TW201831473A - 特力利汀的草酸鹽及其溶劑合物、中間體、製備方法及其標記物 - Google Patents

特力利汀的草酸鹽及其溶劑合物、中間體、製備方法及其標記物 Download PDF

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Abstract

本發明提供具有優越的生物化學性質的特力利汀草酸鹽與其溶劑合物。尤其是，本發明揭露了特力利汀鹽2.5草酸鹽1.0水合物的結晶形式，及特力利汀鹽3草酸鹽1.0水合物的結晶形式。本發明同時提供其製備方法及其用途。

Description

特力利汀鹽的草酸鹽及其溶劑合物、中間體、製備方法及其標記物
本發明係關於3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-ylcarbonyl}thiazolidine)(特力利汀)(Teneligliptin)及其溶劑合物(solvate)，其係二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV)的抑制劑且可用以作為抗糖尿病藥劑(agent)。本發明亦提供製備特力利汀草酸鹽的方法、中間體和用於測定特力利汀草酸鹽純度的化合物。
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(INN(國際非專利藥品名稱)特力利汀)為一可用以治療第二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)的有效藥物，屬於已知為二肽基肽酶-4抑制劑的抗糖尿病藥物類。特力利汀之結構如式(I)所示：
特力利汀氫溴酸鹽(teneligliptin hydrobromide)係一種於日 本可以商品名Tenelia®以20毫克錠劑型式取得之DPP-IV抑制劑。案例顯示，即使於飲食控制與運動後，或結合飲食控制、運動及磺酰尿素(sulfonylurea)或噻唑烷(thiazolidine)類的藥物後，仍不足以改善血糖控制(glycemic control)。已發現對患有第二型糖尿病的患者使用特力利汀治療可顯著減少血紅蛋白(hemoglobin)A1c(HbA1c)的水平(level)，且具有最小的不利副作用，如體重增加或低血糖(hypoglycemia)。美國公告第7,074,794號專利案揭露了特力利汀三鹽酸鹽(teneligliptin trihydrochloride salt)，其全部內容以引用方式併入本文中。美國公告第8,003,790號專利案描述了特力利汀2.5氫溴酸鹽(teneligliptin 2.5 hydrobromide)及其溶劑合物，其全部內容以引用方式併入本文中。中國申請第104650065號專利申請案揭露了特力利汀氫溴酸鹽的三水合物形式(trihydrate form of teneligliptin hydrobromide)。上述文獻皆無具體揭露特力利汀之草酸鹽(oxalate salt)及其於醫藥組合物(pharmaceutical composition)中之用途。
本發明之目的係提供新的、醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)之特力利汀之草酸鹽形式(oxalate salt form of teneligliptin)及其溶劑合物，其係可具有一個或多個改善的理化性質(physiochemical property)，例如但不限於穩定性(stability)、溶解性(solubility)、吸濕性(hygroscopicity)、生物利用度(bioavailability)、功效(efficacy)、滲透性(permeability)、可製造性(manufacturability)等。
本發明之另一目的係提供一種製備特力利汀之醫藥學上可接受之草酸鹽形式(pharmaceutically acceptable oxalate salt form of teneligliptin)及其溶劑合物之方法。
本發明之又一目的為提供新的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸 鹽(Teneligliptin Dibenzoyl-L-Tartrate)化合物，可用以獲得實質上純的形式(substantially pure form)之特力利汀游離鹼(teneligliptin free base)或特力利汀及其溶劑合物之醫藥學上可接受之鹽形式(pharmaceutically acceptable salt form)。
本發明之又一目的係提供式(Ⅱ)的新穎化學標記化合物，其指示製備特力利汀及其溶劑合物之醫藥學上可接受之草酸鹽形式之新方法。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽 及其溶劑合物。
於另一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽，其中，該溶劑合物係n水合物(n.hydrate)。於本實施例的另一態樣中，n水合物為1.0~4.0水合物。於一較佳實施例中，n為1.0。
於另一實施例中，本發明提供式(I)化合物之2.5草酸鹽(2.5 oxalate salt)或其溶劑合物。
於又一實施例中，本發明提供式(I)化合物之3.0草酸鹽(3.0 oxalate salt)或其溶劑合物。
於又一實施例中，式(I)化合物之草酸鹽係實質上純的(substantially pure)。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽，其中該式(I)化合物之草酸鹽係結晶(crystalline)或非晶形式(amorphous form)。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之無水草酸鹽(anhydrous oxalate salt)。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之2.5草酸鹽n水合物(2.5 oxalate n hydrate)之結晶形式(crystalline form)，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之3.0草酸鹽n水合物(3.0 oxalate n hydrate)之結晶形式，其中n為1.0~4.0。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽之無水形式(anhydrous form)。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽之無水形式。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽或其溶劑 合物之非晶形式。
於又一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之非晶形式，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。
於又一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之非晶形式，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，本發明提供實質上純的式(I)化合物之草酸鹽。為了本發明之目的，本文使用之術語「實質上純的(〝substantially pure〞)」包含了例如經HPLC測定，為或大於98%，較佳的為99%，較佳的為99.5%，較佳的為99.9%之純度。
於另一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物，具有經HPLC測定至少為99%之純度且包含以重量百分比計少於1%(1% by weight)之式(Ⅱ)化合物。
於另一實施例中，本發明提供了式(Ⅱ)化合物。
於一實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物之結晶形式。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物之結晶形式，其中該溶劑合物為水合物。
於一較佳實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之結晶形式。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之結晶形式，其中該溶劑合物為水合物。
於較佳實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0。
於較佳實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽，其中所述鹽係實質上純的。
於一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽及溶劑合物之結晶形式，其中所述鹽係實質上純的。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽及溶劑合物之結晶形式，其中所述鹽係實質上純的。
於一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，其中所述鹽係實質上純的。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，其中所述鹽係實質上純的。
於一實施例中，本發明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽 及其溶劑合物。
於本發明之一個態樣中，提供了特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物，其特徵為DSC熱譜圖(DSC thermogram)於62.66℃、144.64℃、176.17℃具有吸熱(endotherm)。
於本發明之另一態樣中，提供了特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物，其特徵為DSC熱譜圖於62.66℃、144.64℃、176.17℃具有吸熱，用以獲得實質上純的特力利汀游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)。
於一實施例中，本發明提供實質上純的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物。
於一實施例中，本發明提供製備式(I)化合物之草酸鹽或其溶劑合物之方法。
於另一實施例中，本發明提供製備特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物之方法。
於一實施例中，本發明提供製備特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之方法。
於另一實施例中，本發明提供製備特力利汀2.5草酸鹽n水合物之方法，其中n為1.0~4.0。
於又一實施例中，本發明提供一製備特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式之方法，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，提供了製備特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物之方法。
於本發明之一態樣中，提供了以式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物預防性(prophylactic)或治癒性治療(curative treatment)於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙之用途。
於本發明之一態樣中，提供了以特力利汀2.5草酸鹽n水合物或特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，預防性或治癒性治療於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙之用途。
於本發明之一態樣中，提供了一預防性或治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量(therapeutically effective amount)之式(I)化合物及其溶劑合物。
於本發明之一態樣中，提供一預防性或治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之特力利汀2.5草酸鹽n水合物或特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
本發明概述無意定義申請專利標的之必要特徵(essential feature)，亦無意用以決定或限制申請專利標的之範圍。
以下圖式構成本發明說明書的一部分，並被包括在內以進一步解釋本發明的各個態樣。參考本文圖式並結合實施例的詳細說明，可更佳的理解本發明。
第1圖顯示本發明一實施例之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶的X射線粉末繞射圖譜(X ray powder diffraction pattern)。
第2圖顯示本發明一實施例之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶的差示掃描量熱分析熱譜圖(differential scanning calorimetry thermogram)。
第3圖顯示本發明一實施例之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶的傅利葉轉換紅外光譜圖(FT-IR spectrum)。
第4圖顯示本發明一實施例之特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶的X射線粉末繞射圖譜。
第5a、5b圖顯示本發明一實施例之特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶 的差示掃描量熱分析熱譜圖。
第6圖顯示本發明一實施例之特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶的傅利葉轉換紅外光譜圖。
