX™).
Los polímeros hidrofóbicos ejemplificativos
incluyen etilcelulosa (por ejemplo, ETHOCEL™, SURELEASE®), acetato de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, EUDRAGIT® NE 30D), copolímeros de amonio-metacrilato (por ejemplo, EUDRAGIT® RL 100 o PO RS100), acetato de polivinilo, monostearato de glicerilo, ácidos grasos, tal como citrato de tributil acetilo, y combinaciones y derivados de los mismos.
El polímero hinchable puede incorporarse en la formulación en proporción de 1% a 50% en peso, preferentemente de 5% a 40% en peso, más preferentemente de 5% a 20% en peso. Los aglutinantes y polímeros hinchables pueden incorporarse en la formulación ya sea antes o después de granulación. Los polímeros también pueden dispersarse en solventes orgánicos o hidro-alcoholes y rociarse durante granulación.
Los agentes promotores de liberación ejemplificativos gue incluyen polímeros entéricos dependientes de pH gue permanecen intactos a un valor pH inferior a aproximadamente 4.0 y se disuelven a valores pH mayores a 4.0, preferentemente mayores a 5.0, más preferentemente aproximadamente 6.0, se consideran útiles como agentes promotores de liberación para esta invención. Los polímeros dependientes de pH ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (por
ejemplo, EUDRAGIT® L100 (Tipo A), EUDRAGIT® S100 (Tipo B), Rohm GmbH, Alemania; copolimeros de ácido metacrílico-acrilato de etilo (por ejemplo, EUDRAGIT® L100-55 (Tipo C) y dispersión de copolimero EUDRAGIT® L30D-55, Rohm GmbH, Alemania); copolimeros de ácido metacrilico- etacrilato de metilo y metacrilato de metilo (Eudragit® FS); terpolimeros de ácido metacrilico, metacrilato, y acrilato de etilo; eftalatos de acetato de celulosa (CAP); eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) (por ejemplo, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japón); eftalatos de acetato de polivinilo (PVAP) (por ejemplo, COATERIC®, Opadry® blanco entérico OY-P-7171); acetato de polivinilbutirato; succinatos de acetato de celulosa (CAS); succinato de acetato de metilcelulosa hidroxipropilo (HPMCAS), por ejemplo, HPMCAS Grado LF, Grado MF, Grado HF, incluyendo AQOAT® LF y AQOAT® MF (Shin-Etsu Chemical, Japón); Shinetsu Chemical, Japón); goma laca (por ejemplo, MARCOAT™ 125 & MARCOAT™ 125N); copolimero de acetato de vinilo-anhidrido maléico; copolimero de estireno-monoéster maléico; etilcelulosa de carboximetilo (CMEC, Freund Corporation, Japón); eftalatos de acetato de celulosa (CAP) (por ejemplo, AQUATERIC®); trimelitatos de acetato de celulosa (CAT); y mezclas de dos o más de los mismos a proporciones en peso entre aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1, tal como, por ejemplo, una mezcla de EUDRAGIT® L 100-55 y
EUDRAGIT® S 100 en una proporción en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1, o una mezcla de EUDRAGIT® L 30 D-55 y EUDRAGIT® FS en una proporción en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1.
Estos polímeros pueden utilizarse ya sea solos o en combinación, o junto con polímeros diferentes a aquellos mencionados arriba. Los polímeros dependientes de pH entéricos preferidos son los copolímeros de ácido metacrílico farmacéuticamente aceptables. Estos copolímeros son polímeros aniónicos en base a ácido metacrílico y metacrilato de metilo y, preferentemente, tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 135,000. Una proporción de grupos carboxilo libre a grupos metilo-carboxilo esterificados en estos copolímeros puede variar, por ejemplo, de 1:1 a 1:3, por ejemplo aproximadamente de 1:1 o 1:2. Tales polímeros se venden bajo la marca comercial Eudragit® tales como Eudragit serie L por ejemplo, Eudragit L 12.5®, Eudragit L 12.5P®, Eudragit L100®, Eudragit L 100-55®, Eudragit L-30D®, Eudragit L-30 D-55®, Eudragit series S® por ejemplo, Eudragit S 12.5®, Eudragit S 12.5P®, Eudragit S100®. Los promotores de liberación no se limitan a polímeros dependientes de pH. Otras moléculas hidrofílicas que se disuelven rápidamente y extraen de la forma de dosificación dejando rápidamente una estructura porosa, también puede usarse para el mismo
propósito .
En algunas modalidades, la matriz puede incluir una combinación de promotores de liberación y mejoradores de solubilidad. Los mejoradores de solubilidad pueden ser agentes tensoactivos iónicos y no iónicos, agentes de composición, polímeros hidrofílicos, modificadores de pH, tales como agentes de acidificación y agentes de alcalinización, así como moléculas que incrementan la solubilidad de fármaco deficientemente soluble a través de atrapado molecular. Varios mejoradores de solubilidad pueden utilizarse simultáneamente.
Los mejoradores de solubilidad pueden incluir agentes activos en superficie, tales como docusato de sodio, sulfato lauril de sodio, fumarato estearil de sodio, Tweens® y Spans (monoésteres de sorbitán modificado PEO y ésteres de sorbitán de ácido graso), copolímeros de bloque de poli(óxido de etileno)-óxido de polipropileno-poli(óxido de etileno) (también conocido como PLURONICS™); agentes de composición tales como pirrolidona de polivinilo de bajo peso molecular e hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular; moléculas que ayudan a la solubilidad por atrapado molecular tales como ciclodextrinas, y agentes modificadores de pH, incluyendo agentes de acidificación tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, y ácido clorhídrico; y agentes alcalinizantes tales como
meglumina e hidróxido de sodio.
Los agentes mejoradores de solubilidad típicamente constituyen de 1% a 80% en peso, preferentemente de 1% a 60%, more preferentemente de 1% a 50%, de la forma de dosificación y pueden incorporarse en una variedad de maneras. Pueden incorporarse en la formulación antes de granulación en forma seca o húmeda. También pueden agregarse a la formulación después de que el resto de los materiales se granulan o de otra manera se procesan. Durante la granulación, los solubilizadores pueden rociarse como soluciones con o sin un aglutinante.
En una modalidad, la formulación de liberación prolongada comprende una matriz o revestimiento polimérico permeable en agua insoluble en agua que comprende uno o más formadores de película permeables en agua insolubles en agua sobre el núcleo activo. El revestimiento puede incluir adicionalmente uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más plastificantes . El revestimiento de polímero insoluble en agua comprende un revestimiento de barrera para la liberación de agentes activos en el núcleo, en donde los grados de peso molecular inferior (viscosidad) muestran velocidades de liberación más rápidas en comparación con grados de viscosidad más altos.
En modalidades preferidas, los polímeros formadores de película insolubles en agua incluyen uno o
más éteres de alquilo celulosa, tales como etilcelulosas y mezclas de las mismas, (por ejemplo, etilcelulosa grados PR100 , PR 5, PR20, PR10 y PR7; ETHOCEL®, Dow).
Un polímero soluble en agua ejemplificativo tal como polivinilpirrolidona (POVIDONA®), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas.
En algunas modalidades, el polímero insoluble en agua proporciona propiedades adecuadas (por ejemplo, características de liberación prolongada, propiedades mecánicas, y propiedades de revestimiento) sin la necesidad de un plastificante. Por ejemplo, revestimientos que comprenden acetato de polivinilo (PVA), copolímeros neutrales de ésteres de acrilato/metacrilato tal como Eudragit NE30D comercialmente disponible de Evonik Industries, etilcelulosa en combinación con hidroxipropilcelulosa, ceras, etc. pueden aplicarse sin plastificantes.
En todavía otra modalidad, la matriz de polímero insoluble en agua puede incluir además un plastificante. La cantidad de plastificante requerida depende del plastificante, las propiedades del polímero insoluble en agua, y las últimas propiedades deseadas del revestimiento. Los niveles adecuados de plastificante varían de aproximadamente 1-L9o- a aproximadamente 20%, de
aproximadamente 3% a aproximadamente 20%, aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, aproximadamente 7% a aproximadamente 10%, aproximadamente 12% a aproximadamente 15%, aproximadamente 17% a aproximadamente 20%, o aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, o aproximadamente 20% en peso relativo al peso total del revestimiento, inclusive todos los rangos y sub-rangos entre ellos.
Plastificantes ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, triacetina, monoglicérido acetilado, aceites (aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de colza, aceite de sésamo, aceite de oliva, etc.); ésteres de citrato, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de tributilo, citrato de acetil tri-n-butilo, eftalato de dietilo, eftalato de dibutilo, eftalato de dioctilo, metilparabeno, propilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, gliceroltributirato, glicéridos y triglicéridos sustituidos, glicéridos diacetilados y monoacetilados (por ejemplo, MYVACET® 9-45), monostearato de glicerilo, tributirato de glicerol, polisorbato 80, polietilenglicol (tal como PEG-4000, PEG-400), propilenglicol, 1,2-
propilenglicol, glicerina, sorbitol, oxalato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, dietilmalonato, succinato de dibutilo, ácidos grasos, glicerina, sorbitol, oxalato de dietilo, malato de dietilo, maleato de dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dietilo, malonato de dietilo, eftalato de dioctilo, sebacato de dibutilo, y mezclas de los mismos. El plastificante puede tener propiedades tensoactivas, de manera que puede actuar como un modificador de liberación. Por ejemplo, pueden usarse detergentes no iónicos tal como en Brij 58 (éter cetil de polioxietileno (20)), y lo similar.
Los plastificantes pueden ser solventes orgánicos con alto punto de ebullición usados para impartir flexibilidad a materiales poliméricos de otra manera duros o frágiles y pueden afectar el perfil de liberación para el (los) agente (s) activo (s). Los plastificantes generalmente causan una reducción en las fuerzas intermoleculares cohesivas a lo largo de las cadenas de polímero resultando en varios cambios en las propiedades del polímero, incluyendo una reducción en la resistencia a tracción, e incremento en alargamiento y una reducción en la transición vitrea o temperatura de ablandamiento del polímero. La cantidad y elección del plastificante puede afectar la dureza de una tableta, por ejemplo, y puede aún afectar sus características de disolución o desintegración,
así como su estabilidad física y química. Ciertos plastificantes pueden incrementar la elasticidad y/o flexibilidad de un revestimiento, disminuyendo así la fragilidad del revestimiento.
En otra modalidad, la formulación de liberación prolongada comprende una combinación de al menos dos polímeros formadores de gel, incluyendo al menos un polímero formador de gel no iónico y/o al menos un polímero formador de gel aniónico. El gel formado por la combinación de polímeros formadores de gel proporciona liberación controlada, de manera que cuando la formulación se ingiere y entra en contacto con los fluidos gastrointestinales, los polímeros más cercanos al hidrato de superficie forman una capa de gel viscosa. Debido a la alta viscosidad, la capa viscosa se disuelve solamente de manera gradual, exponiendo el material bajo el mismo proceso. La masa, de esta manera se disuelve lentamente, liberando así lentamente el ingrediente activo en los fluidos gastrointestinales. La combinación de al menos dos polímeros formadores de gel permite que las propiedades del gel resultante, tal como viscosidad, se manipulen para proporcionar el perfil de liberación deseado.
En una modalidad particular, la formulación comprende al menos un polímero formador de gel no iónico y al menos un polímero formador de gel aniónico. En otra
modalidad, la formulación comprende dos polímeros formadores de gel no iónicos diferentes. En todavía otra modalidad, la formulación comprende una combinación de polímeros formadores de gel no iónicos de la misma química, pero teniendo diferentes solubilidades, viscosidades, y/o pesos moleculares (por ejemplo una combinación de hidroxiproplilmetilcelulosa de diferentes grados de viscosidad, tal como HPMC K100 y HPMC K15M o HPMC K100M).
Los polímeros formadores de gel aniónicos ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa sódica (Na CMC), carboximetilcelulosa (CMC), polisacáridos aniónicos tales como alginato de sodio, ácido algínico, pectina, ácido poliglucurónico (ácido poli-a- y -b-1,4-glucurónico), ácido poligalacturónico (ácido péctico), sulfato de condroitina, carragenano, furcelarana, gomas aniónicas tal como goma xantano, polímeros de ácido acrílico o carbómeros (Carbopol® 934, 940, 974P NF), copolímeros Carbopol®, un polímero Pemulen®, policarbofilo, y otros.
Los polímeros formadores de gel no iónicos ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, Povidona (PVP: pirrolidona de polivinilo), alcohol polivinílico, copolímero de PVP y acetato de polivinilo, HPC (hidroxipropilcelulosa), HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, gelatina, óxido
de polietileno, acacia, dextrina, almidón, polihidroxietilmetacrilato (PHEMA), polimetacrilatos no iónicos solubles en agua y sus copolímeros, celulosa modificada, polisacáridos modificados, gomas no iónicas, polisacáridos no iónicos y/o mezclas de los mismos.
La formulación puede comprender opcionalmente un polímero entérico como se describe arriba, y/o al menos un excipiente, tal como un relleno, un aglutinante (como se describe arriba), un desintegrante, y/o un auxiliar de flujo o deslizante.
Los rellenos ejemplificativos incluyen pero no se limitan a, lactosa, glucosa, fructosa, sucrosa, fosfato de dicalcio, alcoholes de azúcar, también conocido como "poliol de azúcar", tales como sorbitol, manitol, lactitol, xilitol, isomaltitol, eritritol, e hidrolisatos de almidón hidrogenados (una mezcla de varios alcoholes de azúcar), almidón de maíz, almidón de papa, carboximeticelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa, polímeros entéricos, o una mezcla de los mismos.
Los aglutinantes ejemplificativos, incluyen pero no se limitan a, polímeros hidrofílicos solubles en agua, tales como Povidona (PVP: pirrolidona de polivinilo), copovidona (un copolímero de pirrolidona de polivinilo y acetato de polivinilo), HPC (hidroxipropilcelulosa) de bajo peso molecular, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) de bajo
peso molecular, carboximetilcelulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, gelatina, óxido de polietileno, acacia, dextrina, silicato de aluminio magnesio, almidón, y polimetacrilatos tales como Eudragit NE 30D, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E, acetato de polivinilo, y polímeros entéricos, o mezclas de los mismos.
Los desintegrantes ejemplificativos incluyen pero no se limitan a sodio de carboximetilcelulosa de baja sustitución, crospovidona (pirrolidona de polivinilo reticulada), almidón de carboximetil de sodio (glicalato de almidón de sodio), carboximetilcelulosa sódica reticulada (Croscarmelosa), almidón pregelatinizado (almidón 1500), celulosa microcristalina, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y silicato de aluminio o magnesio.
Los deslizantes ejemplificativos incluyen pero no se limitan a, magnesio, dióxido de silicio, talco, almidón, dióxido de titanio, y lo similar.
