KR20150045500A - 경구 투여용 의약 조성물 - Google Patents

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유우키 츠츠이
히로야스 도요타
다다시 하코모리
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부와, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방출부를 함유하는 단일 제제를 임상 현장에 제공하기 위해서, (1) 각 약물의 용출 프로파일이 현행 제제와 변함없는 단일 제제를 제공하고, (2) 각 약물의 최대 약물 용출률이 90％ 이상이며, 현행 제제와 동등한 생물학적 이용률을 나타내는 단일 제제를 제공한다. 또한, 단일 제제의 제공 시에, (3) 타정 장애를 억제한 양호한 제조성을 나타내고, 속방출부의 착색을 억제한 양호한 보존 안정성을 나타내는 단일 제제를 제공한다. 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은 (1) 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부와, (2) 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 칼슘 스테아레이트를 포함하는 속방출부를 함유하여 이루어진다.

Description

경구 투여용 의약 조성물{ORALLY ADMINISTERED MEDICAL COMPOSITION}
본 발명은 미라베그론의 방출을 제어하는 방출 제어부 및 솔리페나신을 빠르게 방출하는 속방출부를 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 히드로겔을 형성하는 고분자 물질 및 친수성 기제를 포함하는 방출 제어부와, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 칼슘 스테아레이트를 포함하는 속방출부를 단일 제제 중에 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
미라베그론은 YM178로도 알려진 화합물이며, 이하의 구조식으로 표시되고, 그의 화학명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트아닐리드(별명: 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노}에틸)페닐]아세트아미드)이다. 또한, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 β3 아드레날린 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 과활동 방광 치료제로서 유용한 것으로 알려져 있다(특허문헌 1, 특허문헌 2, 특허문헌 3).
Figure pct00001
또한, 미라베그론을 함유하는 정제는 선택적 β3 아드레날린 수용체 작동성 과활동 방광 치료제로서 이미 출시되어 있고, 일본에서는 「베타니스(등록 상표)정」으로서 판매되고 있다.
상기 미라베그론의 개발 단계에서 실시된 임상 시험에서, 음식물 섭취의 유무에 의해, 그의 약물 동태가 변동하는 것이 알려져 있다(특허문헌 4). 음식물 섭취의 유무에 의해 약물 동태가 변동하면, 물론 그 작용 효과에도 영향을 주게 된다. 특히 의약품에서는, 예측과 다른 작용 효과를 생성한 경우, 예측 불허의 사태를 초래하는 것이 생각되기 때문에, 일정한 작용 효과를 예측할 수 있을 필요가 있다. 따라서, 음식물 섭취의 유무에 의한 약물 동태의 변동을 최소한으로 억제한 약제의 개발이 강하게 요구되고 있어서, 미라베그론에서의 음식물 섭취의 유무에 의한 약물 동태의 변동이, 다양한 첨가제를 사용한 약물 방출 제어에 의해 줄어들 수 있는 것이 알려져 있다(특허문헌 4).
솔리페나신은 YM905로도 알려진 화합물이며, 이하의 구조식으로 표시되고, 그의 화학명은 (R)-퀴누클리딘-3-일 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트(별명: (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 (1S)-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)이다.
Figure pct00002
솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 무스카린 M3수용체에 대한 선택적 길항 작용을 갖고, 다양한 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 5).
숙신산 솔리페나신을 함유하는 정제는 현재, 과활동 방광 치료제로서 이미 출시되어 있고, 일본에서는 베시캐어(등록 상표), 미국에서는 VESIcare(등록 상표), 유럽에서는 Vesicare(등록 상표)로서 판매되고 있다.
과활동 방광에 수반하는 뇨의절박감, 빈뇨 및/또는 요실금의 개선을 위한, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물, 및 병용에 관한 발명이 개시되어 있다(특허문헌 6).
과활동 방광에 수반하는 뇨의절박감, 빈뇨 및/또는 요실금의 개선 방법을 위해, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을, 복용 컴플리언스 향상을 위하여, 단일 제제(합제)로서 의료 현장에 제공하는 것이 요청되고 있다. 그러나, 두 제제의 약물 용출 프로파일이 상이한 점에서, 단일 제제(합제)로 한 경우라도, 각각의 약물 프로파일의 변화가 적은 제제를 제공하는 것이 필요해진다.
또한, 솔리페나신 및 타 약물을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물(단일 제제(합제))로서, 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 친수성 기제 및 히드로겔을 형성하는 고분자 물질을 포함하는 방출 제어부와, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 친수성 물질을 포함하는 속방출부를 단일 제제 중에 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물이 알려져 있다(특허문헌 7).
국제 공개 제WO2004/041276호 팸플릿 국제 공개 제WO99/20607호 팸플릿 국제 공개 제WO03/037881호 팸플릿 국제 공개 제WO2010/038690호 팸플릿 미국 특허 제6,017,927호 명세서(대응 국제 공개 제WO96/20194호 팸플릿) 국제 공개 제WO2009/057685호 팸플릿 국제 공개 제WO2010/090172호 팸플릿
본 발명의 목적은 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부와, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방출부를 함유하여 이루어지는 단일 제제(합제)를 임상 현장에 제공하기 위해서, (1) 각 약물(특히 속방출부에서의 솔리페나신)의 용출 프로파일(규정된 시간에서의 약물 용출률)이 현행 제제와 변함없는 단일 제제(합제)를 제공하고, (2) 각 약물(특히 속방출부에서의 솔리페나신)의 최대 약물 용출률이 90％ 이상이며, 현행 제제와 동등한 생물학적 이용률을 나타내는 단일 제제(합제)를 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명은 단일 제제(합제)의 제공 시에, (3) 라미네이션, 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 억제한 양호한 제조성을 나타내고, 또한 속방출부의 착색을 억제한 양호한 보존 안정성을 나타내는 단일 제제(합제)를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 먼저, 특허문헌 4의 실시예 10에 기재된, 미라베그론을 함유하는 방출 제어 의약 조성물 및 특허문헌 7의 실시예 1의 (2)속방출부에 기재된, 숙신산 솔리페나신을 함유하는 속방출부와 동일한 성분을 사용하여 단일 제제(2층정)를 제조했다(후술하는 비교예 1). 얻어진 2층정에 대하여 용출시험을 행한 바, 의외로 [1] 솔리페나신의 용출률이 15분에 85％를 만족하지 못하는 점, [2] 솔리페나신의 최대 용출률이 90％를 만족하지 못하는 점을 알았다. 솔리페나신의 용출률이나 최대 용출률이 저하된 경우, 생체 내에서의 이용률(생물학적 이용률(bioavailability))의 저하를 초래하고, 결과로서 각각의 현행 제제(단제)를 병용할 때와 동등한 약리학적 효과를 얻지 못하는 점이 염려된다. 또한, 단일 제제(합제)의 제공 시에, 라미네이션, 스티킹 등의 타정 장애나, 보존 중의 속방출부의 착색도 관찰되었다.