第7圖顯示本發明一實施例之特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽n水合物的差示掃描量熱分析熱譜圖。
本發明所屬技術領域者將意識到，本文所述的發明除了具體描述的那些以外還可以進行變化和修改。應當理解，本文所述的發明包含所有這樣的變化和修改。本發明亦包含本說明書中單獨地或共同地提及或指示的所有這些步驟、特徵、組合物和方法，以及任二個或更多個所述步驟或特徵的任何和所有組合。
定義
為方便起見，在進一步描述本發明之前，本說明書、實施例使用之特定術語彙集於此。這些定義應根據本文揭露的其餘部分來閱讀，及以一所屬技術領域者之角度來理解。除非另有定義，本文使用的所有技術與科學術語，皆與一所屬技術領域具通常知識者所共同理解的意義相同。除了另以特別事例限制，本說明書全文所使用的術語定義如下。
本文所使用的術語定義如下。若於本申請案中的定義與嗣後主張本臨時申請案(provisional application)優先權的非臨時申請案(non-provisional application)的定義相衝突時，以該非臨時申請案的定義為主。
術語「溶劑合物(〝solvate〞)」係指由一溶質離子或分子與一個或多個溶劑分子的組成的聚集體(aggregate)。溶劑合物可以係，但不限於，水合物(hydrate)、丙酮溶劑合物(acetone solvate)、乙醇溶劑合物(ethanol solvate)、甲醇溶劑合物(methanol solvate)、正丁醇溶劑合物 (n-butanol solvate)、叔丁醇溶劑合物(TBA solvate)、氯仿溶劑合物(chloroform solvate)及其他有機與無機溶劑合物。
術語「水合物(〝hydrate〞)」係指一化合物中的一個或多個水分子化學結合至其他化合物或分子或元素，通常係一結晶的化合物。
本說明書使用的術語「溶液(〝solution〞)」旨在涵蓋混合物、懸浮液及其他此技術領域已知的變化，並且不受在此描述的特定實施例的範圍所限制，這些實施例僅用於示例之目的。
除非文內另有明確指示，如說明書與申請專利範圍所使用的單數形式之「一(〝a〞)」、「一(〝an〞)」及「該(〝the〞)」包括複數指示物。
本文所揭露的內容其範圍不受本文的具體實施例所限制，這些實施例僅用於示例之目的。
本文使用的術語「特力利汀(〝teneligliptin〞)」，包含特力利汀游離鹼(teneligliptin free base)，且於本說明書全文中可互換使用。
本文使用的術語「鹽(〝salt〞)」或「醫藥學上可接受之鹽(〝pharmaceutically acceptable salt〞)」，意欲表示那些鹽類，於合理的醫學判斷範圍內，適合用以與人類及低等動物之組織接觸而不會有過度的毒性、刺激及過敏反應，有合理的風險比率(benefit to risk ratio)，並對其預期用途有效。
本文使用之術語「結晶(〝crystalline〞)」，係指具有一有規則地重覆的分子排列(arrangement of molecule)或外部面平面(external face plane)。
此處使用的術語「非晶質(〝amorphous〞)」，係指本質上不具有一有規則地重覆的分子排列或外部面平面。
除非另有指明，百分比(percentage)於此說明書全文中皆是重量(weight)/重量(weight)(w/w)百分比。
除非另有指名，術語「室溫(〝room temperature〞)」基本上係指在25~27℃範圍內的溫度。
術語「有效治療量(〝therapeutically effective amount〞)」旨在表示式(I)化合物之草酸鹽或其溶劑合物的量，其將於一病患的組織中引起一生物反應(biological response)。
術語「葡萄糖代謝障礙(〝glucose metabolism disorder〞)」旨在涵蓋人類中涉及葡萄糖的多種代謝障礙，如糖尿病(diabetes mellitus)、高血糖症(hyperglycemia)、低血糖症(hypoglycemia)、糖尿(glycosuria)等。此外，糖尿病包含第一型(type I)與第二型(type Ⅱ)糖尿病。
於治療(treatment)的上下文中，術語「預防性」(“prophylactic”)旨在表示式(I)化合物草酸鹽或其溶劑合物的量，該量將可預防或減少於一病患中葡萄糖代謝障礙之發生，或於一病患中葡萄糖代謝障礙之臨床症狀之發作。
於治療的上下文中，術語「治癒的(〝curative〞)」旨在表示式(I)化合物草酸鹽或其溶劑合物的量，該量將可治癒(cure)或管控一病患中之葡萄糖代謝障礙。
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-ylcarbonyl}thiazolidine)，也被稱為特力利汀(Teneligliptin)，可由式(I)表示之。且於本說明書全文中，可互換地被稱為特力利汀或式(I)化合物。
本發明提供式(I)化合物之草酸鹽(oxalate salt)及其溶劑合物(solvate)。於一較佳實施例中，該溶劑合物較佳為n水合物(n.hydrate)，其中n為1.0~4.0。於一更佳實施例中，n為1.0。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽(oxalate salt)，其中該草酸鹽為式(I)化合物之2.5草酸鹽(2.5 oxalate salt)及其溶劑合物。於另一實施例中，該草酸鹽為式(I)化合物之3.0草酸鹽(3.0 oxalate salt)及其溶劑合物。於此實施例的一態樣中，特力利汀2.5草酸鹽(teneligliptin 2.5 oxalate)及其溶劑合物係可以結晶(crystalline與非晶形式(amorphous form)存在。於此實施例的另一態樣中，特力利汀3.0草酸鹽(teneligliptin 3.0 oxalate)及其溶劑合物係可以結晶與非晶形式存在。
於又一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物(teneligliptin 2.5 oxalate n.hydrate)，其中n為1.0~4.0。於一較佳實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽1.0水合物(teneligliptin 2.5 oxalate 1.0 hydrate)。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物(teneligliptin 3.0 oxalate n.hydrate)，其中n為1.0~4.0。於一較佳實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽1.0水合物(teneligliptin 3.0 oxalate 1.0 hydrate)。
於一實施例中，提供了式(I)化合物之草酸鹽，其中所述 鹽係實質上純的。
於本發明的一實施例中，提供了如本文所述之式(I)化合物(特力利汀)之草酸鹽，其中該草酸鹽係以結晶或非晶形式存在。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽的無水型式(anhydrous form)。於一較佳實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽之無水型式。於另一較佳實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽之無水型式。
於一較佳實施例中，特力利汀2.5草酸鹽之無水形式係以結晶或非晶形式存在。
於一較佳實施例中，特力利汀3.0草酸鹽之無水形式係以結晶或非晶形式存在。
於一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式(crystalline form)，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其特徵為如第1圖所示之X射線粉末繞射圖譜(X-ray powder diffraction pattern)。
於一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，其特徵為X射線粉末繞射圖譜包含於5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ處之反射。較佳地，n為1.0。
於又一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳n為1.0，其特徵為差示掃描量熱分析(differential scanning calorimetry，DSC)熱譜圖(thermogram)於152.76℃及169.68℃具有吸熱(endotherm)，並由第2圖中之DSC曲線所表示。
本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中 n為1.0~4.0，較佳為1.0，其特徵為如第3圖所示之紅外吸收(Infra-red absorption，IR)圖譜(pattern)。
本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳n為1.0，其特徵為紅外吸收(IR)峰位於約3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波數(cm1)。
於一實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式，其中所述形式係實質上純的。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0。於一實施例中，特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式所含的草酸含量以滴定分析(titrimetric analysis)測定為約36%至約40%。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0。於一實施例中，特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0，以卡爾-費雪滴定(KF)測定含有約2.5%的水。
本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳n為1.0，其特徵為如第4圖所示之X射線粉末繞射圖譜。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳n為1.0，其特徵為一X射線粉末繞射圖譜包含一個或多個以下所列於16.43、21.66及23.15±0.2 2θ處之反射。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳n為1.0，其特徵為一X射線粉末繞射圖譜包含一個或多個以下所列於5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ處之反射。
本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳n為1.0，具有如第5a、5b圖所示之差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖。
本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其特徵為差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖於177.34℃具有一吸熱。
本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其特徵為其差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖於171.61℃具有一吸熱。
本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其特徵為如第6圖所示之紅外吸收(IR)圖譜。
本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其特徵為紅外吸收(IR)圖譜之峰位於3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波數(cm-1)。
於一實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式，其中所述結晶形式係實質上純的。
於一實施例中，本發明提供式(I)化合物之草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。於較佳實施例中，溶劑合物為n水合物。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。於較佳實施例中，溶劑合物為n水合物。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之非晶形式，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。於較佳實施例中，溶劑合物為n水合物。
於一實施例中，本發明提供特力利汀2.5草酸鹽n水合物之非晶形式，其中n為1.0~4.0。
於一實施例中，本發明提供特力利汀3.0草酸鹽n水合物之非晶形式，其中n為1.0~4.0。
於本發明之一實施例中，提供了實質上純的式(I)化合物之草酸鹽。為了本發明之目的，本文使用之術語「實質上純的(〝substantially pure〞)」包含了例如經HPLC測定，為或大於98%，較佳為99%，較佳為99.5%，較佳為99.9%之純度。
於又一實施例中，本發明係有關具有經HPLC測定純度大於98%之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽。
於另一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具有經HPLC測定純度大於98%之特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。
於又一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具有經HPLC測定純度大於98%之特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
