CN107397733B - 一种米拉贝隆缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法。该米拉贝隆缓释片包括以下重量百分比含量的组分：米拉贝隆10％、聚氧化乙烯15％～30％、羟丙纤维素1.5％～6％、二丁基羟基甲苯0.14％～0.16％、硬脂酸镁0.5％～1.5％、聚乙二醇余量；所述的聚氧化乙烯为聚氧化乙烯200万。本发明提供的缓释片具有较好的抗氧化剂均匀度，缓释片的保质期长；且其制备方法操作简单，易于放大生产。

Description

一种米拉贝隆缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种米拉贝隆缓释片及其制备方法。
背景技术
米拉贝隆片剂由日本安斯泰来制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，商品名为Betanis，2012年6月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成人膀胱过度活动症(OBA)，商品名为Myrbetriq。
米拉贝隆属于芳乙醇胺类β3肾上腺素受体激动剂，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体，使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频；米拉贝隆缓释片的优点在于能降低食物对其吸收的影响，饭前饭后均可服用，能维持长时间稳定的有效血药浓度，使药物疗效增高，一天只需一片，服用方便，病人依从性增高。
已上市的米拉贝隆缓释片采用了亲水性凝胶骨架缓释方式，所采用的骨架材料为聚氧化乙烯(PEO)，该骨架材料的缺点是PEO由于分链上存在大量的醚键，易氧化降解，高温、某些金属离子、氧化剂和紫外线都会加速氧化降解的进程，并且米拉贝隆的氧化破坏实验结果显示该活性成分同时存在氧化降解现象；因此需在处方中添加抗氧化剂二丁基羟基甲苯(又称为丁羟甲苯、2,6-二叔丁基对甲酚，英文简称BHT)。已在日本和美国上市的原研药的处方如下：
Figure BDA0000995822460000011
Figure BDA0000995822460000021
中国专利CN103655503A(公开日期为2014年03月26日)公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法，所述米拉贝隆缓释片由以下重量百分百含量的各组分组成：米拉贝隆5～20％，骨架材料10～70％，抗氧化剂1～5％，润滑剂0.1～5％，填充剂0～70％，适量粘合剂；通过米拉贝隆、骨架材料、抗氧化剂和粘合剂粉碎后混合均匀，压块，粉碎，湿法制粒和干法制粒，加入润滑剂，混匀，压片得到米拉贝隆缓释片。
中国专利CN104352475A(公开日期为2015年02月18日)公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法，所述米拉贝隆缓释片由以下重量百分百含量的各组分组成：米拉贝隆8～12％，聚氧化乙烯55～65％，羟丙纤维素0.6～1.0％，二丁基羟基甲苯0.08～0.12％，硬脂酸镁0.7～1.1％，余量的聚乙二醇；通过将米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯反复过筛混合；再加入硬脂酸镁过筛混匀，粉末直压得到米拉贝隆缓释片。
虽然上述技术公开了米拉贝隆缓释片及其制备方法；但上述两种专利技术中仍然存在一定的缺陷：发明专利CN103655503A中抗氧化剂(BHT)比例1～5％，按米拉贝隆缓释片单剂量推算，抗氧化剂(BHT)单剂量投入量为2.5mg-12.5mg，其加入量严重超出FDA非活性成分数据库中的单个制剂单位中最大用量0.4mg的限度，对人体是有害的；而且其制备方法采用湿法制粒和干法制粒，制粒操作繁琐，工艺相对复杂。而发明专利CN104352475A中粉末直压存在流动性差和片重差异超标问题，且工艺需反复过筛混合，无法解决生产放大中反复过筛工艺设备处理问题。
因此，有必要开发一种新的米拉贝隆缓释片制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中存在的米拉贝隆缓释片均匀度差，制备操作繁琐，工艺复杂等问题，而提供了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法。本发明提供的缓释片具有较好的抗氧化剂均匀度，缓释片的保质期长；本发明提供的制备方法，操作简单，易于放大生产。
从而，本发明的技术方案之一是提供了一种米拉贝隆缓释片，其包括以下重量百分比含量的组分：
Figure BDA0000995822460000031
所述的聚氧化乙烯为聚氧化乙烯200万。
本发明中，所述的聚氧化乙烯的重量百分比含量较佳地为20％～28％。
本发明中，所述的羟丙纤维素为本领域常规使用的羟丙纤维素。
本发明中，所述的硬脂酸镁为本领域常规使用的硬脂酸镁；所述硬脂酸镁的重量百分比含量较佳地为0.8％～1.2％。
本发明中，所述的聚乙二醇为本领域常规使用的聚乙二醇，较佳地为聚乙二醇6000。
较佳地，所述的米拉贝隆缓释片由以下重量百分比含量的组分组成：