솔리페나신의 물에의 용해도는 610mg/mL, 일본 약국방 용출시험 제2액(pH6.8)에의 용해도는 430mg/mL이며, 일본 약국방의 용해성 표현에서는 솔리페나신은 물 등의 중성 영역의 용매에 『용해하기 쉬운』 물질로 분류된다. 또한, 현행 제품(베시캐어(등록 상표))은 이미 약물 속방출성 제제로서 판매되고 있다. 또한, 유효 성분은 상이한데, 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부와, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방출부를 함유하는 2층정도 알려져 있다(특허문헌 7). 그러나, 본 발명자들은 염산 탐술로신 대신에 미라베그론을 사용한 경우, 상술한 바와 같이, 상기 특허문헌 7에 기재된, 숙신산 솔리페나신을 함유하는 속방출부(실시예 1의 (2)속방출부)와 동일한 성분을 사용하여 제조한 2층정(비교예 1)으로부터의 솔리페나신의 용출률 및 최대 용출률이 단제보다도 저하되는 것을 알았다.
그래서 본 발명자들은 특히 솔리페나신의 용출률과 최대 용출률의 개선에 주목하여, 예의 검토를 행한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
[1](1) 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부와, (2) 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 칼슘 스테아레이트를 포함하는 속방출부를 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물,
[2] 방출 제어부가 겔을 형성하기 전에 속방출부가 붕괴 및/또는 용해하는 [1]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[3] 솔리페나신이 15분에 약 85％ 이상 용출되는 [1] 또는 [2]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[4] 솔리페나신이 60분에 약 90％ 이상 용출되는 [3]의 경구 투여용 의약 조성물,
[5] 칼슘 스테아레이트의 배합 비율이 속방출부의 중량에 대하여 약 0.1중량％ 이상 약 10중량％ 이하인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[6] 방출 제어부가 히드로겔을 형성하는 고분자 물질을 포함하는 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[7] 히드로겔을 형성하는 고분자 물질이, 평균 분자량이 약 10만 이상 또는 5％ 수용액 25℃의 점도가 12mPa·s 이상인 점도를 갖는 [6]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[8] 히드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌 옥시드, 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 고분자 물질인 [7]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[9] 히드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌 옥시드인 [8]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[10] 히드로겔을 형성하는 고분자 물질의 배합 비율이 방출 제어부의 중량에 대하여 약 1중량％ 이상 약 70중량％ 이하인 [6] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[11] 방출 제어부가 또한 방출 제어부 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제를 포함하는 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[12] 방출 제어부 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가, 1g을 용해하는 물의 양이 10mL 이하인 용해성을 갖는 [11]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[13] 방출 제어부 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 배합 비율이 방출 제어부의 중량에 대하여 약 5중량％ 이상 약 75중량％ 이하인 [11] 또는 [12]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[14] 의약 조성물이 과활동 방광에 수반하는 뇨의절박감, 빈뇨 및/또는 요실금 개선용 의약 조성물인 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[15] 의약 조성물이 정제인 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[16] 정제가 2층정인 [15]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[17](1) 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층과, (2) 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 칼슘 스테아레이트를 포함하는 층을 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물
을 제공하는 것이다.
본 발명은 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부 및 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방출부를 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 따르면, 현행 제제(단제)와 비교하여 동일한 정도의 약물방출성을 갖는 점에서, 현행 제제(단제)와 동등한 약리학적 효과를 기대할 수 있는 단일 제제(합제)를 제공할 수 있다. 또한, 단일 제제(합제)의 제공 시에, 라미네이션, 스티킹 등의 타정 장애나, 보존 중의 속방출부의 착색을 피한 제제를 제공할 수 있다. 또한, 복용하는 제제 수가 감소하는 점에서, 복용 컴플리언스가 향상되는 것이 기대된다.
이하, 본 발명의 실시 형태에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 「단제」란, 1종류의 약물을 함유하는 제제의 형태를 의미한다.
본 명세서에서 「단일 제제」란, 「합제」라고도 하며, 2종 이상의 약물을 동일한 제제 중에 함유하는 제제의 형태를 의미한다. 본 발명에서의 방출 제어부 및 속방출부와 같이, 방출 특성에 관한 기능이 다른 제제를 동일 제제 중에 포함하는 경우도 해당한다. 「단일 제제」의 한 실시 형태로서는 예를 들어, 방출 제어부와 속방출부를 적층시킨 2층정, 속방출부 및 방출 제어부를 복수 적층시킨 다층정, 방출 제어부와 속방출부 사이에 약물을 포함하지 않는 층을 추가한 3층정 등의 다층정, 내핵에 방출 제어부를 갖고, 또한 외층에 속방출부를 갖는 유핵정, 방출 제어부의 핵정에 속방출부를 필름 코팅한 필름 코팅정 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는 2층정을 들 수 있다.
본 명세서에서 「방출 제어부」란, 단일 제제 중에 포함되는, 약물의 방출을 제어하고 있는 부분을 의미한다.
본 명세서에서 「속방출부」란, 단일 제제 중에 포함되는, 의약 조성물로부터의 약물을 빠르게 방출(『용해하기 쉬운』 물질의 경우, 거의 용출과도 일치)하는 부분을 의미한다. 빠르게 방출(용출)이란, 약물의 방출을 제어하지 않는 것을 의미한다. 구체적으로는, 후술하는 솔리페나신의 용출률에 따라 규정되지만, 예를 들어, 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)으로 시험을 행할 때, 15분 후에 있어서, 약물이 85％ 이상 용출하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 「최대 용출률」이란, 일정 조건에서 용출시험을 행하고, 의약 조성물로부터의 약물 용출률이 보합상태가 되었을 때의 용출률인 것을 의미한다.
이하에, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물을 상세히 기술한다.
본 발명에 사용되는 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 특허문헌 2에 기재된 방법, 또는 그에 준하여 제조함으로써 용이하게 입수 가능하다.
미라베그론은 염을 갖지 않는 프리체의 형태 이외에, 산과 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로서는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다. 이들 염은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
단일 제제(합제)에서의 미라베그론의 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01mg/kg 이상 100mg/kg 이하이고, 이것을 1회에, 또는 2 내지 4회로 나누어서 투여한다.