於又一實施例中，本發明係有關具有經HPLC測定純度大於99%之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽。
於另一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具有經HPLC測定純度大於99%之特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。
於一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具有經HPLC測定純度大於99%之特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
於又一實施例中，本發明係有關具有經HPLC測定純度大於99.5%之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽。
於另一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具有經HPLC測定純度大於99.5%之特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。
於又一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具 有經HPLC測定純度大於99.5%之特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
於又一實施例中，本發明係有關具有經HPLC測定純度大於99.9%之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽。
於一實施例中，本發明係有關式(I)化合物之草酸鹽之非晶形式，其係實質上純的。
於另一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具有經HPLC測定純度大於99.9%之特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。
於又一實施例中，實質上純的式(I)化合物之草酸鹽係具有經HPLC測定純度大於99.9%特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
於又一實施例中，本發明提供實質上純的特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。於此實施例之一態樣中，該溶劑合物為水合物。於較佳實施例中，提供了實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。於一實施例中，實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，係結晶或非晶形式。
於又一實施例中，本發明提供實質上純的特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。於本實施例之一態樣中，該溶劑合物為水合物。於一較佳實施例中，提供了實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。於一實施例中，實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，係結晶或非晶形式。
於一實施例中，本發明提供一式(Ⅱ)化合物，且於本說明書全文中，可互換地被稱為不純物B或式(Ⅱ)化合物。
於一實施例中，本發明提供一特徵為具以下1H-NMR光譜之式(Ⅱ)化合物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.134(s，3H)、2.686~2.453(m，8H)、2.987~2.945(m，1H)、3.123~3.072(m，1H)、3.343~3.317(m，1H)、3.913~3.886(m，1H)、3.998~3.957(m，1H)、4.387~4.310(m，1H)、4.506~4.442(d，2H)、4.637~4.565(m，2H)、4.743~4.721(m，1H)、5.817(m，1H)、7.297~7.260(t，1H)、7.471~7.433(t，2H)、7.721-7.699(d，2H)。
本發明之發明人觀察到於製備特力利汀草酸鹽之之方法的過程中，會形成潛在的不純物，即不純物B，其可能會影響最終產物之純度及其作為藥物的用途。因此，不純物B可用以作為一測定式(I)化合物之草酸鹽之純度的新穎標記化合物。
於一實施例中，本申請案所述製備式(I)化合物之草酸鹽之方法可用以提供經HPLC測定包含少於1%的不純物B，較佳的包含少於0.5%的不純物B，更佳的包含少於0.1%的不純物B之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽。
不純物B可以透過本文以下所述的方法分析。
試劑與溶劑：水、甲醇(梯度等級)(gradient grade)、乙腈(梯度等級)、高氯酸(perchloric acid)(70%)(分析試劑(AR)等級)。
層析(Chromatographic)條件：儀器：裝置有四元梯度幫浦(quaternary gradient pump)之高效液相層析儀(High Performance Liquid Chromatograph)、附數據紀錄器與積分器軟體(Integrator software)的可變波長UV檢測器(variable wavelength UV detector)或其等效物；管柱：Poroshell 120，EC-C18，150mm×4.6mm，4μ；流動相A：緩衝液；流動相B：甲醇；流動相C：乙腈(acetonitrile)；緩衝液的製備：移取(pipette)10毫升的高氯酸(70%)入100毫升之容量瓶中。用水補足並混合。將10毫升的溶液轉移至體積為1000毫升之燒瓶中，用水補足並充分混合，並施以超聲波以除去氣體。
梯度程式(gradient program)：
稀釋液：〔水：(甲醇：乙腈)(80：20)v/v〕(50：50)v/v；流速：每分鐘1.2毫升；檢測波長：UV 210nm；管柱溫度：30℃；注射體積：20微升；樣品室溫度：25℃；沖洗溶液：甲醇；運轉時間：60分鐘；測試溶液之製備：將25毫克的樣品轉移入50毫升的一容量瓶中，加入30毫升的稀釋劑並施以超聲波。以稀釋劑補足體積並混合。
步驟：注射空白溶液(blank)後接著注射測試溶液。紀錄所有注射樣品的層析圖(chromatogram)。層析純度(chromatographic purity)由面積歸一法(area normalization method)測定之。
本發明提供式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物，具有例如經HPLC測定至少為99%之純度且包含以重量百分比計少於1%(1% by weight)之式(Ⅱ)化合物。於一實施例中，本發明提供實質上純的式(I)化合物及其溶劑合物，具有經HPLC測定至少為99.5%之純度且包含以重量百分比計少於0.5%(0.5% by weight)之不純物B。於一較佳實施例中，式(I)化合物為特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物，或式(I)化合物 為特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
本發明提供實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，具有經HPLC測定至少為99%之純度且包含以重量百分比計少於1%之式(Ⅱ)化合物。
本發明提供實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，具有經HPLC測定至少為99.5%之純度且包含以重量百分比計少於0.5%之式(Ⅱ)化合物。
於一實施例中，提供了如申請專利範圍第51項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，具有至少為99.9%之純度且包含以重量百分比計少於0.1%(0.1% by weight)之式(Ⅱ)化合物。
本發明提供實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，具有經HPLC測定至少為99%之純度且包含以重量百分比計少於1%之式(Ⅱ)化合物。
本發明提供實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，具有經HPLC測定至少為99.5%之純度且包含以重量百分比計少於0.5%之式(Ⅱ)化合物。
於一實施例中，提供了如申請專利範圍第57項所述之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，具有至少為99.9%之純度且包含以重量百分比計少於0.1%之式(Ⅱ)化合物。
於一實施例中，本發明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽(Teneligliptin dibenzoyl-L-tartrate)及其溶劑合物。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物，其特徵為如第7圖所示之DSC熱譜圖。
於另一實施例中，本發明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物，其特徵為DSC熱譜圖於62.66℃、144.64℃、176.17℃具 有一吸熱。
於一實施例中，經HPLC測定，特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物之純度至少為99%。
本發明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物，其特徵為其DSC熱譜圖於62.66℃、144.64℃、176.17℃具吸熱，且具有經HPLC測定至少為99%之純度，可用以獲得實質上純的特力利汀游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。於此實施例之進一步態樣中，該特力利汀之醫藥學上可接受之鹽為特力利汀之草酸鹽及其溶劑合物。較佳的，該特力利汀之醫藥學上可接受之鹽為特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。較佳的，該特力利汀之醫藥學上可接受之鹽為特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。
於一實施例中，本發明提供一製備式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物的方法，其中該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使該步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源接觸；以及(d)分離自步驟(c)中獲得之式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物。
於此實施例之一較佳態樣中，本發明提供一製備式(I)化合物之草酸鹽的方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物，或特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。於此實施例的又一較佳態樣中，本發明提供一製備式(I)化合物之草酸鹽的方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。於另一較佳實施例中，提供了 一製備式(I)化合物之草酸鹽的方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0。
步驟(a)涉及於一合適的溶劑中獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，步驟(a)所使用之特力利汀為游離鹼或特力利汀鹽。於一實施例中，步驟(a)所使用之特力利汀之鹽包括但不限於特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽、具有一有機酸或無機酸的特力利汀之鹽，所述有機酸或無機酸選自由鹽酸(hydrochloric acid)、硫酸(sulfuric acid)、醋酸(acetic acid)、三氟乙酸(trilfuoroacetic acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硝酸(nitric acid)、甲磺酸(mesyl acid)、馬來酸(maleic acid)、甲苯磺酸(tosyl acid)、苯磺酸(besyl acid)、萘-1-磺酸(naphthalene-1-sulfonic acid)、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfonic acid)、沒食子酸(gallic acid)、(+)-樟腦磺酸((+)-camphorsulfonic acid)、(-)-樟腦磺酸((-)-camphorsulfonic acid)、富馬酸(fumaric acid)、硫酸(sulfuric acid)、琥珀酸(succinic acid)、L-酒石酸(L-tartaric acid)、乙二磺酸(ethanedisulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、蘋果酸(malic acid)、馬來酸(maleic acid)、丙二酸(malonic acid)和磷酸(phosphoric acid)組成之群。更佳的特力利汀鹽係特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽。於另一實施例中，用以獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液之合適的溶劑係選自包含水、醇、酮、酯、醚、鹵化溶劑(halogenated solvent)、酰胺(amide)、腈(nitrile)及其混合物之群。於較佳實施例中，所使用之該合適的溶劑係選自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(methyl ethyl ketone)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)、N-甲基甲酰胺(N-methylformamide)、乙腈及其混合物之群。於更佳實施例中，本發明方法之步驟(a)所使用之溶劑 為鹵化溶劑及水或其混合物，更佳的為水及二氯甲烷或其混合物。