Figure BDA0000995822460000032
所述的聚氧化乙烯为聚氧化乙烯200万。
本发明的技术方案之二是提供了所述的米拉贝隆缓释片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇粉碎过筛；
(2)将羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入乙醇水溶液中，制备粘合剂；
(3)将粉碎过筛后的米拉贝隆、聚氧化乙烯和聚乙二醇，与粘合剂混合，制粒干燥，得颗粒；
(4)将颗粒过筛后，与硬脂酸镁混合，压片，即得。
其中，步骤(1)中所述的粉碎过筛较佳地为：将所述的米拉贝隆在粉碎机中粉碎，过70～90目筛，更佳地过80目筛；将所述的聚氧化乙烯和所述的聚乙二醇在粉碎机中粉碎，过50～70目筛，更佳地过60目筛。
其中，步骤(2)中所述乙醇水溶液的用量可参照本领域常规制备方法中乙醇水溶液的使用量，较佳地为所述的二丁基羟基甲苯质量的3倍～5倍，更佳地为所述二丁基羟基甲苯质量的3.5倍；所述乙醇水溶液中乙醇的体积百分数较佳地为95％。
其中，步骤(3)中所述混合较佳地为：将粉碎过筛后的米拉贝隆、聚氧化乙烯和聚乙二醇加入一步制粒机中混合，同时采用顶喷法加入所述粘合剂；所述顶喷法的条件可参照本领域常规顶喷法的条件，本发明优选进风温度为50℃，粘合剂加入速率优选以蠕动泵10～15转/min为准。
其中，步骤(3)中所述制粒干燥较佳地为：待粘合剂完全喷入后，停止喷枪运行，保持进风量和进风温度，使颗粒沸腾干燥，待出风温度显示40～42℃，停止设备运行，即可。
其中，步骤(4)中所述的过筛较佳地为过15～25目筛，更佳地为过20目筛。
根据本领域常规知识，本发明提供的米拉贝隆缓释片可以进行包衣等处理。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的制备方法克服了BHT颗粒混合的不均匀性，提高抗氧化剂在成品片剂中的含量均匀度，提高BHT对主药和PEO的保护性，延长产品有效期。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中聚氧化乙烯为聚氧化乙烯200万，生产厂家：美国陶氏化学(DOW)，型号：POLYOX WSR N60K，CAS号：25322-68-3。
下述实施例中，由于乙醇水溶液在制粒干燥期间去除，所以乙醇和纯化水在制剂终产品中未出现。
实施例1
本实施例涉及一种米拉贝隆缓释片及其制备方法：
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
Figure BDA0000995822460000051
薄膜包衣预混剂为
Figure BDA0000995822460000052
其组成成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、黄氧化铁；由于乙醇在制粒干燥期间去除，纯化水和乙醇制成的40％溶液在包衣干燥期间去除，所以乙醇和纯化水在制剂终产品中未出现。
制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：取米拉贝隆在粉碎机中粉碎并过80目筛，聚氧化乙烯、聚乙二醇过60目筛；
(2)粘合剂制备：羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入适量95％乙醇做粘合剂备用；
(3)按上述配比将预处理后的米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇加入一步制粒机中，开启设备混合；用顶喷法加入粘合剂，50℃进风，对一步制粒机中混合物进行制粒干燥，根据批量控制调节进风量，粘合剂加入速率以10-15转/min(蠕动泵)为准；粘合剂完全喷入后，停止喷枪运行，保持进风量和进风温度，使颗粒沸腾干燥，待出风温度显示40-42℃，停止设备运行，出料；
(4)将干燥颗粒20目过筛，再加入硬脂酸镁三维混合机混匀；将混合物采用ZPS-007旋转式压片机进行压片，获得素片，片径6*12mm，硬度65±5N；
(5)将薄膜包衣预混剂加40％乙醇溶液制成包衣溶液，将上述素片加入包衣锅中，进行预热，温度不超过45℃，采用BY-300荸荠式包衣机进行包衣，薄膜包衣操作完成后，40℃干燥10min放冷至室温，即得。
实施例2
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
Figure BDA0000995822460000061
制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：取米拉贝隆在粉碎机中粉碎并过80目筛，聚氧化乙烯、聚乙二醇过60目筛；
(2)粘合剂制备：羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入适量95％乙醇做粘合剂备用；
(3)按上述配比将预处理后的米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇加入一步制粒机中，开启设备混合；用顶喷法加入粘合剂，50℃进风，将粘合剂对一步制粒机中混合物进行制粒干燥，根据批量控制调节进风量，粘合剂加入速率以10-15转/min(蠕动泵)为准；粘合剂完全喷入后，停止喷枪运行，保持进风量和进风温度，使颗粒沸腾干燥，待出风温度显示40-42℃，停止设备运行，出料；
