ES2923438T3 - Composiciones que comprenden bajas dosis de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfaadrenérgico - Google Patents

Composiciones que comprenden bajas dosis de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfaadrenérgico Download PDF

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Linda Cheng
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Abstract

La invención proporciona métodos y composiciones para el uso de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico. Los métodos y composiciones son útiles en el tratamiento de la nicturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden bajas dosis de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfaadrenérgico
Campo de la invención
La invención proporciona composiciones para el uso de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico. Las composiciones son útiles en el tratamiento de la nocturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria.
Antecedentes
La nocturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria afectan a una parte importante de la población humana. Los pacientes con nocturia experimentan interrupción del sueño debido a la necesidad de levantarse durante la noche para orinar. Los pacientes que sufren de vejiga hiperactiva a menudo experimentan incontinencia de urgencia, urgencia para orinar y mayor frecuencia urinaria. La vejiga hiperactiva puede ser causada por contracciones incontroladas de los haces de fibras musculares lisas que forman la capa muscular de la vejiga urinaria (el músculo detrusor) durante la fase de llenado de la vejiga y es más frecuente en adultos mayores.
Se han descrito composiciones y métodos para tratar la nocturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria. Por ejemplo, las Patentes de EE. UU. Nos. 7,579,321; 7,799,761; y 8,143,225 describen composiciones farmacéuticas y métodos que usan una dosis baja de desmopresina. La publicación de solicitud de patente de EE. UU. No.
2009/0042970 describe el tratamiento de la nocturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria utilizando, por ejemplo, la administración transdérmica de desmopresina. Además, la publicación de solicitud de patente de Ee . UU. No.
2012/0015880 describe el tratamiento de la nocturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria utilizando, por ejemplo, la administración intranasal de desmopresina.
Uno de los desafíos en el tratamiento de la nocturia y otros trastornos de la frecuencia urinaria con desmopresina es lograr una concentración plasmática en sangre de desmopresina terapéutica, pero no tóxica. La administración de una dosis de desmopresina demasiado grande puede tener efectos secundarios graves, como hiponatremia, lo que puede provocar convulsiones o la muerte del paciente. Como tal, existe la necesidad de composiciones y métodos que tengan perfiles de seguridad mejorados y/o eficacia mejorada usando una dosis más baja de desmopresina. La presente invención aborda esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.
Resumen
La invención proporciona composiciones para el uso de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico. Esta terapia de combinación proporciona beneficios a los sujetos humanos que padecen trastornos asociados con o que presentan vaciamiento indeseable de la vejiga de los sujetos o urgencia frecuente de orinar. Tales personas pueden sufrir de sobreproducción de orina, concentración inadecuada de orina, baja osmolalidad de la orina, frecuencia excesiva de micción (por ejemplo, frecuencia excesiva de micción asociada con diabetes insípida central), enuresis nocturna primaria del adulto, nocturia, síndrome de vejiga hiperactiva (OAB), urgencia y polaquiuria urinaria durante las horas de vigilia, incontinencia o producción no deseada de orina que resulta en escape de orina en reposo o por esfuerzo o estrés. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico se administran al sujeto de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. Ejemplos de antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos incluyen, por ejemplo, alfuzosina, amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, mesilatos ergoloides, fenspirida, idazoxano, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, silodosina, tamsulosina, terazosina, tolazolina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, antipsicóticos típicos y atípicos, atipamezol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, el método opcionalmente comprende además la administración de un inhibidor de la 5-alfa reductasa.
En consecuencia, un aspecto de la invención proporciona una composición para inhibir la urgencia de orinar en un sujeto humano durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente ocho horas, que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad eficaz de desmopresina y un antagonista del receptor alfa-adrenérgico para que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. Los componentes de desmopresina y antagonista pueden administrarse por separado o juntos. Típicamente, el componente de desmopresina se toma poco tiempo, por ejemplo, aproximadamente media hora, antes de que comience el período de evitación de orinar. El componente antagonista se puede tomar al mismo tiempo o, alternativamente, en algún momento mucho antes de la administración de la desmopresina. La dosificación de desmopresina y/o antagonista del receptor alfa-adrenérgico y/o el régimen de dosificación puede ajustarse de manera que el método inhiba la urgencia de orinar en un sujeto humano durante un intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 7 horas, por lo que la cantidad de desmopresina que llega al torrente sanguíneo desde la administración no supera los 2 ng/kg de peso corporal. La desmopresina se administra en una dosificación tal que el sujeto no experimente hiponatremia, una condición dañina en la que la concentración de sodio en el plasma del sujeto es demasiado baja, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 135 mmol/L. Se evita la hiponatremia siempre que la dosis máxima de desmopresina en la sangre sea inferior a 10 pg/ml, preferentemente inferior a 5 pg/ml, y lo más preferentemente inferior a 5 pg/ml, por ejemplo, 2 o 3 pg/ml. La hiponatremia severa puede resultar en anomalías electrolíticas que pueden causar arritmias cardíacas, ataques cardíacos, convulsiones y/o accidentes cerebrovasculares. Preferiblemente, el antagonista se administra en una dosis inferior a la indicada en su etiqueta (para fármacos aprobados) o recomendada en la práctica clínica para tratar OAB cuando se usa solo para ese fin. Esto tiende a reducir los efectos secundarios de dichos antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos. Se ha demostrado que la terapia combinada trata eficazmente la nocturia de forma fiable y segura. Ciertas realizaciones comprenden además la administración de un inhibidor de la 5-alfa reductasa. Otro aspecto de la invención proporciona un método para inducir de forma segura un efecto antidiurético durante un breve intervalo en un sujeto humano. El método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad eficaz de desmopresina y un antagonista del receptor alfa-adrenérgico de modo que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. En ciertas realizaciones, el método opcionalmente comprende además administrar un inhibidor de la 5-alfa reductasa, de modo que, por ejemplo, cada uno de desmopresina, el receptor alfa-adrenérgico y el inhibidor de la 5-alfa reductasa ejercen actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto.
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende desmopresina, un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se formula de tal manera que la cantidad de desmopresina que llega al torrente sanguíneo al administrarse no supera los 2 ng/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración transmucosal, por ejemplo, administración bucal o nasal a un sujeto humano. En otras realizaciones, la composición se formula como un parche transdérmico o intradérmico. En otras realizaciones, el antagonista del receptor alfaadrenérgico se toma por vía oral mientras que la desmopresina se toma por vía transmucosa, por ejemplo, por vía sublingual o intranasal.
Breve descripción de las figuras
Figura 1 es un gráfico de la concentración de desmopresina en sangre y la rata de flujo variable frente al tiempo, que ilustra una operación de 7 horas de un dispositivo y método.
Figura 2 es un gráfico de la concentración de desmopresina en sangre y la rata de flujo constante frente al tiempo, que ilustra una operación de 7 horas de un dispositivo y un método de acuerdo con una realización alternativa.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona composiciones para el uso de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico como se especifica en las reivindicaciones adjuntas. Esta terapia de combinación proporciona beneficios a los sujetos que padecen trastornos asociados con o que presentan vaciado indeseable de la vejiga de un sujeto con necesidad frecuente de orinar. Dichos sujetos pueden sufrir de sobreproducción de orina, concentración inadecuada de orina, baja osmolalidad de la orina, frecuencia excesiva de micción (por ejemplo, frecuencia excesiva de micción asociada con diabetes insípida central), enuresis nocturna primaria del adulto, nocturia, urgencia urinaria y polaquiuria durante las horas de vigilia, síndromes de vejiga hiperactiva (OAB), incontinencia o producción no deseada de orina que resulta en escape de orina en reposo o por esfuerzo o estrés. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico se administran al sujeto de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. El antagonista puede administrarse a dosis inferiores a las utilizadas en la práctica clínica actual, para el tratamiento de la BPH.
Diversos aspectos de la invención se exponen a continuación en secciones; sin embargo, los aspectos de la invención descritos en una sección en particular no deben limitarse a ninguna sección en particular.
Definiciones
Para facilitar la comprensión de la presente invención, a continuación, se definen una serie de términos y frases.
Los términos "un/una" y "el/la" como se usan aquí significan "uno o más" e incluyen el plural a menos que el contexto sea inapropiado.
Como se usa aquí, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende que se limite a una formulación o vía de administración particular. Como se usa aquí, el término "tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, atenuar, reducir, modular, mejorar o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares, o la mejora de un síntoma de esta.
Como se usa aquí, el término "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un agente activo con un portador, inerte o activo, que hace que la composición sea especialmente adecuada para uso terapéutico in vivo o ex vivo.
Como se usa aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácido o base) de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo de este. Como saben las personas experimentadas en la técnica, las "sales" de los compuestos de la presente invención pueden derivar de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. Otros ácidos, como el oxálico, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limita a, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), hidróxidos, amoníaco y compuestos de fórmula NW4+, en donde W es alquilo C1-4 y similares.
Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención compuestos con un catión adecuado tal como Na+, NH4+, y NW4+ (en donde W es un grupo alquilo C1-4), y similares.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se contemplan como farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente y se refieren a humanos, especialmente a humanos varones adultos.
A lo largo de la descripción, donde se describe que las composiciones y los kits tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o donde se describen procesos y métodos que tienen, incluyen o comprenden etapas específicas, se contempla que, además, hay composiciones y kits de la presente invención que consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes enumerados, y que existen procesos y métodos de acuerdo con la presente invención que consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumerados.
I. Métodos Terapéuticos
La invención proporciona métodos terapéuticos que usan desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico. Esta terapia de combinación proporciona beneficios a sujetos que padecen trastornos asociados con o que presentan impulsos frecuentes indeseables de vaciar la vejiga de un sujeto. Como se describió anteriormente, estos sujetos pueden sufrir de sobreproducción de orina, concentración inadecuada de orina, baja osmolalidad de la orina, OAB, micción con frecuencia excesiva (por ejemplo, micción con frecuencia excesiva asociada con diabetes insípida central), enuresis nocturna primaria del adulto, nocturia, urgencia urinaria y frecuencia durante las horas de vigilia, incontinencia o producción no deseada de orina que resulta en escape de orina en reposo o por esfuerzo o estrés. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico se administran al sujeto de manera que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. Deseablemente, la administración de desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico da como resultado un efecto sinérgico. Los beneficios de ejemplo de tal efecto sinérgico incluyen una reducción mejorada en la urgencia de orinar de un sujeto y/o una reducción en la cantidad de desmopresina y/o antagonista necesarios para lograr un efecto terapéutico. Además, la administración de cantidades reducidas del antagonista del receptor alfa-adrenérgico en relación con las dosis utilizadas clínicamente para tratar la BPH significa que se reducen los efectos secundarios de estos fármacos. En determinadas realizaciones, el método opcionalmente comprende además la administración de un inhibidor de la 5-alfa reductasa.
Un aspecto de la invención proporciona un método para inhibir la urgencia de orinar en un sujeto humano durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente ocho horas. El método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad eficaz de desmopresina y un antagonista del receptor alfaadrenérgico de modo que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. La dosificación de desmopresina y/o antagonista del receptor alfa-adrenérgico y/o el régimen de dosificación puede ajustarse de modo que el método inhiba la urgencia de orinar en un sujeto humano durante ciertos intervalos. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el método inhibe la urgencia de orinar en un sujeto humano durante un intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 o 7 horas. Diversas realizaciones del método (por ejemplo, dosificación y vía de administración de desmopresina, el antagonista del receptor alfa-adrenérgico, la población objetivo de pacientes y los beneficios de ejemplo de la terapia de combinación) se describen en las secciones a continuación. En ciertas realizaciones, el método opcionalmente comprende además administrar un inhibidor de la 5-alfa reductasa, de manera que, por ejemplo, cada uno de desmopresina, el receptor alfa-adrenérgico y el inhibidor de la 5-alfa reductasa ejercen actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para inducir un efecto antidiurético en un sujeto humano. El método comprende administrar a un sujeto humano, por ejemplo, un hombre o una mujer adultos, que lo necesite, una cantidad eficaz de desmopresina y un antagonista del receptor alfa-adrenérgico para que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto. El método se puede caracterizar además de acuerdo con el intervalo durante el cual se proporciona un efecto antidiurético. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se logra un efecto antidiurético durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente siete horas (u ocho horas). En ciertas otras realizaciones, el efecto antidiurético se logra durante un intervalo de aproximadamente cuatro horas a aproximadamente seis horas. Diversas realizaciones del método (por ejemplo, dosificación y vía de administración de desmopresina, dosificación y vía de administración del antagonista del receptor alfa-adrenérgico, población de pacientes y beneficios de ejemplo de la terapia de combinación) se describen en las secciones a continuación. En ciertas realizaciones, el método opcionalmente comprende además administrar un inhibidor de la 5-alfa reductasa, de manera que, por ejemplo, cada uno de desmopresina, el receptor alfa-adrenérgico y el inhibidor de la 5-alfa reductasa ejercen actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto.
En ciertas realizaciones, para evitar la urgencia de orinar durante la noche, el método comprende administrar al sujeto un antagonista del receptor alfa-adrenérgico diariamente (por ejemplo, durante un período de al menos aproximadamente un mes) y administrar desmopresina antes de que el sujeto se acueste a dormir. En ciertas otras realizaciones, el método comprende administrar al sujeto un antagonista del receptor alfa-adrenérgico a un nivel de dosis más bajo que la dosis más pequeña recomendada en la etiqueta del fármaco para el tratamiento de BPH y administrar desmopresina antes de que el sujeto se acueste a dormir. En aún otras realizaciones, el método comprende administrar al sujeto como una mezcla antes de que el sujeto se acueste a dormir, desmopresina y un antagonista del receptor alfa-adrenérgico a un nivel de dosis más bajo que la dosis más pequeña recomendada por la etiqueta del fármaco de dicho antagonista para el tratamiento de BPH.
Desmopresina
El término "desmopresina" se refiere a 1-desamino-8-D-arginina vasopresina e incluye la forma de base libre y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo de forma de sal comercialmente disponible es una sal de acetato. La desmopresina, monoacetato de 1-desamino-8-D-arginina vasopresina, también conocida como DDAVP, se describe, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. No. 3,497,491, y está disponible comercialmente como un medicamento recetado vendido, por ejemplo, bajo los nombres DesmoMelt, Stimate, Minirin® y DESMOSPRAY®. La desmopresina como ingrediente farmacéutico activo también está disponible comercialmente para su formulación en nuevas formas de dosis y composiciones de fármacos. La dosificación de desmopresina administrada a un sujeto humano se puede seleccionar con base en el peso del sujeto y la duración deseada durante la cual se desea un efecto terapéutico. La dosificación se puede caracterizar de acuerdo con la concentración alcanzada de desmopresina en plasma sanguíneo.
En consecuencia, los métodos terapéuticos descritos aquí se pueden caracterizar de acuerdo con la concentración alcanzada de desmopresina en plasma sanguíneo. En determinadas realizaciones, la administración logra en el sujeto humano una concentración de desmopresina en plasma sanguíneo que no supera los 15 pg/ml. En ciertas otras realizaciones, la administración logra en el sujeto humano una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 0.2 pg/mL a aproximadamente 5 pg/mL. En aún otras realizaciones, la administración logra en el sujeto humano una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 0.5 pg/mL a aproximadamente 2.5 pg/mL. En aún otras realizaciones, la administración logra en el sujeto humano una concentración de desmopresina en plasma sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 0.5 pg/mL a aproximadamente 1.5 pg/mL. En general, la cantidad de desmopresina que llega al torrente sanguíneo a partir de la administración de una dosis específica determinada no debe exceder los 2 ng/kg de peso corporal y puede ser tan baja como 0.5 ng/kg, 1.0 ng/kg o 1.5 ng/kg.
La desmopresina se puede administrar utilizando las vías tradicionales de administración. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la desmopresina se administra por vía transdérmica, intradérmica, transmucosa o incluso posiblemente por vía oral, aunque la variabilidad de la biodisponibilidad de las dosis orales es tan grande que es difícil o imposible lograr de forma reproducible concentraciones sanguíneas muy bajas constantes. En ciertas otras realizaciones, la desmopresina se administra por vía transdérmica, intradérmica o transmucosa. En aún otras realizaciones, la desmopresina se administra por vía transdérmica. En aún otras realizaciones, la desmopresina se administra por vía intranasal.
Cuando la desmopresina se administra por vía transdérmica o intradérmica, el método puede caracterizarse de acuerdo con la rata a la que la desmopresina pasa a través de la piel de un sujeto humano. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la desmopresina se administra a una primera rata de flujo suficiente para lograr rápidamente una concentración deseada de desmopresina en el plasma sanguíneo, por ejemplo, menos de cinco, preferiblemente menos de 2 pg/mL, y luego a una segunda rata de flujo más baja, suficiente para mantener la primera concentración en plasma sanguíneo alcanzada durante un intervalo deseado, por ejemplo, seis horas. En ciertas realizaciones, el método se caracteriza además por un intervalo de flujo, tal como donde la desmopresina se administra a una rata de flujo que oscila entre aproximadamente 5 ng/hora y aproximadamente 35 ng/hora. En aún otras realizaciones, la desmopresina se administra a una rata de flujo que oscila entre aproximadamente 5 ng/hora a aproximadamente 35 ng/hora. En aún otras realizaciones, la desmopresina se administra a una rata de flujo que oscila entre aproximadamente 5 ng/hora y aproximadamente 15 ng/hora.