本發明方法之步驟(b)可以於步驟(a)中使用特力利汀鹽時進行。步驟(b)涉及用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。較佳的鹼包括但不限於選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、氫化物(hydride)如氫化鈉(sodium hydride)、醇鹽(alkoxide)如甲醇鈉(sodium methoxide)、甲醇鉀(potassium methoxide)、叔丁醇鉀(potassium tert-butoxide)之無機鹼；而該有機鹼可以係選自但不限於(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘((R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)、三乙胺(triethyl amine)、三甲胺(trimethyl amine)、吡啶(pyridine)、二異丙胺(diisopropyl amine)和二甲基氨基吡啶(dimethyl amino pyridine)。於較佳實施例中，本發明方法使用之鹼為碳酸鈉。使自步驟(b)中獲得之該溶液於室溫下攪拌30分鐘至24小時。於一實施例中，使自步驟(b)中獲得之溶液於室溫下攪拌30分鐘。
上述方法之步驟(c)涉及使步驟(a)或步驟(b)之特力利汀或其鹽之溶液與合適的草酸根離子源接觸。於一實施例中，合適的草酸根離子源係選自包含草酸(oxalic acid)或其水合物、草酸之鹼金屬鹽(alkali metal salt)如鈉、鉀、鋰、鎂和草酸之混合鈉鉀鹽(mixed sodium potassium salt)、草酸之銨鹽(ammonium salt)，以及上述之酸式鹽(acid salt)如草酸氫鈉(sodium hydrogen oxalate)、草酸氫鉀(potassium hydrogen oxalate)，四草酸鉀(potassium tetra oxalate)和酸式草酸銨(ammonium acid oxalate)之群。於較佳實施例中，草酸根離子源為草酸或其水合物。於最佳實施例中，草酸根離子源為草酸二水合物(oxalic acid dihydrate)。於另一實施例中，所使用的草酸根離子源可以被提供為草酸根離子之水溶液 (aqueous solution)或草酸根離子之非水溶液(non-aqueous solution)。於另一實施例中，用以提供草酸根離子之溶液的溶劑包括但不限於水、醇、酯、醚、酰胺和腈。較佳的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氫呋喃。用以提供草酸根離子之溶液的最佳溶劑為甲醇。於一實施例中，步驟(c)涉及攪拌步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源的混合物。於又一實施例中，步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源的攪拌溶液維持的合適溫度範圍為約10至約45℃。使自步驟(c)中獲得之溶液攪拌約1至約24小時。於一較佳實施例中，於自步驟(c)中獲得之溶液於約25至約35℃下攪拌約2至約4小時。
上述方法之步驟(d)涉及以包括但不限於結晶、再結晶、沉澱、溶劑蒸餾(solvent distillation)、過濾之技術，分離自步驟(c)中獲得的式(I)化合物之草酸鹽。於另一實施例中，於上述方法之步驟(d)中所分離而得的式(I)化合物之草酸鹽係可進一步乾燥以獲得所欲製備之結晶形式及水合物形式。所使用之該乾燥技術包括但不限於噴霧乾燥(spray drying)、使用盤式乾燥器(try dryer)或在真空下或於一流化床乾燥器(fluid bed dryer)中乾燥。
於一實施例中，本發明提供一製備式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物之方法，該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使該步驟(a)或步驟(b)之溶液與草酸或其水合物接觸；以及(c)分離自步驟(c)中獲得之式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物。
於此實施例之一較佳態樣中，本發明提供一製備式(I)化合物之草酸鹽的方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物，或特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。於此實施例之一較佳態樣中，本發明提供一製備式(I)化合物之草酸鹽的方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。於另一較佳實施例中，本發明提供一製備式(I)化合物之草酸鹽之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶，其中n為1.0~4.0。
上述方法之步驟(a)涉及於合適的溶劑中獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，於步驟(a)所使用之特力利汀之鹽包括但不限於特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽、具有一有機酸或無機酸的特力利汀之鹽，所述有機酸或無機酸選自由鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、馬來酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、富馬酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸和磷酸組成之群。更佳的特力利汀鹽係特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽。於另一實施例中，用以獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液之合適的溶劑係選自包含水、醇、酮、酯、醚、鹵化溶劑、酰胺、腈及其混合物之群。於較佳實施例中，所使用之該合適的溶劑係選自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物之群。於更佳實施例中，本發明方法之步驟(a)所使用之溶劑為鹵化溶劑及水或其混合物，更佳的為水及二氯甲烷或其混合物。
本發明方法之步驟(b)可以於步驟(a)中使用特力利汀鹽 時進行。步驟(b)涉及用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。較佳的鹼包括但不限於選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化物如氫化鈉、醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀之無機鹼；而該有機鹼可以係選自但不限於(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二異丙胺和二甲基氨基吡啶。使自步驟(b)中獲得之該溶液於室溫下攪拌30分鐘至24小時。於一實施例中，使自步驟(b)中獲得之溶液於室溫下攪拌30分鐘。
步驟(c)涉及使步驟(a)或步驟(b)之特力利汀或其鹽之溶液與草酸或其水合物接觸。於一較佳實施例中，草酸為無水草酸(anhydrous oxalic acid)。於另一較佳實施例中，草酸為草酸二水合物。於最佳實施例中，草酸根離子源為草酸二水合物。於另一實施例中，草酸或其水合物可以被提供為草酸或其水合物之水溶液，或草酸或其水合物之非水溶液。於此實施例之另一態樣中，用以提供草酸或其水合物之溶液的溶劑包括但不限於水、醇、酯、醚、酰胺和腈。較佳的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氫呋喃。用以提供草酸或其水合物之溶液的較佳溶劑為甲醇。於此實施例的一個態樣中，步驟(c)涉及攪拌步驟(a)或步驟(b)之溶液及草酸或其水合物。於又一實施例中，步驟(a)或步驟(b)之溶液與草酸或其水合物之攪拌溶液維持的合適溫圖範圍為約10至約45℃。使自步驟(c)中獲得之溶液攪拌約1至約24小時。於一較佳實施例中，使自步驟(c)中獲得之的溶液於約25℃至約35℃攪拌約2至約4小時。
該上述方法之步驟(d)涉及以包括但不限於結晶、再結晶、沉澱、溶劑蒸餾、過濾之技術，分離自步驟(c)中獲得的式(I)化合物之草酸鹽。於另一實施例中，於上述方法之步驟(d)所分離而得的該式(I) 化合物之草酸鹽係可進一步乾燥以獲得所欲製備的結晶形式及水合物形式。所使用之該乾燥技術包括但不限於噴霧乾燥、使用盤式乾燥器或在真空下或於流化床乾燥器中乾燥。
於一實施例中，本發明提供一製備特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物之方法，該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使該步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源接觸；以及(c)分離自步驟(c)中獲得之特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。
於一實施例中，本發明提供一製備特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中其係以結晶或非晶形式獲得。於另一實施例中，該方法結果係形成特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。
上述方法之步驟(a)涉及於合適的溶劑中獲得特力利汀游離鹼或特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，步驟(a)中使用之特力利汀鹽包括但不限於特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽、具有一有機酸或無機酸的特力利汀之鹽，所述有機酸或無機酸選自由鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、馬來酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、富馬酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸和磷酸組成之群。更佳的特力利汀鹽係特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽。於另一實施例中，使用特力利汀游離鹼。於另一實施例中，用以獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液之合適的溶劑係選自包含水、醇、酮、酯、醚、鹵化溶劑、酰胺、腈及其混合物之群。於較佳實施例中，該合適的溶劑係選自包含水、甲醇、 乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物之群。於更佳實施例中，本發明方法之步驟(a)所使用的溶劑為醇，更佳地為乙醇。
本發明方法之步驟(b)可以於步驟(a)中使用特力利汀鹽時進行。步驟(b)涉及用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。較佳的鹼包括但不限於選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化物如氫化鈉、醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀之無機鹼；而該有機鹼可以係選自但不限於(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二異丙胺和二甲基氨基吡啶。使自步驟(b)中獲得之該溶液於室溫下攪拌30分鐘至24小時。於一實施例中，使自步驟(b)中獲得之溶液於室溫下攪拌30分鐘。
上述方法之步驟(c)涉及使步驟(a)或步驟(b)之特力利汀或特力利汀鹽之溶液與合適的草酸根離子源接觸。於一實施例中，合適的草酸根離子源係選自包含草酸或其水合物、草酸之鹼金屬鹽如鈉、鉀、鋰、鎂和草酸之混合鈉鉀鹽、草酸之銨鹽，以及上述之酸式鹽如草酸氫鈉、草酸氫鉀、四草酸鉀和酸式草酸銨之群。於較佳實施例中，草酸根離子之來源為草酸或其水合物。於最佳實施例中，草酸根離子源為草酸二水合物。於另一實施例中，所使用的草酸根離子源可以被提供為草酸根離子之水溶液或草酸根離子之非水溶液。於另一實施例中，用以提供草酸根離子之溶液的溶劑包括但不限於水、醇、酯、醚、酰胺和腈。較佳的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氫呋喃。用以提供草酸根離子之溶液的最佳溶劑為甲醇。於一實施例中，步驟(c)涉及攪拌步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源的混合物。於 又一實施例中，步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源的攪拌溶液維持的合適溫度範圍為約10至約45℃。使自步驟(c)中獲得之溶液攪拌約1至約24小時。於一較佳實施例中，使自步驟(c)中獲得之溶液於約25℃至約35℃下攪拌約12至約16小時。
上述方法之步驟(d)涉及以包括但不限於結晶、再結晶、沉澱、溶劑蒸餾、過濾之技術，分離自步驟(c)中獲得之特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。於另一實施例中，於上述方法之步驟(d)中所分離而得的特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物係可進一步乾燥以獲得所欲製備之結晶形式及水合物形式。所使用之該乾燥技術包括但不限於噴霧乾燥、使用盤式乾燥器或在真空下或於流化床乾燥器中乾燥。