미라베그론의 배합 비율은 예를 들어, 1 방출 제어부당 1중량％ 이상 70중량％ 이하, 다른 형태로서, 5중량％ 이상 70중량％ 이하, 또다른 형태로서, 5중량％ 이상 50중량％ 이하이다. 미라베그론의 배합량으로서는 1 제제당 1mg 이상 500mg 이하, 다른 형태로서, 10mg 이상 200mg 이하이다.
본 발명에 사용되는 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서는 특허문헌 5에 기재된 제법에 의해, 또는 그에 준하여 제조함으로써 용이하게 입수 가능하다.
솔리페나신은 염을 갖지 않는 프리체의 형태 이외에, 산과 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로서는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염 등을 들 수 있다. 한 형태로서, 숙신산 염을 들 수 있다. 이들 염은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
단일 제제(합제)에서의 솔리페나신의 투여량은 투여 경로, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다. 숙신산 솔리페나신에서는 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01mg/kg 내지 100mg/kg 정도이고, 이것을 1일 1회에, 또는 2 내지 4회로 나누어서 투여한다.
솔리페나신의 배합 비율은 치료상 또는 예방상 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 배합 비율로서는 예를 들어, 속방출부 전체의 0.5중량％ 이상 85중량％ 이하이고, 다른 형태로서, 0.5중량％ 이상 80중량％ 이하이고, 또다른 형태로서, 0.5중량％ 이상 50중량％ 이하이고, 또한 다른 형태로서, 0.5중량％ 이상 10중량％ 이하이다. 솔리페나신의 배합량으로서는 1 제제당 0.01mg 이상 100mg 이하이고, 다른 형태로서, 0.5mg 이상 50mg 이하이고, 또다른 형태로서, 0.5mg 이상 20mg 이하이고, 또한 다른 형태로서 0.5mg 이상 10mg 이하이다.
본 발명에서의 「방출 제어부」로서는 예를 들어, 미국 약국방 용출시험법(패들법)에 의해, 적당한 시험액 900mL(예를 들어, USP 완충액 pH 6.8)를 사용하여 패들의 회전수 100회전/분(rpm)의 조건 또는 일본 약국방 용출시험 제2법으로, 적당한 시험액(예를 들어, pH 6.8의 맥. 일베인(Mc.Ilvain) 완충액) 900mL를 사용하여 패들의 회전수 50 rpm 내지 200 rpm의 조건에서 행한 용출시험에 있어서, 시험 개시 30분 후에서의 제제로부터의 약물 용출률이 85％ 미만인 제제이며, 음식물 섭취의 영향을 줄이는 정도로 약물의 방출을 컨트롤한 제제이다. 구체적으로는, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제(친수성 기제)와 히드로겔을 형성하는 고분자 물질을 조합한 제제이다.
본 발명에 사용되는 히드로겔을 형성하는 고분자 물질로서는 약물의 혈중 농도 프로파일이 음식물 섭취의 유무에 따른 영향을 받지 않을 정도로, 약물의 방출 속도를 컨트롤할 수 있는 것이면, 특별히 제한되지 않는다.
히드로겔을 형성하는 고분자 물질의 분자량은 예를 들어, 10만 이상, 다른 형태로서, 10만 이상 800만 이하, 또다른 형태로서, 10만 이상 500만 이하, 또한 다른 형태로서, 10만 이상 200만 이하이다. 또는 히드로겔을 형성하는 고분자 물질의 점도는 예를 들어, 5％ 수용액(25℃)의 점도가 12mPa·s 이상, 다른 형태로서, 5％ 수용액(25℃)의 점도가 12mPa·s 이상, 1％ 수용액(25℃)의 점도가 40000mPa·s 이하, 또다른 형태로서, 2％ 수용액(25℃)의 점도가 400mPa·s 이상 1％ 수용액(25℃)의 점도가 7500mPa·s 이하, 또한 다른 형태로서, 2％ 수용액(25℃)의 점도가 400mPa·s 이상 1％ 수용액(25℃)의 점도가 5500mPa·s 이하이다.
본 발명에 사용되는 히드로겔을 형성하는 고분자 물질로서는 예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드, 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체를 들 수 있다. 다른 형태로서, 폴리에틸렌 옥시드, 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스를 들 수 있다. 또다른 형태로서, 폴리에틸렌 옥시드를 들 수 있다.
폴리에틸렌 옥시드(이하, PEO로 약기할 경우가 있음)로서는 예를 들어, 상품명 폴리옥스(Polyox) WSR-308[평균 분자량: 800만, 점도: 10000-15000mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-303[평균 분자량: 700만, 점도: 7500-10000mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR 코아귤런트(Coagulant)[평균 분자량: 500만, 점도: 5500-7500mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-301[평균 분자량: 400만, 점도: 1650-5500mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-N-60K[평균 분자량: 200만, 점도: 2000-4000mPa·s(2％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-N-12K[평균 분자량: 100만, 점도: 400-800mPa·s(2％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-1105[평균 분자량: 90만, 점도: 8800-17600mPa·s(5％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-205[평균 분자량: 60만, 점도: 4500-8800mPa·s(5％ 수용25℃)], 폴리옥스 WSR-N-750[평균 분자량: 30만, 점도: 600-1200mPa·s(5％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-N-80[평균 분자량: 20만, 점도: 55-90mPa·s(5％ 수용액 25℃)], 폴리옥스 WSR-N-10[평균 분자량: 10만, 점도: 12-50mPa·s(5％ 수용액 25℃)] (DOW제)을 들 수 있다.
히프로멜로오스(이하, HPMC로 약기할 경우가 있음)로서는 예를 들어, 상품명 메톨로오즈 90SH50000[20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 2900-3900mPa·s], 메톨로오즈 SB-4(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4mPa·s), TC-5RW(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 6mPa·s), TC-5S(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15mPa·s), TC-5R(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 6mPa·s), TC-5M(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4.5mPa·s), TC-5E(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 3mPa·s), 메톨로오즈 60SH-50(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50mPa·s), 메톨로오즈 65SH-50(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50mPa·s), 메톨로오즈 90SH-100(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100mPa·s), 메톨로오즈 90SH-100SR(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100mPa·s), 메톨로오즈 65SH-400(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400mPa·s), 메톨로오즈 90SH-400(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400mPa·s), 메톨로오즈 65SH-1500(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 1500mPa·s), 메톨로오즈 60SH-4000(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000mPa·s), 메톨로오즈 65SH-4000(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000mPa·s), 메톨로오즈 90SH-4000(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000mPa·s), 메톨로오즈 90SH-4000SR(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000mPa·s), 메톨로오즈 90SH-15000(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15000mPa·s), 메톨로오즈 90SH-15000SR(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15000mPa·s), 메톨로오즈 90SH-30000(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 30000mPa·s)을 들 수 있다.