Anteriormente se han descrito diversos dispositivos y métodos para administrar desmopresina y se contemplan para uso en la presente invención. Véanse, por ejemplo, las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE.UU. Nos. US 2009/0042970 y US 2012/0015880. Un dispositivo que puede usarse para administrar desmopresina tiene un depósito que contiene una solución de desmopresina en un portador farmacéuticamente aceptable. Un miembro de interfase para la aplicación a la piel de un paciente, tal como una almohadilla permeable para la unión a la piel, o una microaguja o una matriz de microagujas, están en comunicación fluida con el depósito. Los dispositivos comprenden diversos medios para administrar la solución de desmopresina desde el depósito al elemento de interfase y corriente abajo por vía intradérmica o transdérmica a la sangre de un paciente. La rata de flujo de la desmopresina se controla ajustando la concentración de desmopresina en el depósito, en combinación con el control de la rata de flujo de la solución desde el depósito, la rata de flujo de la solución al elemento de interfase, la rata de flujo de la solución desde el miembro de interfase al cuerpo del paciente, o mediante la explotación de alguna combinación de estos puntos de control. En cualquier caso, la rata de entrada se controla para que sea suficiente para establecer una concentración de desmopresina en la sangre del paciente justo por encima del umbral de activación del canal de agua, por ejemplo, dentro del intervalo de 0.1 a aproximadamente 2.5 pg/ml, ventajosamente no superior a 1, 1.5, 2 o 2.5 pg/ml. La rata de flujo en cualquier caso es insuficiente para inducir una concentración de desmopresina en la sangre del paciente a un nivel superior a aproximadamente 10 pg/ml. La rata de flujo puede estar entre aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 o 30 a 35 ng/hr (es decir, 5000, 10,000, 15,000, 20,000, 25,000 o 30,000 a 35,000 pg/hr), ventajosamente aproximadamente 10-20 ng/hr o 20-35 ng/hr, más ventajosamente aproximadamente 5-15 ng/hr, para establecer la concentración en sangre deseada durante un tiempo predeterminado razonable antes de que el paciente o el dispositivo cierren el flujo de desmopresina.
La dosificación de desmopresina y/o la duración de una concentración terapéutica de desmopresina en el plasma sanguíneo necesaria para lograr un efecto terapéutico es deseablemente menor cuando la desmopresina se usa junto con el antagonista del receptor alfa-adrenérgico que cuando la desmopresina se administra sola, y la urgencia de orinar es reducida en comparación con cuando el antagonista del receptor alfa-adrenérgico se administra solo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el antagonista del receptor alfa-adrenérgico puede reducir la urgencia de orinar durante un período de tiempo después del cual la concentración de desmopresina en plasma sanguíneo cae por debajo del umbral necesario para lograr la antidiuresis (activación de los canales de agua en el riñón). Como otro ejemplo, el efecto fisiológico del antagonista del receptor alfa-adrenérgico en combinación con menos orina llenando la vejiga durante el intervalo de antidiuresis inducida tiene el efecto de disminuir la necesidad de orinar del paciente.
Con respecto a la administración intradérmica o transdérmica, la rata de flujo de la desmopresina se establece preferiblemente de modo que, dada la concentración sanguínea deseada y la rata conocida de depuración de la desmopresina (vida media de aproximadamente 1.5 a 2.0 horas), el paciente alcanza la concentración baja deseada pero concentración en sangre por encima del umbral en un tiempo razonable, por ejemplo, menos de una hora (y generalmente, cuanto antes, mejor), y se mantiene dentro de un intervalo de dosis baja justo por encima del umbral de activación (aproximadamente dentro del intervalo de 0.5 a 1.5 pg/mL) durante un período de tiempo deseado (por ejemplo, dos horas para un entrenamiento, o de 4-6 horas o de 5-8 horas para el tratamiento de la nocturia). La terminación del flujo mediante mecanismos automáticos o accionados manualmente integrados en el dispositivo, o mediante la eliminación del contacto del dispositivo con la piel, da como resultado mecanismos normales de eliminación del fármaco del cuerpo del paciente que reducen rápidamente la baja concentración a una concentración aún más baja, por debajo del umbral de activación.
El elemento de interfase del dispositivo puede comprender una membrana permeable a la solución de desmopresina que define una superficie para el contacto con la piel del paciente. La superficie permeable a la solución de desmopresina permite la administración de la desmopresina desde el depósito a través de o a la piel del paciente. Para una mayor biodisponibilidad y precisión de administración, se prefiere la administración intradérmica. La administración intradérmica permite la administración directa a un compartimento vascularizado, lo que da como resultado una absorción rápida en la circulación sistémica y los correspondientes efectos rápidos de activación/desactivación. Si bien se contempla la administración transdérmica, su uso está más sujeto a una biodisponibilidad variable debido a que el estrato córneo funciona como una barrera física para que el fármaco llegue a la epidermis, y a la creación de un depósito de fármaco en la epidermis.
En consecuencia, los métodos y dispositivos de administración transdérmica pueden beneficiarse de técnicas que reducen la eficacia del estrato córneo como barrera para la entrada de fármacos. La piel también se puede "microperforar" para introducir "micropasajes" o "microfisuras" a través del estrato córneo, para mejorar la posterior administración transdérmica, por ejemplo, por una o más microagujas como se describe a continuación.
La permeabilidad del estrato córneo también se puede mejorar mediante el uso de un potenciador químico de la permeabilidad, como dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, éter monometílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, laurato de sodio, laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, lecitina (ver, por ejemplo, Patente de EE. UU. No. 4,783,450), 1-n-dodecilazacicloheptan-2-ona (ver, por ejemplo, Patente de EE. Uu . Nos. 3,989,816; 4,316,893; 4,405,616; y 4,557,934,), etanol, propanol, octanol, alcohol bencílico, ácido láurico, ácido oleico, ácido valérico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, propionato de metilo, oleato de etilo, propilenglicol, etilenglicol, glicerol, butanodiol, polietilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, urea, hidróxido (ver, por ejemplo, Patente de EE. UU. No. 6,558,695), dimetilacetamida, dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido succínico y péptidos potenciadores de la permeabilidad (ver, por ejemplo, Patente de EE. UU. No. 5,534,496,).
Un medio eficaz de administración de desmopresina desde el depósito a la piel es la administración intradérmica, a través de un miembro de interfase que comprende una o más microagujas que penetran en el estrato córneo del paciente y permiten la comunicación fluida entre el depósito y la epidermis o el contacto directo con superficies o cavidades en las microagujas recubiertas con o que contienen desmopresina. La longitud y el tamaño de las microagujas son adecuados para penetrar en el estrato córneo, pero lo suficientemente pequeños como para producir poca o ninguna sensación en el paciente. Por ejemplo, las longitudes adecuadas son de aproximadamente 0.3 a 1.5 mm, ventajosamente entre aproximadamente 0.8 a 1.1 mm. Un ejemplo de un dispositivo de una sola aguja se proporciona en Patente de EE. UU. No. 6,939,324.
Una pluralidad de microagujas, por ejemplo, en una matriz, puede ser deseable si se desea una mayor área de superficie para administración o un parche más flexible. Cada una de las microagujas puede tener un canal que transporta fluido desde el depósito hasta el extremo de la aguja, o bien las microagujas pueden permitir la administración de fluido desde el depósito, por ejemplo, con paredes perforadas o porosas. Alternativamente, las microagujas pueden estar recubiertas con una preparación de desmopresina o contener una película o matriz de desmopresina en las cavidades o en la estructura del material de la propia microaguja, para proporcionar un estallido de desmopresina tras la aplicación para ayudar a alcanzar rápidamente el umbral de concentración activadora, opcionalmente con solución de desmopresina que pasa a través de las agujas para ayudar a lograr o mantener la concentración deseada.
También se contempla el uso de microagujas solubles, ya que su uso evita, en algunos casos, el dolor y/o la irritación que provocan las agujas metálicas o los elementos perforantes. La Patente de EE. UU. No. 7,182,747, por ejemplo, divulga "perforadores de solución sólida" que pueden adaptarse para uso en las invenciones divulgadas aquí. A diferencia de las tecnologías de agujas huecas convencionales, estas microagujas están hechas de una matriz sólida de material soluble o biodegradable que, opcionalmente, contiene uno o más fármacos seleccionados y se forma en uno o más perforadores.