(4)将干燥颗粒20目过筛，再加入硬脂酸镁三维混合机混匀；将混合物采用ZPS-007旋转式压片机进行压片，压片速度为200片/min，获得素片，片径6*12mm，硬度65±5N。
实施例3
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
Figure BDA0000995822460000071
制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：取米拉贝隆在粉碎机中粉碎并过80目筛，聚氧化乙烯、聚乙二醇过60目筛；
(2)粘合剂制备：羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入适量95％乙醇做粘合剂备用；
(3)按上述配比将预处理后的米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇加入一步制粒机中，开启设备混合；用顶喷法加入粘合剂，50℃进风，将粘合剂对一步制粒机中混合物进行制粒干燥，根据批量控制调节进风量，粘合剂加入速率以10-15转/min(蠕动泵)为准；粘合剂完全喷入后，停止喷枪运行，保持进风量和进风温度，使颗粒沸腾干燥，待出风温度显示40-42℃，停止设备运行，出料；
(4)将干燥颗粒20目过筛，再加入硬脂酸镁三维混合机混匀；将混合物采用ZPS-007旋转式压片机进行压片，压片速度为200片/min，获得素片，片径6*12mm，硬度65±5N。
实施例4
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
Figure BDA0000995822460000081
制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：取米拉贝隆在粉碎机中粉碎并过80目筛，聚氧化乙烯、聚乙二醇过60目筛；
(2)粘合剂制备：羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入适量95％乙醇做粘合剂备用；
(3)按上述配比将预处理后的米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇加入一步制粒机中，开启设备混合；用顶喷法加入粘合剂，50℃进风，将粘合剂对一步制粒机中混合物进行制粒干燥，根据批量控制调节进风量，粘合剂加入速率以10-15转/min(蠕动泵)为准；粘合剂完全喷入后，停止喷枪运行，保持进风量和进风温度，使颗粒沸腾干燥，待出风温度显示40-42℃，停止设备运行，出料；
(4)将干燥颗粒20目过筛，再加入硬脂酸镁三维混合机混匀；将混合物采用ZPS-007旋转式压片机进行压片，压片速度为200片/min，获得素片，片径6*12mm，硬度65±5N。
对比例1(按专利文献CN104352475A中处方工艺设计产品)
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
Figure BDA0000995822460000091
制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：取米拉贝隆在粉碎机中粉碎并过100目筛，二丁基羟基甲苯、羟丙纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛，聚氧化乙烯、聚乙二醇分别过60目筛；
(2)按处方配比，将上述处理后的米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇和羟丙纤维素混合反复过60目筛6次，混合均匀作为预混料；
(3)按处方配比，上述预混物加入二丁基羟基甲苯反复过60目筛10次，再加入硬脂酸镁反复过60目筛10次，混匀；
(4)将上述混合物进行压片，即得。
效果实施例1：实施例1～4产品、对比例1产品与原研产品(RLD)在pH6.8缓冲盐中体外释放度情况对比
溶出度实验：按USP溶出试验法(篮法)对制得的米拉贝隆缓释片进行溶出试验。释放介质用900mL的pH6.8的磷酸缓冲液，采用高效液相法测定2h、4h、6h、8h、12h累计释放度，通过f2相似因子的计算，比较实施例处方与原研产品的释放行为是否一致。结果见表1：
表1产品的累积释放度对比
当f2>50，可以认为实施例1-4与原研产品释放行为一致，因此结果表明本发明制备的米拉贝隆缓释片与原研产品的体外释放行为一致；实施例1-4与对比例1的f2因子比较可知，实施例1-4与原研样品释放度曲线更相似，实施例1-4的处方组成优于对比例1的处方组成。
效果实施例2：实施例1～4产品、对比例1产品与原研产品(RLD)BHT含量均匀度对比
含量均匀度(BHT)：取本品5片，置10mL量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10uL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取二丁基羟基甲苯对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的BHT含量，应符合规定。结果见表2。