히드록시프로필 셀룰로오스(이하, HPC로 약기할 경우가 있음)로서는 예를 들어, HPC-SSL(상품명, 닛본 소다(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 2.0-2.9mPa·s), HPC-SL(상품명, 닛본 소다(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 3.0-5.9mPa·s), HPC-L(상품명, 닛본 소다(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 6.0-10.0mPa·s), HPC-M(상품명, 닛본 소다(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 150-400mPa·s), HPC-H(상품명, 닛본 소다(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 1000-4000mPa·s)를 들 수 있다.
메틸 셀룰로오스(이하, MC로 약기할 경우가 있음)로서는 예를 들어, 메톨로오즈 SM15(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15mPa·s), 메톨로오즈 SM25(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 25mPa·s), 메톨로오즈 SM100(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100mPa·s), 메톨로오즈 SM400(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400mPa·s), 메톨로오즈 SM1500(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 1500mPa·s), 메톨로오즈 SM4000(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교(주)제)(20℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000mPa·s)을 들 수 있다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(이하, CMCNa로 약기할 경우가 있음)로서는 예를 들어, 상품명 선로오즈 F-30MC[점도: 250-350mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 선로오즈 F-150MC[평균 분자량: 20만, 점도: 1200-1800mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 선로오즈 F-600MC[점도: 6000-8000mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 선로오즈 F-1000MC[평균 분자량: 42만, 점도: 8000-12000mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 선로오즈 F-1400MC[점도: 12000-15000mPa·s(1％ 수용액 25℃)], 선로오즈 F-300MC[평균 분자량: 30만, 점도: 2500-3000mPa·s(1％ 수용액 25℃)](니혼세시제)를 들 수 있다.
히드록시에틸 셀룰로오스(이하, HEC로 약기할 경우가 있음)로서는 예를 들어, 상품명 HEC 다이셀 SE850[평균 분자량: 148만, 점도: 2400-3000mPa·s(1％ 수용액 25℃)], HEC 다이셀 SE900[평균 분자량: 156만, 점도: 4000-5000mPa·s(1％ 수용액 25℃)](다이셀 가가꾸 고교제)을 들 수 있다.
카르복시비닐 중합체로서는 예를 들어, 카보폴 940(평균 분자량 약 250만, 비. 에프. 굿리치 케미칼(B.F.Goodrich Chemical)제)을 들 수 있다.
이들 히드로겔을 형성하는 고분자 물질은 1종 또는 2종 이상 적절히 조합하여 사용 가능하다. 또한, 다른 롯트를 조합하여 사용해도 된다.
히드로겔을 형성하는 고분자 물질의 배합 비율은 약물의 혈중 농도 프로파일이 음식물 섭취 유무의 영향을 받지 않는 정도의 양이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 방출 제어부 전체의 중량에 대하여 1중량％ 이상 70중량％ 이하, 다른 형태로서, 3중량％ 이상 70중량％ 이하이고, 또다른 형태로서, 5중량％ 이상 70중량％ 이하, 또한 다른 형태로서, 10중량％ 이상 60중량％ 이하, 또한 또다른 형태로서, 10중량％ 이상 40중량％ 이하이다. 또는 제제 전체의 중량에 대하여 1중량％ 이상 45중량％ 이하, 다른 형태로서, 2중량％ 이상 45중량％ 이하이고, 또다른 형태로서, 3중량％ 이상 45중량％ 이하, 또한 다른 형태로서, 5중량％ 이상 35중량％ 이하, 또한 또다른 형태로서, 5중량％ 이상 25중량％ 이하이다. 히드로겔을 형성하는 고분자 물질의 배합 비율은 약물의 중량에 대하여 0.1중량％ 이상 1000중량％ 이하, 다른 형태로서, 1중량％ 이상 500중량％ 이하, 또다른 형태로서, 5중량％ 이상 300중량％ 이하이다.
또한, 혼합 전의 점도가 본 발명에서의 소정의 점도 범위로부터 벗어나는 것이라도, 복수 조합하여 혼합함으로써, 사용 전에 점도를 측정하여 당해 점도 범위 내의 점도를 나타내는 경우에는, 적절히 조합하여 사용해도 된다.
본 발명에 사용되는, 방출 제어부 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제(친수성 기제)로서는, 이 친수성 기제 1g이 용해하는데 필요한 물의 양이 20±5℃ 하에서 10mL 이하, 다른 형태로서 6mL 이하, 또다른 형태로서 5mL 이하, 또한 다른 형태로서 4mL 이하의 것이며, 물에의 용해성이 높을수록, 제제 중에 물을 침입시키는 효과가 높다.
이러한 친수성 기제로서는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜[PEG; 예를 들어, 상품명 PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000(닛본 유시제)], 폴리비닐피롤리돈[PVP; 예를 들어, 상품명 PVP K30(바스프(BASF)제)] 등의 수용성 고분자; D- 만니톨, D-소르비톨, 크실리톨 등의 당알코올류; 유당, 백당, 무수 말토오스, D-프룩토오스, 덱스트란(예를 들어 덱스트란40), 포도당 등의 당류; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유[HCO; 예를 들어, 크레모포어(Cremophor) RH40(바스프(BASF)제), HCO-40, HCO-60(닛꼬 케미컬즈제)], 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜[예를 들어, 플루로닉 F68(아사히 덴까제 등)], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 고급 지방산 에스테르[트윈(Tween); 예를 들어, 트윈 80(간또 가가꾸제)] 등의 계면 활성제; 염화나트륨, 염화마그네슘 등의 염류; 시트르산, 타르타르산 등의 유기산; 글리신, β-알라닌, 염산 리신 등의 아미노산류; 메글루민 등의 아미노당류를 들 수 있다.
다른 형태로서, PEG, PVP, D-만니톨, D-소르비톨, 크실리톨, 유당, 백당, 무수 말토오스, D-프룩토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 염화나트륨, 염화마그네슘, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산 리신, 메글루민을 들 수 있다. 다른 형태로서, PEG, PVP, D-만니톨, 유당, 백당, 염화나트륨, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 또한 다른 형태로서는, PEG를 들 수 있다.
이들 친수성 기제는 1종 또는 2종 이상 적절히 조합하여 사용 가능하다.