Otro dispositivo para administrar desmopresina es un parche que el usuario aplica antes de dormir o antes de algún otro intervalo de actividad en el que el paciente desea interrumpir la producción de orina. El parche puede incluir, aunque no necesariamente, un mecanismo de control de flujo de solución activa, por ejemplo, con una función de temporización seleccionable por el usuario, de modo que el usuario pueda elegir el período de tiempo que desea que se suprima la producción normal de orina, es decir, en el caso del sueño, aproximadamente equivalente o más corto que el tiempo de sueño deseado. El paciente extrae el parche de su envoltorio, fija la hora de administración si es necesario y aplica el parche en una zona de la piel. A continuación, comienza la administración de desmopresina a los niveles y ratas descritos aquí y se suprime la producción de orina durante el tiempo deseado. Cuando se apaga el controlador de flujo, se retira el parche o se agota el depósito de desmopresina, la producción normal de orina vuelve rápidamente. En una versión simple preferida del dispositivo, la cantidad de desmopresina en el depósito y su rata de flujo diseñado hasta el agotamiento del depósito fijan el tiempo de administración, por ejemplo, de cinco a siete horas, correspondiendo la terminación del flujo simplemente al agotamiento de la administración del parche. Por lo tanto, el paciente puede dormir sin tener que despertarse quizás repetidamente durante las horas de sueño, o realizar otra actividad sin preocuparse por la micción involuntaria.
Volviendo a los dibujos, se describirá el funcionamiento de los dispositivos de ejemplo.
La figura 1 ilustra el funcionamiento de una realización de ejemplo de la invención en el tratamiento de un paciente para el que se desea detener la producción de orina, por ejemplo, el tratamiento de nocturia. Un dispositivo de acuerdo con la invención que administra una dosificación baja/flujo variable bajo de desmopresina a un paciente, se fija a la piel del paciente, el paciente orina y el dispositivo se activa a las 10:00 p.m. La figura 1 muestra concentraciones de desmopresina en sangre ilustrativas y de ejemplo y las ratas de flujo para este paciente en diversos momentos después de la aplicación o activación del dispositivo. A la hora (11:00 p.m.), la rata de flujo de desmopresina alcanzó un máximo de aproximadamente 20 ng/h y aumentó la concentración de desmopresina en la sangre del paciente a más de aproximadamente 1.0 pg/ml, es decir, por encima de la concentración suficiente para activar los canales de agua del riñón y para inducir un efecto antidiurético (aquí ilustrado como una concentración en sangre de aproximadamente 0.8 pg/ml). A las 2 horas (medianoche), la rata de flujo está disminuyendo levemente, pero aún se encuentra en el intervalo de 20 ng/hr, y la concentración de desmopresina en sangre se eleva a aproximadamente 1.5 pg/mL. Estos valores disminuyen lentamente pero son relativamente constantes durante las próximas 2.5 a 3 horas. Después de aproximadamente 5 horas (3:00 a.m.), la rata de flujo ha disminuido a un nivel en donde la concentración de activación de desmopresina no puede mantenerse. A medida que la rata de flujo continúa disminuyendo, la concentración de desmopresina en sangre cae por debajo del nivel de activación del canal de agua y comienza la producción de orina (aquí a aproximadamente 3:45 a.m.). A las 5:00 a.m., la concentración en sangre está por debajo de 0.5 pg/mL y la rata de flujo se ha reducido a cero. A las 6:00 a.m., el paciente está despierto y siente una necesidad normal de orinar, ya que se ha producido orina durante la última hora y media de sueño. Durante el sueño hay un intervalo antidiurético sostenido, poca o ninguna producción de orina, y ninguna urgencia de orinar que moleste o interrumpa el sueño. La rata de flujo de desmopresina y la concentración sanguínea de desmopresina pueden ser más o menos dependiendo de la dosificación de antagonista de receptores alfa-adrenérgicos administrada al paciente. Se aprecia que la desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico pueden administrarse al paciente en formulaciones separadas, o la desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico pueden mezclarse para formar una sola formulación que se administra al paciente.
La figura 2 ilustra otra realización de ejemplo de la invención para tratar a un paciente para detener la producción de orina, por ejemplo, tratar la nocturia. Se fija a la piel del paciente un dispositivo de acuerdo con la invención que administra un flujo constante de desmopresina a dosificaciones bajas. El dispositivo se activa (si es necesario) y el paciente orina a las 10:00 p.m. La figura 2 muestra concentraciones de desmopresina en sangre ilustrativas y de ejemplo resultantes de un flujo de aproximadamente 10 ng/h durante una infusión de aproximadamente cinco horas desde las 10:00 p.m. hasta las 3:00 a.m. en relación con la concentración sanguínea umbral para el efecto antidiurético de la desmopresina. Aproximadamente una hora después del inicio del flujo, la concentración de desmopresina en sangre excede el nivel umbral y comienza a ejercer un efecto antidiurético. La concentración en sangre se acerca a un intervalo más o menos estable dentro de aproximadamente dos a tres horas (entre aproximadamente 1.0 y 1.5 pg/mL) que se mantiene durante el resto del flujo de cinco horas hasta las 3:00 a.m. En este momento, el flujo se interrumpe (por ejemplo, se acabó el tiempo o se agotó el fármaco). Ahora, la concentración de desmopresina en sangre disminuye debido a los mecanismos de eliminación de acuerdo con la vida media de eliminación del fármaco, cayendo por debajo del umbral aproximadamente dos horas más tarde (5:00 a.m.). A las 7:00 a.m., el paciente ha producido orina y se despierta para orinar. La rata de flujo de desmopresina y la concentración sanguínea de desmopresina pueden ser más o menos dependiendo de la dosificación de antagonista del receptor alfa-adrenérgico administrada al paciente.
Los ejemplos anteriores son solo para fines ilustrativos. Por supuesto, la concentración de activación variará entre los individuos, al igual que el volumen de sangre. El principio importante en el funcionamiento del dispositivo es que el efecto antidiurético se puede controlar de manera segura, ya que la acción antidiurética se mantiene manteniendo una concentración baja de desmopresina mediante una entrada baja continua del fármaco, y una interrupción de la entrada permite que el cuerpo elimine rápidamente el fármaco y se reestablece la producción normal de orina. Esto significa que los dispositivos de parche potencian la seguridad de la administración de desmopresina, con poco o ningún riesgo de desarrollar intoxicación por agua cuando se usan según las indicaciones.
De acuerdo con la invención, el antagonista del receptor alfa-adrenérgico puede estar presente mezclado con la desmopresina en los dispositivos de parche descritos anteriormente, o con la forma de dosis intranasal divulgada a continuación, pero preferiblemente se suministra como una dosis oral diaria, y es activa y está presente en el plasma sanguíneo durante el tiempo que la desmopresina está presente.
Un dispositivo de ejemplo para la administración intranasal de desmopresina es un dispensador de seguridad para inducir en miembros de una población objetivo de pacientes un efecto antidiurético mientras se reduce el riesgo de que un miembro de la población pueda desarrollar hiponatremia. El dispensador comprende un depósito que tiene dispuesta en él una composición que comprende una preparación de desmopresina y un potenciador de la permeación de la membrana nasal en una cantidad suficiente para constituir múltiples dosis de fármaco. El depósito está en comunicación con una salida y está equipado con una bomba, preferentemente una bomba desechable, y preferentemente una que pueda accionarse manualmente, como un dispensador accionado por una botella comprimible, o una bomba de émbolo montada en una botella de vidrio. La bomba permite dispensar en serie múltiples dosis medidas desde el depósito a través de la salida en forma de aspersión en una fosa nasal o fosas nasales de un paciente para depositar una dosis de tamaño uniforme sobre una mucosa intranasal u otra superficie.
Cada aspersión comprende una multiplicidad de gotitas, preferiblemente con una distribución de volumen promedio en el intervalo de 20 pm para D10 a aproximadamente 300 pm para D90. Esto significa que aproximadamente 10 % de las gotitas tienen un diámetro inferior a 20 pm y el 90 % tienen un diámetro inferior a 300 pm. Cada dosis de aspersión tiene preferiblemente una concentración en peso y desmopresina tal que comprende entre 0.5 ng de desmopresina por kilogramo de peso corporal del paciente y 75 ng de desmopresina por kilogramo de peso corporal del paciente. La aspersión se caracteriza por una biodisponibilidad de desmopresina superior a aproximadamente 5 %, es decir, entre aproximadamente 5 % y 25 % de la sustancia activa en la composición entra realmente en el torrente sanguíneo del paciente y contribuye al efecto del fármaco, y el resto se degrada, normalmente por digestión. En general, cuanto mayor es la biodisponibilidad de una aspersión, menos desmopresina por aspersión debe administrarse en una cavidad nasal, y viceversa, el objetivo es lograr de manera más consistente una concentración sanguínea máxima objetivo de desmopresina (Cmax) en miembros de la población de pacientes.