En todavía otra modalidad, la formulación de liberación prolongada se forma al revestir una partícula que contiene fármaco dispersable/soluble en agua, tal como una perla o población de perlas en la misma (como se describe arriba), con un material de revestimiento, y, opcionalmente, un formador de poro y otros excipientes. El material de revestimiento preferentemente se selecciona de
un grupo que comprende polímeros celulósicos, tales como etilcelulosa (por ejemplo, SURELEASE®), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, y eftalato de acetato de celulosa; alcohol polivinílico; polímeros acrílicos tales como poliacrilatos, polimetacrilatos y copolímeros de los mismos, y otros materiales de revestimiento a base de solvente o a base de agua. El revestimiento que controla la liberación para una población de perlas dada puede controlarse por al menos un parámetro del revestimiento que controla la liberación, tal como la naturaleza del revestimiento, nivel de revestimiento, tipo y concentración de un formador de poro, parámetros del proceso y combinaciones de los mismos. De esta manera, el cambio de un parámetro, tal como un formador de concentración de poro, o las condiciones de la curación, permite cambios en la liberación de agente(s) activo (s) de cualquier población de perlas dada, permitiendo asi el ajuste selectivo de la formulación a un perfil de liberación pre-determinado.
Los formadores de poro adecuados para usarse en el revestimiento que controla la liberación en la presente pueden ser agentes orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o sacarse del revestimiento en el ambiente de uso. Los agentes formadores de poro ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a,
compuestos orgánicos tales como mono-, oligo-, y polisacáridos incluyendo sucrosa, glucosa, fructosa, manitol, mañosa, galactosa, sorbitol, pululano, dextrano; polímeros solubles en el ambiente de uso tales como polímeros hidrofílicos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, Carbowax, Carbopol, y lo similar, dioles, polioles, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, o polímeros de bloque de los mismos, poliglicoles, poli (a-W)alquilenodiols; compuestos inorgánicos tales como sales de metal álcali, carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, sales de calcio adecuadas, combinación de los mismos, y lo similar.
El revestimiento que controla la liberación puede comprender además otros aditivos conocidos en la materia, tales como plastificantes, anti-adherentes, deslizantes (o auxiliares de flujo), y antiespumas.
En algunas modalidades, las perlas o partículas revestidas pueden incluir adicionalmente un "revestimiento superior", para proporcionar, por ejemplo, protección
contra humedad, reducción de la carga estática, ocultamiento del sabor, saborizante, coloración, y/o brillo u otra apariencia cosmética a las perlas. Los materiales de revestimiento adecuados para tal un revestimiento superior se conocen en la materia, e incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, varios materiales de revestimiento OPADRY®).
Las perlas o partículas revestidas adicionalmente pueden contener mejoradores que pueden ejemplificarse por, pero no limitarse a, mejoradores de solubilidad, mejoradores de disolución, mejoradores de absorción, mejoradores de permeabilidad, estabilizadores, agentes de composición, inhibidores de enzima, inhibidores de p-glicoproteína, e inhibidores de proteína con resistencia a multifármaco. Alternativamente, la formulación también puede contener mejoradores que se separan de las partículas revestidas, por ejemplo en una población de perlas separada o como un polvo. En todavía otra modalidad, el (los) mejorador(es) pueden contenerse en una capa separada en partículas revestidas ya sea abajo o arriba del revestimiento que controla la liberación.
En otras modalidades, la formulación de liberación prolongada se formula para liberar el (los)
agente (s) activo(s) por un mecanismo osmótico. A manera de ejemplo, una cápsula puede formularse con una unidad osmótica única o puede incorporar 2, 3, 4, 5, o 6 unidades empujar y tirar encapsuladas dentro de una cápsula de gelatina dura, mediante las cuales cada unidad de empujar y tirar, bicapa, contiene una capa de empuje osmótica y una capa de fármaco, ambas rodeadas por una membrana semi permeable. Uno o más orificios se perforan a través de la membrana próxima a la capa de fármaco. Esta membrana puede cubrirse adicionalmente con un revestimiento entérico dependiente de pH para prevenir la liberación hasta después del vaciado gástrico. La cápsula de gelatina se disuelve inmediatamente después de la ingestión. D medida que la(s) unidad (es) de empujar y tirar entra(n) al intestino delgado, se rompe el revestimiento entérico, lo que permite entonces que el fluido fluya a través de la membrana semi permeable, hinchando el compartimento de empuje osmótico para expulsar los fármacos a través del(los) orificio(s) a una velocidad precisamente controlada por la velocidad de transportación de agua a través de la membrana semi permeable. La liberación de fármacos puede ocurrir durante una velocidad constante de hasta 24 horas o más.
La capa de empuje osmótica comprende uno o más agentes osmóticos que crean la fuerza de accionamiento para transportar agua a través de la membrana semi-permeable
hacia el núcleo del vehículo de suministro. Una clase de agentes osmóticos incluye polímeros hidrofílicos hinchables en agua, también referidos como ''osmopolímeros" e "hidrogeles, " incluyendo, pero no limitándose a, polímeros acrílicos y de vinilo hidrofílicos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(2-hidroxietilmetacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli (metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros PVA/PVP, copolímeros PVA/PVP con monómeros hidrofóbicos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrofílicos que contienen grandes bloques PEO, croscarmelosa de sodio, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, policarbofil, gelatina, goma xantano, y glicolato de almidón de sodio.
Otra clase de agentes osmóticos incluye osmogenes, que son capaces de absorber agua para efectuar un gradiente de presión osmótica a través de la membrana semi-permeable. Osmogenes ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro
de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sucrosa, trehalosa, y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutá ico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico, y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.
Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen varios grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres, y derivados celulósicos que son permeables en agua e insolubles en agua a pHs fisiológicamente relevantes, o son susceptibles de volverse insolubles en agua por alteración química, tal como reticulación.
En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada puede comprender un revestimiento de polisacárido que es resistente a erosión tanto en el estómago como intestino. Tales polímeros pueden degradarse solamente en el colon, que contiene una gran microflora que contiene enzimas biodegradables rompiendo, por ejemplo, los revestimientos de polisacárido para liberar los contenidos
de fármaco en una manera dependiente del tiempo, controlada. Los revestimientos de polisacárido ejemplificativos pueden incluir, por ejemplo, amilosa, arabinogalactano, quitosano, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextrano, goma guar, pectina, xilano, y combinaciones o derivados de los mismos.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada retrasada. Como se utiliza en la presente, el término "liberación retrasada" se refiere a una medicación que no se desintegra inmediatamente y libera el (los) ingrediente(s) activo(s) en el cuerpo. En algunas modalidades, el término "liberación prolongada retrasada" se utiliza con referencia a una formulación de fármaco que tiene un perfil de liberación en el cual hay un retraso predeterminado en la liberación del fármaco después de administración. En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada retrasada incluye una formulación de liberación prolongada revestida con un revestimiento entérico, que es una barrera aplicada a medicación oral que evita la liberación de medicación antes de que alcance el intestino delgado. Las formulaciones de liberación retrasada, tales como revestimientos entéricos, previenen que los fármacos que tienen un efecto irritante en el estómago, tal como aspirina, se disuelvan en el estómago.
Tales revestimientos también se usan para proteger a los fármacos inestables en ácido de la exposición ácida del estómago, suministrándolos, en su lugar, a un ambiente con pH básico (pH del intestino 5.5 y arriba) donde no se degradan, y dan su acción deseada.
El término "liberación pulsátil" es un tipo de liberación retrasada, que se utiliza en la presente con referencia a una formulación de fármaco que proporciona liberación rápida y transitoria del fármaco dentro de un periodo de tiempo corto inmediatamente después de un periodo de retraso predeterminado, produciendo así un perfil de plasma "de pulso" del fármaco después de administrar el fármaco. Las formulaciones pueden diseñarse para proporcionar una liberación pulsátil única o múltiples liberaciones pulsátiles a intervalos de tiempo predeterminados después de la administración, o una liberación pulsátil (por ejemplo, 20-60% del ingrediente activo) seguida con una liberación prolongada durante un periodo de tiempo (por ejemplo, una liberación continua del resto del ingrediente activo).
Una formulación de liberación retrasada o liberación pulsátil generalmente comprende uno o más elementos cubiertos con un revestimiento de barrera, que se disuelve, erosiona o rompe después de una fase de retraso especificada. En algunas modalidades, la composición
farmacéutica de la presente solicitud se formula para liberación prolongada o liberación prolongada retrasada y comprende 100% de la dosis total de un agente activo dado, administrado en una dosis de unidad única. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende un componente de liberación prolongada/retrasada y un componente de liberación inmediata. En algunas modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada/retrasada contienen el mismo ingrediente activo. En otras modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada/retrasada contienen diferentes ingredientes activos (por ejemplo, un analgésico en un componente y un agente antimuscarinico en otro componente). En algunas modalidades, los componentes, primero y segundo, comprende cada uno un analgésico seleccionado del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofén. En otras modalidades, el componente de liberación prolongada/retrasada se reviste con un revestimiento entérico. En otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada/retrasada comprende además un agente antimuscarinico seleccionado del grupo que consiste de oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina. En otras modalidades, el agente analgésico en cada componente
se administra oralmente en una dosis diaria de 5 mg-2000 mg, 20 mg-1000 mg, 50 mg-500 mg o 250-1000 mg. En otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada/retrasada comprende además un agente antidiurético, un agente antimuscarinico o ambos. En otras modalidades, el método de tratamiento incluye administrar a un sujeto un diurético al menos 8 o 7 horas antes de un tiempo objetivo, tal como la hora de ir a dormir, y administrar al sujeto la composición farmacéutica que comprende el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada/retrasada dentro de 2 horas antes del tiempo objetivo.
En otras modalidades, el componente de "liberación inmediata" proporciona aproximadamente 5-50% de la dosis total del(los) agente(s) activo(s) y el componente de "liberación prolongada" proporciona 50-95% de la dosis total del(los) agente(s) activo(s) a suministrarse por la formulación farmacéutica. Por ejemplo, el componente de liberación inmediata puede proporcionar aproximadamente 20-60%, o aproximadamente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% de la dosis total del(los) agente(s) activo(s) a suministrarse por la formulación farmacéutica. El componente de liberación prolongada proporciona aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% u 80% de la dosis total del(los) agente(s) activo(s) a
suministrarse por la formulación. En algunas modalidades, el componente de liberación prolongada comprende además un revestimiento de barrera para retrasar la liberación del agente activo.
Un revestimiento de barrera para liberación retrasada puede consistir de una variedad de materiales diferentes, dependiendo del objetivo. Además, una formulación puede comprender una pluralidad de revestimientos de barrera para facilitar la liberación en una manera temporal. El revestimiento puede ser un revestimiento de azúcar, un revestimiento de película (por ejemplo, en base a hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona), o un revestimiento a base de copolímero de ácido metacrílico, eftalato de acetato de celulosa, eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, eftalato de acetato de polivinilo, goma laca, y/o etilcelulosa . Además, la formulación puede incluir adicionalmente un material de retraso de tiempo tal como, por ejemplo, onostearato de glicerilo o distearato de glicerilo.
En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada, retrasada incluye un revestimiento
entérico comprendido de uno o más polímeros que facilitan la liberación de agentes activos en regiones próximas o distantes del tracto gastrointestinal. Como se utiliza en la presente, el término "revestimiento de polímero entérico" es un revestimiento que comprende uno o más polímeros que tienen un perfil de liberación dependiente de pH o independiente de pH. Una píldora revestida con entérico no se disolverá en los jugos ácidos del estómago (pH ~ 3), pero lo hará en el ambiente alcalino (pH 7-9) presente en el intestino delgado o colon. Un revestimiento de polímero entérico típicamente resiste las liberaciones de los agentes activos hasta algún tiempo después de un periodo de retraso del vaciado gástrico de aproximadamente 3-4 horas después de administración.
Los revestimientos entéricos dependientes de pH comprenden uno o más polímeros sensibles a pH o dependientes de pH que mantienen su integridad estructural a pH bajo, como en el estómago, pero se disuelven en ambientes con pH más alto en regiones más distantes del tracto gastrointestinal, tal como el intestino delgado, donde se liberan los contenidos del fármaco. Para propósitos de la presente invención, "dependiente de pH" se define como teniendo características (por ejemplo, disolución) que varían de acuerdo a pH ambiental. Polímeros dependientes de pH ejemplificativos incluyen, pero no se
limitan a, copolí eros de ácido metacrilico, copolímeros de ácido metacrilico-metacrilato de metilo (por ejemplo, EUDRAGIT® L100 (Tipo A), EUDRAGIT® S100 (Tipo B), Rohm GmbH, Alemania; copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de etilo (por ejemplo, EUDRAGIT® L100-55 (Tipo C) y dispersión de copolímero EUDRAGIT® L30D-55, Rohm GmbH, Alemania); copolímeros de ácido metacrilico-metacrilato de metilo y metacrilato de metilo (Eudragit® FS); terpolímeros de ácido metacrilico, metacrilato, y acrilato de etilo; eftalatos de acetato de celulosa (CAP); eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) (por ejemplo, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japón); eftalatos de acetato de polivinilo (PVAP) (por ejemplo, COATERIC®, OPADRY® entérico blanco OY-P-7171); succinatos de acetato de celulosa (CAS); succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), por ejemplo, HPMCAS Grado LF, Grado MF, Grado HF, incluyendo AQOAT® LF y AQOAT® MF (Shin-Etsu Chemical, Japón); Shinetsu Chemical, Japón); goma laca (por ejemplo, Marcoat™ 125 & Marcoat™ 125N); etilcelulosa de carboximetilo (CMEC, Freund Corporation, Japón), eftalatos de acetato de celulosa (CAP) (por ejemplo, AQUATERIC®); trimelitatos de acetato de celulosa (CAT); y mezclas de dos o más de los mismos a proporciones en peso entre aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1, tal como, por ejemplo, una mezcla de EUDRAGIT® L 100-55 y
EUDRAGIT® S 100 en una proporción en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1, o una mezcla de EUDRAGIT® L 30 D-55 y EUDRAGIT® FS en una proporción en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1.
Polímeros dependientes de pH típicamente muestran un pH característico óptimo para disolución. En algunas modalidades, el polímero dependiente de pH muestra un pH óptimo entre aproximadamente 5.0 y 5.5, entre aproximadamente 5.5 y 6.0, entre aproximadamente 6.0 y 6.5, o entre aproximadamente 6.5 y 7.0. En otras modalidades, el polímero dependiente de pH muestra un pH óptimo de ³5.0, de ³5.5, de ³6.0, de ³6.5, o de ³7.0.
Estos polímeros pueden usarse ya sea solos o en combinación, o junto con polímeros diferentes a aquellos mencionados arriba. Los polímeros dependientes de pH entéricos preferidos son los copolímeros de ácido metacrílico farmacéuticamente aceptables. Estos copolímeros son polímeros aniónicos en base a ácido metacrílico y metacrilato de metilo y, preferentemente, tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 135,000. Una proporción de grupos carboxilo libres a grupos carboxilo esterificados de metilo en estos copolímeros, puede variar, por ejemplo, de 1:1 a 1:3, por ejemplo, alrededor de 1:1 o 1:2. Tales polímeros se venden bajo el nombre comercial Eudragit® tal como Eudragit series L por ejemplo, Eudragit
L 12.5®, Eudragit L 12.5P®, Eudragit L 100®, Eudragit L 100-55®, Eudragit L-30D®, Eudragit L-30 D-55®, Eudragit serie S® por ejemplo, Eudragit S 12.5®, Eudragit S 12.5P®, Eudragit S 100®. Estos promotores de liberación no se limitan a polímeros dependientes de pH. Otras moléculas hidrofílicas que se disuelven rápidamente y se extraen de la forma de dosificación rápidamente dejando una estructura porosa, también pueden usarse para el mismo propósito.