於一實施例中，本發明提供一製備特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之方法，該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使該步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源接觸；以及(d)分離自步驟(c)中獲得之特力利汀3.0鹽及其溶劑合物。
於一實施例中，本發明提供一製備特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中其係以結晶或非晶形式獲得。於另一實施例中，該方法結果係生成特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。
上述方法之步驟(a)涉及於合適的溶劑中獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，步驟(a)所使用之特力利汀為游離鹼或特力利汀鹽。於一實施例中，步驟(a)中所使用的特力利汀鹽之鹽包括但不限於特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽、具有一有機酸或無機酸的特力利 汀之鹽，所述有機酸或無機酸選自由鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、馬來酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、富馬酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸和磷酸組成之群。更佳的特力利汀鹽係特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽。於另一實施例中，用以獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液之合適的溶劑係選自包含水、醇、酮、酯、醚、鹵化溶劑、酰胺、腈及其混合物之群。於較佳實施例中，所使用之該合適的溶劑係選自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物之群。於更佳實施例中，本發明方法之步驟(a)所使用之溶劑為鹵化溶劑及水或其混合物，更佳的為水及二氯甲烷或其混合物。
本發明方法之步驟(b)可以於步驟(a)中使用特力利汀鹽時進行。步驟(b)涉及用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。較佳的鹼包括但不限於選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化物如氫化鈉、醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀之無機鹼；而該有機鹼可以係選自但不限於(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二異丙胺和二甲基氨基吡啶。於較佳實施例中，本發明方法使用之鹼為碳酸鈉。使自步驟(b)中獲得之該溶液於室溫下攪拌30分鐘至24小時。於一實施例中，使自步驟(b)中獲得之溶液於室溫下攪拌30分鐘。
上述方法之步驟(c)涉及使步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源接觸。於一實施例中，合適的草酸根離子源係選自包含草酸或其水合物、草酸的鹼金屬鹽如鈉、鉀、鋰、鎂和草酸的混合鈉 鉀鹽、草酸的銨鹽，以及上述酸式鹽如草酸氫鈉、草酸氫鉀、四草酸鉀和酸式草酸銨之群。於較佳實施例中，草酸根離子源為草酸或其水合物。於更佳實施例中，草酸根離子源為草酸二水合物。於另一實施例中，所使用的草酸根離子源可以被提供為草酸根離子之水溶液或草酸根離子之非水溶液。於另一實施例中，用以提供草酸根離子之溶液的溶劑包括但不限於水、醇、酯、醚、酰胺和腈及其混合物。較佳的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃及其混合物。於一實施例中，用以提供草酸根離子之溶液的較佳溶劑為醇，較佳為甲醇。於一實施例中，步驟(c)涉及攪拌步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源。於又一實施例中，步驟(a)或步驟(b)之溶液與合適的草酸根離子源的攪拌溶液維持的合適溫度範圍為約10至約45℃。使步驟(c)之溶液攪拌約1至約24小時。於一較佳實施例中，使自步驟(c)中獲得之溶液於約25至約35℃攪拌約2至約4小時。
上述方法之步驟(d)涉及以包括但不限於結晶、再結晶、沉澱、溶劑蒸餾、過濾之技術，分離自步驟(c)中獲得的特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。於另一實施例中，於上述方法之步驟(d)中所分離而得的特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物係可進一步乾燥以獲得所欲製備之結晶形式及水合物形式。所使用之該乾燥技術包括但不限於噴霧乾燥、使用盤式乾燥器或在真空下或於一流化床乾燥器中乾燥。
於一實施例中，本發明提供一製備特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之方法，該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與草酸或其水合物接觸；以及 (d)分離自步驟(c)中獲得之特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
於一實施例中，本發明提供一製備特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中其係以結晶或非晶形式獲得。於另一實施例中，該方法結果係生成特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。
上述方法之步驟(a)涉及於合適的溶劑中獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，步驟(a)中所使用的特力利汀鹽包括但不限於特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽、具有一有機酸或無機酸的特力利汀之鹽，所述有機酸或無機酸選自由鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、馬來酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、富馬酸、硫酸、琥珀酸，L-酒石酸，乙二磺酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸和磷酸組成之群。最佳的特力利汀鹽係特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽。於另一實施例中，用以獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液之合適的溶劑係選自包含水、醇、酮、酯、醚、鹵化溶劑、酰胺、腈及其混合物之群。於較佳實施例中，所使用之該合適的溶劑係選自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物之群。於更佳實施例中，本發明方法之步驟(a)所使用的溶劑為鹵化溶劑及水或其混合物，更佳地為水及二氯甲烷或其混合物。
本發明方法之步驟(b)可以於步驟(a)中使用特力利汀鹽時進行。步驟(b)涉及用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。較佳的鹼包括但不限於選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化物如氫化鈉、醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀之無機鹼；而該有機鹼可 以係選自但不限於(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二異丙胺和二甲基氨基吡啶。於較佳實施例中，本發明方法使用之鹼為碳酸鈉。使自步驟(b)中獲得之該溶液於室溫下攪拌30分鐘至24小時。於一實施例中，使自步驟(b)中獲得之溶液於室溫下攪拌30分鐘。
步驟(c)涉及使步驟(a)或步驟(b)之溶液與適當的草酸或其水合物接觸。於一較佳實施例中，草酸為無水草酸。於另一較佳實施例中，草酸為草酸或其水合物。於更佳實施例中，草酸為草酸二水合物。於另一實施例中，草酸或其水合物可以被提供為一草酸或其水合物之水溶液，或草酸或其水合物之非水溶液。於此實施例之另一態樣中，用以提供草酸或其水合物之溶液的溶劑包括但不限於水、醇、酯、醚、酰胺和腈或其混合物。較佳的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氫呋喃。用以提供草酸或其水合物之溶液的較佳溶劑為醇，較佳為甲醇。於此實施例之一態樣中，步驟(c)涉及攪拌步驟(a)或步驟(b)之溶液及草酸或其水合物。於又一實施例中，步驟(a)或步驟(b)之溶液與草酸或其水合物之攪拌溶液維持的合適溫度範圍為約10至約45℃。使自步驟(c)中獲得之溶液攪拌約1至約24小時。於一較佳實施例中，使自步驟(c)中獲得之溶液於約25℃至約35℃攪拌約2至約4小時。
上述方法之步驟(d)涉及以包括但不限於結晶、再結晶、沉澱、溶劑蒸餾、過濾之技術，分離自步驟(c)中獲得之特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。於另一實施例中，於上述方法之步驟(d)中所分離而得的特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物係可進一步乾燥以獲得所欲製備之結晶形式及水合物形式。所使用之該乾燥技術包括但不限於噴霧乾燥、使用盤式乾燥器或在真空下或於一流化床乾燥器中乾燥。
於一實施例中，本發明提供實質上純的特力利汀二苯甲酰 -L-酒石酸鹽。
於一實施例中，本發明提供一製備特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物之方法，其中該方法步驟包含：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物接觸；(d)分離特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽並選擇性地純化以獲得純的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物。
上述方法之步驟(a)涉及於合適的溶劑中獲得特力利汀或特力利汀鹽之溶液。於一實施例中，步驟(a)中使用之特力利汀為游離鹼或特力利汀鹽。於一實施例中，步驟(a)中使用之特力利汀之鹽包括但不限於具有一有機酸或無機酸的特力利汀之鹽，所述有機酸或無機酸選自由鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、馬來酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、富馬酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸和磷酸組成之群。較佳的係特力利汀游離鹼。於另一實施例中，用以獲得特力利汀或特力汀鹽之溶液之合適的溶劑係選自包含水、醇、酮、酯、醚、鹵化溶劑、酰胺、腈及其混合物之群。於較佳實施例中，所使用之該合適的溶劑係選自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物之群。於更佳實施例中，本發明方法之步驟(a)所使用之溶劑為一酯，更佳的為乙酸乙酯。
上述方法之步驟(b)可以於步驟(a)中使用特力利汀鹽時進行。步驟(b)涉及用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液。於 一實施例中，合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。較佳的鹼包括但不限於選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。於較佳實施例中，本發明方法使用之鹼為碳酸鈉。使自步驟(b)中獲得之該溶液於室溫下攪拌30分鐘至24小時。於一實施例中，使自步驟(b)中獲得之溶液於室溫下攪拌30分鐘。
步驟(c)涉及使步驟(a)或步驟(b)之特力利汀或其鹽之溶液與二苯甲酰-L-酒石酸(dibenzoyl-L-tartaric acid)或其水合物接觸。於一較佳實施例中，所使用之酸為二苯甲酰-L-酒石酸。於另一實施例中，二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其水合物可以被提供為一二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物之水溶液，或二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物之非水溶液。於此實施例之另一態樣中，用以提供二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物溶液的溶劑包括但不限於水、醇、酯、醚、酰胺及腈或其混合物。較佳的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氫呋喃。用以提供二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其水合物之溶液的更加溶劑為一酯，較佳為乙酸乙酯。於此實施例之一態樣中，步驟(c)涉及攪拌步驟(a)或步驟(b)之溶液與二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物。於又一實施例中，步驟(a)或步驟(b)之溶液與草酸或其水合物的攪拌溶液維持的合適溫度範圍為約10至約45℃。使自步驟(c)中獲得之溶液攪拌約1至約24小時。於一較佳實施例中，使自步驟(c)中獲得之溶液於約25至約35℃下攪拌約2至約4小時。