친수성 기제의 배합 비율은 약물의 방출을 음식물 섭취의 영향을 받지 않는 정도로 컨트롤할 수 있는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 방출 제어부 전체의 중량에 대하여 5중량％ 이상 75중량％ 이하, 다른 형태로서, 5중량％ 이상 70중량％ 이하, 또다른 형태로서, 20중량％ 이상 60중량％ 이하이다. 또는 제제 전체의 중량에 대하여 3중량％ 이상 44중량％ 이하, 다른 형태로서, 3중량％ 이상 40중량％ 이하, 또다른 형태로서, 12중량％ 이상 35중량％ 이하이다.
본 발명의 방출 제어부에는 항산화제를 배합해도 된다. 항산화제로서는 용출 거동의 영향을 피할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 디부틸히드록시 톨루엔(BHT), 갈산 프로필(PG), 부틸히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 에리솔루브산, 아질산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 피로아황산 나트륨, 시트르산, 에데트산 나트륨을 들 수 있고, 다른 형태로서 BHT, PG, 아스코르브산 나트륨을 들 수 있고, 또다른 형태로서, BHT를 들 수 있다. 또한, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다. 항산화제의 배합 비율로서는 방출 제어부 전체의 중량에 대하여 예를 들어, 0.025중량％ 이상 0.25중량％ 이하이다. 또는 다른 형태로서, 제제 전체의 중량에 대하여 0.015중량％ 이상 0.15중량％ 이하이다.
본 발명의 방출 제어부에는 안정화제를 배합해도 된다. 안정화제로서는, 히드로겔을 형성하는 고분자 물질로서 폴리에틸렌 옥시드가 사용되는 경우, 경시적으로 약물의 방출 특성을 변화시키지 않는 것이면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 황색 32 산화철, 적색 32 산화철, 흑색 산화철 등을 들 수 있다. 또한, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다. 안정화제의 배합 비율로서는 방출 제어부 전체의 중량에 대하여 0.05중량％ 이상 1중량％ 이하이다. 또는 다른 형태로서, 제제 전체의 중량에 대하여 0.03중량％ 이상 0.6중량％ 이하이다.
본 발명의 속방출부로부터의 솔리페나신의 용출률로서는, 솔리페나신의 현행 제제(단제)와 동등한 생체 내에서의 이용률을 나타내는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일본 약국방 용출시험 제2법(패들법, 50 rpm 내지 200 rpm), 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 50 rpm 내지 200 rpm), 미국 약국방 용출시험(패들법), 미국 약국방 용출시험(회전 바스켓법) 등에 의해 시험을 행할 때, (1) 15분 후에 있어서, 약물이 85％ 이상 용출하는 것, 다른 형태로서, 90％ 이상 용출하는 것, (2) 30분 후에 있어서, 약물이 90％ 이상 용출하는 것, 또다른 형태로서, 95％ 이상 용출하는 것, (3) 60분 후에 있어서, 약물이 90％ 이상 용출하는 것, 다른 형태로서, 95％ 이상 용출하는 것, 또한 다른 형태로서, 97％ 이상 용출하는 것으로 규정된다. 시험법의 다른 형태로서는, 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)이다.
(1), (2) 및 (3)의 규정으로부터 1종 또는 2종 이상의 규정을 조합하여, 속방출부로부터의 솔리페나신의 용출률은 규정된다.
본 발명의 속방출부로부터의 솔리페나신의 최대 용출률로서는 솔리페나신의 현행 제제(단제)와 동등한 생체 내에서의 이용률을 나타내는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일본 약국방 용출시험 제2법(패들법, 50 rpm 내지 200 rpm), 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 50 rpm 내지 200 rpm), 미국 약국방 용출시험(패들법), 미국 약국방 용출시험(회전 바스켓법) 등에 의해 시험을 행할 때, 60분 후의 약물 용출률에 의해 규정된다. 다른 형태로서는, 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)에 의해 시험을 행할 때, 60분 후의 약물 용출률에 의해 규정된다. 속방출부에서의 최대 용출률로서는 예를 들어, 60분 후의 약물 용출률이 90％ 이상이며, 다른 형태로서는, 약물 용출률이 92％ 이상으로 규정된다. 또다른 형태로서는, 약물 용출률이 95％ 이상이며, 또한 다른 형태로서는, 약물 용출률이 97％ 이상으로 규정된다.
본 발명에 사용되는 속방출부에 포함되는 부형제 및/또는 결합제로서는, 제약적으로 허용되고, 또한 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 유당, D-만니톨, 말토오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스를 들 수 있다. 다른 형태로서는, D-만니톨, 말토오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다. 또한 다른 형태로서는, D-만니톨 및 말토오스, D-만니톨 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 들 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜로서는 예를 들어, PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000(모두 상품명, 닛본 유시제)을 들 수 있다. 폴리비닐피롤리돈으로서는 예를 들어, 콜리돈(Kollidon) K25, 콜리돈 K90(모두 상품명, 바스프(BASF)제)을 들 수 있다.
속방출부에 포함되는 부형제 및/또는 결합제의 배합 비율로서는 예를 들어, 속방출부 전체의 중량에 대하여 5중량％ 이상 99중량％ 이하이고, 다른 형태로서, 40중량％ 이상 99중량％ 이하이고, 또다른 형태로서, 80중량％ 이상 99중량％ 이하이고, 또한 다른 형태로서, 90중량％ 이상 99중량％ 이하이다. 또는 제제 전체의 중량에 대하여 5중량％ 이상 50중량％ 이하이고, 다른 형태로서, 10중량％ 이상 40중량％ 이하이고, 또다른 형태로서, 20중량％ 이상 40중량％ 이하이고, 또한 다른 형태로서, 30중량％ 이상 40중량％ 이하이다.
이들 부형제 및/또는 결합제는 1종 또는 2종 이상 적절히 조합하여 사용 가능하다.
본 발명에 사용되는 속방출부에 포함되는 칼슘 스테아레이트로서는 일본 약국방, 미국 약국방 또는 유럽 약국방 등의 규격에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 파르텍(Parteck)(등록 상표) LUB CST(상품명, 머크(MERCK)제)를 들 수 있다. 칼슘 스테아레이트의 배합 비율로서는 예를 들어, 속방출부 전체의 중량에 대하여 0.1중량％ 이상 10중량％ 이하이고, 다른 형태로서, 0.5중량％ 이상 3.0중량％ 이하이고, 또다른 형태로서, 0.5중량％ 이상 2.0중량％ 이하이고, 또한 다른 형태로서, 0.5중량％ 이상 1.5중량％ 이하이다. 또는 제제 전체의 중량에 대하여 0.05중량％ 이상 6중량％ 이하이고, 다른 형태로서, 0.2중량％ 이상 1중량％ 이하이다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는 원한다면 또한 각종 의약 첨가제가 적절히 사용되어, 제제화된다. 이러한 의약 첨가제로서는 제약적으로 허용되고, 또한 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공감미료, 향료, 착색제, 완충제, 항산화제, 계면 활성제 등이 사용된다.