La combinación de propiedades del dispensador por aspersión y la composición que contiene permite que las dosis respectivas de aspersión sean efectivas para restringir la concentración de desmopresina producida en el torrente sanguíneo de los pacientes, por kilogramo, a un intervalo relativamente estrecho, para lograr así un duración relativamente consistente y limitada en el tiempo de la antidiuresis. Expresado de otra manera, las respectivas dosis por aspersión sucesivas establecen en un paciente mediante el transporte del fármaco a través de las membranas mucosas intranasales una Cmax de desmopresina que es relativamente consistente. La cantidad de fármaco administrada al torrente sanguíneo en dosis repetidas desde el mismo dispensador a la misma persona preferiblemente no debería diferir en más del 100 % y preferiblemente en menos del 50 %. El coeficiente de variación del dispensador es similar al coeficiente de variación de Cmax producido por dosis subcutáneas en serie de desmopresina diseñadas para lograr el mismo Cmax objetivo. Preferiblemente, las dosis por aspersión sucesivas respectivas son suficientes para establecer en un paciente mediante administración intranasal una Cmax de desmopresina que tiene un coeficiente de variación dentro de aproximadamente el 50 %, más preferiblemente aproximadamente el 25 %, del coeficiente de variación de Cmax producido por un bolo subcutáneo de desmopresina diseñado para lograr el mismo Cmax objetivo.
El valor del Cmax objetivo puede variar, dependiendo de la duración del intervalo antidiurético que la composición dispensada está diseñada para inducir y la dosificación del antagonista del receptor alfa-adrenérgico. Por ejemplo, un producto diseñado para un intervalo de 7-8 horas de supresión de la producción de orina podría estar diseñado para administrar una Cmax de no más de 15 /- 3 pg/mL. Así, a modo de ilustración, un producto de 7 horas podría tener una biodisponibilidad del 10 % y una carga de desmopresina por aspersión de 0.75 |jg o 750 ng. Esto significaría que aproximadamente 75 ng del fármaco alcanzarían el torrente sanguíneo del paciente y que un adulto de 70 kg (~155 lb) recibiría una dosis en su torrente sanguíneo de aproximadamente 1.0 ng/kg y lograría una Cmax objetivo de menos de aproximadamente 5 pg/mL. Otra realización del mismo producto podría tener una biodisponibilidad del 8 % y una carga de desmopresina por aspersión de 2.0 jg o 2000 ng, administrando aproximadamente 160 ng del fármaco en el torrente sanguíneo del paciente como una dosis efectiva de 160 ng/75 kg o un poco más de 2 ng/kg, y el Cmax objetivo de menos de aproximadamente 10 pg/mL. Otro producto de ejemplo puede estar diseñado para una interrupción de la orina de 3-4 horas y podría proporcionar una Cmax de no más de aproximadamente 3 pg/mL.
Alternativamente, un solo dispensador que administra, por ejemplo, 200 ng o 500 ng por aspersión, cuando se usan de acuerdo con el prospecto o las instrucciones del médico, pueden servir para lograr, por ejemplo, diferentes duraciones de antidiuresis en la misma persona o duración de antidiuresis en adultos de diferente peso, simplemente variando el número de aspersiones administradas por evento de administración. Típicamente, aproximadamente de 20 minutos a una hora después de la administración de la composición farmacéutica de la presente invención, la producción media de orina por minuto en un individuo tratado disminuye a menos de aproximadamente 4 ml/minuto, preferiblemente a menos de aproximadamente 1 ml/min, y se mantiene en este intervalo bajo durante un período de tiempo deseado, como 180 minutos, 240 minutos, 300 minutos, 360 minutos o 420 minutos. Aproximadamente veinte minutos después de la administración, la osmolaridad media de la orina es superior a aproximadamente 300 mOsmol/kg y permanece en alta concentración durante un período de tiempo que varía hasta 180 minutos, 240 minutos, 300 minutos, 360 minutos o 420 minutos.
Una propiedad importante de la administración intranasal es que administra consistentemente por aspersión una concentración máxima en sangre dentro de un intervalo de tiempo y dosis relativamente estrecho y, por lo tanto, evita o minimiza la administración accidental de una dosis mayor, lo que resulta en un efecto antidiurético más prolongado de lo esperado y la posibilidad de inducción de hiponatremia. La administración consistente, como se usa la frase aquí, debe entenderse como repetible dentro de un intervalo similar al intervalo observado cuando se administran dosis muy bajas de desmopresina por inyección subcutánea, o quizás algo mayores. Dicha consistencia generalmente se logra más fácilmente explotando formulaciones con mayor biodisponibilidad y, en consecuencia, se prefiere una biodisponibilidad de al menos el 5 %, preferiblemente al menos el 10 %, más preferiblemente al menos el 15 % y preferiblemente aún mayor. Se logra una mayor biodisponibilidad explotando la tecnología de formulación, especialmente el uso de potenciadores de la permeación, y mediante la manipulación química de la composición por aspersión como se divulga aquí.
En una realización, el dispensador puede comprender además medios para bloquear la dispensación de una segunda aspersión de desmopresina, o una serie de aspersiones por encima de una determinada dosis, por ejemplo, por encima de una dosis suficiente para producir una concentración en sangre por encima de aproximadamente 10 a 12 pg/ml, para un intervalo de tiempo predeterminado después de dispensar una primera dosis. Esto se puede lograr de forma pasiva como consecuencia del diseño del mecanismo de aspersión como se divulga, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. No. 7,335,186. Alternativamente, se puede incluir un temporizador activo, accionado por una batería, un resorte mecánico o gas comprimido dentro del dispensador, junto con mecanismos conocidos per se diseñados para impedir una segunda dispensación hasta que transcurra un intervalo predeterminado, por ejemplo, 8 horas, o en algún momento entre 6 a 24 horas. Dicho mecanismo puede desalentar el abuso del producto y minimizar aún más las posibilidades de que un paciente pueda inadvertida o intencionalmente autoinducirse antidiuresis durante demasiado tiempo.
Mejoradores de permeación de ejemplo para uso en la formulación son "mejoradores Hsieh" (ver Patente de EE. UU. No. 5,023,252) disponible comercialmente de CPEX Pharmaceuticals (anteriormente Bentley) de Exeter, New Hampshire. Preferidos dentro de la clase de potenciadores de Hsieh útiles en los artículos de fabricación son los divulgados en la Patente de EE. UU. No. 7,112.561, y los más preferidos actualmente se divulgan en la Patente de EE. UU. No. 7,244,703, tal como ciclopentadecanolida, conocida comercialmente como CPE-215. Se pueden usar muchos otros potenciadores.
En algunas realizaciones, la invención proporciona usos del dispensador de seguridad para inducir un efecto antidiurético. El dispensador y la formulación de desmopresina pueden comprender cualquiera de las propiedades descritas aquí. Por ejemplo, en una realización, la desmopresina Cmax es directamente proporcional a la cantidad de desmopresina administrada por vía nasal sobre una Cmax oscilando entre aproximadamente 0.5 pg/ml a aproximadamente 10.0 pg/ml. El valor de la Cmax objetivo puede variar, dependiendo de la duración del intervalo antidiurético que la composición dispensada está diseñada para inducir y la dosificación del antagonista del receptor alfa-adrenérgico. Por ejemplo, el uso de un dispensador de seguridad descrito aquí puede producir antidiuresis durante menos de 8 horas, menos de 6 horas, entre 2 y 4 horas o entre 4 y 7 horas. Otro uso de ejemplo de un producto puede diseñarse para administrar una Cmax en un paciente de no más de aproximadamente 15 pg/mL, 10 pg/mL, 7 pg/mL o 3 pg/mL.
Antagonistas de receptor alfa-adrenérgico
Los antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos son una clase de agentes medicinales que son antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos. Los antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos a veces se denominan bloqueadores alfa. Antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos de ejemplo incluyen alfuzosina, doxazosina, idazoxano, prazosina, silodosina, tamsulosina, terazosina, tolazolina, yohimbina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A continuación, se proporciona una breve descripción de cada uno de estos antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos potencialmente adecuados.
Alfuzosina
Alfuzosina tiene el nombre químico N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)metilamino]propil]tetrahidro-2-furancarboxamida. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de alfuzosina. Por ejemplo, la sal clorhidrato de alfuzosina está disponible comercialmente bajo la marca comercial UROXATRAL® en forma de comprimido. La alfuzosina se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de alfuzosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por día. En ciertas realizaciones, la alfuzosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, o de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg. En ciertas otras realizaciones, la alfuzosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 12.5 mg, de aproximadamente 9 mg a aproximadamente 11 mg o de aproximadamente 9.5 mg a aproximadamente 10.5 mg.
Doxazosina
La doxazosina tiene el nombre químico 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)carbonil]piperazina. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de doxazosina (por ejemplo, clorhidrato de doxazosina o mesilato de doxazosina). Por ejemplo, la sal mesilato de doxazosina está disponible comercialmente bajo la marca comercial CARDURA® en forma de comprimido. La doxazosina se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de doxazosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg por día. En ciertas realizaciones, la doxazosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0.5 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.5 mg, de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 4.5 mg, de aproximadamente 4.5 mg a aproximadamente 5.0 mg, de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 5.5 mg, de aproximadamente 5.5 mg a aproximadamente 6.0 mg, de aproximadamente 6.0 mg a aproximadamente 6.5 mg, de aproximadamente 6.5 mg a aproximadamente 7.0 mg, de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 7.5 mg, de aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 8.0 mg, de aproximadamente 8.0 mg a aproximadamente 9.0 mg, de aproximadamente 9.0 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 12 mg, de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 14 mg, de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 16 mg, de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 18 mg, de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg.
