KR101877834B1 - 미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 미라베그론과 유기산을 결합함으로써 신규한 미라베그론 산부가염을 제조하여 종래의 물리화학적 안정성과 제제학적 문제점을 개선한 미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법 {Novel salts of mirabegron and manufacturing method thereof}
본 발명은 미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
과민성 방광 (overactive bladder, OAB) 환자에게서 발생할 수 있는 빈뇨, 야간뇨, 절박성 요실금 증상의 치료에는 현재 프로피베린 염산염 및 옥시부티닌 염산염 등의 항콜린제가 주로 사용되고 있으나, 약물에 대한 내성과 배출 장애, 목마름 증상, 가려움증, 변비, 홍반 등 항콜린제에 존재하는 부작용이 야기되어 왔다. 이러한 문제를 극복하기 위하여 베타3 수용체 자극 작용을 기전으로 하는 약물인 미라베그론(mirabegron, (2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide))이 사용되고 있으며, 미라베그론은 항콜린제와 달리 부교감신경 작용에 영향을 주지 않기 때문에 배뇨 단계에서 급성 요정체의 발생 위험을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 환자의 순응도가 높아 노령 환자들에 대한 처방이 증가하고 있는 상황이다.
Figure 112017041530678-pat00001
한편, 종래에는 상기와 같은 화학 구조를 갖는 미라베그론에 대해 무기산과 유기산의 일부에 대한 산부가염에 대해 언급된 바 있으나, 구체적인 제조방법이나 그 염의 물리화학적 성질 등에 대해서는 밝혀진 바가 없다.
한국특허문헌 10-0506568호에서는 무기산인 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산 등과 유기산인 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 피크르산, 메실산, 설폰산 및 글루탐산 등과 염을 형성할 수 있으며, 이염산염의 제조방법에 대해 개시되어 있으나, 실제 제조방법과 특장점에 대해서는 개시되어 있지 않다.
한국특허문헌 10-908796호에서는 의약품으로의 개발을 위해서는 습도, 온도, 빛 등 안정성이 요구되기 때문에 상기 화학 구조를 갖는 화합물의 안정한 결정형인 α, β형을 소개하여 의약품으로서 개발 가능하다는 점이 개시되어 있다.
유럽특허문헌 2,857,389호에서는 상기 화학 구조를 갖는 화합물의 결정형 아세트산염의 제조방법 및 용해도에 대해 개시되어 있으나, 구체적인 물리화학적 성질에 대해서는 언급하고 있지 않다.
국제특허문헌 2016/049747호에서는 기존 α, β형과 유사한 물성을 갖는 APO-I형, AP0-II형 및 이의 제조방법에 대해 개시되어 있으나, 추가적으로 기술된 결정형 형태의 브롬산, 모노타르타르산, 벤조산, 옥살산, 숙신산, 파라톨루엔설폰산 염에 대해서는 물리화학적 특성에 대한 언급없이 단순한 제조방법만이 개시되어 있다.
따라서 본 발명에서는 종래의 미라베그론의 의약품 개발과 관련하여 문제로 지적되는 물리화학적 안정성과 제제학적 문제점을 개선하기 위하여 미라베그론과 유기산을 결합한 미라베그론 산부가염을 제공한다.
본 발명의 목적은 종래의 미라베그론의 의약품 개발과 관련하여 문제로 지적되는 물리화학적 안정성과 제제학적 문제점을 개선한 미라베그론과 유기산을 결합한 미라베그론 산부가염인 미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여,
하기 화학식 1로 표시되는 미라베그론(mirabegron) 산부가염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112017041530678-pat00002
{상기 화학식 1에서,
HX는 메탄설폰산(Methanesulfonic acid), 벤전설폰산(Benzensulfonic acid), 시트르산(Citric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 쿠마릭산(Coumaric acid), 알긴산(Argininc acid), 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 카프릭산(Capuric acid), 미리스틱산(Myristic acid), 말론산(Malonic acid), 프로피온산(Propionic acid), 아크릴산(Acrylic acid), 포름산(Formic acid), 숙신산(Succinic acid), 히프릭산(Hippuric acid) 및 오로트산(Orotic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 유기산이다.}
또한 본 발명은 미라베그론을 C1 내지 C4 알코올 용매에 20℃ 내지 70℃에서 용해하는 단계; 유기산 0.9 당량 내지 1.5 당량을 첨가하여 용해하는 단계; 실온에서 교반하는 단계; 상기 용매를 제거하는 단계; 유기용매를 이용하여 결정화하는 단계;를 포함하는 미라베그론 산부가염의 제조방법을 제공한다.