上述方法的步驟(d)涉及以包括但不限於結晶、再結晶、沉澱、溶劑蒸餾、過濾之技術，分離自步驟(c)中獲得的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物。於另一實施例中，於上述方法之步驟(d)中所分離而得的特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物係可進一步乾燥以獲得所欲製備之結晶形式及水合物形式。所使用之該乾燥技術包括但不限於噴 霧乾燥、使用盤式乾燥器或在真空下或於一流化床乾燥器中乾燥。
於一實施例中，本發明方法獲得之特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽係可選擇性地被純化以獲得純的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽。特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽之純化係在選自包含醇、酮、酯、醚、鹵化溶劑、酰胺、腈及其混合物之群之合適的溶劑中進行。於較佳實施例中，所使用之合適的溶劑係選自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物之群。於更佳實施例中，用以純化特力利汀二苯甲酰基-L-酒石酸鹽之溶劑為乙酸乙酯或甲醇或其混合物。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現了優異的溶解度(solubility)。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現了優異的溶解度。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現了優異的可加工性(processability)。可加工性的參數可以是，但不限於，純化、處理(handeling)、研磨(milling)、壓實(compaction)和溶解速率(dissolution rate)的容易程度。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現了優異的可加工性。可加工性的參數可以是，但不限於，純化、處理、研磨、壓實和溶解速率的容易程度。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現了優異的穩定性(stability)。穩定性的參數可以是，但不限於，熱穩定性(thermal stability)、光穩定性(photo stability)、儲放時限(shelf life)和水解穩定性(hydrolytic stability)。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現了優異的穩定性。穩定性的參數可以是，但不限於，熱穩定性、光穩定性、儲放時限和水解穩定性。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現優異的功效(efficacy)。功效的參數可以是，但不限於，生物利用度(bioavailability)、治療功效(therapeutic efficacy)、控制釋放(controlled release)和透過相對離子(counter ion)緩和副作用。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物展現優異的功效。功效的參數可以是，但不限於，生物利用度、治療功效、控制釋放和透過相對離子緩和副作用。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物具有低吸濕性(low hygroscopicity)。
於本發明之一實施例中，提供了特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，其中所述化合物具有低吸濕性。
本發明提供式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物，用以預防性治療(prophylactic treatment)於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。 於一較佳實施例中，該溶劑合物為n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。
於一實施例中，提供了實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，用以預防性治療一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。
於一實施例中，提供了實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，用以預防性治療一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。
於一實施例中，提供了純度至少為99%之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含經HPLC測定以重量百分比計不多於1%之式(Ⅱ)化合物，用以預防性治療一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。
於一實施例中，提供了純度至少為99.5%之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含經HPLC測定以重量百分比計部多於0.5%之式(Ⅱ)化合物，用以預防性治療一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。
本發明提供式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物，用以治癒性治療(curative treatment)於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。於一較佳實施例中，該溶劑合物為n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。
於一實施例中，提供了實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，用以治癒性治療於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。
於一實施例中，提供實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，用以治癒性治療於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。於一實施例中，提供了純度至少為99%之特力利汀 2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含經HPLC測定以重量百分比計不多於1%之式(Ⅱ)化合物，用以治癒性治療於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。於一實施例中，提供純度至少為99.5%之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含經HPLC測定以重量百分比計不多於0.5%之式(Ⅱ)化合物，用以治癒性治療於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。
本發明提供一預防性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物。於一較佳實施例中，該溶劑合物為n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。於一實施例中，提供了一預防性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。於一實施例中，提供了一預防性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。於一實施例中，提供一預防性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之純度至少為99%之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含以重量百分比計不多於1%之式(Ⅱ)化合物。於一實施例中，提供一預防性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之純度至少為99.5%之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含以重量百分比計不多於0.5%之式(Ⅱ)化合物。
本發明提供一治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物。於一較佳實施例中，該溶劑合物為n水合物，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。於一實施例中，提供了一治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對 一有需要之病患投予一治療有效量之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。於一實施例中，提供了一治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0。於一實施例中，提供一治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之純度至少為99%之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含以重量百分比計不多於1%之式(Ⅱ)化合物。於一實施例中，提供一治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之純度至少為99.5%之特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，較佳為1.0，包含以重量百分比計不多於0.5%之式(Ⅱ)化合物。
實例
介紹以下實例以提供被認為係本發明步驟和概念方面最有用與最易理解之描述。以下實例僅為本發明之說明，而非不意欲將本發明限制使與所揭露之實施例相同。對一所屬技術領域之人顯而易知的變化與改變皆意欲涵蓋於本發明的範圍與性質內。
本說明書中提到並使用於本發明所述方法的特力利汀游離鹼可根據PCT公開第WO 2014/041560號專利案中所述的現有技術方法製備，該案之全部內容以引用方式併入本文中。
方法
X射線粉末繞射方法(XPRD)圖譜係以型號XPERT-PRO(PANAlytical)Detector Xcelerator之Phillips X射線衍射儀(X-ray diffractometer)收集。所使用之之輻射源係在2.0°~5.0° 2θ範圍內於一恆定溫度下的銅(Cu，Kα1=1.54060Å與Kα2=1.54443Å)。
以一差示掃描量熱計(differential scanning calorimeter)(DSC 822，Mettler Toledo)測量差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖，溫度範圍為30~350℃，加熱速率為10℃/分鐘。
紅外(IR)吸收峰係透過Perkin Elmer Spectrum One傅利葉轉換光譜儀(FT-IR)獲得。
實例1
特力利汀3.0草酸鹽之水合物(1.0~4.0，較佳為1.0)之製備
步驟1-特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸之製備：將特力利汀(140.0公克、0.32莫耳)溶於乙酸乙酯中(1.4公升)並於約25~30℃下加入到一二苯甲酰-L-酒石酸之乙酸乙酯溶液中(5.6公升)。使該溶液於約25~30℃下攪拌約2小時。透過過濾收集所得產物(粗DBTA鹽)，並以乙酸乙酯(500毫升)洗滌。將洗過的濕濾餅於約75~80℃的乙酸乙酯(4.2公升)中攪拌。於約65~75℃的回流溫度下加入甲醇(900毫升)。將所得澄清溶液於約65~75℃之回流溫度下攪拌約15分鐘，並在室溫下再攪拌約1小時。以過濾收集所生成之產物。將產物的濕濾餅用乙酸乙酯(100毫升)洗滌並於75~80℃下與乙酸乙酯(1.9公升)混合。隨後於回流溫度下加入甲醇(320毫升)。將所得之澄清反應混合物於回流溫度下攪拌約15分鐘，並在室溫下再攪拌約2小時。以過濾收集所生成之產物。將產物的濕濾餅用乙酸乙酯(100毫升)洗滌。將獲得之濕固體於約50℃下乾燥約8小時，以得到約120公克之特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸。由此，自步驟2獲得的標題化合物具有經HPLC測定約99.47%之純度。該標題化合物之特徵為其DSC熱譜圖於62.66℃、144.64℃、176.17℃處具有一吸熱。該標題化合物之特徵為IR峰於3444.19、2954.49、2490.63、1923.87、1723.12、1656.76、1600.65、1557.15、1452.15、1385.29、1264.55、1110.99、1001.13、911.96、769.74、715.03、674.57波數(cm-1)。該標題化合物之特徵為1HNMR (400MHz，DMSO-d6)：δ 1.19~1.16(m，1H)、1.58~1.56(m，1H)、1.99(s，1H)、2.15(s，3H)、2.57~2.33(m，5H)、2.72(m，4H)、3.07~2.88(m，4H)、3.64~3.61(m，2H)、3.76~3.69(m，1H)、4.59~4.39(m，3H)、5.79~7.74(m，5H)、7.31~7.28(m，1H)、7.49~7.45(m，2H)、7.74~7.51(m，14H)、8.02~7.95(m，8H)。
步驟2-特力利汀3.0草酸鹽n水合物之製備：將步驟1得到之75.0公克特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽於二氯甲烷(750.0毫升)與水(750.0毫升)中攪拌，隨後加入碳酸鈉(30.0公克於375.0毫升水中)溶液。然後將所得反應混合物攪拌約30分鐘。分離水層並以二氯甲烷(375.0毫升)萃取。將有機層合併，並以水(750毫升)和鹽水(brine)(750.0毫升)洗滌。透過高流床(hyflow bed)過濾有機層，並用二氯甲烷(75.0毫升)洗滌該床層(bed)。於約40℃減壓蒸發有機層，得到約26.2公克之特力利汀游離鹼。