En cierta modalidad, la metodología de revestimiento emplea la mezcla de uno o más polímeros dependientes de pH y uno o más independientes de pH. La mezcla de polímeros dependientes de pH e independientes de pH puede reducir la velocidad de liberación de los ingredientes activos una vez que el polímero soluble ha alcanzado su pH óptimo de solubilización.
En algunas modalidades, un perfil de liberación "controlado en el tiempo" o "dependiente del tiempo" puede obtenerse utilizando un cuerpo de cápsula insoluble en agua que contiene uno o más agentes activos, en donde el cuerpo de cápsula se cierra en un extremo con un tampón de hidrogel insoluble, pero permeable e hinchable. Al contacto con fluido gastrointestinal o medio de disolución, el tampón se hincha, empujándolo fuera de la cápsula y liberando los fármacos después de un tiempo de retraso pre determinado, que puede controlarse mediante, por ejemplo,
la posición y dimensiones del tampón. El cuerpo de cápsula puede revestirse además con un revestimiento entérico dependiente de pH exterior que mantiene la cápsula intacta hasta que alcanza el intestino delgado. Los materiales de tapón adecuados incluyen, por ejemplo, polimetacrilatos, polímeros comprimidos erosionables (por ejemplo, HPMC, alcohol polivinílico), polímero fusionado coagulado (por ejemplo, monooleato de glicerilo) y polímeros erosionables enzimáticamente controlados (por ejemplo, polisacáridos, tales como amilosa, arabinogalactano, quitosano, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextrano, goma guar, pectina y xilano).
En otras modalidades, pueden formularse cápsulas o tabletas de dos capas para contener un núcleo que contiene fármaco, cubierto por una capa de hinchamiento, y una membrana o revestimiento de polímero insoluble exterior, pero semi-permeable. El tiempo de retraso antes de la ruptura puede controlarse por las propiedades mecánicas y permeación del revestimiento de polímero y la conducta de hinchamiento de la capa de hinchamiento. Típicamente, la capa de hinchamiento comprende uno o más agentes de hinchamiento, tales como polímeros hidrofílicos hinchables que se hinchan y retienen agua en sus estructuras.
Los materiales hinchables en agua
ejemplificativos a utilizarse en el revestimiento de liberación retrasada incluyen, pero no se limitan a, óxido de polietileno (teniendo por ejemplo, un peso molecular promedio entre 1,000,000 a 7,000,000, tal como POLIOX®), meti1celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; óxidos de polialquileno teniendo un peso molecular promedio ponderal de 100,000 a 6,000,000, incluyendo pero no limitándose a poli(óxido de metileno), poli (óxido de butileno); poli (hidroxialquilmetacrilato) teniendo un peso molecular de desde 25,000 a 5,000,000; poli(vinil)alcohol, teniendo un residuo bajo en acetal, que se retícula con glioxal, formaldehído o glutaraldehído y teniendo un grado de polimerización de desde 200 a 30,000; mezclas de metilcelulosa, agar reticulada y carboximetilcelulosa; copolímeros formando hidrogel producidos al formar una dispersión de un copolímero finamente dividido de anhídrido maléico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno reticulado con de 0.001 a 0.5 moles de agente de reticulación saturado por mol de anhídrido maléico en el copolímero; polímeros de carboxi ácido CARBOPOL® que tienen un peso molecular de 450,000 a 4,000,000; poliacrilamidas CYANAMER®; polímeros de indenomaleicanhídrido hinchable en agua reticulado; ácido poliacrílico GOODRITE® teniendo un peso molecular de 80,000 a 200,000; copolímeros de injerto
de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato AQUA-KEEPS® compuestos de unidades de glucosa condensada tales como poliglucan reticulado de diéster; carbómeros teniendo una viscosidad de 3,000 a 60,000 mPa como una solución acuosa al 0.5%-l% p/v; éteres de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa teniendo una viscosidad de aproximadamente 1000-7000 mPa s como una solución acuosa a 1% p/p (25°C); hidroxipropilmetilcelulosa teniendo una viscosidad de aproximadamente 1000 o más alta, preferentemente 2,500 o más alta a un máximo de 25,000 mPa como una solución acuosa al 2% p/v; polivinilpirrolidona teniendo una viscosidad de aproximadamente 300-700 mPa s como una solución acuosa al 10% p/v a 20°C; y combinaciones de los mismos.
Alternativamente, el tiempo de liberación de los fármacos puede controlarse por un tiempo de retraso de desintegración que depende del equilibrio entre la capacidad de tolerancia y grosor de una membrana de polímero insoluble en agua (tal como etilcelulosa, EC) que contiene icroporos predefinidos en la parte inferior del cuerpo y la cantidad de un excipiente hinchable, tal como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) y glicolato de sodio. Después de administración oral, los fluidos GI penetran a través de los microporos, causando inflamación de los excipientes hinchables, lo que produce
una presión interna que suelta los componentes capsulares, incluyendo un primer cuerpo de cápsula que contiene los materiales hinchables, un segundo cuerpo de cápsula que contiene los fármacos, y una tapa exterior unida al primer cuerpo de cápsula.
La capa entérica puede comprender además agentes anti-adhesión, tales como talco o monostearato de glicerilo y/o plastificantes. La capa entérica puede comprender además uno o más plastificantes incluyendo, pero no limitándose a, citrato de trietilo, citrato de trietil acetilo, citrato de acetiltributilo, monoglicéridos acetilados de polietilenglicol, glicerina, triacetina, propilenglicol, ésteres de eftalato (por ejemplo, eftalato de dietilo, eftalato de dibutilo), dióxido de titanio, óxidos férricos, aceite de ricino, sorbitol y sebacato de dibutilo.
En otra modalidad, la formulación de liberación retrasada emplea un revestimiento de película permeable al agua pero insoluble para incluir el ingrediente activo y un agente osmótico. A medida que el agua de los intestinos se difunde lentamente a través de la película hacia el núcleo, el núcleo se hincha hasta que la película se rompe, liberando así los ingredientes activos. El revestimiento de película puede ajustarse para permitir varias velocidades de permeación de agua o tiempo de liberación.
En otra modalidad, la formulación de liberación retrasada emplea un revestimiento de tableta impermeable en agua mediante el cual el agua entra a través de una abertura controlada en el revestimiento hasta que el núcleo se rompe. Cuando la tableta se rompe, se liberan los contenidos de fármaco inmediatamente o durante un periodo de tiempo más largo. Estas y otras téenicas pueden modificarse para permitir un periodo de retraso pre determinado antes de inicie la liberación de fármacos.
En otra modalidad, los agentes activos se suministran en una formulación para proporcionar tanto liberación retrasada como liberación prolongada (prolongada retrasada). El término "liberación prolongada retrasada" se utiliza en la presente con referencia a una formulación de fármaco proporcionando liberación pulsátil de agentes activos en un tiempo predeterminado o periodo de retraso después de la administración, que se sigue entonces por liberación prolongada de los agentes activos a partir de ahí.
En algunas modalidades, las formulaciones de liberación inmediata, liberación prolongada, liberación retrasada, o prolongada retrasada comprenden un núcleo activo comprendido de una o más partículas inertes, cada una en la forma de una perla, bolita, píldora, partícula granular, microcápsula, microesfera, microgránulo,
nanocápsula, o nanoesfera revestidas en sus superficies con fármacos en la forma de, por ejemplo, una composición formadora de película que contiene el fármaco utilizando, por ejemplo, téenicas de lecho fluido u otras metodologías conocidas por aquellos expertos en la materia. La partícula inerte puede ser de varios tamaños, siempre que sea lo suficientemente grande para permanecer deficientemente disuelta. Alternativamente, el núcleo activo puede prepararse al granular y moler y/o por extrusión y esferonización de una composición de polímero que contiene la sustancia de fármaco.
La cantidad de fármaco en el núcleo dependerá de la dosis que se requiere, y típicamente varía de aproximadamente 5 a 90% en peso. Generalmente, el revestimiento polimérico en el núcleo activo será de aproximadamente 1 a 50% en base al peso de la partícula revestida, dependiendo del tiempo de retraso y tipo de perfil de liberación requerido y/o los polímeros y solventes de revestimiento elegidos. Aquellos expertos en la materia serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de fármaco para revestir sobre o incorporar en el núcleo para obtener la dosificación deseada. En una modalidad, el núcleo inactivo puede ser una esfera de azúcar o un cristal tampón o un cristal tampón encapsulado tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, ácido
fumárico, ácido tartárico, etc. que altera el microambiente del fármaco para facilitar su liberación.
En algunas modalidades, por ejemplo, pueden formarse composiciones de liberación retrasada o liberación prolongada retrasada al revestir una partícula que contiene fármaco dispersable/soluble en agua, tal como una perla, con una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico pueden estar presentes en una proporción en peso de desde 4:1 a 1:1, y el peso total de los revestimientos es 10 a 60% en peso en base al peso total de las perlas revestidas. Las perlas con capas de fármaco opcionalmente pueden incluir una membrana que controla la velocidad de disolución interna de etilcelulosa. La composición de la capa externa, así como los pesos individuales de las capas, interna y externa, de la membrana polimérica se optimizan para obtener perfiles de liberación de ritmo circadiano deseado para un activo dado, que se predicen en base a correlaciones in vitro/ in vi vo .
En otras modalidades las formulaciones pueden comprender una mezcla de partículas que contienen fármaco de liberación inmediata sin una membrana de polímero que controla la velocidad de disolución y perlas de liberación prolongada retrasada mostrando, por ejemplo, un tiempo de
retraso de 2-4 horas después de administración oral, proporcionando así un perfil de liberación de dos pulsos.
En algunas modalidades, el núcleo activo se reviste con una o más capas de polímeros que controlan la velocidad de disolución para obtener perfiles de liberación deseados con o sin un tiempo de retraso. Una membrana de capa interna puede controlar grandemente la velocidad de liberación de fármaco después de la absorción de agua o fluidos corporales en el núcleo, mientras la membrana de capa externa puede proporcionar un tiempo de retraso deseado (el periodo de nada o poca liberación de fármaco después de la absorción de agua o fluidos corporales en el núcleo). La membrana de capa interna puede comprender un polímero insoluble en agua, o una mezcla de polímeros insolubles en agua o solubles en agua.
Los polímeros adecuados para la membrana externa, que controla grandemente el tiempo de retraso de hasta 6 horas puede comprender un polímero entérico, como se describe arriba, y un polímero insoluble en agua a 10 a 50% en peso. La proporción de polímero insoluble en agua a polímero entérico puede variar de 4:1 a 1:2, preferentemente los polímeros están presentes en una proporción de aproximadamente 1:1. El polímero insoluble en agua típicamente usado es etilcelulosa.
Los polímeros insolubles en agua ejemplificativos
incluyen etilcelulosa, acetato de polivinilo (Kollicoat SR#0D de BASF), copolímeros neutrales en base a acrilato de etilo y metilmetacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario tales como EUDRAGIT® NE, RS y RS30D, RL o RL30D y lo similar. Los polímeros soluble en agua ejemplificativos incluyen HPMC de bajo peso molecular, IIPC, metilcelulosa, polietilenglicol (PEG de peso molecular>3000) a un grosor que varía de 1% en peso hasta 10% en peso dependiendo de la solubilidad del activo en agua y el solvente o suspensión de látex en base a la formulación de revestimiento usada. El polímero insoluble en agua a polímero soluble en agua típicamente puede variar de 95:5 a 60:40, preferentemente de 80:20 a 65:35.
En algunas modalidades, la resina AMBERLITE™ IRP69 se utiliza como un vehículo de liberación prolongada. AMBERLITE™ IRP69 es una resina de intercambio de catión en forma de sodio, fuertemente ácida, insoluble que es adecuada como vehículo para sustancias catiónicas (básicas). En otras modalidades, la resina DUOLITE™ AP143/1093 se utiliza como un vehículo de liberación prolongada. DUOLITE™ AP143/1093 es una resina de intercambio de anión, fuertemente básica, insoluble que es adecuada como un vehículo para sustancias aniónicas
(ácidas).
Cuando se usa un vehículo de fármaco, la resina AMBERLITE IRP69 o/y DUOLITE™ AP143/1093 proporciona un medio para unir los agentes medicinales sobre una matriz polimérica insoluble. La liberación prolongada se obtiene a través de la formación de compuestos de resina-fármaco
(resinatos de fármaco). El fármaco se libera de la resina in vivo a medida que el fármaco alcanza equilibrio con las altas concentraciones de electrolito, que son típicas del tracto gastrointestinal. Los fármacos más hidrofóbicos usualmente se eluirán de la resina a una velocidad inferior, debido a interacciones hidrofóbicas con la estructura aromática del sistema de intercambio de catión.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración oral. Las formas de dosificación orales incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, comprimidos, y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlas, polvos o bolitas que pueden o no encapsularse. Las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación orales más convenientes, en cuyo caso se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos.
En una formulación de liberación retrasada, uno o más revestimientos de barrera pueden aplicarse a bolitas, tabletas, o cápsulas para facilitar la lenta disolución y liberación concomitante de fármacos hacia el intestino.
Típicamente, el revestimiento de barrera contiene uno o más polímeros conteniendo, rodeando, o formando una capa, o membrana alrededor de la composición terapéutica o núcleo activo .
En algunas modalidades, los agentes activos se suministran en una formulación para proporcionar liberación retrasada en un tiempo predeterminado después de la administración. El retraso puede ser hasta aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, o más.
Pueden aplicarse varias téenicas de revestimiento a gránulos, perlas, polvos o bolitas, tabletas, cápsulas o combinaciones de los mismos conteniendo agentes activos para producir perfiles de liberación diferentes y distintos. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de tableta o cápsula que contiene una capa de revestimiento única. En otras modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de tableta o cápsula que contiene múltiples capas de revestimiento.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una pluralidad de ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste de
analgésicos, agentes antimuscarinieos, antidiuréticos, espasmolíticos y zolpidem. Ejemplos de agentes antimuscarínicos incluyen, pero no se limitan a, oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina.