色谱条件及系统性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(9:1)为流动相，检测波长为278nm。理论板数按二丁基羟基甲苯峰计算不低于3000。
表2产品的BHT含量均匀度对比
Figure BDA0000995822460000111
A+2.2S<15，即可认为含量均匀度合格，由上述结果表明实施例1-4产品的含量均匀度优于对比例1和上市品，表明将抗氧化剂加入粘合剂中的制备工艺提高了抗氧化剂在成品片剂中的含量均匀度。
效果实施例3：实施例1～4产品、对比例1产品与原研产品(RLD)制剂学指标结果对比
休止角：取本品实施例各总混物100g，使用休止角测定仪，测量总混物的休止角，休止角越小表示物料流动性越佳；
可压性：按规定片重用压片机对各实施例总混物压片，调节压片机压力至该压片机承受的最大压力进行压片，用硬度仪检测素片硬度。
考察实施例1～4产品、对比例1产品与原研产品(RLD)有关物质的变化，结果见表3。
表3产品的制剂学指标比较
Figure BDA0000995822460000112
实施例1～4为一步制粒工艺，其混合物颗粒均匀，流动性较好，可压性高；对比例1为粉末直压工艺，其混合物为粉末组成，流动性差，可压性略差。
效果实施例4：实施例1～4产品、对比例1产品与原研产品(RLD)稳定性试验结果对比
加速试验：将制得的米拉贝隆缓释片用铝塑泡罩包装后在40℃、相对湿度为70％的条件下放置6个月，考察实施例1～4产品与原研产品(RLD)有关物质的变化，结果见表4。
表4产品稳定性试验结果对比
Figure BDA0000995822460000121
本发明制备的米拉贝隆缓释片与原研产品在加速试验中的有关物质的变化对比结果分析，实施例1-4产品有关物质变化优于对比例1和上市品，表明将抗氧化剂加入粘合剂中的制备工艺提高了对主药和PEO的保护，降低了有关物质的增长，延长产品的有效期。
结合专利文献CN104352475A中处方，按照本发明的工艺进行实施例和对比例的对比研究，进一步说明聚氧化乙烯和二丁基羟基甲苯处方组成比例对制剂样品的影响。
实施例5
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
Figure BDA0000995822460000131
制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：取米拉贝隆在粉碎机中粉碎并过80目筛，聚氧化乙烯、聚乙二醇过60目筛；
(2)粘合剂制备：羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入适量95％乙醇做粘合剂备用；
(3)按上述配比将预处理后的米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇加入一步制粒机中，开启设备混合；用顶喷法加入粘合剂，50℃进风，对一步制粒机中混合物进行制粒干燥，根据批量控制调节进风量，粘合剂加入速率以10-15转/min(蠕动泵)为准；粘合剂完全喷入后，停止喷枪运行，保持进风量和进风温度，使颗粒沸腾干燥，待出风温度显示40-42℃，停止设备运行，出料；
(4)将干燥颗粒20目过筛，再加入硬脂酸镁三维混合机混匀；将混合物采用ZPS-007旋转式压片机进行压片，获得素片，片径6*12mm，硬度65±5N。
对比例2
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
Figure BDA0000995822460000132
Figure BDA0000995822460000141
制备方法同实施例5。
该对比例2中聚氧化乙烯的含量为40％。
对比例3
米拉贝隆缓释片的成分配比为：
制备方法同实施例5。
该对比例3中聚氧化乙烯的含量为60％，羟丙纤维素的含量1％，二丁基羟基甲苯的含量为0.12％。
实施例5与对比例2、3的释放度效果
溶出度实验：按USP溶出试验法(篮法)对制得的米拉贝隆缓释片进行溶出试验。释放介质用900mL的pH6.8的磷酸缓冲液，采用高效液相法测定2h、4h、6h、8h、12h累计释放度，通过f2相似因子的计算，比较实施例5与对比例2、3的产品的释放行为，结果如下表5所示：
表5产品的累积释放度比较
释放度(％) 实施例5 对比例2 对比例3 上市品
2h 21.24 19.41 15.91 19.49
3h 34.89 24.97 18.55 32.17
4h 49.09 33.04 30.30 45.82
6h 75.74 52.60 47.75 73.16
8h 89.78 69.08 56.16 90.86
12h 97.30 93.71 85.89 96.57
f<sub>2</sub> 80.70 43.16 34.91 100
由上表可知，对比例2、3中的聚氧化乙烯含量高于30％，其片剂释放度曲线与上市品对比，f2因子小于50，表示其处方片剂在相同溶出介质中体内释放度与上市品相似程度较差，表明对比例的产品的释放度不佳。
对比例3中羟丙纤维素含量为1％，小于本发明中的1.5％，在制粒时无法制成规则的颗粒，其混合物粉末多，流动性差，可压性略差。
表6产品的制剂学指标比较