방출 제어부에 사용되는 부형제로서는 예를 들어, 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 메타규산 알루민산 마그네슘 등을 들 수 있다.
방출 제어부에 사용되는 결합제로서는 예를 들어, 아라비아 고무, 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들어, 옥수수 전분, 바레이쇼 전분, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
산미료로서는 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
발포제로서는 예를 들어, 중조 등을 들 수 있다.
인공감미료로서는 예를 들어, 사카린 나트륨, 글리틸 리틴 2칼륨, 아스파르탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다.
향료로서는 예를 들어, 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.
착색제로서는 예를 들어, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다.
완충제로서는 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다.
항산화제로서는 예를 들어, 아스코르브산, 디부틸히드록시 톨루엔, 갈산 프로필 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는 예를 들어, 폴리소르베이트80, 라우릴 황산 나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
의약 첨가제로서는 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다.
배합 비율에 대해서는 어느 의약 첨가제에 대해서도, 본 발명의 원하는 효과가 달성되는 범위 내의 양으로 사용된다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(제제)로서는, 자체 공지된 방법에 의해 제조한 단일 제제(합제), 예를 들어, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층과 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층을 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물을 들 수 있다. 다른 형태로서는, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층과 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층을 적층시킨 2층정, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층과 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층을 복수 적층시킨 다층정, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층과 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층 사이에 약물을 포함하지 않는 층을 추가한 3층정 등의 다층정, 내핵에 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부를 갖고, 또한 외층에 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방출부를 갖는 유핵정, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부의 핵정에 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방출부를 코팅한 필름 코팅정 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는, 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층과 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층을 적층시킨 2층정을 들 수 있다.
미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층에는, 히드로겔을 형성하는 고분자 물질, 친수성 기제, 항산화제, 안정화제 및 의약 첨가제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질이 함유될 수 있다. 당해 물질로서는 각각 상술한 물질이 사용될 수 있다.
솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층에는 부형제, 결합제, 칼슘 스테아레이트 및 의약 첨가제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질이 함유될 수 있다. 당해 물질로서는 각각 상술한 물질이 사용될 수 있다.
이하에, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법을 상세히 기술한다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은 자체 공지된 방법을 적절히 조합하여, 제조할 수 있다.
(1) 분쇄·혼합 공정
분쇄 공정은 약물 및 적당한 의약 첨가제를 통상 제약학적으로 분쇄할 수 있는 방법이면, 장치, 수단도 특별히 제한되지 않는다. 분쇄 장치로서는 예를 들어, 해머 밀, 볼 밀, 제트 분쇄기, 콜로이드 밀 등을 들 수 있다. 분쇄 조건은 적절히 선택되면 특별히 제한되지 않는다.
분쇄에 연속한 각 성분의 혼합 공정은 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이면, 장치, 수단도 특별히 제한되지 않는다.
(2) 방출 제어부: 조립 공정
해당 공정으로서는 히드로겔을 형성하는 고분자 물질 등을 조립할 수 있는 방법이면, 장치, 수단도 특별히 제한되지 않는다.
조립 방법, 장치로서는 예를 들어, 고속 교반 조립법, 해쇄(분쇄) 조립법, 유동층 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법, 분무 조립법, 또는 그들 방법에 의해 사용되는 장치 등을 들 수 있다. 다른 형태로서, 유동층 조립법·장치이며, 또다른 형태로서, 전동 유동층 조립법·장치이다. 조립 후에 건조할 수도 있다. 건조 방법은 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.
(3) 속방출부: 조립 공정
해당 공정으로서는 약물 등을 조립할 수 있는 방법이면, 장치, 수단도 특별히 제한되지 않는다.
제조 방법, 장치로서, 예를 들어, 유동층 조립법, 용융 조립법, 고속 교반 조립법, 해쇄(분쇄) 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법, 분무 조립법, 건식 조립법 또는 그들 방법에 의해 사용되는 장치 등을 들 수 있다. 다른 형태로서 유동층 조립법·장치이다.
습식 조립법에 사용하는 결합제로서는 1종 또는 2종 이상 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
분무 조립법의 경우, 조립 후에 건조할 수도 있다. 건조 방법은 통상 제약학적으로 건조하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.
(4) 성형 공정
해당 공정으로서는, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물을 성형하는 방법이면, 장치, 수단도 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조립·건조 공정을 행하지 않고, 약물 및 적당한 의약 첨가제를 혼합 후에 직접 압축 성형해 정제를 제조하는 방법, 조립하고, 또한 활택제를 혼합한 후에 압축 성형해 정제를 제조하는 방법, 방출 제어부와 속방출부를 적층시켜서 2층정을 제조하는 방법, 방출 제어부와 속방출부를 복수 적층시켜서 다층정을 제조하는 방법, 방출 제어부와 속방출부 사이에 약물을 포함하지 않는 층을 추가한 다층정을 제조하는 방법, 내핵에 방출 제어부를 갖고, 또한 외층에 속방출부를 갖는 유핵정을 제조하는 방법 등을 들 수 있다. 다른 형태로서, 2층정을 제조하는 방법을 들 수 있다.
타정 장치로서는 예를 들어, 로터리식 적층 타정기, 오일 프레스 등을 들 수 있다.
타정압 등의 타정 조건으로서는, 2층정 및/또는 다층정을 제조할 수 있는 타정압이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 2층정을 제조하는 경우, 1층째의 조립물과 2층째의 조립물을 적층하여 약 2 내지 약 20kN으로 압축, 다른 형태로서, 1층째의 조립물을 약 0.1 내지 약 10kN으로 압축하고, 그 후 2층째의 조립물을 적층하여 약 2 내지 약 20kN으로 압축함으로써 제조한다. 다층정의 경우, 타정압을 적절히 조정해 압축할 수 있다.
타정품의 경도는 제조 공정 중 내지 유통 과정 등에서 파손되지 않는 정도의 경도라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 40 내지 200N을 들 수 있다.
(5) 필름 코팅 공정
타정 후에 정제 표면에 필름 코팅을 행해도 된다.
방법으로서는 통상 제약학적으로 코팅하는 방법이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 팬 코팅, 딥 코팅 등을 들 수 있다.