Ejemplos de antidiuréticos incluyen, pero no se limitan a, hormona antidiurética (ADH), angiotensina II, aldosterona, vasopresina, análogos de vasopresina (por ejemplo, desmopresina, argipresina, lipresina, felipresina, ornipresina, terlipresina; agonistas del receptor de vasopresina, antagonistas del receptor de péptido natriurético atrial (ANP) y péptido natriurético tipo C (CNP) (es decir, NPR1, NPR2, NPR3) (por ejemplo, HS-142-1, isatina, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], anantina, un péptido cíclico de Streptomyces coerulescens, y anticuerpo monoclonal 3G12); antagonistas del receptor de so atostatina tipo 2 (por ejemplo, somatostatina), y derivados farmacéuticamente aceptables, análogos, sales, hidratos, y solvatos de los mismos. Ejemplos de espasmolíticos incluyen, pero no se limitan a, carisoprodol, benzodiazepinas, baclofeno, ciclobenzaprina, metaxalona, metocarbamol, clonidina, análogo de clonidina, y dantrolena. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más analgésicos. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos, y (2) uno u otros ingredientes activos
seleccionados del grupo que consiste de agentes antimuscarinicos, antidiuréticos y espasmolíticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) uno o más agentes antimuscarinicos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) uno o más antidiuréticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) uno o más espasmoliticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) zolpidem. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o dos analgésicos, (2) uno o dos agentes antimuscarinicos, y (3) uno o dos antidiuréticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos, (2) uno o más agentes espasmoliticos, y (3) uno o más antidiuréticos. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos, (2) uno o más antidiuréticos, y (3) zolpidem.
En una modalidad, la pluralidad de ingredientes activos se formula para liberación inmediata. En otra modalidad, la pluralidad de ingredientes activos se formula para liberación prolongada. En otra modalidad, la pluralidad de ingredientes activos se formulan tanto para liberación inmediata como liberación prolongada (por ejemplo, una primera porción de cada ingrediente activo se
formula para liberación inmediata y una segunda porción de cada ingrediente activo se formula para liberación prolongada). En todavía otra modalidad, algunos de la pluralidad de ingredientes activos se formulan para liberación inmediata y algunos de la pluralidad de ingredientes activos se formulan para liberación prolongada (por ejemplo, ingredientes activos A, B, C se formulan para liberación inmediata e ingredientes activos C y D se formulan para liberación prolongada). En algunas otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada se revisten además con un revestimiento de liberación retrasada, tal como un revestimiento entérico.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación prolongada. El componente de liberación inmediata puede comprender uno o más ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste de analgésicos, agentes anti uscarinicos, antidiuréticos y espasmolíticos. El componente de liberación prolongada puede comprender uno o más ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste de analgésicos, agentes antimuscarínicos, antidiuréticos y espasmolíticos. En algunas modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación
prolongada tienen exactamente los mismos ingredientes activos. En otras modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada tienen ingredientes activos diferentes. En todavía otras modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada tienen uno o más ingredientes activos comunes. En algunas otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada se revisten además con un revestimiento de liberación retrasada, tal como un revestimiento entérico.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos (por ejemplo, una mezcla de uno o más agentes analgésicos, o una mezcla de uno o más agentes analgésicos y uno o más agentes antimuscarínicos o antidiuréticos o espasmolíticos o zolidem), formulados para liberación inmediata a aproximadamente el mismo tiempo. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos, formulados para liberación prolongada a aproximadamente el mismo tiempo. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos formulados como dos componentes de liberación prolongada, cada uno proporcionando un perfil de liberación prolongada diferente. Por ejemplo, un primer componente de
liberación prolongada libera un primer ingrediente activo a una primer velocidad de liberación y un segundo componente de liberación prolongada libera un segundo ingrediente activo a una segunda velocidad de liberación. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos, ambos formulados para liberación retrasada. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos formulados para liberación retrasada. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos formulados como dos componentes de liberación retrasada, cada uno proporcionando un perfil de liberación retrasada diferente. Por ejemplo, un primer componente de liberación retrasada libera un primer ingrediente activo en un primer punto en el tiempo y un segundo componente de liberación retrasada libera un segundo ingrediente activo en un segundo punto en el tiempo. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos, uno o más de los cuales se formulan para liberación inmediata y los otros se formulan para liberación prolongada. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos, una fracción de los cuales se formula para liberación inmediata y el resto se formula para liberación prolongada.
En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende dos ingredientes activos (por ejemplo, dos agentes analgésicos, o una mezcla de un agente analgésico y un agente antimuscarinico o antidiurético o espasmolitico o zolpidem) formulados para liberación inmediata, y (2) dos ingredientes activos (por ejemplo, dos agentes analgésicos, o una mezcla de un agente analgésico y un agente antimuscarinico o antidiurético o espasmolitico o zolpidem) formulados para liberación prolongada. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende tres ingredientes activos formulados para liberación inmediata, y (2) tres ingredientes activos formulados para liberación prolongada. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende cuatro ingredientes activos formulados para liberación inmediata, y (2) cuatro ingredientes activos formulados para liberación prolongada. En estas modalidades, el(los) ingrediente(s) activo(s) en el componente de liberación inmediata puede(n) ser el(los) mismo (s) que, o diferente(s) de, el(los) ingrediente(s) activo(s) en el componente de liberación prolongada. En algunas otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada se reviste además con un revestimiento de liberación retrasada, tal como un revestimiento entérico.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos; y un antidiurético, en donde el uno o más agentes analgésicos se formulan para liberación retrasada y en donde el antidiurético se formula para liberación inmediata. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un agente antimuscarinico, un agente antidiurético, un espasmolitico y zolpidem, en donde el agente adicional se formula para liberación retrasada. En algunas modalidades, la formulación de liberación retrasada retrasa la liberación del ingrediente activo (por ejemplo, el agente analgésico, agente antimuscarinico, agente antidiurético, espasmolitico y/o zolpidem) por un periodo de 1, 2, 3, 4 o 5 horas.
El término "liberación inmediata" se utiliza en la presente con referencia a una formulación de fármaco que no contiene un material que controla la velocidad de disolución. Substancialmente no hay retraso en la liberación de los agentes activos después de la administración de una formulación de liberación inmediata. Un revestimiento de liberación inmediata puede incluir materiales adecuados que se disuelven inmediatamente después de la administración para liberar los contenidos de fármaco en la misma. Materiales de revestimiento de
liberación inmediata ejemplificativos incluyen gelatina, copolí eros de alcohol polivinilico polietilenglicol (PVA-PEG) (por ejemplo, KOLLICOAT®) y varios otros materiales conocidos por aquellos expertos en la materia.
Una composición de liberación inmediata puede comprender 100% de la dosis total de un agente activo dado, administrado en una dosis de unidad única. Alternativamente, un componente de liberación inmediata puede incluirse como un componente en una formulación de perfil de liberación combinada que puede proporcionar aproximadamente 1% a aproximadamente 60% de la dosis total del (los) agente(s) activo(s) a suministrarse por la formulación farmacéutica. Por ejemplo, el componente de liberación inmediata puede proporcionar aproximadamente 5%-60%, aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 60%, aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, aproximadamente 45% a aproximadamente 60% o aproximadamente 45% a
aproximadamente 50% de la dosis total del(los) agente(s) activo (s) a suministrarse por la formulación. En modalidades alternas, el componente de liberación inmediata proporciona aproximadamente 2, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60% de la dosis total del(los) agente (s) activo(s) a suministrarse por la formulación.
En algunas modalidades, la formulación de liberación inmediata o liberación retrasada comprende un núcleo activo comprendido de una o más partículas inertes, cada una en la forma de una perla, bolita, píldora, partícula granular, microcápsula, microesfera, microgránulo, nanocápsula, o nanoesfera revestidas en sus superficies con fármacos en la forma de, por ejemplo, una composición formadora de película conteniendo fármaco utilizando, por ejemplo, téenicas de lecho fluido u otras metodologías conocidas por aquellos expertos en la materia. La partícula inerte puede ser de varios tamaños, siempre que sea lo suficientemente grande para permanecer deficientemente disuelta. Alternativamente, el núcleo activo puede prepararse al granular y moler y/o por extrusión y esferonización de una composición de polímero que contiene la sustancia de fármaco.
La cantidad de fármaco en el núcleo dependerá de la dosis que se requiere, y típicamente varía de aproximadamente 5 a 90% en peso. Generalmente, el
revestimiento polimérico en el núcleo activo será de aproximadamente 1 a 50% en base al peso de la partícula revestida, dependiendo del tiempo de retraso y tipo de perfil de liberación requerido y/o los polímeros y solventes de revestimiento elegidos. Aquellos expertos en la materia serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de fármaco para revestir sobre o incorporar en el núcleo para obtener la dosificación deseada. En una modalidad, el núcleo inactivo puede ser una esfera de azúcar o un cristal tampón o un cristal tampón encapsulado tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, ácido fumárico, ácido tartárico, etc. que altera el microambiente del fármaco para facilitar su liberación.
En algunas modalidades, la formulación de liberación retrasada se forma al revestir una partícula que contiene fármaco dispersable/soluble en agua, tal como una perla, con una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico pueden estar presentes en una proporción en peso de desde 4:1 a 1:1, y el peso total de los revestimientos es 10 a 60% en peso en base al peso total de las perlas revestidas. Las perlas con capas de fármaco opcionalmente pueden incluir una membrana que controla la velocidad de disolución interna de etilcelulosa. La composición de la capa externa, asi como
los pesos individuales de las capas, interna y externa, de la membrana polimérica se optimizan para obtener perfiles de liberación de ritmo circadiano deseado para un activo dado, que se predicen en base a correlaciones in vi tro/ in vivo.
En otras modalidades las formulaciones comprenden una mezcla de partículas que contienen fármaco de liberación inmediata sin una membrana de polímero que controla la velocidad de disolución y perlas de liberación retrasada mostrando, por ejemplo, un tiempo de retraso de 2-4 horas después de administración oral, proporcionando así un perfil de liberación de dos pulsos. En todavía otras modalidades las formulaciones comprenden una mezcla de dos tipos de perlas de liberación retrasada: un primer tipo que muestra un tiempo de retraso de 1-3 horas y un segundo tipo que muestra un tiempo de retraso de 4-6 horas.
Preferentemente, las formulaciones se diseñan con perfiles de liberación para limitar la interferencia con sueño reparador, en donde la formulación libera la medicina cuando el individuo normalmente se despertaría por una urgencia para orinar. Por ejemplo, considere a un individuo quien comienza a dormir a las 11 PM y normalmente se despierta a las 12:30 AM, 3:00 AM, y 6:00 AM a orinar. Un vehículo de liberación prolongada, retrasada podría tomarse a las 10 PM e iniciar a suministrar la medicina a las 12 DM
y gradualmente liberar la medicina durante un periodo de 5- 8 horas, retrasando asi o eliminando la necesidad de orinar .
En otras modalidades, las formulaciones se diseñan con un perfil de liberación de modo que una fracción de la medicina (por ejemplo, 20-60%) se libera inmediatamente o dentro de 2 horas de administración y el resto se libera durante un periodo de tiempo extendido. La composición farmacéutica puede administrarse diariamente o administrarse en una base según se necesite. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se administra al sujeto antes de ir a dormir. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra inmediatamente antes de la hora de dormir. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra dentro de aproximadamente dos horas antes de la hora de dormir, preferentemente dentro de aproximadamente una hora antes de la hora de dormir. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra aproximadamente dos horas antes de la hora de dormir. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica se administra al menos dos horas antes de la hora de dormir. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra aproximadamente una hora antes de la hora de dormir. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica se administra al
menos una hora antes de la hora de dormir. En todavía una modalidad adicional, la composición farmacéutica se administra menos de una hora antes de la hora de dormir. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica se administra inmediatamente antes de la hora de dormir. Preferentemente, la composición farmacéutica se administra oralmente.
La dosificación apropiada ("cantidad terapéuticamente efectiva") del(los) agente(s) activo(s) en el componente de liberación inmediata o el componente de liberación prolongada dependerá, por ejemplo, de la severidad y curso de la condición, el modo de administración, la biodisponibilidad del(los) agente(s) particular(es), la edad y peso del paciente, la historia clínica del paciente y respuesta al (los) agente(s) activo(s), discreción del médico, etc.
Como una propuesta general, la cantidad terapéuticamente efectiva del(los) agente(s) activo(s) en el componente de liberación inmediata, el componente de liberación prolongada o el componente de liberación prolongada retrasada se administra en el rango de aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/día a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/día ya sea por una o más administraciones. En algunas modalidades, el rango de cada agente activo administrado diariamente en una dosis
única o en múltiples dosis es de aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/dia, 100 pg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal/dia, 100 pg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 1 mg/kg peso corporal/dia, 100 pg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal/dia, 500 pg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/dia, 500 pg/kg peso corporal/día a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/dia, 500 pg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 5 mg/kg peso corporal/dia, 1 mg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/día, 1 mg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/dia, 1 mg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal/dia, 5 mg/kg peso corporal/dosis a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/dia, 5 mg/kg peso corporal/dosis a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/dia, 10 mg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/dia, y 10 mg/kg peso corporal/dia a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/dia.
El(los) agente(s) activo(s) descrito(s) en la presente puede(n) incluirse en un componente de liberación inmediata o un componente de liberación prolongada, un componente de liberación prolongada retrasada o combinaciones de los mismos para administración oral diaria
en una dosis única o rango de dosis combinado de 1 mg a 2000 mg, 5 mg a 2000 mg, 10 mg a 2000 mg, 50 mg a 2000 mg, 100 mg a 2000 mg, 200 mg a 2000 mg, 500 mg a 2000 mg, 5 mg a 1800 mg, 10 mg a 1600 mg, 50 mg a 1600 mg, 100 mg a 1500 mg, 150 mg a 1200 mg, 200 mg a 1000 mg, 300 mg a 800 mg, 325 mg a 500 mg, 1 mg a 1000 mg, 1 mg a 500 mg, 1 mg a 200 mg, 5 mg a 1000 mg, 5 mg a 500 mg, 5 mg a 200 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 500 mg, 10 mg a 200 mg, 50 mg a 1000 mg, 50 mg a 500 mg, 50 mg a 200 mg, 250 mg a 1000 mg, 250 mg a 500 mg, 500 mg a 1000 mg, 500 mg a 2000 mg. Como se espera, la dosis dependerá de la condición, tamaño, edad y condición del paciente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un agente analgésico único. En una modalidad, el agente analgésico único es aspirina. En otra modalidad, el agente analgésico único es ibuprofeno. En otra modalidad, el agente analgésico único es naproxeno o naproxeno sódico. En otra modalidad, el agente analgésico único es indometacina . En otra modalidad, el agente analgésico único es nabumetona. En otra modalidad, el agente analgésico único es acetaminofén.
En algunas modalidades, el agente analgésico único se da en una dosis diaria de 1 mg a 2000 mg, 5 mg a 2000 mg, 20 mg a 2000 mg, 5 mg a 1000 mg, 20 mg a 1000 mg, 50 mg a 500 mg, 100 mg a 500 mg, 250 mg a 500 mg, 250 mg a
1000 mg o 500 mg a 1000 mg. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometancina, nabumetona o acetaminofén como un agente analgésico único y el agente analgésico se administra oralmente en una dosis diaria en el rango de 5 mg a 2000 mg, 20 mg a 2000 mg, 5 mg a 1000 mg, 20 mg a 1000 g, 50 mg a 500 mg, 100 mg a 500 mg, 250 mg a 500 mg, 250 mg a 1000 mg o 500 mg a 1000 mg. En algunas modalidades, un segundo agente analgésico se da en una dosis diaria de 1 mg a 2000 mg, 5 mg a 2000 mg, 20 mg a 2000 mg, 5 mg a 1000 mg, 20 mg a 1000 mg, 50 mg a 500 mg, 100 mg a 500 mg, 250 mg a 500 mg, 250 mg a 1000 mg o 500 mg a 1000 mg.