將特力利汀游離鹼(26.2公克，0.061莫耳)於二氯甲烷(786.0毫升)中攪拌。於一約10~45℃之溫度範圍，較佳於約25~30℃，在攪拌下向該反應混合物中加入一草酸二水合物(24.03公克，0.19莫耳)之甲醇溶液(67.8毫升)並攪拌約2小時。以過濾收集產物。產物的濕濾餅以二氯甲烷(75.0毫升)洗滌。將獲得之濕餅固體於約42℃下乾燥約8小時，以得到36.2公克之該標題化合物。
標題化合物之純度：經HPLC測定為99.28%，標題化合物之草酸含量：39.8%，以KF測定之含水量：2.6%。
該標題化合物之特徵為DSC熱譜圖於177.34℃具有一吸熱。
IR峰於3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波數(cm-1)。
XRD：5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ。
實例2
特力利汀3.0草酸鹽之水合物(1.0~4.0，較佳為1.0)之製備
步驟1-特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸之製備：將特力利汀游離鹼(140.0公克、0.32莫耳)溶於乙酸乙酯(1.5公升)中，隨後加入二苯甲酰-L-酒石酸(395.0公克、1.05莫耳)之乙酸乙酯(4.0公升)溶液。使該溶液於約25~30℃下攪拌約2小時。過濾所得之沉澱固體，並以乙酸乙酯(140毫升)洗滌。將所得產物於約40℃下乾燥約8小時，以得到經HPLC測定純度為約98.32%之該標題化合物之粗形式(crude form)。將粗特力利汀DBTA鹽在乙酸乙酯(3.6公升)中於約75~80℃下攪拌，然後加入甲醇(864毫升)。將所得之澄清溶液於約65~75℃下再攪拌約30分鐘。然後於約25~30℃再攪拌約3小時。以過濾收集純特力利汀DBTA鹽並以乙酸乙酯(365.0毫升)洗滌。所得之濕固體於約40℃下乾燥約8小時，以得到199.5公克純特力利汀DBTA鹽(純度經HPLC測定為99.57%)。
步驟2-特力利汀3.0草酸鹽n水合物之製備：向在步驟1中獲得的199.5公克特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽(特力利汀DBTA)加入二氯甲烷(1.2公升)和水(1.2公升)，然後加入一碳酸鈉溶液(48.0公克溶於600.0毫升水中)。然後將該反應混合物攪拌超過約30分鐘。分層，並將該水層以二氯甲烷(600.0毫升)萃取。將有機層合併，用水(1.2公升)和鹽水(1.2公升)洗滌。以高流床過濾該有機層。以二氯甲烷(120.0毫升)洗滌該高流床。將該有機層移轉至一四頸燒瓶中。於10~45℃，較佳於約25~30℃之溫度範圍下加入草酸二水合物(38.40公克、0.30莫耳)的甲醇(108.0毫升)溶液。將獲得之濕餅固體於約25~30℃下乾燥約12 小時，然後於約43℃乾燥約24小時以得到60.0公克之該標題化合物。
標題化合物之純度：經HPLC測定為99.81%；標題化合物之草酸含量：38.0%；以KF測定之含水量：2.5%；該標題化合物之特徵為DSC熱譜圖於171.61℃具有一吸熱；IR峰於3462.20、3010.21、2543.53、1910.70、1719.50、1650.81、1457.04、1363.47、1210.49、922.88、710.0、476.85波數(cm-1)；XRD：5.67°、6.55°、16.42°、17.70°、21.62°、23.13°、23.81°、24.98°±2θ。
如此所獲得的具有所需理化性質(physiochemical property)之特力利汀草酸鹽並非僅係一例行性實驗的問題以僅作為一替代方案，因嘗試以各種溶劑與條件製備其他鹽類，但結果卻未生成可接受之鹽。下表概述了各種嘗試製備特力利汀之其他鹽類的簡要結果。以下結果顯示特力利汀之草酸鹽對一所屬技術領域之人並非例行性或顯而易知的，並且展現了未曾於現有技術中被考慮過或教導過的獨創性和創造性。
如本文所述的特力利汀3.0草酸鹽n水合物具有範圍為145微克/毫升~154.0微克/毫升之溶解度。
實例3
特力利汀2.5草酸鹽之水合物(1.0~4.0，較佳為1.0)之製備
於室溫下向攪拌之3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯啶基羰基}-1,3-噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolyl)-1-piperazinyl]-2-pyrrolidinyl carbonyl}-1-,3-thiazolidine)乙醇溶液(300毫升)加入草酸(10.14公克、0.08莫耳)。將所得溶液於室溫下攪拌12~16小時。該沉澱物以過濾收集，以乙醇(100毫升)洗滌並於45℃下乾燥以得到結晶固體形式之標題化合物(12.9公克)。
標題化合物之純度：經HPLC測定為99.53%；標題化合物之草酸含量：35.4%；標題化合物之含水量：1.0%；DSC：於152.76℃、169.68℃吸熱；XRD：5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°；IR：3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波數(cm-1)。

Claims (110)

  1. 式(I)化合物之草酸鹽 及其溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物之草酸鹽，其中該溶劑合物為n水合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之式(I)化合物之草酸鹽，其中該n水合物為1.0~4.0水合物。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之式(I)化合物之草酸鹽，其中該水合物為1.0水合物。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物之草酸鹽，係式(I)化合物之2.5草酸鹽或其溶劑合物。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物之草酸鹽，係式(I)化合物之3.0草酸鹽或其溶劑合物。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物之草酸鹽，其中所述鹽係實質上純的。
  8. 如申請專利範圍第1~7項所述之式(I)化合物之草酸鹽，其中所述式(I)化合物之草酸鹽係結晶或非晶形式。
  9. 如申請專利範圍第1~7項所述之式(I)化合物之草酸鹽，其中所述式(I)化合物之草酸鹽係無水的。
  10. 實質上純的式(I)化合物之草酸鹽 或其溶劑合物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽，其中該所述鹽具有大於98%之純度。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽，其中該所述鹽具有大於99%之純度。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽，其中該所述鹽具有大於99.5%之純度。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽，其中該所述鹽具有大於99.9%之純度。
  15. 如申請專利範圍第10~14項中任一項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽，其中該草酸鹽係特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物，或特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
  16. 如申請專利範圍第10~15項中任一項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽，其中該溶劑合物形式係n水合物。
  17. 如申請專利範圍第10~16項中任一項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽，其中該草酸鹽係特力利汀2.5草酸鹽n水合物或特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  18. 特力利汀2.5草酸鹽n水合物之結晶形式， 其中n為1.0~4.0。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之結晶形式，其中n為1.0。
  20. 如申請專利範圍第18~19項中任一項所述之結晶形式，其特徵為如第1圖所示之X射線粉末繞射圖譜。
  21. 如申請專利範圍第18~20項中任一項所述之結晶形式，其特徵為X射線粉末繞射圖譜包含於5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ處之反射。
  22. 如申請專利範圍第18~19項中任一項所述之結晶形式，其特徵為如第2圖所示差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之結晶形式，其特徵為其差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖於152.76℃及169.68℃具吸熱。
  24. 如申請專利範圍第18~19項中任一項所述之結晶形式，其特徵為一如第3圖所示之傅立葉紅外吸收(FT-IR)圖譜。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之結晶形式，其特徵為一傅立葉紅外吸收(FT-IR)圖譜之峰位於約3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波數(cm 1)。
  26. 特力利汀3.0草酸鹽n水合物之結晶形式， 其中n為1.0~4.0。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之結晶形式，其中n為1.0。
  28. 如申請專利範圍第26或27項所述之結晶形式，具有一如第4圖所示之X射線粉末繞射圖譜。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之結晶形式，其特徵為X射線粉末繞射圖譜包含於16.43、21.66與23.15±0.2 2θ處之反射。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之結晶形式，其特徵為X射線粉末繞射圖譜包含於5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ處之反射。
  31. 如申請專利範圍第26~27項中任一項所述之結晶形式，其特徵為如圖5a或5b所示之差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之結晶形式，其特徵為差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖於177.34℃具有一吸熱。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之結晶形式，其特徵為差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖於171.61℃具有一吸熱。
  34. 如申請專利範圍第26~27項中任一項所述之結晶形式，其特徵為一如第6圖所示之紅外吸收(IR)圖譜。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之結晶形式，其特徵為紅外吸收(IR)圖 譜之峰位於約3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波數(cm-1)。
  36. 如申請專利範圍第18~35項中任一項所述之結晶形式，其中所述化合物係實質上純的。
  37. 式(I)化合物之草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。
  38. 特力利汀2.5草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。
  39. 特力利汀3.0草酸鹽或其溶劑合物之非晶形式。
  40. 特力利汀2.5草酸鹽n水合物之非晶形式，其中n為1.0~4.0。
  41. 特力利汀3.0草酸鹽n水合物之非晶形式，其中n為1.0~4.0。
  42. 如申請專利範圍第37~41項中任一項所述之非晶形式，其中該非晶形式係實質上純的。
  43. 式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物， 具有至少為99%之純度且包含以重量百分比計少於1%之式(Ⅱ)化合物。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之草酸鹽，其中所述式(I)化合物之鹽具有至少為99.5%之純度且包含以重量百分比計少於0.5%之式(Ⅱ)化合物。
  45. 如申請專利範圍第43項所述之草酸鹽，其中所述式(I)化合物之鹽 具有至少為99.9%之純度且包含以重量百分比計少於0.1%之式(Ⅱ)化合物。
  46. 如申請專利範圍第43~45項中任一項所述之草酸鹽，係特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。
  47. 如申請專利範圍第43~45項中任一項所述之草酸鹽，係特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
  48. 如申請專利範圍第46或47項中任一項所述之草酸鹽，其中該溶劑合物較佳為n水合物，其中n為1.0~4.0。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之草酸鹽，其中n為1.0。
  50. 式(Ⅱ)化合物