필름 코팅제는 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다. 코팅률은 필름을 형성하는 비율이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 1％ 내지 10％ 등이다.
방출 제어부를 함유하는 핵정에 속방출부를 코팅하여 필름 코팅정을 제조할 경우, 속방출부의 성분을 물 등의 용매에 용해 및/또는 분산한 분무액을, 해당 핵정에 대하여 분무함으로써 제조할 수 있다. 코팅률은 통상 속방출부를 함유하는 필름을 형성하는 비율이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 1％ 내지 20％ 등이다.
필름 코팅 후에 건조해도 된다. 방법으로서는 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이라면 특별히 제한되지 않는다. 건조 조건으로서는 예를 들어, 제제의 안정성을 고려하여 적절히 설정되면 특별히 제한되지 않는다. 필름 코팅 후의 초기 수분값에 대해서는 예를 들어, 안정성을 고려하여 0.1 내지 2％인 것이 바람직하다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은 예를 들어, 과활동 방광에 수반하는 뇨의절박감, 빈뇨 및/또는 요실금 치료용 의약 조성물로서 사용된다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법으로서는 상기 기재된 방법 외에, 자체 공지된 방법을 적절히 조합하여, 제조하는 방법도 포함한다.
실시예
이하, 실시예, 비교예, 참고예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것이 아니다.
실시예 1
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
미라베그론 6.0부를, 폴리에틸렌 옥시드(폴리옥스(등록 상표) N-60K, 다우(Dow)제, 이하 동일) 16.8부, 폴리에틸렌 글리콜 8000(폴리글리콜(Polyglykol) 8000PF, 클래리언트(Clariant)제, 이하 동일) 34.7부 및 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SL, 닛본 소다제, 이하 동일) 1.8부와 함께 스크린 밀(코 밀, 파우렉스제)을 사용하여 해쇄 후, 이들 해쇄 분체를 유동층 조립기(GPCG-120, 파우렉스제)에 투입하고, 물 6.7부를 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 59.3부에 부틸히드록시 톨루엔(디부틸히드록시 톨루엔, 머크/EMD제, 이하 동일) 0.1부 및 스테아르산 마그네슘(파르텍(등록 상표) LUB MST, 머크제, 이하 동일) 0.6부를 혼합해 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스(산말토S, 산와 덴뿐 고교제, 이하 동일) 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 0.6부를, 만니톨(피어리톨(Pearitol) 50C, 로켓제, 이하 동일) 35부와 함께 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.6부에 칼슘 스테아레이트(파르텍(등록 상표) LUB CST, 머크제, 이하 동일) 0.4부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기(오토그래프 AGS-20KNG, 시마즈 세이사꾸쇼제, 이하 동일)를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60부 및 속방출부 혼합 분말 40부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 2.5mg 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다. 또한, 참고예로서, 상기 속방출부 혼합 분말을 타정하고, 속방출부만을 포함하는 단제를 얻었다.
실시예 2
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
히드록시프로필 셀룰로오스 1.2부를 물 10.8부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 0.6부를, 만니톨 37.8부와 함께 유동층 조립기(FLO-01, 프로인트 산교제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.6부에 칼슘 스테아레이트 0.4부를 혼합하고, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60부 및 속방출부 혼합 분말 40부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 2.5mg 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다. 또한, 참고예로서, 상기 속방출부 혼합 분말을 타정하고, 속방출부만을 포함하는 단제를 얻었다.
실시예 3
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.1부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 1.2부를, 만니톨 34.5부와 함께 유동층 조립기(FLO-01, 프로인트 산교제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.7부에 칼슘 스테아레이트 0.2부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60.1부 및 속방출부 혼합 분말 39.9부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 5mg 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다.
실시예 4
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 1.2부를, 만니톨 34.4부와 함께 유동층 조립기(GPCG-15, 파우렉스제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.6부에 칼슘 스테아레이트 0.4부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
3층 타정기(HT-CVX45LS-UW/3Lvtt, 하따 텟코죠제)를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60부 및 속방출부 혼합 분말 40부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 5mg 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다. 또한, 참고예로서, 상기 속방출부 혼합 분말을 오일 프레스 타정기를 사용하여 타정하여, 속방출부만을 포함하는 단제를 얻었다.
실시예 5
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 1.2부를, 만니톨 34.3부와 함께 유동층 조립기(FLO-01, 프로인트 산교제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.5부에 칼슘 스테아레이트 0.6부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 59.9부 및 속방출부 혼합 분말 40.1부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 5mg 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다.
실시예 6
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 1.2부를, 만니톨 34.2부와 함께 유동층 조립기(FLO-01, 프로인트 산교제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.4부에 칼슘 스테아레이트 0.8부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 59.8부 및 속방출부 혼합 분말 40.2부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 5mg 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다.
실시예 7
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 15.9부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 1.2부를, 만니톨 34.1부와 함께 유동층 조립기(FLO-01, 프로인트 산교제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.3부에 칼슘 스테아레이트 1.2부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 59.5부 및 속방출부 혼합 분말 40.5부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 5mg 함유하는 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다.
비교예 1
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 0.6부를, 만니톨 35부와 함께 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.6부에 스테아르산 마그네슘 0.4부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60부 및 속방출부 혼합 분말 40부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 2.5mg 함유하는 비교용의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다. 또한, 참고예로서, 상기 속방출부 혼합 분말을 타정하고, 속방출부만을 포함하는 단제를 얻었다.
비교예 2
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 0.6부를, 만니톨 35부와 함께 유동층 조립기(GPCG-1, 파우렉스제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.6부에 푸마르산 스테아릴 나트륨(PRUV(등록 상표), 렛텐 마이어 재팬 가부시끼가이샤 제조) 0.4부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60부 및 속방출부 혼합 분말 40부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 2.5mg 함유하는 비교용의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다.
비교예 3
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 1.2부를, 만니톨 34.4부와 함께 유동층 조립기(FLO-01, 플로린트 산교제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.6부에 스테아르산 마그네슘 0.4부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60부 및 속방출부 혼합 분말 40부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 5mg 함유하는 비교용의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다. 또한, 참고예로서, 상기 속방출부 혼합 분말을 타정하고, 속방출부만을 포함하는 단제를 얻었다.
비교예 4
(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조
상기 실시예 1의 기재와 동일한 처방·제조 조건으로 방출 제어부 혼합 분말을 얻었다.
(2) 속방출부 혼합 분말의 제조
말토오스 4.0부를 물 16.0부에 교반 용해하여 분무액으로 하였다. 숙신산 솔리페나신 1.2부를, 만니톨 34.4부와 함께 유동층 조립기(FLO-01, 프로인트 산교제)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 39.6부에 스테아르산 나트륨(스테아르산 나트륨, 나카라이테스크제) 0.4부를 혼합하여, 속방출부 혼합 분말을 얻었다.