En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende un par de agentes analgésicos. Ejemplos de tales agentes analgésicos en pares incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, ácido acetilsalicílico y naproxeno sódico, ácido acetilsalicílico y nabumetona, ácido acetilsalicílico y acetaminofén, ácido acetilsalicílico e indometancina, ibuprofeno y naproxeno sódico, ibuprofeno y nabumetona, ibuprofeno y acetaminofén, ibuprofeno e indometancina, naproxeno, naproxeno sódico y nabumetona, naproxeno sódico y acetaminofén, naproxeno sódico e indometancina, nabumetona y acetaminofén, nabumetona e indometancina, y acetaminofén e indometancina.
Los agentes analgésicos en pares se mezclan en una proporción en peso en el rango de 0.1:1 a 10:1, 0.2:1 a 5:1 o 0.3:1 a 3:1, con una dosis combinada en el rango de 5 mg a 2000 mg, 20 mg a 2000 mg, 100 mg a 2000 mg, 200 mg a 2000 mg, 500 mg a 2000 mg, 5 mg a 1500 mg, 20 mg a 1500 mg, 100 mg a 1500 mg, 200 mg a 1500 mg, 500 mg a 1500 mg, 5 mg a 1000 mg, 20 mg a 1000 mg, 100 mg a 1000 mg, 250 mg a 500 mg, 250 mg a 1000 mg, 250 mg a 1500 mg, 500 mg a 1000 mg, 500 mg a 1500 mg, 1000 mg a 1500 mg, y 1000 mg a 2000 mg. En una modalidad, los agentes analgésicos en pares se mezclan en una proporción en peso de 1:1.
En algunas otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además uno o más agentes antimuscarínicos. Ejemplos de los agentes antimuscarinicos incluyen, pero no se limitan a, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina, tolterodina, trospio y atropina. La dosis diaria de agente antimuscarinico está en el rango de 0.01 mg a 100 mg, 0.1 mg a 100 mg, 1 mg a 100 mg, 10 mg a 100 mg, 0.01 mg a 25 mg, 0.1 mg a 25 mg, 1 mg a 25 mg, 10 mg a 25 mg, 0.01 mg a 10 mg, 0.1 mg a 10 mg, 1 mg a 10 mg, 10 mg a 100 mg y 10 mg a 25 mg.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un agente analgésico seleccionado del grupo que consiste de ácido cetilsalicílico,
ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, nabumetona, acetaminofén e indometancina, y un agente antimuscarinico seleccionado del grupo que consiste de oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción al administrar a una persona en necesidad de la misma una composición farmacéutica formulada en una formulación de liberación inmediata. La composición farmacéutica comprende una pluralidad de agentes analgésicos y/o agentes antimuscarinicos
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende dos o más agentes analgésicos. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos y uno o más agentes muscarínícos. La composición farmacéutica puede formularse en una forma de tableta, cápsula, gragea, polvo, granulado, liquido, gel o emulsión. Dicho liquido, gel o emulsión puede ingerirse por el sujeto en forma pura o contenerse dentro de una cápsula.
En ciertas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de salicilatos, aspirina, ácido salicilico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, derivados de para-aminofenol, acetanilida, acetaminofén, fenacetina,
fenamatos , ácido mefenámico, meclofenamato, meclofenamato de sodio, derivados de ácido acético de heteroarilo, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina; ácidos enólicos, derivados de oxicam, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicain, derivados de pirazolona, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, dipirona, coxibs, celecoxib, rofecoxib, nabumetona, azapropazona, nimesulida, indometacina, sulindac, etodolac, diflunisal y ácido propiónico de isobutilfenilo. El agente antimuscarinico se selecciona del grupo que consiste de oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un agente analgésico único y un agente antimuscarinico único. En una modalidad, el agente analgésico único es aspirina. En otra modalidad, el agente analgésico único es ibuprofeno. En otra modalidad, el agente analgésico único es naproxeno o naproxeno sódico. En otra modalidad, el agente analgésico único es indometacina. En otra modalidad, el agente analgésico único es nabumetona. En otra modalidad, el agente analgésico único es acetaminofén. El agente analgésico y agente antimuscarinico pueden darse en dosis en los rangos
descritos arriba.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos, individualmente o en combinación, en una cantidad entre 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 50-150 mg, 50-100 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-400 mg, 100-250 mg, 250-2000 mg, 250-1500 mg, 250-1200 mg, 250-1000 mg, 250-800 mg, 250-600 mg, 250-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 10001200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg o 1500-2000 mg, en donde la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual el uno o más agentes analgésicos se liberan continuamente durante un periodo de 5-24 horas, 5-8, 8-16 horas o 16-24 horas.
En algunas modalidades, la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual al menos 90% del uno o más agentes analgésicos se liberan continuamente durante un periodo de 5-24 horas, 5-8, 8-16 horas o 16-24 horas.
En algunas modalidades, la composición se formula
para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual el uno o más agentes analgésicos se liberan continuamente durante un periodo de 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente antimuscarinico, un agente antidiurético o un espasmolitico.
En otras modalidades, la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual el agente analgésico se libera a una velocidad constante durante un periodo de 5-24 horas, 5-8, 8-16 horas o 16-24 horas. En otras modalidades, la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual el agente analgésico se libera a una velocidad constante durante un periodo de 5, 6, 7, 8, 10,
12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas. Como se utiliza en la presente, "una velocidad constante durante un periodo de tiempo" se define como un perfil de liberación en el cual la velocidad de liberación en cualquier punto durante un periodo de tiempo dado está dentro de 30%-300% de la velocidad de liberación promedio durante ese periodo de tiempo dado. Por ejemplo, si se liberan 80 mg de aspirina a una velocidad constante durante un periodo de 8 horas, la velocidad de liberación promedio es 10 mg/hr durante este periodo de tiempo y la velocidad de liberación actual en
cualquier momento durante este periodo está dentro del rango de 3 mg/hr a 30 mg/hr (es decir, dentro de 30% - 300% de la velocidad de liberación promedio de 10 mg/hr durante el periodo de 8 horas). En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente antimuscarinico, un agente antidiurético o un espasmolitico.
En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, indometacina, nabumetona y acetaminofén. La composición farmacéutica se formula para proporcionar una liberación estable de cantidad pequeña del agente analgésico para mantener una concentración de fármaco efectiva en la sangre de manera que la cantidad total del fármaco en una dosis única se reduce en comparación con la formulación de liberación inmediata.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 50-250 mg, 250-400 mg o 400-600 mg de un agente analgésico formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual al menos 90% del agente analgésico se libera continuamente, o a una velocidad constante, durante un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En una modalidad particular, la composición farmacéutica comprende 50-250 mg de acetaminofén formulado
para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual al menos 90% de acetaminofén se libera continuamente, o a una velocidad constante, durante un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad particular, la composición farmacéutica comprende 250-400 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual 90% de acetaminofén se libera continuamente, o a una velocidad constante durante un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad particular, la composición farmacéutica comprende 400-600 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual 90% de acetaminofén se libera continuamente, o a una velocidad constante durante un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad particular, la composición farmacéutica comprende 600-800 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual 90% de acetaminofén se libera continuamente, o a una velocidad constante durante un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 800-1000 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de
liberación en el cual al menos 90% de acetaminofén se libera continuamente, o a una velocidad constante durante un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En algunas otras modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agente(s) analgésico(s), individualmente o en combinación, en una cantidad entre 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg, 200-2000 mg, 200-1500 mg, 200-1200 mg, 200-1000 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 1000-1200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg o 1500-2000 mg, en donde el(los) agente(s) analgésico (s) se formula(n) para liberación prolongada, caracterizada por un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20-60% del(los) agente(s) analgésico(s) se libera(n) dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, durante un periodo de 5-24 horas. En todavía otra modalidad, el(los) agente(s) analgésico(s) se formula(n) para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos
fases, en el cual 20, 30, 40, 50 o 60% del(los) agente(s) analgésico (s) se libera(n) dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, durante un periodo de 5-8, 8-16 o 16-24 horas. En una modalidad, el(los) agente(s) analgésico(s) se selecciona (n) del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, indometacina, nabumetona y acetaminofén. En otra modalidad, el agente analgésico es acetaminofén. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente antimuscarínico, un agente antidiurético, un espasmolítico, o zolpidem.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 50-400 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20%, 30%, 40%, 50% o 60% del acetaminofén se libera dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, durante un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 100-300 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20%, 30%, 40%, 50% o 60% del acetaminofén se libera dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, durante
un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 400-600 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20%, 30%, 40%, 50% o 60% del acetaminofén se libera dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, en un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 600-800 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20%, 30%, 40%, 50% o 60% del acetaminofén se libera dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, en un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 800-1000 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20%, 30%, 40%, 50% o 60% del acetaminofén se libera dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, en un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 1000-1200 mg de acetaminofén formulado para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos
fases, en el cual 20%, 30%, 40%, 50% o 60% del acetaminofén se libera dentro de 2 horas de administración y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, en un periodo de 5-24, 5-8, 8-16 o 16-24 horas.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para tratar nicturia al administrar a una persona en necesidad de las mismas una primera composición farmacéutica que comprende un diurético, seguido con una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes analgésicos. La primera composición farmacéutica se dosifica y formula para tener un efecto diurético dentro de 6 horas de administración y se administra al menos 8 o 7 horas antes de ir a dormir. La segunda composición farmacéutica se formula para liberación prolongada o liberación prolongada, retrasada, y se administra dentro de 2 horas antes de la hora de ir a dormir.
Ejemplos de diuréticos incluyen, pero no se limitan a, sales de acidificación, tales como CaCl2 y NH4CI; antagonistas del receptor 2 de vasopresina de arginina, tales como anfotericina B y citrato de litio; acuaréticos, tales como Goldenrod y Junipe; antagonistas del intercambiador Na-H, tal como dopamina; inhibidores de anhidrasa carbónicos, tales como acetazolamida y dorzolamida; diuréticos de bucle, tales como bumetanida, ácido etacrinico, furosemida y torsemida; diuréticos
osmóticos, tales como glucosa y manitol; diuréticos que reponen potasio, tales como amilorida, espironolactona, triamtereno, canrenoato de potasio; tiazidas, tales como bendroflumetiazida e hidroclorotiazida; y xantinas, tales como cafeína, teofilina y teobromina.
En algunas modalidades, la segunda composición farmacéutica comprende además uno o más agentes antimuscarínicos. En algunas otras modalidades, la segunda composición farmacéutica comprende además uno o más agentes antidiuréticos. En algunas otras modalidades, la segunda composición farmacéutica comprende además uno o más espasmolíticos. En algunas otras modalidades, la segunda composición farmacéutica comprende además zolpidem. La segunda composición farmacéutica puede formularse en formulación de liberación inmediata o formulación de liberación retrasada.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para reducir la frecuencia de micción al administrar a un sujeto en necesidad de la misma, dos o más agentes analgésicos alternativamente para prevenir el desarrollo de resistencia a fármaco. En una modalidad, el método comprende administrar un primer agente analgésico por un primer periodo de tiempo y después administrar un segundo agente analgésico por un segundo periodo de tiempo. En otra modalidad, el método comprende además administrar
un tercer agente analgésico para un tercer periodo de tiempo. Los agentes analgésicos, primero, segundo y tercero, son diferentes entre si y al menos uno de los cuales se formula para liberación prolongada o liberación prolongada, retrasada. En una modalidad, el primer agente analgésico es acetaminofén, el segundo agente analgésico es ibuprofeno y el tercer agente analgésico es naproxeno sódico. La duración de cada periodo puede variar dependiendo de la respuesta del sujeto a cada agente analgésico. En algunas modalidades, cada periodo dura de 3 dias a tres semanas. En otra modalidad, el primer, segundo y tercer analgésico se formulan para liberación prolongada o liberación prolongada, retrasada.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de ingredientes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde al menos uno de la pluralidad de ingredientes activos se formula para liberación prolongada o liberación prolongada, retrasada. En algunas modalidades, la pluralidad de ingredientes activos comprende uno o más analgésicos y uno o más agentes antidiuréticos. En otras modalidades, la pluralidad de ingredientes activos comprende uno o más analgésicos y uno o más agentes antimuscarínicos. En otras modalidades, la pluralidad de ingredientes activos comprende uno o más analgésicos y
zolpedim. En otras modalidades, la pluralidad de ingredientes activos comprende uno o más analgésicos, uno o más agentes antidiuréticos y uno o más agentes antimuscarinicos . En otras modalidades, la pluralidad de ingredientes activos comprende uno o más analgésicos, zopedim y uno o más agentes antidiuréticos o uno o más agentes antimuscarinicos. El agente antimuscarinico puede seleccionarse del grupo que consiste de oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende dos analgésicos diferentes seleccionados del grupo que consiste de ácido cetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, nabumetona, acetaminofén e indometancina. En todavía otras modalidades, la composición farmacéutica comprende un analgésico seleccionado del grupo que consiste de ácido cetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno sódico, nabumetona, acetaminofén e indometancina; y un agente antimuscarinico seleccionado del grupo que consiste de oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina.
En otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además uno o más espasmolíticos. Ejemplos de espasmolíticos incluyen, pero no se limitan a, carisoprodol, benzodiazepinas, baclofeno, ciclobenzaprina, metaxalona, metocarbamol, clonidina, análogo de clonidina, y dantrolena. En algunas modalidades,
los espasmolíticos se utilizan en una dosis diaria de 1 rag a 1000 mg, 1 mg a 100 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 100 mg, 20 mg a 1000 mg, 20 mg a 800 mg, 20 mg a 500 mg, 20 mg a 200 mg, 50 mg a 1000 mg, 50 mg a 800 mg, 50 mg a 200 mg, 100 mg a 800 mg, 100 mg a 500 mg, 200 mg a 800 mg, y 200 mg a 500 mg. Los espasmoliticos pueden formularse, solos o juntos con otro(s) ingrediente (s) activo(s) en la composición farmacéutica, para liberación inmediata, liberación prolongada, liberación prolongada retrasada o combinaciones de las mismas.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos seleccionados del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona y acetaminofén en una cantidad total de 50-400 mg por agente, y uno o más agentes antimuscarinicos seleccionados del grupo que consiste de oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina en una cantidad total de 1-25 mg, en donde la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20-60% de los ingredientes activos se liberan dentro de 2 horas de administración, y el resto de los ingredientes activos se liberan continuamente, o a una velocidad constante, en un periodo de 5-24 horas, 5-8 horas, 8-16 horas o 16-24 horas.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos seleccionados del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona y acetaminofén en una cantidad de 50-400 mg por agente, y uno o más agentes antidiuréticos seleccionados del grupo que consiste de hormona antidiurética (ADH), angiotensina II, aldosterona, vasopresina, análogos de vasopresina (por ejemplo, desmopresina, argipresina, lipresina, felipresina, ornipresina, terlipresina); agonistas del receptor de vasopresina, péptido natriurético atrial (ANP) y antagonistas del receptor del péptido natriurético tipo C (CNP) (es decir, NPR1, NPR2, NPR3) (por ejemplo, HS-142-1, isatina, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], anantina, un péptido cíclico de Streptomyces coerulescens, y anticuerpo monoclonal 3G12); antagonistas del receptor de somatostatina tipo 2 (por ejemplo, somatostatina), y derivados farmacéuticamente aceptables, análogos, sales, hidratos, y solvatos de los mismos, en donde la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20-60% de los ingredientes activos se liberan dentro de 2 horas de administración, y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, en un periodo de 5-24 horas, 5-8 horas, 8-16 horas o 16-24 horas.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos seleccionados del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona y acetaminofén en una cantidad de 50-400 mg por agente, y o uno o más espasmoliticos seleccionados del grupo que consiste de carisoprodol, benzodiazepinas, baclofeno, ciclobenzaprina, metaxalona, metocarbamol, clonidina, análogo de clonidina, y dantrolena en una cantidad total de 50-500 mg, en donde la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en dos fases, en el cual 20-60% de los ingredientes activos se liberan dentro de 2 horas de administración, y el resto se libera continuamente, o a una velocidad constante, en un periodo de 5-24 horas, 5-8 horas, 8-16 horas o 16-24 horas.