상기 결정화 단계의 유기용매는 C1 내지 C4 알코올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리딘, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸 tert-부틸에테르, 디이소프로필에테르, n-헥산 및 n-헵탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 미라베그론의 신규한 염은 물리화학적 특성이 우수한 미라베그론 산부가염으로 미라베그론의 물리화학적 특성으로 발생하는 제제학적 문제점을 극복함에 따라 의약품 개발에 매우 유용한 효과가 있다.
이하, 본 발명에 따른 미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법에 대해 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 미라베그론의 신규한 염은
하기 화학식 1로 표시되는 미라베그론(mirabegron) 산부가염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112017041530678-pat00003
{상기 화학식 1에서,
HX는 메탄설폰산(Methanesulfonic acid), 벤전설폰산(Benzensulfonic acid), 시트르산(Citric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 쿠마릭산(Coumaric acid), 알긴산(Argininc acid), 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 카프릭산(Capuric acid), 미리스틱산(Myristic acid), 말론산(Malonic acid), 프로피온산(Propionic acid), 아크릴산(Acrylic acid), 포름산(Formic acid), 숙신산(Succinic acid), 히프릭산(Hippuric acid) 및 오로트산(Orotic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 유기산이며, 더욱 바람직하게는 쿠마릭산(Coumaric acid), 시트르산(Citric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 메탄설폰산(Methanesulfonic acid), 미리스틱산(Myristic acid), 히프릭산(Hippuric acid) 및 오로트산(Orotic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 유기산일 수 있다.}
또한 본 발명은 미라베그론을 C1 내지 C4 알코올 용매에 20℃ 내지 70℃에서 용해하는 단계; 유기산 0.9 당량 내지 1.5 당량을 첨가하여 용해하는 단계; 실온에서 교반하는 단계; 상기 용매를 제거하는 단계; 유기용매를 이용하여 결정화하는 단계;를 포함하는 미라베그론 산부가염의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 알코올 용매하에서 미라베그론과 유기산을 일정한 당량비로 넣고 반응물의 온도를 20℃ 내지 70℃로 가열하여 완전히 용해한 후 용매를 감압농축으로 제거하고 용매를 치환한 뒤 교반하여 흰색 고체의 미라베그론 산부가염을 얻을 수 있다.
상기 미라베그론의 산부가염은 미라베그론과 유기산을 적절한 유기용매를 사용하여 산-염기반응을 통해 제조할 수 있으며, 미라베그론과 유기산이 당량비로 결합된 산부가염이 제조될 수 있도록 하기 위하여 상기 유기용매는 C1-C4 알코올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리딘, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸 tert-부틸에테르, 디이소프로필에테르, n-헥산 및 n- 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 C1-C4 알코올, 에틸아세테이트, 메틸 tert-부틸에테르, 디이소프로필에테르, n-헥산, n- 헵탄 및 아세톤에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
이러한 용매 조건하에서 미라베그론의 산부가염을 형성하기 위해, 상기 유기산은 미라베그론에 대하여 0.9 당량 내지 1.5 당량이 사용될 수 있고, 바람직하게는 0.95 당량 내지 1.05 당량으로 사용될 수 있다.
또한, 미라베그론 산부가염을 형성하는데 있어 20℃ 내지 70℃에서, 30분 내지 24시간 교반하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃, 30분 내지 16시간 교반으로 진행하여 침전된 미라베그론 산부가염을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 미라베그론 푸마레이트(Mirabegron Fumarate) 의 제조
반응기에 미라베그론 10 g과 메탄올(Methanol) 100 ml를 투입한 후 50℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 용해가 확인되면 푸마릭산(Fumaric acid) 2.9 g을 첨가한 후 반응물이 완전히 용해될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 완전히 용해되면 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압농축하여 제거한 뒤 잔사에 에틸아세테이트 100 ml를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸아세테이트 20 ml로 세척한 후 40℃에서 진공건조를 실시하여 백색의 미라베그론 푸마레이트(Mirabegron fumarate) 12.0 g을 얻었다(수율 93%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.11 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.88-3.08 (m, 6H).
실시예 2. 미라베그론 히푸레이트 ( Mirabegron Hyppurate )의 제조
반응기에 미라베그론 10 g과 메탄올(Methanol) 100 ml를 투입한 후 50℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 용해가 확인되면 히프릭산(Hippuric acid) 4.6 g을 첨가한 후 반응물이 완전히 용해될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 완전히 용해되면 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압농축하여 제거한 뒤 잔사에 메틸 tert-부틸에테르 100 ml를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸에테르 20 ml로 세척한 후 40℃에서 진공건조를 실시하여 백색의 미라베그론 히푸레이트(Mirabegron hippurate) 13.6 g을 얻었다(수율 93.2%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.81 (d, 2H), 2.79-2.98 (m, 6H).