  51. 實質上純的2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  52. 如申請專利範圍第51項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0。
  53. 如申請專利範圍第51項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，具有至少為99%之純度且包含以重量百分比計少於1%之式(Ⅱ)化合物。
  54. 如申請專利範圍第51項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，具有至少為99.5%之純度且包含以重量百分比計少於0.5%之式 (Ⅱ)化合物。
  55. 如申請專利範圍第51項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，具有至少為99.9%之純度且包含以重量百分比計少於0.1%之式(Ⅱ)化合物。
  56. 如申請專利範圍第51~55項中任一項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，係為結晶形式。
  57. 實質上純的3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  58. 如申請專利範圍第57項所述之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0。
  59. 如申請專利範圍第57項所述之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，具有至少為99%之純度且包含以重量百分比計少於1%之式(Ⅱ)化合物。
  60. 如申請專利範圍第57項所述之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，具有至少為99.5%之純度且包含以重量百分比計少於0.5%之式(Ⅱ)化合物。
  61. 如申請專利範圍第57項所述之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，具有至少為99.9%之純度且包含以重量百分比計少於0.1%之式(Ⅱ)化合物。
  62. 實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，如申請專利範圍第57~61項中任一項所述，係為結晶形式。
  63. 特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物。
  64. 如申請專利範圍第63項所述之特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物，其特徵為DSC熱譜圖於62.66℃、144.64℃、176.17℃具吸熱。
  65. 如申請專利範圍第63項所述之特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶 劑合物，具有至少為99%之純度。
  66. 如申請專利範圍第63項所述之特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物，係用以獲得實質上純的特力利汀游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。
  67. 一種製備式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與合適的草酸根離子源接觸；以及(d)分離自步驟(c)中獲得之式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物。
  68. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物，或特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
  69. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中所述溶劑合物係n水合物，其中n為1.0~4.0。
  70. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  71. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0。
  72. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中步驟(a)所使用之特力利汀鹽為特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物。
  73. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。
  74. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中合適的草酸根離子源係選自包含草酸或其水合物、草酸之鹼金屬鹽如鈉、鉀、鋰、鎂和草酸之混合鈉鉀鹽、草酸之銨鹽，以及上述之酸式鹽如草酸氫鈉、草酸氫鉀、四草酸鉀和酸式草酸銨之群。
  75. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中步驟(c)之溫度係維持於約10℃至約40℃。
  76. 一種製備式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與草酸或其水合物接觸；以及(d)分離自步驟(c)中獲得之式(I)化合物之草酸鹽及其溶劑合物。
  77. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物，或特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
  78. 如申請專利範圍第77項所述之方法，其中所述溶劑合物係n水合物，其中n為1.0~4.0。
  79. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  80. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0，或特力利汀3.0草酸 鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0。
  81. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中步驟(a)所使用之特力利汀鹽為特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽及其溶劑合物。
  82. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。
  83. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中草酸或其水合物係選自無水草酸或草酸二水合物。
  84. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中步驟(c)之溫度係維持於約10℃至約40℃。
  85. 一種製備特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與合適的草酸根離子源接觸；以及(d)分離自步驟(c)中獲得之特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
  86. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中該特力利汀3.0草酸鹽之溶劑合物形式係特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  87. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0。
  88. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中步驟(a)所使用之特力利汀鹽為特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物。
  89. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。
  90. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中合適的草酸根離子源係選自包含草酸或其水合物、草酸之鹼金屬鹽如鈉、鉀、鋰、鎂和草酸之混合鈉鉀鹽、草酸之銨鹽，以及上述之酸式鹽如草酸氫鈉、草酸氫鉀、四草酸鉀和酸式草酸銨之群。
  91. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中步驟(c)之溫度係維持於約10℃至約40℃
  92. 一種製備特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與草酸或其水合物接觸；以及(d)分離自步驟(c)中獲得之特力利汀3.0草酸鹽及其溶劑合物。
  93. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中該特力利汀3.0草酸鹽之溶劑合物形式係特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  94. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀3.0草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0。
  95. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中步驟(a)所使用之特力利汀鹽為特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物。
  96. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。
  97. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中草酸或其水合物係選自無水草酸或草酸二水合物。
  98. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中步驟(c)之溫度係維持於約10℃至約40℃。
  99. 一種製備特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物之方法，其中該方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液；(b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與合適的草酸根離子源接觸；以及(d)分離自步驟(c)中獲得之特力利汀2.5草酸鹽及其溶劑合物。
  100. 如申請專利範圍第98項所述之方法，其中該特力利汀2.5草酸鹽之溶劑合物形式係特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0。
  101. 如申請專利範圍第98項所述之方法，其中所述方法結果係生成特力利汀2.5草酸鹽n水合物結晶，其中n為1.0~4.0。
  102. 如申請專利範圍第98項所述之方法，其中步驟(a)所使用之特力利汀鹽為特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物。
  103. 如申請專利範圍第98項所述之方法，其中合適的鹼係選自包含無機或有機鹼組成之群。
  104. 如申請專利範圍第98項所述之方法，其中合適的草酸根離子源係選自包含草酸或其水合物、草酸之鹼金屬鹽如鈉、鉀、鋰、鎂和草酸之混合鈉鉀鹽、草酸之銨鹽，以及上述之酸式鹽如草酸氫鈉、草酸氫鉀、四草酸鉀和酸式草酸銨之群。
  105. 如申請專利範圍第98項所述之方法，其中步驟(c)之溫度係維持於約10℃至約40℃。
  106. 一製備特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物之方法，其中所述方法包含步驟：(a)於一合適的溶劑中獲得一特力利汀或特力利汀鹽之溶液； (b)用合適的鹼處理步驟(a)之特力利汀鹽之溶液；(c)使步驟(a)或步驟(b)之該溶液與二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物接觸；以及(d)分離特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽並選擇性地純化以獲得純的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸鹽或其溶劑合物。
  107. 如申請專利範圍第1~9項所述之式(I)化合物之草酸鹽、如申請專利範圍第10項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽、如申請專利範圍第18~36項所述之結晶形式、如申請專利範圍第37~42項所述之非晶形式、如申請專利範圍第51~56項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0、或如申請專利範圍第57~62項所述之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0，係用於預防性或治癒性治療於一病患中所顯示之葡萄糖代謝障礙。
  108. 如申請專利範圍第107項所述之葡萄糖代謝障礙係糖尿病。
  109. 一預防性或治癒性治療葡萄糖代謝障礙之方法，包含對一有需要之病患投予一治療有效量之如申請專利範圍第1~9項所述之式(I)化合物之草酸鹽、如申請專利範圍第10項所述之實質上純的式(I)化合物之草酸鹽、如申請專利範圍第18~36項所述之結晶形式、如申請專利範圍第37~42項所述之非晶形式、如申請專利範圍第51~56項所述之實質上純的特力利汀2.5草酸鹽n水合物，其中n為1.0~4.0、或如申請專利範圍第57~62項所述之實質上純的特力利汀3.0草酸鹽n水合物。
  110. 如申請專利範圍第109項中所述之葡萄糖代謝障礙係糖尿病。
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