La presente invención se ilustra además por el siguiente ejemplo que no debe construirse como limitante. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas citadas por toda esta solicitud se incorporan en la presente para referencia. EJEMPLO 1: INHIBICIÓN DEL ANSIA DE ORINAR
Se inscribieron veintidós voluntarios, tanto hombres como mujeres, cada uno de los cuales experimentó urgencia prematura o deseo de orinar, que interfiere con su
habilidad para dormir por un periodo de tiempo suficiente para sentir que descansaron de manera adecuada. Cada sujeto ingirió 400-800 mg de ibuprofeno como una dosis única antes de ir a dormir. Al menos 14 sujetos reportaron que fueron capaces de descansar mejor debido a que no se despertaron frecuentemente por la urgencia de orinar.
Varios sujetos reportaron que después de varias semanas de uso nocturno de ibuprofeno, ya no se alcanzó más el beneficio de urgencias menos frecuentes de orinar. Sin embargo, todos estos sujetos reportaron además el regreso del beneficio después de varios dias de abstenerse de tomar las dosis.
EJEMPLO 2: EFECTO DE AGENTES ANALGÉSICOS, NEUROTOXINA
BOTULÍNICA Y AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS EN RESPUESTAS DEL MACRÓFAGO A ESTÍMULOS INFLAMATORIOS Y NO INFLAMATORIOS
Diseño Experimental
Este estudio se diseña para determinar la dosis y eficacia in vitro de analgésicos y agentes antimuscarinicos para controlar la respuesta del macrófago a estímulos inflamatorios y no inflamatorios mediados por COX2 y prostaglandinas (PGE, PGH, etc.). Establece respuestas de referencia (dosis y cinética) a efectores inflamatorios y no inflamatorios en células de vejiga. Brevemente, las células cultivadas se exponen a agentes analgésicos y/o agentes antimuscarinicos en la ausencia o presencia de
varios efectores.
Los efectores incluyen: lipopolisacárido (LPS), un agente inflamatorio e inductor de Cox2, como estímulos inflamatorios; carbacol o acetilcolina, un estimulador de contracción del músculo liso, como estímulos no inflamatorios; neurotoxina botulínica A, un inhibidor conocido de liberación de acetilcolina, como control positivo; y ácido araquidónico (AA), ácido linolénico gamma (DGLA) o ácido eicosapentaenóico (EPA) como precursores de prostaglandinas, que se producen siguiendo la oxidación secuencial de AA, DGLA o EPA dentro de la célula por ciclooxigenasas (COX1 y COX2) y sintasas de prostaglandina terminal.
Los agentes analgésicos incluyen: Salicilatos tales como aspirina, derivado de ácido iso-butil-propanóico-fenólico (ibuprofeno) tal como Advil, Motrin, Nuprin, y Medipren, naproxeno sódico tal como Aleve, Anaprox, Antalgin, Feminax Ultra, Flanax, Inza, Midol de Alivio Prolongado, Nalgesin, Naposin, Naprelan, Naprogesic, Naprosyn, suspensión de Naprosyn, EC-Naprosyn, Narocin, Proxen, Synflex y Xenobid, derivado de ácido acético tal como indometacina (Indocin), derivado de ácido 1-naftalenoacético tal como nabumetona o relafen, derivado de N-acetil-para-aminofenol (APAP) tal como acetaminofén o paracetamol (Tylenol) y Celecoxib.
Los agentes antimuscarinicos incluyen: oxibutinina, solifenacina, darifenacina y atropina.
Los macrófagos se someten a estimulación a corto plazo (1-2 horas) o largo plazo (24-48 horas) con:
(1) Cada agente analgésico sólo en varias dosis.
(2) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de LPS.
(3) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(4) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(5) Neurotoxina botulinica A sola en varias dosis.
(6) Neurotoxina botulinica A en varias dosis en la presencia de LPS.
(7) Neurotoxina botulinica A en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(8) Neurotoxina botulinica A en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(9) Cada agente antimuscarinico sólo en varias dosis.
(10) Cada agente antimuscarinico en varias dosis en la presencia de LPS.
(11) Cada agente antimuscarinico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(12) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
Las células se analizan entonces para la liberación de PGH2, PGE, PGE2, Prostacidina, Tromboxano, IL-1b, IL-6, TNF-a, la actividad de COX2, la producción de cAMP y cGMP, la producción de IL-Ib, IL-6, TNF-a y ARNm COX2, y expresión de superficie de moléculas CD80, CD86 y MHC clase II.
Materiales y Métodos
Células macrófago
Células macrófago de murino RAW264.7 o J774 (obtenidas de ATCC) se utilizaron en este estudio. Las células se mantuvieron en un medio de cultivo que contiene RPMI 1640 complementado con 10% de suero de bovino fetal (FBS), 15 mM de HEPES, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina. Las células se cultivaron a 37°C en un 5% de atmósfera de CO2 y se dividen (pasajes) una vez a la semana.
Tratamiento in vi tro de células macrófago con analgésicos
Células macrófago RAW264.7 se colocaron en placas de 96 cavidades a una densidad celular de 1.5xl05 células por cavidad en 100 ml del medio de cultivo. Las células se trataron con (1) varias concentraciones de analgésico (acetaminofén, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), (2) varias concentraciones de lipopolisacárido (LPS), que es un
efector de estímulos inflamatorios a células macrófago, (3) varias concentraciones de carbacol o acetilcolina, que son efectores de estímulos no inflamatorios, (4) analgésico y LPS o (5) analgésico y carbacol o acetilcolina. Brevemente, los analgésicos se disolvieron en medio de cultivo libre de FBS (es decir, RPMI 1640 complementado con 15 mM de HEPES, 2 M de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina), y se diluyen a concentraciones deseadas por dilución serial con el mismo medio. Para células tratadas con analgésico en la ausencia de LPS, 50 ml de solución de analgésico y 50 ml de medio de cultivo libre de FBS se agregaron a cada cavidad. Para células tratadas con analgésico en la presencia de LPS, 50 m? de solución de analgésico y 50 m? de LPS (de Salmonella typhimurium) en medio de cultivo libre de FBS se agregaron a cada cavidad. Todas las condiciones se probaron por duplicado.
Después de 24 o 48 horas de cultivo, 150 m? de sobrenadantes de cultivo se recolectaron, giraron por 2 min a 8,000 rpm a 4°C para remover las células y residuos y se almacenaron a -70°C para análisis de respuestas de citoquina por ELISA. Las células se recolectaron y lavaron por centrifugación (5 min a 1,500 rpm a 4°C) en 500 m? de tampón de fosfato (PBS). La mitad de las células se congelan entonces instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -70°C. Las células restantes se tiñeron
con anticuerpos monoclonales fluorescentes y se analizan por citometria de flujo.
Análisis de citometria de flujo de expresión de molécula co-estimuladora
Para análisis de citometria de flujo, los macrófagos se diluyeron en 100 ml de tampón FACS (salina tamponada con fosfato (PBS) con 2% de albúmina de suero de bovino (BSA) y 0.01% NaN3) y tiñeron 30 min a 4°C por adición de anti-CD40 conjugado con FITC, anti-CD80 conjugado con PE, anticuerpo anti-CD86 conjugado con PE, PE (BD Bioscience) anti MHC clase II (I-Ad). Las células se lavaron entonces por centrifugación (5 min a 1,500 rpm a 4°C) en 300 ml de tampón FACS. Después de un segundo lavado, las células se volvieron a suspender en 200 m? de tampón FACS y el porcentaje de células expresando un marcador dado (positivo único), o una combinación de marcadores (positivos doble) se analizaron con la ayuda de un citómetro de flujo Accuri C6 (BD Biosciences).
Análisis de respuestas de citoquina por ELISA
Los sobrenadantes de cultivo se sometieron a ELISA especifica de citoquina para determinar respuestas de IL-Ib, IL-6 y TNF-a en cultivos de macrófagos tratados con analgésico, LPS sólo o una combinación de LPS y analgésico. Los ensayos se realizaron en Inmunoplacas Nunc MaxiSorp
(Nunc) revestidas durante la noche con 100 m? de IL-6 anti-
ratón, TNF-a mAbs (BD Biosciences) o IL-Ib mAb (R&D Systems) en 0.1 M de tampón de bicarbonato de sodio (pH 9.5). Después de dos lavados con PBS (200 ml por cavidad), 200 ml de PBS y 3% de BSA se agregaron en cada cavidad (bloqueando) y las placas se incubaron por 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron de nuevo dos veces por adición de 200 m? por cavidad, 100 m? de estándares de citocina y diluciones seriales de sobrenadantes de cultivo se agregaron por duplicado y las placas se incubaron durante la noche a 4°C. Finalmente, las placas se lavaron dos veces e incubaron con 100 m? de IL-6 de anti-ratón biotinilado secundario, TNFa mAbs (BD Biosciences) o IL-Ib (R&D Systems) seguido por mAb anti-biotina de cabra marcada con peroxidasa (Vector Laboratories). La reacción colorimétrica se desarrolló por la adición de substrato de ácido 2,2'-azino-bis (3)-etilbenciltiazolina-6-sulfónico (ABTS) y H2O2 (Sigma) y la absorbencia se midió a 415 nm con un lector de placa multimarca Víctor® V (PerkinElmer).
Determinación de actividad de COX2 y la producción de cAMP y cGMP
La actividad de COX2 en los macrófagos cultivados se determina por ELISA competitivo secuencial (R&D Systems). La producción de cAMP y cGMP se determina por el ensayo de cAMP y ensayo de cGMP. Estos ensayos se realizan
de manera rutinaria en la materia.
Resul tados
Tabla 1 resume los experimentos realizados con estirpe de macrófago Raw 264 y descubrimientos principales en términos de los efectos de analgésicos en expresión de superficie celular de moléculas coestimuladoras CD40 y CD80. La expresión de estas moléculas se estimula por COX2 y señales inflamatorias y de esta manera, se evalúa para determinar consecuencias funcionales de inhibición de COX2.
Como se muestra en la Tabla 2, acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno inhiben expresión basal de moléculas co-estimuladoras CD40 y CD80 por macrófagos en todas las dosis probadas (es decir, 5x 105 nM, 5x 104 nM, 5x 103 nM, 5x 102 nM, 50 nM y 5 nM), excepto para la dosis más alta (es decir, 5x 106 nM), que parece mejorar, en lugar de inhibir, la expresión de las moléculas co-estimuladoras. Como se muestra en las FIGS.1A y IB, tal efecto inhibidor en la expresión de CD40 y CD50 se observó en dosis de analgésico tan baja como 0.05 nM (es decir, 0.00005 mM). Este descubrimiento soporta la noción que una liberación controlada de dosis pequeñas de analqésico puede ser preferible para suministro agudo de grandes dosis. El experimento también reveló que acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno tienen un efecto inhibidor similar en expresión inducida por LPS de CD40 y CD80.
Tabla 1. Sumario de experimentos
Tabla 2. Sumario de descubrimientos principales
*ND:sin hacer (toxicidad)
La Tabla 3 resume los resultados de varios estudios que miden los niveles en suero de analgésico después de dosis terapéuticas orales en humanos adultos. Como se muestra en la Tabla 3, los niveles de suero máximos de analgésico después de una dosis terapéutica oral están en el rango de 104 a 105 nM. Por lo tanto, la dosis de analgésico probado in vitro en la Tabla 2 cubre el rango de
concentraciones obtenibles in vivo en humanos.
Tabla 3. Niveles en suero de analgésico en sangre humana después de dosis terapéutica oral
EJEMPLO 3 : EFECTO DE AGENTES ANALGÉSICOS, NEUROTOXINA
BOTULÍNICA Y AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS EN RESPUESTAS DE CÉLULA DEL MÚSCULO LISO DE VEJIGA DE RATÓN A ESTÍMULOS INFLAMATORIOS Y NO INFLAMATORIOS
Diseño Experimental
Este estudio se diseña para caracterizar cómo las dosis óptimas de analgésicos determinadas en el Ejemplo 2 afectan las células del músculo liso de vejiga en cultivo celular o cultivos de tejido, y dirigir si las diferentes clases de analgésicos pueden sinergizarse para inhibir de manera más eficiente respuestas de COX2 y PGE2.
Los efectores, agentes analgésicos y agentes
antimuscarínicos se describen en el Ejemplo 2.
El cultivo primario de células del músculo liso de vejiga de ratón se somete a estimulación a corto plazo (1-2 horas) o largo plazo (24-48 horas) con:
(1) Cada agente analgésico sólo en varias dosis.
(2) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de LPS.
(3) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(4) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(5) Neurotoxina botulínica A sola en varias dosis.
(6) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de LPS.
(7) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(8) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(9) Cada agente antimuscarínico sólo en varias dosis.
(10) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de LPS.
(11) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(12) Cada agente antimuscarinico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
Las células se analizan entonces para la liberación de PGH2, PGE, PGE2, Prostacidina, Tromboxano, IL-1b, IL-6, TNF-a, la actividad de COX2, la producción de cAMP y cGMP, la producción de IL-Ib, IL-6, TNF-a y ARNm COX2, y expresión de superficie de moléculas CD80, CD86 y MHC clase II.
Materiales y Métodos
Aislamiento y purificación de células de vejiga de ratón
Células de vejiga se remueven de ratones C57BL/6 sometidos a eutanasia (8-12 semanas de edad) y las células se aíslan por digestión enzimática seguida por purificación en un gradiente Percoll. Brevemente, las vejigas de 10 ratones se picaron con tijeras en lechada en 10 mi de tampón de digestión (RPMI 1640, 2% de suero de bovino fetal, 0.5 mg/ml de colagenasa, 30 mg/ml de DNase). Las lechadas de vejiga se digieren enzimáticamente por 30 minutos a 37°C. Los fragmentos no digeridos se dispersan además a través-de un aparato que prepara las células. La suspensión celular se forma en bolitas y agrega a un gradiente Percoll al 20%, 40% y 75% discontinuo para purificación en células mononucleares. Cada experimento utilizó 50-60 vejigas.