실시예 3. 미라베그론 미리스테이트 ( Mirabegron myristate )의 제조
반응기에 미라베그론 10 g과 메탄올(Methanol) 100 ml를 투입한 후 50℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 용해가 확인되면 미리스틱산(Myristic acid) 5.8 g을 첨가한 후 반응물이 완전히 용해될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 완전히 용해되면 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압농축하여 제거한 뒤 잔사에 n-헵탄(n-Heptane) 100 ml를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, n-헵탄(n-Heptane) 20 ml로 세척한 후 40℃에서 진공건조를 실시하여 백색의 미라베그론 미리스테이트(Mirabegron myristate) 14.2 g을 얻었다(수율 89.2%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.04 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.81-2.62 (m, 6H), 2.16 (t, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.23 (m, 18H), 0.85 (t, 3H).
실시예 4. 미라베그론 인산염( Mirabegron phosphate)의 제조
반응기에 미라베그론 10 g과 메탄올(Methanol) 100 ml를 투입한 후 50℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 용해가 확인되면 인산(Phosphoric acid) 1.4 ml을 첨가한 후 반응물이 완전히 용해될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 완전히 용해되면 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압농축하여 제거한 뒤 잔사에 아세톤(Acetone) 100 ml를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세톤(Acetone) 20 ml로 세척한 후 40℃에서 진공건조를 실시하여 백색의 미라베그론 인산염(Mirabegron phosphate) 10.4 g을 얻었다(수율 83.9%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.11 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.94 (bs, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.17-2.84 (m, 6H).
실시예 5. 미라베그론 시트레이트(Mirabegron citrate)의 제조
반응기에 미라베그론 10 g과 메탄올(Methanol) 100 ml를 투입한 후 50℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 용해가 확인되면 주석산 (Citric acid anhydrous) 4.8 g을 첨가한 후 반응물이 완전히 용해될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 완전히 용해되면 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압농축하여 제거한 뒤 잔사에 메틸 tert-부틸에테르 100 ml를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸에테르 20 ml로 세척한 후 40℃에서 진공건조를 실시하여 백색의 미라베그론 시트레이트(Mirabegron citrate) 14.0 g을 얻었다(수율 94.6%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.08 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.40-7.39 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.17-2.84 (m, 6H), 2.64-2.48 (m, 4H).
실시예 6. 미라베그론 쿠마레이트 ( Mirabegron coumarate )의 제조
반응기에 미라베그론 10 g과 메탄올(Methanol) 100 ml를 투입한 후 50℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 용해가 확인되면 쿠마릭산(Coumaric acid) 4.14 g을 첨가한 후 반응물이 완전히 용해될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 완전히 용해되면 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압농축하여 제거한 뒤 잔사에 메틸 tert-부틸에테르 100 ml를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸에테르 20 ml로 세척한 후 40℃에서 진공건조를 실시하여 백색의 미라베그론 쿠마레이트(Mirabegron coumarate) 13.4 g을 얻었다(수율 94.4%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.06 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.30 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.87-2.71 (m, 6H).
실시예 7. 미라베그론 오로테이트 ( Mirabegron orotate )의 제조
반응기에 미라베그론 10 g과 메탄올(Methanol) 100 ml를 투입한 후 50℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 용해가 확인되면 오로틱산 일수화물(Orotic acid monohydrate) 4.4 g을 첨가한 후 반응물이 완전히 용해될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 완전히 용해되면 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압농축하여 제거한 뒤 잔사에 메틸 tert-부틸에테르 100 ml를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸에테르 20 ml로 세척한 후 40℃에서 진공건조를 실시하여 백색의 미라베그론 오로테이트(Mirabegron orotate) 11.4 g을 얻었다(수율 79.2%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.13 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21-2.93 (m, 6H).
실시예 8. pH별 용해도 시험
1. 표준액 조제
Free form 0.2 g을 ACN(아세토나이트릴):물 (1:1, v/v) 32 mL에 녹여 표준원액으로 하고, 상기 표준원액을 각각 2배, 4배, 8배, 16배, 32배 희석하여 검량선 작성용 표준액으로 하였다.
2. pH별 용액 제조
① pH 6.8 : KH2PO4 6.8045 g, NaOH 0.944 g을 증류수 1000 mL에 녹였다.
② pH 4.0 : acetic acid 2.37 mL, CH3COONa 0.73827 g을 증류수 1000 mL에 녹였다.
③ pH 1.2 : NaCl 2.0 g, conc. HCl 7 mL를 증류수 1000 mL에 녹였다.