(3) 타정
오일 프레스 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 60부 및 속방출부 혼합 분말 40부를 2층 타정하고, 미라베그론을 25mg, 숙신산 솔리페나신을 5mg 함유하는 비교용의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)을 얻었다. 또한, 참고예로서, 상기 속방출부 혼합 분말을 타정하고, 속방출부만을 포함하는 단제를 얻었다.
시험예 1
실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)에 대해서, 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)에 따라서 용출시험을 실시하였다. 시험액은 물 900mL를 사용하고, 시험 개시 후 15분, 30분 및 60분 후에 있어서의 솔리페나신의 용출률을 HPLC법에 의해 평가하였다. 솔리페나신의 용출시험 결과를 표 1에 나타내었다. 비교예 1 및 비교예 2의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)에서의, 솔리페나신의 용출률 및 최대 용출률은 실시예 1 및 실시예 2의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)과 비교하여 낮은 값이었다.
Figure pct00003
시험예 2
실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 비교예 3 및 비교예 4의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)에 대해서, 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)에 따라서 용출시험을 실시하였다. 시험액은 USP 6.8 완충액 900mL를 사용하고, 시험 개시 후 15분, 30분 및 60분 후에 있어서의 솔리페나신의 용출률을 HPLC법에 의해 평가하였다. 솔리페나신의 용출시험 결과를 표 2에 나타내었다. 비교예 3 및 비교예 4의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)에서의, 솔리페나신의 용출률 및 최대 용출률은 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6 및 실시예 7의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)과 비교하여 낮은 값이었다.
Figure pct00004
시험예 3
실시예 1 및 비교예 1의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)에 대해서, 타정 시의 제조성(스티킹 유무) 및 적층정 특유의 과제인 라미네이션에 대해서, 육안 관찰로 평가하였다. 평가 결과를 표 3에 나타내었다. 실시예 1에서는 스티킹 및 라미네이션의 타정 장애는 인식되지 않았다.
Figure pct00005
시험예 4
실시예 1 및 비교예 1의 경구 투여용 의약 조성물(2층정)에 대해서, 보존 중의 경시적인 외관 변화(속방출부의 착색)를 육안 관찰로 평가하였다. 평가 결과를 표 4에 나타내었다. 실시예 1에서는 속방출부의 착색은 인식되지 않았다.
Figure pct00006
시험예 5
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4, 비교예 1, 비교예 3 및 비교예 4에서, 참고예로서 제조한 경구 투여용 의약 조성물의 속방출부(단제)에 대해서, 붕괴시간을 확인하기 위해서, 일본 약국방 붕괴시험법에 따라서 붕괴시간을 측정하였다. 측정 결과를 표 5에 나타내었다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4, 비교예 1, 비교예 3 및 비교예 4의 경구 투여용 의약 조성물의 속방출부(단제) 모두 300초 이내에 붕괴되었다.
Figure pct00007
시험예 6
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서, 참고예로서 제조한 경구 투여용 의약 조성물의 속방출부(단제)에 대해서, 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)에 따라서 용출시험을 실시하였다. 시험액은 물 900mL를 사용하고, 시험 개시 후 15분, 30분 및 60분 후에 있어서의 솔리페나신의 용출률을 UV법에 의해 평가하였다. 솔리페나신의 용출시험 결과를 표 6에 나타내었다. 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 경구 투여용 의약 조성물의 속방출부(단제) 모두, 같은 솔리페나신의 용출률 및 최대 용출률을 나타냈다.
Figure pct00008
시험예 7
실시예 4, 비교예 3 및 비교예 4에서, 참고예로서 제조한 경구 투여용 의약 조성물의 속방출부(단제)에 대해서, 일본 약국방 용출시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)에 따라서 용출시험을 실시하였다. 시험액은 USP 6.8 완충액 900mL를 사용하고, 시험 개시 후 15분, 30분 및 60분 후에 있어서의 솔리페나신의 용출률을 UV법에 의해 평가하였다. 솔리페나신의 용출시험 결과를 표 7에 나타내었다. 실시예 4, 비교예 3 및 비교예 4의 경구 투여용 의약 조성물의 속방출부(단제) 모두, 같은 솔리페나신의 용출률 및 최대 용출률을 나타냈다.
본 발명은 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부와, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방출부를 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 따르면, 현행 제제(단제)와 비교하여 동등 정도의 약물방출성을 갖는 점에서, 현행 제제(단제)와 동등한 약리학적 효과를 기대할 수 있는 단일 제제(합제)를 제공하는 제제 기술로서 이용할 수 있다.
이상, 본 발명을 특정한 형태에 따라 설명했지만, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (17)

  1. (1) 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 제어부와, (2) 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 칼슘 스테아레이트를 포함하는 속방출부를 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    방출 제어부가 겔을 형성하기 전에 속방출부가 붕괴 및/또는 용해하는 경구 투여용 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    솔리페나신이 15분에 약 85％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    솔리페나신이 60분에 약 90％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    칼슘 스테아레이트의 배합 비율이 속방출부의 중량에 대하여 약 0.1중량％ 이상 약 10중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    방출 제어부가 히드로겔을 형성하는 고분자 물질을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    히드로겔을 형성하는 고분자 물질이, 평균 분자량이 약 10만 이상 또는 5％ 수용액 25℃의 점도가 12mPa·s 이상인 점도를 갖는 경구 투여용 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    히드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌 옥시드, 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 고분자 물질인 경구 투여용 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    히드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌 옥시드인 경구 투여용 의약 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    히드로겔을 형성하는 고분자 물질의 배합 비율이 방출 제어부의 중량에 대하여 약 1중량％ 이상 약 70중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    방출 제어부가 또한 방출 제어부 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제를 포함하는 경구 투여용 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    방출 제어부 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가, 1g을 용해하는 물의 양이 10mL 이하인 용해성을 갖는 경구 투여용 의약 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    방출 제어부 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 배합 비율이 방출 제어부의 중량에 대하여 약 5중량％ 이상 약 75중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 과활동 방광에 수반하는 뇨의절박감, 빈뇨 및/또는 요실금 개선용 의약 조성물인 경구 투여용 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 정제인 경구 투여용 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    정제가 2층정인 경구 투여용 의약 조성물.
  17. (1) 미라베그론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 층과, (2) 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 칼슘 스테아레이트를 포함하는 층을 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물.
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