Después de lavados en RPMI 1640, las células de
vejiga se volvieron a suspender en RPMI 1640 complementado con 10% de suero de bovino fetal, 15 mM de HEPES, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina y se colocaron en placas de microcultivo en cultivo celular de 96 cavidades, negras con fondo transparente a una densidad celular de 3xl04 células por cavidad en 100 ml. Las células se cultivaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%.
Tratamiento in vi tro de células con analgésicos
Las células de vejiga se trataron con soluciones de analgésico (50 ml/cavidad) ya sea solas o junto con carbacol (10-Molar, 50 m?/cavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios, o lipopolisacárido (LPS) de Salmonella typhimurium (1 pg/ml, 50 m?/cavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios. Cuando no se agregaron otros efectores a las células, 50 m? de RPMI 1640 sin suero de bovino fetal se agregaron a las cavidades para ajustar el volumen final a 200 m?.
Después de 24 horas de cultivo, 150 m? de sobrenadantes de cultivo se recolectaron, giraron por 2 min a 8,000 rpm a 4°C para remover las células y residuos y se almacenaron a -70°C para análisis de respuestas de Prostaglandina E2 (PGE2) por ELISA. Las células se fijaron, permeabilizaron y bloquearon para detección de Ciclooxigenasa-2 (COX2) utilizando a sustrato fluorogénico.
Células de experimento seleccionadas se estimularon 12 horas in vi tro para análisis de respuestas de COX2.
Análisis de respuestas de COX2
Las respuestas de COX2 se analizaron por un ELISA a Base de Célula utilizando inmunoensayo de COX2 total de humano/ratón (R&D Systems), siguiendo las instrucciones del fabricante. Brevemente, después de la fijación y permeabilización de células, COX2 anti-total de ratón y GAPDH anti-total de conejo se agregaron a las cavidades de las placas de icrocultivo en cultivo celular de 96 cavidades, negras con fondo transparente. Después de incubación y lavados, una IgG anti-ratón conjugada con HRP y una IgG anti-conejo conjugado con AP se agregaron a las cavidades. Después de otra incubación y conjunto de lavados, se agregaron los sustratos fluorogénicos HRP y AP. Finalmente, se utilizó un lector de placa multietiqueta Víctor® V (PerkinElmer) para leer la fluorescencia emitida a 600 nm (fluorescencia de C0X2) y 450 nm (fluorescencia de GAPDH). Los resultados se expresan como niveles relativos de COX2 total según se determina por unidad de fluorescencia relativa (RFÜs) y se normalizan para la proteína de limpieza GAPDH.
Análisis de respuestas de PGE2
Las respuestas de prostaglandina E2 se analizaron por un ELISA competitivo secuencial (R&D Systems). Más
específicamente, los sobrenadantes de cultivo o estándares de PGE2 se agregaron a las cavidades de una microplaca de poliestireno de 96 cavidades revestida con un anticuerpo policlonal anti-ratón de cabra. Después de una hora de incubación en un agitador de microplaca, se agregó un PGE2 conjugado con HRP y las placas se incubaron por un adicional de dos horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron entonces y la solución de sustrato HRP se agregó a cada cavidad. Se dejó desarrollar el color por 30 min y la reacción se detuvo por adición de ácido sulfúrico antes de leer la placa a 450 nm con corrección de longitud de onda a 570 nm. Los resultados se expresan como mg/ml promedio de PGE2.
Otros ensayos
La liberación de PGH2, PGE, Prostacidina, Tromboxano, IL-Ib, IL-6, y TNF-a, la producción de cAMP y cGMP, la producción de IL-Ib, IL-6, TNF-a y ARNm COX2, y expresión de superficie de moléculas CD80, CD86 y MHC clase II se determinan como se describe en el Ejemplo 2.
Resul tados
Analgésicos inhiben las respuestas de COX2 de células de vejiga de ratón a un estimulo inflamatorio
Varios analgésicos (acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno) se probaron en células de vejiga de ratón en la concentración de 5 mM o 50 mM para determinar
si los analgésicos podrían inducir respuestas de COX2. El análisis de cultivos de 24 horas mostró que ninguno de analgésicos probados indujeron respuestas de COX2 en células de vejiga de ratón in vitro.
También se probó el efecto de estos analgésicos en las respuestas de C0X2 de células de vejiga de ratón a carbacol o estimulación de LPS in vitro. Como se indica en la Tabla 1, la dosis de carbacol probada no tuvo efecto significativo en niveles de C0X2 en células de vejiga de ratón. Por el otro lado, LPS significativamente incrementó los niveles de C0X2 total. De manera interesante, acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno podrían suprimir el efecto de LPS en niveles de COX2. El efecto supresor del analgésico se observó cuando estos fármacos se probaron en ya sea 5 mM o 50 mM (Tabla 4).
Tabla 4. Expresión de COX2 por células de vejiga de ratón después de estimulación in vitro y tratamiento con analgésico
Analgésicos inhiben las respuestas de PGE2 de células de vejiga de ratón a un estimulo inflamatorio
La secreción de PGE2 en sobrenadantes de cultivo de células de vejiga de ratón se midió para determinar el significado biológico de la alteración de niveles de COX2 en célula de vejiga de ratón por analgésicos. Como se muestra en la Tabla 5, PGE2 no se detectó en los sobrenadantes de cultivo de células de vejiga no estimuladas o células de vejiga cultivadas en la presencia de carbacol. Consistente con respuestas de COX2 descritas arriba, la estimulación de células de vejiga de ratón con LPS indujo la secreción de altos niveles de PGE2. La adición de los analgésicos acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno suprimió el efecto de LPS en secreción de PGE2 y no se observó diferencia entre las
respuestas de células tratadas con 5 o 50 mM de dosis de analgésico.
Tabla 5. Secreción de PGE2 por células de vejiga de ratón después de estimulación in vi tro y tratamiento con analgésico.
En resumen, estos datos muestran que los analgésicos solos a 5 mM o 50 mM no inducen respuestas de COX2 y PGE2 en células de vejiga de ratón. Los analgésicos a 5 mM o 50 mM, sin embargo, inhiben significativamente las respuestas de COX2 y PGE2 de células de vejiga de ratón estimuladas ín vitro con LPS (1 mg/ml). No se observó efecto significativo de analgésicos en las respuestas de COX2 y PGE2 de células de vejiga de ratón estimuladas con carbacol (1 mM).
EJEMPLO 4:_ EFECTO DE AGENTES ANALGÉSICOS, NEUROTOXINA
BOTULÍNICA Y AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS EN CONTRACCIÓN DE
CÉLULA DE MÚSCULO LISO DE VEJIGA DE RATÓN.
Diseño Experimental
Las células del músculo liso de vejiga de rata o ratón cultivadas y tejido de músculo liso de vejiga de ratón o rata se exponen a estímulos inflamatorios y estímulos no inflamatorios en la presencia de agente analgésico y/o agente antimuscarínico a varias concentraciones. La contracción del músculo inducida por estímulos se mide para evaluar el efecto inhibidor del agente analgésico y/o agente antimuscarínico.
Los efectores, agentes analgésicos y agentes antimuscarínicos se describen en el Ejemplo 2.
Los cultivos primarios de células del músculo liso de vejiga de ratón se someten a estimulación a corto plazo (1-2 horas) o largo plazo (24-48 horas) con:
(1) Cada agente analgésico sólo en varias dosis.
(2) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de LPS.
(3) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(4) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(5) Neurotoxina botulínica A sola en varias dosis.
(6) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de LPS.
(7) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(8) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(9) Cada agente antimuscarínico sólo en varias dosis .
(10) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de LPS.
(11) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(12) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
Ma teriales y Metodos
Las células de vejiga de ratón primarias se aíslan como se describe en el Ejemplo 3. En experimentos seleccionados, se utilizan los cultivos de tejido de vejiga. Las contracciones de la célula de músculo liso de vejiga se registran con un polígrafo Grass (Quincy Mass, USA).
EJEMPLO 5: EFECTO DE AGENTES ANALGÉSICOS ORALES Y AGENTES
ANTIMUSCARÍNICOS EN RESPUESTAS DE COX2 Y PGE2 DE CÉLULAS DEL MÚSCULO LISO DE VEJIGA DE RATÓN
Diseño Experimental :
A ratones normales y ratones con síndrome de vejiga sobreactiva se dan dosis orales de aspirina,
naproxeno sódico, ibuprofeno, Indocina, nabumetona, Tylenol, Celecoxib, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, atropina y combinaciones de los mismos. Los grupos control incluyen ratones normales sin tratar y ratones OAB sin tratar con síndrome de vejiga sobreactiva. Treinta (30) minutos después de la última dosis, las vejigas se recolectan y estimulan ex vivo con carbacol o acetilcolina. En experimentos seleccionados, las vejigas se tratan con neurotoxina botulínica A antes de estimulación con carbacol. Los animales se mantienen en cajas metabólicas y se evalúa la frecuencia (y volumen) de orina. Las salidas de la vejiga se determinan al monitorear la toma de agua y el peso de la cría en la caja. Los niveles en suero de PGH2, PGE, PGE2, Prostacidina, Tromboxano, IL-1b, IL-6, TNF-OÍ, cAMP, y cGMP se determinan por ELISA. Expresión de CD80, CD86, MHC clase II en células sanguíneas completas se determinan por citometría de flujo.
Al final del experimento, los animales se sometieron a eutanasia y las contracciones de vejiga ex vivo se registran con un polígrafo Grass. Las porciones de vejigas se fijan en formalina, y las respuestas de COX2 se analizan por inmunohistoquímica.
EJEMPLO 6: EFECTO DE AGENTES ANALGÉSICOS, NEUROTOXINA BOTULÍNICA Y AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS EN RESPUESTAS DE
CÉLULA DE MÚSCULO LISO DE VEJIGA DE HUMANO A ESTÍMULOS
INFLAMATORIOS Y NO INFLAMATORIOS
Diseño Experimental
Este estudio se diseña para caracterizar cómo las dosis óptimas de analgésico determinadas en los Ejemplos 1-5 afectan células del músculo liso de vejiga de humano en cultivo celular o cultivos de tejido, y dirigir si las diferentes clases de analgésicos pueden sinergizarse para inhibir de manera más eficiente respuestas de COX2 y PGE2.
Los efectores, agentes analgésicos y agentes antimuscarinicos se describen en el Ejemplo 2.
Las células del músculo liso de vejiga de humano se someten a estimulación a corto plazo (1-2 horas) o largo plazo (24-48 horas) con:
(1) Cada agente analgésico sólo en varias dosis.
(2) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de LPS.
(3) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(4) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(5) Neurotoxina botulínica A sola en varias dosis.
(6) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de LPS.
(7) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en
la presencia de carbacol o acetilcolina.
(8) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(9) Cada agente antimuscarínico sólo en varias dosis.
(10) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de LPS.
(11) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(12) Cada agente antimuscarínico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
Las células se analizan entonces para la liberación de PG¾, PGE, PGE2, Prostacidina, Tromboxano, IL-1b, IL-6, TNF-OÍ, la actividad de COX2, la producción de cAMP y cGMP, la producción de IL-Ib, IL-6, TNF-OÍ y ARNm COX2, y expresión de superficie de moléculas CD80, CD86 y MHC clase II.
EJEMPLO 7: EFECTO DE AGENTES ANALGÉSICOS, NEUROTOXINA
BOTULÍNICA Y AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS EN CONTRACCIÓN DE LA CÉLULA DE MÚSCULO LISO DE VEJIGA DE HUMANO.
Diseño Experimental
Las células del músculo liso de vejiga de humano cultivadas se exponen a estímulos inflamatorios y estímulos no inflamatorios en la presencia de un agente analgésico y/o agente antimuscarínico a varias concentraciones. La
contracción del músculo inducido por estímulo se mide para evaluar el efecto inhibidor del agente analgésico y/o agente antimuscarínico.
Los efectores, agentes analgésicos y agentes antimuscarínicos se describen en el Ejemplo 2.
Las células del músculo liso de vejiga de humano se someten a estimulación a corto plazo (1-2 horas) o largo plazo (24-48 horas) con:
(1) Cada agente analgésico sólo en varias dosis.
(2) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de LPS.
(3) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(4) Cada agente analgésico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(5) Neurotoxina botulínica A sola en varias dosis.
(6) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de LPS.
(7) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(8) Neurotoxina botulínica A en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
(9) Cada agente antimuscarínico sólo en varias dosis.
(10) Cada agente antimuscarinico en varias dosis en la presencia de LPS.
(11) Cada agente antimuscarinico en varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina.
(12) Cada agente antimuscarinico en varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.
Las contracciones de la célula de músculo liso de vejiga se registran con un polígrafo Grass (Quincy Mass, USA) .
EJEMPLO 8: EFECTO DE AGENTES ANALGÉSICOS EN RESPUESTAS DE
CÉLULA DE MÚSCULO LISO DE VEJIGA DE HUMANO NORMAL A SEÑALES INFLAMATORIAS Y NO INFLAMATORIAS DISEÑO EXPERIMENTAL
Cultivo de células del músculo liso de vejiga de humano normal
Las células del músculo liso de vejiga de humano normal se aíslan por digestión enzimática de piezas macroscópicamente normales de vejiga de humano. Las células se emplean in vitro por cultivo a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% en RPMI 1640 complementado con 10% de suero de bovino fetal, 15 mM de HEPES, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina y avance una vez a la semana por tratamiento con tripsina para separar las células seguidas por volver a colocar en un nuevo matraz de cultivo. La primera semana de cultivo, el medio
de cultivo se complementó con 0.5 ng/ l de factor de crecimiento epidérmico, 2 ng/ml de factor de crecimiento de fibroblasto, y 5 mg/ml de insulina.
Tratamiento de células del músculo liso de vejiga de humano normal con analgésicos in vi tro
Las células del músculo liso de vejiga en tripsina y colocados en placas de microcultivo a una densidad celular de 3xl04 células por cavidad en 100 ml se trataron con soluciones de analgésico (50 ml/cavidad) ya sea solos o junto con carbacol (10-Molar, 50 m?/cavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios, o lipopolisacárido (LPS) de Salmonella typhimurium (1 pg/ml, 50 m?/cavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios. Cuando no se agregaron otros efectores a las células, 50 m? de RPMI 1640 sin suero de bovino fetal se agregaron a las cavidades para ajustar el volumen final a 200 m?.
Después de 24 horas de cultivo, 150 m? de sobrenadantes de cultivo se recolectaron, giraron por 2 min a 8,000 rpm a 4°C para remover las células y residuos y se almacenaron a -70°C para análisis de respuestas de Prostaglandina E2 (PGE2) por ELISA. Las células se fijaron, permeabilizaron y bloquearon para detección de COX2 utilizando a sustrato fluorogénico. Células de experimento seleccionadas se estimularon 12 horas in vi tro para
análisis de respuestas de COX2, PGE2 y citoquina.