3. 검액 제조
pH별로 조제한 용액 각각 10 mL에 상기 실시예 1 내지 7의 각 염을 0.1 g씩 첨가하여 흔들어 섞은 후 여과하였다. 여과 후 1 mL를 취하여 10 mL 용량 플라스크에 넣고 ACN:물 (1:1, v/v)로 채워 검액으로 하였다.
4. 분석
상기 표준원액을 희석한 용액을 이용하여 액체크로마토그래피법에 따라 시험하여 검량선을 작성하였으며, 분석 조건은 하기 표 1과 같고, 하기 표 2에 결과를 나타내었다.
Column Symmetry Shiled RP18, 250×4.6 mm, 5 μm
Mobile phase 이동상 A : 이동상 B = 70 : 30 (v/v)
이동상 A (Buffer:MeOH = 70:30 v/v)
이동상 B (ACN:Buffer = 70:30 v/v)
Buffer는 물 1 L에 K2HPO4 anhydrous 1.74 g, 1-octane sulfonic acid sodium salt 3 g을 녹인 후 인산으로 pH 5로 조절하여 제조하였다.
Flow rate 1 mL/min
Wavelength 210 nm
Column Temperature 45℃
Injection volume 5 μL
Run time 20 min
Diluent ACN:물 (1:1, v/v)
하기 표 2는 pH에 따라 용질 1 g을 녹이는데 소요되는 용액의 양을 나타낸 것으로, 미라베그론의 신규염들은 비교적 미라베그론 α, β형보다 용해도가 좋은 것을 알 수 있었다. 이러한 물리화학적 특성은 제제학적으로 체내에서 약물의 용출면에서 장점을 가질 수 있으며, 이러한 장점은 약품을 개발하는데 있어 아주 중요한 요소라 할 수 있다.
pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 증류수
α-form 187.7 101.5 749.7 10538.9
β-form 109.1 79.5 240.3 300494.3
citrate 42.4 177.8 81.3 54.9
coumarate 49.0 196.0 688.4 733.6
fumarate 33.8 29.3 36.8 26.
myristate 63.7 141.5 350.7 990.4
orotate 44.7 50.4 84.8 84.8
phosphate 30.9 39.3 53.5 32.1
hippurate 42.2 64.4 74.0 59.4
mesylate 24.1 38.2 27.3 27.5
실시예 9. 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 7의 미라베그론 산부가염을 40℃, 상대습도 70%인 가속챔버와 60℃ 고온챔버에 각각 14일간 보관한 뒤 기존의 미라베그론과 비교하여 미라베그론 산부가염의 안정성을 테스트하였으며, 하기 표 3에 순도 변화를 나타내었다. 하기 표 3에서와 같이, 본 발명에서 제조한 미라베그론 산부가염은 기존 미라베그론과 유사하게 안정하다는 것을 확인하였다.
초기 가속챔버
(40℃, 습도 70%, 14일)		 고온챔버
(60℃, 14일)
α-form 99.18% 99.00% 99.26%
β-form 99.36% 99.00% 99.21%
citrate 99.43% 98.98% 98.54%
coumarate 99.10% 95.87% 98.73%
fumarate 99.12% 98.96% 93.15%
myristate 99.28% 98.84% 99.29%
orotate 99.50% 99.47% 99.53%
phosphate 99.13% 99.03% 99.00%
hippurate 99.07% 99.08% 98.92%
mesylate 99.26% 99.18% 99.13%

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 미라베그론(mirabegron) 산 부가염
    <화학식 1>
    Figure 112018001198518-pat00004

    {상기 화학식 1에서,
    HX는 쿠마릭산(Coumaric acid), 미리스틱산(Myristic acid) 및 오로트산(Orotic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 유기산이다.}
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 HX는 오로트산이고, 하기의 1H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 미라베그론(mirabegron) 산 부가염
    1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 10.13 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21-2.93 (m, 6H)
  4. (1) 미라베그론을 C1 내지 C4 알코올 용매에 20℃ 내지 70℃에서 용해하는 단계;
    (2) 쿠마릭산(Coumaric acid), 미리스틱산(Myristic acid) 또는 오로트산(Orotic acid) 0.9 당량 내지 1.5 당량을 첨가하여 용해하는 단계;
    (3) 실온에서 교반하는 단계;
    (4) 상기 용매를 제거하는 단계;
    (5) 유기용매를 이용하여 결정화하는 단계;를 포함하고,
    상기 (5) 결정화하는 단계의 유기용매는 에틸아세테이트, 메틸 tert-부 틸에테르, 이소프로필에테르, n-헥산, n-헵탄 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상 혼합된 것을 특징으로 하는 미라베그론 산부가염의 제조방법



  5. 삭제
  6. 삭제
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