Figure BDA0000995822460000151
而且对比例3中的二丁基羟基甲苯的含量为0.12％，小于本发明中的0.14％，该对比例制得的片剂在长期放置过程中，易与氧气和其他氧化物反应，导致产品的储存时间(有效期)将减少。
表7实施例5与对比例2、3以及原研产品稳定性试验结果对比
Figure BDA0000995822460000152
Figure BDA0000995822460000161
本发明制备的米拉贝隆缓释片与原研产品在加速试验中的有关物质的变化对比结果分析，实施例5产品有关物质变化优于对比例2、3和上市品，表明提高抗氧化剂处方比例，相对提高了对主药和PEO的保护，降低了有关物质的增长，延长产品的有效期。

Claims (13)

1.一种米拉贝隆缓释片，其包括以下重量百分比含量的组分：
Figure FDA0002244655790000011
所述的聚氧化乙烯为聚氧化乙烯200万；
所述的聚乙二醇为聚乙二醇6000；
所述的米拉贝隆缓释片的制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇粉碎过筛；
(2)将羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入乙醇水溶液中，制备粘合剂；
(3)将粉碎过筛后的米拉贝隆、聚氧化乙烯和聚乙二醇，与粘合剂混合，制粒干燥，得颗粒；
(4)将颗粒过筛后，与硬脂酸镁混合，压片，即得。
2.如权利要求1所述的米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述的聚氧化乙烯的重量百分比含量为20％～28％；
和/或，所述硬脂酸镁的重量百分比含量为0.8％～1.2％。
3.如权利要求1所述的米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述的米拉贝隆缓释片由以下重量百分比含量的组分组成：
所述的聚乙二醇为聚乙二醇6000；所述的聚氧化乙烯为聚氧化乙烯200 万；
所述的米拉贝隆缓释片的制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇粉碎过筛；
(2)将羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入乙醇水溶液中，制备粘合剂；
(3)将粉碎过筛后的米拉贝隆、聚氧化乙烯和聚乙二醇，与粘合剂混合，制粒干燥，得颗粒；
(4)将颗粒过筛后，与硬脂酸镁混合，压片，即得。
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的米拉贝隆缓释片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将米拉贝隆、聚氧化乙烯和聚乙二醇粉碎过筛；
(2)将羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯溶入乙醇水溶液中，制备粘合剂；
(3)将粉碎过筛后的米拉贝隆、聚氧化乙烯和聚乙二醇，与粘合剂混合，制粒干燥，得颗粒；
(4)将颗粒过筛后，与硬脂酸镁混合，压片，即得。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的粉碎过筛为：将所述的米拉贝隆在粉碎机中粉碎，过70～90目筛；将所述的聚氧化乙烯和所述的聚乙二醇在粉碎机中粉碎，过50～70目筛。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的粉碎过筛为：将所述的米拉贝隆在粉碎机中粉碎，过80目筛；将所述的聚氧化乙烯和所述的聚乙二醇在粉碎机中粉碎，过60目筛。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述乙醇水溶液的用量为所述的二丁基羟基甲苯质量的3倍～5倍；所述乙醇水溶液中乙醇的体积百分数为95％。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述乙醇水溶液的用量为所述的二丁基羟基甲苯质量的3.5倍。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述混合为：将粉碎过筛后的米拉贝隆、聚氧化乙烯和聚乙二醇加入一步制粒机中混合，同时采用顶喷法加入所述粘合剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述顶喷法的条件为：进风温度为50℃，粘合剂加入速率以蠕动泵10～15转/min为准。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述制粒干燥为：待粘合剂完全喷入后，停止喷枪运行，保持进风量和进风温度，使颗粒沸腾干燥，待出风温度显示40～42℃，停止设备运行，即可。
12.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的过筛为过15～25目筛。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的过筛为过20目筛。
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