Idazoxano
Idazoxano tiene el nombre químico 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de idazoxano (por ejemplo, clorhidrato de idazoxano). El idazoxano se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de idazoxano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente
0.1 mg a aproximadamente 100 mg por día. En determinadas realizaciones, el idazoxano se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0.5 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.5 mg, de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 4.5 mg, de aproximadamente 4.5 mg a aproximadamente 5.0 mg, de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 6.0 mg, de aproximadamente 6.0 mg a aproximadamente 7.0 mg, de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 8.0 mg, de aproximadamente 8.0 mg a aproximadamente 9.0 mg, de aproximadamente 9.0 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, o de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg.
Prazosina
Prazosina tiene el nombre químico 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furanilcarbonil)piperazina. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de prazosina. Por ejemplo, la sal clorhidrato de prazosina está disponible comercialmente bajo la marca comercial MINIPRESS® en forma de cápsula. La prazosina se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de prazosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente
0.1 mg a aproximadamente 100 mg por día. En ciertas realizaciones, la prazosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0.5 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 5.0 mg, de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 7.0 mg, de aproximadamente
7.0 mg a aproximadamente 9.0 mg, de aproximadamente 9.0 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg.
Silodosina
La silodosina tiene el nombre químico 2,3-dihidro-1-(3-hidroxipropil)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil]amino]propil]-1H-indol-7-carboxamida y está disponible comercialmente bajo la marca registrada RAPAFLO® en forma de cápsula. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de silodosina (por ejemplo, clorhidrato de silodosina). La silodosina se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de silodosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg por día. En ciertas realizaciones, la silodosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0.5 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 5.0 mg, de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 6.0 mg, de aproximadamente 6.0 mg a aproximadamente 7.0 mg, de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 8.0 mg, de aproximadamente 8.0 mg a 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 45 mg, o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg. En ciertas otras realizaciones, la silodosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 6.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 5.0 mg o de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 4.5 mg. En otras realizaciones más, la silodosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 6.0 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 9.0 mg o de aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 8.5 mg.
Tamsulosina
La tamsulosina tiene el nombre químico 5-[(2R)-2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de tamsulosina. Por ejemplo, la sal clorhidrato de tamsulosina está disponible comercialmente bajo la marca registrada FLOMAX® en forma de cápsula. La tamsulosina se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg por día. En ciertas realizaciones, la tamsulosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 0.10 mg, de aproximadamente 0.10 mg a aproximadamente 0.20 mg, de aproximadamente 0.20 mg a aproximadamente 0.30 mg, de aproximadamente 0.30 mg a aproximadamente 0.40 mg, de aproximadamente 0.40 mg a aproximadamente 0.50 mg, de aproximadamente 0.50 mg a aproximadamente 0.60 mg, de aproximadamente 0.60 mg a aproximadamente 0.70 mg, de aproximadamente 0.70 mg a aproximadamente 0.80 mg, de aproximadamente 0.80 mg a aproximadamente 0.90 mg, de aproximadamente 0.90 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 5.0 mg, de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 6.0 mg, de aproximadamente 6.0 mg a aproximadamente 8.0 mg, o de aproximadamente 8.0 mg a aproximadamente 10 mg. En ciertas otras realizaciones, la tamsulosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 0.20 mg a aproximadamente 0.60 mg, de aproximadamente 0.30 mg a aproximadamente 0.50 mg o de aproximadamente 0.35 mg a aproximadamente 0.45 mg. En algunas otras realizaciones más, la tamsulosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 0.60 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 0.70 mg a aproximadamente 0.90 mg o de aproximadamente 0.75 mg a aproximadamente 0.85 mg.
Terazosina
La terazosina tiene el nombre químico 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetrahidro-2-furanil)carbonil]piperazina. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de terazosina (por ejemplo, clorhidrato de terazosina o clorhidrato de terazosina dihidrato). Por ejemplo, la sal clorhidrato de terazosina está disponible comercialmente bajo la marca registrada HYTRIN® en forma de cápsula. La terazosina se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de terazosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg por día. En ciertas realizaciones, la terazosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 0.5 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.5 mg, de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 4.5 mg, de aproximadamente 4.5 mg a aproximadamente 5.0 mg, de aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 6.0 mg, de aproximadamente 6.0 mg a aproximadamente 7.0 mg, de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 8.0 mg, de aproximadamente 8.0 mg a aproximadamente 9.0 mg, de aproximadamente 9.0 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg, o de aproximadamente 40 mg a 50 mg. En ciertas otras realizaciones, la terazosina se administra (por ejemplo, por vía oral) a una dosificación diaria que oscila entre 0.5 mg y 1.5 mg, entre 0.8 mg a aproximadamente 1.2 mg, o aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.1 mg. En ciertas otras realizaciones, la terazosina se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 1.8 mg y aproximadamente 2.2 mg o de aproximadamente 1.9 mg a aproximadamente 2.1 mg.
Tolazolina
La tolazolina tiene el nombre químico 4,5-dihidro-2-(fenilmetil)-1H-imidazol. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de tolazolina (por ejemplo, clorhidrato de tolazolina). La tolazolina se puede administrar por vías conocidas en la técnica, como por inyección intravenosa. La cantidad de tolazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por período de 24 horas. En determinadas realizaciones, la tolazolina se administra (por ejemplo, por vía intravenosa) en una dosificación diaria total que oscila entre aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal a aproximadamente
60 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
Yohimbina
La yohimbina tiene el nombre químico de éster metílico del ácido (16a,17a)-17-hidroxiyohimban-16-carboxílico. Se puede usar una sal de yohimbina farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, clorhidrato de yohimbina). La yohimbina se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de yohimbina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por día. En ciertas realizaciones, la yohimbina se administra (por ejemplo, por vía oral) a una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadam de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 5.0 mg, de aproximadamente 5.0 mg a aproximadam de aproximadamente 6.0 mg a aproximadamente 7.0 mg, de aproximadamente 7.0 mg a aproximadam de aproximadamente 8.0 mg a aproximadamente 9.0 mg, de aproximadamente 9.0 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg.
Antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos de ejemplos adicionales incluyen, por ejemplo, amosulalol, arotinolol, dapiprazol, mesilatos ergoloides, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, fenoxibenzamina, fentolamina, antipsicóticos típicos y atípicos, atipamezol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se aprecia que el antagonista de receptores alfa-adrenérgicos puede administrarse por vías tradicionales de administración conocidas en la técnica. Ciertas vías de administración pueden ser preferidas para un agente terapéutico particular, como cuando una vía particular de administración reduce el metabolismo de primer paso o tiene una biodisponibilidad mejorada. En determinadas realizaciones, el antagonista de receptores alfa-adrenérgicos se administra por vía oral, transdérmica, intradérmica o transmucosal solo o junto con desmopresina. En aún otras realizaciones, el antagonista de receptores alfa-adrenérgicos se administra por vía oral.
El método también puede caracterizarse de acuerdo con el período de tiempo entre el inicio de la administración de desmopresina y la administración del antagonista de receptores alfa-adrenérgicos. En ciertas realizaciones, la primera administración de desmopresina puede coincidir con la administración del antagonista del receptor alfa-adrenérgico.
Alternativamente, el inicio de la administración de desmopresina puede ser antes o después del inicio de la administración del antagonista del receptor alfa-adrenérgico. En determinadas realizaciones, el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos se administra en el plazo de 1 hora desde el inicio de la administración de desmopresina.
En ciertas realizaciones, el antagonista del receptor alfa-adrenérgico se administra dentro de las 0.5 horas, 1 hora, 1.5 horas o 2 horas desde el inicio de la administración de desmopresina.
Inhibidores de la 5-alfa reductasa
Los inhibidores de la 5-alfa reductasa son una clase de agentes medicinales que inhiben la actividad de la 5-alfa reductasa. Inhibidores de la 5-alfa reductasa de ejemplo incluyen, por ejemplo, dutasterida, epristerida, finasterida, izonsterida, turosterida, AS-601811, FK143, TF-505 y sus sales farmacéuticamente aceptables. A continuación, se proporciona una breve descripción de los inhibidores de la 5-alfa reductasa potencialmente adecuados.
Dutasterida
La dutasterida tiene el nombre químico (5a, 17p)-N-{2,5 bis(trifluorometil)fenil}-3-oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamida y está disponible comercialmente como una cápsula de gelatina blanda con el nombre comercial AVODART®. Puede usarse una sal de dutasterida farmacéuticamente aceptable. La dutasterida se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de dutasterida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 5 mg por día. En ciertas realizaciones, la dutasterida se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 4 mg, o de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 5 mg. En ciertas otras realizaciones, la dutasterida se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 0.7 mg. La dosis actualmente preferida para un hombre adulto es menor que la dosis recomendada para el tratamiento de la BPH, es decir, menos de 0.5 mg/día, por ejemplo, 0.1 a 0.3 o 0.4 mg/día.