Análisis de respuestas de COX2, PGE2 y citoquina
Respuestas de COX2 y PGE2 se analizaron como se describe en el Ejemplo 3. Las respuestas de citoquina se analizaron como se describe en el Ejemplo 2.
RESULTADOS
Los analgesicos inhiben las respuestas de COX2 de células del músculo liso de vejiga de humano normal a estímulos inflamatorios y no inflamatorios - Análisis de células y sobrenadantes de cultivo después de 24 horas de cultivos mostró que ninguno de los analgésicos probados solos indujo las respuestas de COX2 en células del músculo liso de vejiga de humano normal. Sin embargo, como se resumen en la Tabla 6, carbacol indujo respuestas de COX2 bajas, pero significativas en células del músculo liso de vejiga de humano normal. Por el otro lado, tratamiento con LPS resultó en niveles más altos de respuestas de COX2 en células del músculo liso de vejiga de humano normal. Acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno podrían suprimir el efecto de carbacol y LPS en niveles de COX2. El efecto supresor de los analgésicos se observa en respuestas inducidas por LPS cuando estos fármacos se probaron en ya sea 5 mM o 50 mM.
Tabla 6. Expresión de COX2 por células del músculo liso de vejiga de humano normal después de estimulación in vi tro
con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésico
Datos se expresancomopromediode duplicados
Analgésicos inhiben las respuestas de PGE2 de células del músculo liso de vejiga de humano normal a estímulos inflamatorios y no inflama torios - Consistente con la inducción de respuestas de COX2 descrita arriba, tanto carbacol como producción inducida por LPS de PGE2 por células del músculo liso de vejiga de humano normal. También se encontró que acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno suprimen las respuestas de PGE2 inducidas por LPS en ya sea 5 mM o 50 mM (Tabla 7).
Tabla 7. Secreción de PGE2 por células del músculo liso de vejiga de humano normal después de estimulación in vi tro con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésico
"Datos se expresan comopromediodeduplicados
Analgésicos inhiben las respuestas de ci toquina de células de vejiga de humano normal a estímulos inflama torios - Análisis de células y sobrenadantes de cultivo después de 24 horas de cultivo mostró que ninguno de los analgésicos probados solos indujeron secreción de IL-6 o TNFa en células del músculo liso de vejiga de humano normal. Como se muestra en las Tablas 8 y 9, las dosis de carbacol probada indujo bajas respuestas, pero significativas de TNFa e IL-6 en células del músculo liso
de vejiga de humano normal. Por el otro lado, tratamiento con LPS resultó en inducción masiva de estas citocinas proinflamatorias. Acetaminofén, aspirina, ibuprofeno y naproxeno suprimen el efecto de carbacol y LPS en respuestas de TNFOÍ e IL-6. El efecto supresor de los analgésicos en respuestas inducidas por LPS se observó cuando estos fármacos se probaron en ya sea 5 mM o 50 mM. Tabla 8. Secreción de TNFOÍ por células del músculo liso de vejiga de humano normal después de estimulación in vitro con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésico
Datos seexpresan comopromediode duplicados.
Tabla 9. Secreción de IL-6 por células del músculo liso de vejiga de humano normal después de estimulación in vitro con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésico
‘Datos se expresan como promedio de duplicados.
Las células primarias del músculo liso de vejiga de humano normal se aíslan, cultivan y evalúan por sus respuestas a analgésicos en la presencia de estímulos no inflamatorios (carbacol) e inflamatorios (LPS). El objetivo de este estudio fue determinar si las células del músculo liso de vejiga de humano normal recapitulan o no las observaciones previamente hechas con células de vejiga de murino.
El experimento descrito arriba se repetirá con
agentes analgésicos y/o agentes antimuscarínicos en liberación retrasada, o formulación de liberación prolongada o formulaciones de liberación prolongada y retrasada.
La descripción anterior es para el propósito de enseñar a la persona experta en la materia cómo practicar la presente invención, y no se propone detallar todas las modificaciones y variaciones obvias de ella, las cuales serán aparentes para el experto al leer la descripción. Se propone, sin embargo, que todas las modificaciones y variaciones obvias se incluyan dentro del alcance de la presente invención, que se define por las siguientes reivindicaciones. Las reivindicaciones se proponen para cubrir los componentes reivindicados y pasos en cualquier secuencia que es efectiva para satisfacer los objetivos propuestos, al menos que el contexto indique específicamente lo contrario.
Claims (15)
1. El uso de zolpidem y uno o más agentes analgésicos en la preparación de una compsición farmacéutica útil para reducir la frecuencia de micción en un sujeto.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho ingrediente activo comprende además un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de agentes antimuscarinicos, agentes antidiuréticos, y espasmoliticos.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde dicha composición farmacéutica está formulada para liberación inmediata, liberación retrasada, liberación prolongada o combinaciones de las mismas.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho uno o más agentes analgésicos están formulados para liberación prolongada y en donde dicho zolpidem está formulado para liberación inmediata.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde dicho uno o más agentes analgésicos están formulados para liberación retrasada y en donde dicho zolpidem está formulado para liberación inmediata.
6. El uso de toxina botulinica para preparar una composición farmacéutica útil para reducir la frecuencia de micción en un sujeto, en donde la composición farmacéutica está adaptada para poderse administrar por inyección en un músculo de vejiga del sujeto.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva de un ingrediente activo que comprende uno o más agentes analgésicos.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho uno o más agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofén.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde dicho ingrediente activo comprende además un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de agentes antimuscarinicos, agentes antidiuréticos, espasmoliticos y zolpidem.
10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde dicha composición farmacéutica está formulada para liberación inmediata, liberación retrasada, liberación prolongada o combinaciones de las mismas.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: una cantidad efectiva de un ingrediente activo que comprende zolpidem; y uno o más agentes analgésicos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque dicho ingrediente activo comprende además un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de agentes antimuscarinicos, agentes antidiuréticos y espasmolíticos.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado además porque está formulada para liberación inmediata, liberación retrasada, liberación prolongada o combinaciones de las mismas.
14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizada además porque dicho uno o más agentes analgésicos están formulados para liberación prolongada y en donde dicho zolpidem está formulado para liberación inmediata.
15. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizada además porque dicho uno o más agentes analgésicos están formulados para liberación retrasada y en donde dicho zolpidem está formulado para liberación inmediata.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13/424,000 US8236857B2 (en) | 2010-07-08 | 2012-03-19 | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof |
US13/487,348 US20120244221A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-06-04 | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof |
PCT/US2013/030901 WO2013142197A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-03-13 | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2014011128A true MX2014011128A (es) | 2015-08-10 |
Family
ID=49223209
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014011128A MX2014011128A (es) | 2012-03-19 | 2013-03-13 | Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de miccion y metodo de uso de la misma. |
MX2014011129A MX2014011129A (es) | 2012-03-19 | 2013-03-14 | Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de miccion y metodo de uso de la misma. |
MX2019008817A MX2019008817A (es) | 2012-03-19 | 2014-09-17 | Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de miccion y metodo de uso de la misma. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014011129A MX2014011129A (es) | 2012-03-19 | 2013-03-14 | Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de miccion y metodo de uso de la misma. |
MX2019008817A MX2019008817A (es) | 2012-03-19 | 2014-09-17 | Formulacion de liberacion prolongada para reducir la frecuencia de miccion y metodo de uso de la misma. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2827852A4 (es) |
JP (5) | JP2015510928A (es) |
KR (4) | KR20140134333A (es) |
CN (4) | CN104302284A (es) |
AU (4) | AU2013235518B2 (es) |
BR (2) | BR112014020271A8 (es) |
CA (2) | CA2866853A1 (es) |
HK (3) | HK1204553A1 (es) |
MX (3) | MX2014011128A (es) |
MY (2) | MY174090A (es) |
NZ (6) | NZ630471A (es) |
RU (3) | RU2669565C2 (es) |
SG (2) | SG11201500408VA (es) |
WO (2) | WO2013142197A1 (es) |
ZA (2) | ZA201405862B (es) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10596127B2 (en) | 2013-03-14 | 2020-03-24 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Composition for reducing the frequency of urination, method of making and use thereof |
WO2015013454A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Allergan, Inc. | Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a beta-3 adrenergic receptor agonist |
WO2015187183A1 (en) * | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof |
KR101809908B1 (ko) | 2014-07-21 | 2018-01-25 | 주식회사 종근당 | 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물 |
US10286033B2 (en) * | 2014-11-20 | 2019-05-14 | Serenity Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions comprising desmopressin in combination with an alpha-adrenergic receptor antagonist |
SG11201805530RA (en) * | 2015-09-30 | 2018-07-30 | Wellesley Pharmaceuticals Llc | Composition for reducing the frequency of urination, method of making and use thereof |
CN108430465A (zh) * | 2015-09-30 | 2018-08-21 | 韦尔斯利医药有限公司 | 用于缓解尿频的组合物、其制造方法和用途 |
CN105238124B (zh) * | 2015-11-16 | 2018-02-09 | 太仓东能环保设备有限公司 | 一种抗菌腻子粉 |
JP6294924B2 (ja) | 2016-09-05 | 2018-03-14 | 株式会社Subaru | 車両の走行制御装置 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2546399A (en) * | 1998-02-10 | 1999-08-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparations with controlled release |
US20020102309A1 (en) * | 1999-09-14 | 2002-08-01 | Jane C. I. Hirsh | Controlled release formulation for administration of an anti-inflammatory naphthalene derivative |
DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
MXPA04008037A (es) * | 2002-02-19 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Uso de inhibidores de la ciclooxigenasa y de agentes antimuscarinicos para el tratamiento de la incontinencia. |
CA2487899A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Overactive bladder treating drug |
US20040054008A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-18 | Tohru Araki | Medicament for treatment of nocturia |
WO2004084879A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating lower urinary tract disorders using smooth muscle modulators and alpha-2-delta subunit calcium channel modulators |
CN1758904A (zh) * | 2003-03-21 | 2006-04-12 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 非甾体抗炎药物的给药方案 |
EP1627876A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-22 | Ferring B.V. | Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents |
EP2400300A1 (en) * | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
ZA200710598B (en) * | 2005-06-17 | 2009-08-26 | Dynamis Therapeutics Inc | Treatment of inflammatory conditions |
US20080085314A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
DK1933833T3 (da) * | 2005-09-02 | 2011-07-25 | Theravida Inc | Terapi til behandling af overaktiv blære |
US20120064159A1 (en) * | 2009-05-28 | 2012-03-15 | Aptapharma, Inc. | Multilayer Oral Tablets Containing a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug and/or Acetaminophen |
GB201003731D0 (en) * | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
US20120244221A1 (en) * | 2010-07-08 | 2012-09-27 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof |
US20120010294A1 (en) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Dill David A | Compositions and methods for the inhibition of muscle contraction |
-
2013
- 2013-03-13 SG SG11201500408VA patent/SG11201500408VA/en unknown
- 2013-03-13 NZ NZ630471A patent/NZ630471A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-13 NZ NZ712594A patent/NZ712594A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-13 NZ NZ714288A patent/NZ714288A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-13 MY MYPI2014702434A patent/MY174090A/en unknown
- 2013-03-13 CN CN201380015062.3A patent/CN104302284A/zh active Pending
- 2013-03-13 MX MX2014011128A patent/MX2014011128A/es unknown
- 2013-03-13 AU AU2013235518A patent/AU2013235518B2/en not_active Ceased
- 2013-03-13 CN CN201710373440.5A patent/CN107157991A/zh active Pending
- 2013-03-13 KR KR1020147029163A patent/KR20140134333A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-13 JP JP2015501754A patent/JP2015510928A/ja active Pending
- 2013-03-13 BR BR112014020271A patent/BR112014020271A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-03-13 EP EP13763764.1A patent/EP2827852A4/en not_active Withdrawn
- 2013-03-13 WO PCT/US2013/030901 patent/WO2013142197A1/en active Application Filing
- 2013-03-13 CA CA2866853A patent/CA2866853A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-13 NZ NZ718163A patent/NZ718163A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-13 RU RU2014142025A patent/RU2669565C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 JP JP2015501785A patent/JP2015510936A/ja active Pending
- 2013-03-14 CN CN201711086139.2A patent/CN107789626A/zh active Pending
- 2013-03-14 AU AU2013235507A patent/AU2013235507B2/en not_active Ceased
- 2013-03-14 EP EP13763665.0A patent/EP2827851A4/en not_active Withdrawn
- 2013-03-14 RU RU2016133305A patent/RU2016133305A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-03-14 RU RU2014142066/15A patent/RU2599017C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 KR KR1020177002422A patent/KR20170015537A/ko active Application Filing
- 2013-03-14 CA CA2866755A patent/CA2866755A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-14 SG SG11201500409SA patent/SG11201500409SA/en unknown
- 2013-03-14 KR KR20147024604A patent/KR20140134284A/ko active Search and Examination
- 2013-03-14 WO PCT/US2013/031617 patent/WO2013142274A1/en active Application Filing
- 2013-03-14 BR BR112014020113A patent/BR112014020113A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-03-14 NZ NZ714662A patent/NZ714662A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 MY MYPI2014702174A patent/MY175764A/en unknown
- 2013-03-14 KR KR1020187038194A patent/KR20190003840A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-14 NZ NZ628079A patent/NZ628079A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 CN CN201380015025.2A patent/CN104321056A/zh active Pending
- 2013-03-14 MX MX2014011129A patent/MX2014011129A/es unknown
-
2014
- 2014-08-11 ZA ZA2014/05862A patent/ZA201405862B/en unknown
- 2014-08-21 ZA ZA2014/06146A patent/ZA201406146B/en unknown
- 2014-09-17 MX MX2019008817A patent/MX2019008817A/es unknown
-
2015
- 2015-05-27 HK HK15105034.0A patent/HK1204553A1/xx unknown
- 2015-05-27 HK HK18110965.0A patent/HK1251469A1/zh unknown
-
2016
- 2016-05-04 JP JP2016092868A patent/JP2016172752A/ja active Pending
-
2017
- 2017-05-11 AU AU2017203139A patent/AU2017203139B2/en not_active Ceased
- 2017-05-15 AU AU2017203246A patent/AU2017203246B2/en not_active Ceased
- 2017-09-20 JP JP2017179685A patent/JP2018024693A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-10 HK HK18103371.3A patent/HK1243921A1/zh unknown
- 2018-05-15 JP JP2018093416A patent/JP2018138602A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20130196012A1 (en) | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof | |
AU2017203139B2 (en) | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof | |
RU2603471C2 (ru) | Состав с замедленным высвобождением для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения | |
US20180344674A1 (en) | Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof | |
US20170319579A1 (en) | Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof | |
US20170100413A1 (en) | Composition for reducing the frequency of urination, method of making and use thereof | |
WO2017058428A1 (en) | Composition for reducing the frequency of urination, method of making and use thereof | |
US20170079964A1 (en) | Composition for reducing the frequency of urination, method of making and use thereof | |
AU2016359141A1 (en) | Composition for reducing frequency of urination, method of making and use thereof | |
EP3355877A1 (en) | Composition for reducing the frequency of urination, method of making and use thereof |