Epristerida
La epristerida tiene el nombre químico ácido 17p-(N-tert-butilcarboxamido)androsta-3,5-dieno-3-carboxílico. Puede usarse una sal de epristerida farmacéuticamente aceptable. La cantidad de epristerida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En ciertas realizaciones, la epristerida se administra a una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg.
Finasterida
La finasterida tiene el nombre químico N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-(5a,17p)-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamida y está disponible comercialmente en forma de comprimidos bajo el nombre comercial PROPECIA®. Puede usarse una sal de finasterida farmacéuticamente aceptable. La finasterida se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de finasterida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 20 mg por día. En ciertas realizaciones, la finasterida se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 0.5 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg. En ciertas otras realizaciones, la finasterida se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg. La dosis actualmente preferida de finasterida para un hombre adulto en combinación con desmopresina es menor que la dosis de finasteride recomendada para el tratamiento de la BPH, es decir, menos de 5 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 3 o 4 mg/día. Menos de 1.0 mg/día suele funcionar bien y evita la mayoría de los efectos secundarios adversos.
AS-601811
La AS-601811 tiene el nombre químico 4,8-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-benzo[c]quinolizin-3-ona. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de AS-601811. La cantidad de AS-601811 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En ciertas realizaciones, AS-601811 se administra en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg.
Izonsterida
La izonsterida tiene el nombre químico (4aR,10bR)-8-((4-etil-2-benzotiazolil)tio)-1,4,4a,5,6,10b-hexahidro-4,10bdimetilbenzo[f]quinolina-3-(2H)-ona. Puede usarse una sal de izonsterida farmacéuticamente aceptable. La cantidad de izonsterida o su sal farmacéuticamente aceptable administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En ciertas realizaciones, la izonsterida se administra a una dosificación diaria que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg.
Turosterida
La turosterida tiene el nombre químico de 1,3-diisopropil-1-((4-metil-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-17betail)carbonil)urea. Puede usarse una sal de turosterida farmacéuticamente aceptable. La cantidad de turosterida o su sal farmacéuticamente aceptable administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En ciertas realizaciones, la turosterida se administra a una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg.
FK143
La FK143 tiene el nombre químico ácido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)metil-amino]benzoil]-1H-indol-1-il]butírico. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de FK143. La cantidad de FK143 o su sal farmacéuticamente aceptable administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En ciertas realizaciones, FK143 se administra a una dosificación diaria que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg.
TF-505
El TF-505 tiene el nombre químico ácido (-)-(S)-4-[1-[4-[1-(4-isobutilfenil)butoxi]benzoil]indolizin-3-il]butírico. Puede usarse una sal farmacéuticamente aceptable de TF-505. El TF-505 se puede administrar a través de vías conocidas en la técnica, como la administración oral. La cantidad de TF-505 o su sal farmacéuticamente aceptable administrada al paciente puede estar en el intervalo de, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a 100 mg por día. En determinadas realizaciones, el TF-505 se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, o de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg. En ciertas otras realizaciones, el TF-505 se administra (por ejemplo, por vía oral) en una dosificación diaria que oscila entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg.
Se aprecia que se puede administrar a un sujeto más de un inhibidor de la 5-alfa reductasa. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se administran al sujeto dutasterida y una sal farmacéuticamente aceptable de tamsulosina (por ejemplo, clorhidrato de tamsulosina). Las cápsulas que contienen dutasterida y clorhidrato de tamsulosina están disponibles comercialmente bajo la marca registrada JALYN®.
Poblaciones de pacientes
Los métodos se contemplan para proporcionar un beneficio terapéutico a sujetos humanos, preferiblemente hombres o mujeres adultos, a menudo adultos mayores de 50 años, que padecen trastornos asociados con o presentan vaciado indeseable de la vejiga de un paciente. trastornos de ejemplo incluyen nocturia, incontinencia, enuresis y diabetes insípida. En ciertas realizaciones, el sujeto humano sufre de nocturia.
Restauración de la producción de orina
Los métodos se pueden caracterizar adicionalmente de acuerdo con el período de tiempo requerido para que el sujeto reanude la producción normal de orina después de terminar la administración de la desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico. Es importante que el sujeto reanude la producción normal de orina diariamente para que se mantenga el equilibrio adecuado de fluidos y los desechos puedan excretarse a través de la micción. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, el método se caracteriza además porque la producción de orina en el sujeto humano se restablece dentro de aproximadamente dos horas después de haber terminado la administración de desmopresina. En ciertas otras realizaciones, el método se caracteriza además porque la producción de orina en el sujeto humano se restablece dentro de aproximadamente una hora después de haber terminado la administración de desmopresina.
Beneficios de ejemplo de la terapia combinada
Se contempla que los métodos y las composiciones proporcionen diversos beneficios. Un beneficio contemplado es una mayor eficacia en la inhibición de la urgencia de orinar en un sujeto humano cuando se administra desmopresina con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico en comparación con la eficacia observada cuando se administra desmopresina sola. En ciertas realizaciones, la mejora puede ser una mejora del 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 % o mayor en la inhibición de la urgencia de orinar en un sujeto humano cuando se administra desmopresina con un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos en comparación con la eficacia observada cuando se administra desmopresina sola.
Otro beneficio contemplado es una reducción de los efectos secundarios asociados con la administración de desmopresina. Esto se logra principalmente al permitir que se usen dosis más bajas de desmopresina y al mismo tiempo lograr una reducción exitosa de la urgencia de orinar. En determinadas realizaciones, la reducción de los efectos secundarios es mayor en un sujeto humano cuando la desmopresina se administra con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico en comparación con los efectos secundarios observados cuando la desmopresina se administra sola en la dosificación necesaria para lograr un efecto terapéutico similar.
La administración de desmopresina y un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos puede resultar en un efecto sinérgico, por ejemplo, una mejora sinérgica en la eficacia para inhibir la urgencia de orinar en un sujeto humano. En ciertas realizaciones, la mejora sinérgica en la eficacia es al menos una mejora en la eficacia del 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % o mayor en comparación con la mejora aditiva en la eficacia asociada con la administración de desmopresina y un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos juntos. Las pruebas clínicas del uso de las combinaciones de los tipos divulgados y reivindicados aquí ya han demostrado una excelente eficacia y seguridad, y se están realizando pruebas adicionales.
II. Composiciones farmacéuticas y consideraciones de dosificación
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica según lo reivindicado. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para su administración en forma sólida o líquida, incluidas aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, empapados (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos (por ejemplo, los destinadas a la absorción bucal, sublingual y/o sistémica), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2) administración parenteral mediante, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como crema, ungüento o parche de liberación controlada o aspersor aplicado a la piel; (4) por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) por vía transdérmica; o (8) por vía nasal. A continuación, se describen más descripciones de ejemplos de excipientes y formulaciones diseñadas para una vía de administración particular.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende desmopresina, un antagonista del receptor alfa-adrenérgico y un portador farmacéuticamente aceptable. El antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos puede ser, por ejemplo, alfuzosina, amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, mesilatos ergoloides, fenspirida, idazoxano, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, silodosina, tamsulosina, terazosina, tolazolina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, atipamezol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración nasal a un sujeto humano.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptables, como un agente de relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, auxiliar de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco, estearato de magnesio, calcio o zinc, o ácido estérico), o material de encapsulación de disolvente, implicado en portar o transportar el compuesto en cuestión desde un órgano o parte del cuerpo a otro órgano o parte del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) polvo de tragacanto; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones reguladas de pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una única forma de dosificación generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, cachet, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (utilizando una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia ) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, trociscos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) agentes de relleno o extensores, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglomerantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, como parafina; (6) aceleradores de absorción, como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, como poloxámero y laurilsulfato de sodio; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes; y (11) agentes de liberación controlada como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blandas y de cubierta dura usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden preparar utilizando aglomerante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica entrecruzada), agente con actividad de superficie o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agaragar y tragacanto, y mezclas de estos.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxico para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o la sal del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la rata de excreción o metabolismo del compuesto particular que se está empleando, la rata y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente siendo tratado, y como factores bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico que tenga experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz requerida de la composición farmacéutica. Por ejemplo, el médico podría iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.
III. Kits médicos
Se divulga un kit para inhibir la urgencia de orinar en un sujeto humano o inducir un efecto antidiurético en un sujeto humano. El kit comprende (i) instrucciones de uso (ii) desmopresina y (iii) un antagonista de los receptores alfaadrenérgicos, presentes en una mezcla o por separado, y si están separados, administrados de manera diferente, por ejemplo, por vía oral para el antagonista y por vía transmucosa o por vía de parche cutáneo para la desmopresina.
Ejemplos
La invención, que ahora se describe de manera general, se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente con fines ilustrativos de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar la invención.
Ejemplo 1
Se realizó un estudio clínico para evaluar el impacto de la administración de desmopresina en combinación con un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa para reducir la aparición de micción nocturna en un paciente. Los procedimientos experimentales y resultados se describen a continuación. Los resultados muestran que la administración de desmopresina en combinación con un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa da como resultado un mayor porcentaje de pacientes que experimentan una reducción en la aparición de micción nocturna en comparación con la administración de desmopresina sola, el antagonista de receptores alfa-adrenérgicos solo, o el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa.
Parte I: Procedimientos Experimentales
Los pacientes en el estudio cumplieron con los siguientes criterios: (a) hombres o mujeres que tenían al menos 50 años de edad y experimentaron un promedio de al menos dos evacuaciones nocturnas por noche durante al menos seis meses, y (b) no padecían insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes insípida, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, incontinencia, enfermedad que requiere esteroides sistémicos, malignidad en los últimos 5 años, apnea del sueño, síndrome nefrótico, masa pélvica inexplicable, disfunción neurológica de la vejiga urinaria, se ha sometido a cirugía o radioterapia de la vejiga urinaria, o está embarazada o amamantando.
Los pacientes recibieron como aerosol nasal (i) una dosificación de 1.5 |jg de desmopresina o (ii) placebo. El aspersor nasal de desmopresina (o placebo) se administró diariamente justo antes de acostarse durante doce semanas. Además, los pacientes previamente diagnosticados con hiperplasia prostática benigna (BPH) y que recibían un antagonista del receptor alfa-adrenérgico solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa para el tratamiento de la BPH continuaron recibiendo el antagonista del receptor alfa-adrenérgico solo o junto con el inhibidor de la 5-alfa reductasa en la misma dosificación y frecuencia utilizada antes de la inscripción en este estudio. Todos los pacientes de este estudio que recibieron un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa para el tratamiento de la BPH habían estado recibiendo el antagonista de los receptores alfaadrenérgicos solo o junto con el inhibidor de la 5-alfa reductasa durante al menos 2 meses antes de la inscripción en este estudio y experimentó en promedio al menos dos evacuaciones nocturnas por noche antes de la inscripción en este estudio. El aspersor nasal de desmopresina se preparó combinando alícuotas de una solución madre de emulsión y una solución reguladora como se describe a continuación.
Solución madre de emulsión: Para producir una solución madre de emulsión, se agregan los siguientes ingredientes en partes en peso a un recipiente equipado con una barra agitadora y se mezclan durante 15 minutos a 60-65 ° C: (i) 180 partes de solución acuosa de monolaurato de sorbitán (Span-20) (12 mg/ml); (ii) 30 partes de solución acuosa de polisorbato 20 (Tween-20) (2 mg/ml); (iii) 400 partes de emulsión acuosa de aceite de semilla de algodón (26.6 mg/ml); (iv) 600 partes de emulsión acuosa de ciclopentadecanolida (CPE-215) (40 mg/ml); y (v) agua para producir un tamaño de lote total de 1,500 gramos. Después de mezclar, la preparación se homogeneiza utilizando un mezclador de alta velocidad a 6500 RPM+ durante 20-25 minutos para producir una emulsión fina. Esta solución se esteriliza en autoclave para asegurar la esterilidad.
Solución reguladora: Para producir una solución madre de regulador de ácido cítrico, se agregan los siguientes ingredientes en partes en peso a un recipiente equipado con una barra agitadora y se mezclan durante 5 minutos a 60-65 ° C: (i) 6200 partes de agua; (ii) 16 partes de solución acuosa de ácido cítrico anhidro (1.85 mg/mL); (iii) 76 partes de citrato de sodio, solución acuosa dihidratada (8.9 mg/ml); (iv) 104 partes de solución acuosa de polisorbato 20 (Tween-20) (12 mg/ml); y (v) agua para producir un tamaño de lote total de 8,500 gramos.
Solución madre de desmopresina: Para producir una solución madre de desmopresina, se agregan 0.111 partes de trihidrato de acetato de desmopresina a suficiente solución madre reguladora para producir 100.0 ml de solución y se agita hasta que se disuelve toda la desmopresina para producir una solución madre con una concentración de 100 jg de desmopresina/ml. A partir de esta solución madre se preparó por dilución una solución de 30 jg/mL.
Aspersor nasal de desmopresina: Para producir el aspersor nasal de desmopresina, se filtraron alícuotas de la solución de 30 |jg/ml para eliminar cualquier contaminación bacteriana y se diluyeron con un volumen igual de solución madre de emulsión para producir formas de dosis asépticas y sin conservantes que comprendían 15 jg/m l de desmopresina, pH 5.5, que contiene ciclopentadecanolida al 2 %. Estos se embotellaron en botellas aspersoras de bomba estériles equipadas con aspersores de bomba APF de Pfeiffer que suministran 100 jL por aspersión medida (es decir, 1.5 jg de desmopresina (es decir, 1500 ng de desmopresina) por aspersión). El líquido no contiene microorganismos detectables.
Los pacientes registraron la aparición de micciones nocturnas durante el período de estudio. Los pacientes fueron designados como "que responden" si después de recibir el tratamiento hubo una reducción en el número promedio de evacuaciones nocturnas durante el período de tratamiento. Los pacientes que no experimentaron una reducción en el número promedio de evacuaciones nocturnas durante el período de tratamiento fueron designados como "que no responden".
Parte II: Resultados
Los resultados del estudio clínico se muestran en las Tablas 1-4 a continuación. La Tabla 1 muestra los resultados de la administración de desmopresina o un placebo a pacientes con BPH que recibieron un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa. La rata de respuesta absoluta de los pacientes con BPH tratados con desmopresina en combinación con un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa fue del 57 % en comparación con el 26 % del grupo tratado con placebo. (es decir, sin desmopresina). Esta es una diferencia del 31 %.
Tabla 1: pacientes con BPH que recibieron combo terapia con desmopresina o solo un antagonista de los receptores alfa-adrenér icos solo o unto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa
Figure imgf000019_0001
La Tabla 2 muestra los resultados de la administración de desmopresina o un placebo a pacientes diagnosticados con BPH, pero que no recibieron un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa. La rata de respuesta absoluta de los pacientes con BPH que reciben desmopresina (es decir, sin antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos o inhibidor de la 5-alfa reductasa) fue del 43 % en comparación con el 29 % para ese grupo con placebo (es decir, nada de desmopresina, un antagonista de los receptores alfaadrenérgicos o un inhibidor de la 5-alfa reductasa). Esta es una diferencia del 14 %.
T l 2: i n n BPH r i n m r in l
Figure imgf000019_0002
La Tabla 3 muestra los resultados de la administración de desmopresina o un placebo a pacientes varones que no tenían BPH y, por lo tanto, no estaban recibiendo un antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa. La rata de respuesta absoluta de los pacientes masculinos sin BPH que recibieron desmopresina fue del 53 % en comparación con el 35 % para ese grupo con placebo (es decir, sin desmopresina). Esta es una diferencia del 18 %.
T l : i n v r n in BPH r i i r n m r in l
Figure imgf000020_0002
En resumen, los pacientes que recibieron la terapia combinada (es decir, desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfa-adrenérgico solo o junto con un inhibidor de la 5-alfa reductasa) tuvieron una rata de respuesta absoluta más alta y una rata de respuesta relativa más alta que los pacientes que recibieron placebo, en comparación a las ratas de respuesta observadas para (i) pacientes con BPH que recibieron solo desmopresina y (ii) pacientes varones sin BPH que recibieron solo desmopresina. Esto se ilustra en la Tabla 4 a continuación.
Tabla 4: análisis de los datos
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad de dosis baja eficaz de desmopresina y un antagonista del receptor alfa-adrenérgico para uso en un método para inhibir la urgencia de orinar en un sujeto humano adulto durante un intervalo de aproximadamente dos horas a no más de aproximadamente ocho horas, que comprende administrar a un sujeto humano adulto que lo necesite, dicha cantidad eficaz de dosis baja de desmopresina y antagonista del receptor alfa-adrenérgico de modo que ambos ejerzan actividad fisiológica durante un período de tiempo superpuesto y mediante el cual la administración logra una concentración de desmopresina en el torrente sanguíneo en el sujeto que no excede 2 ng/kg de peso corporal.
2. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método inhibe la urgencia de orinar en un sujeto humano durante un intervalo de: (a) aproximadamente 4 horas a aproximadamente 7 horas; (b) aproximadamente dos horas y no más de seis horas; o (c) aproximadamente cuatro horas a no más de aproximadamente siete horas.
3. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la administración logra en el sujeto una concentración de desmopresina en el plasma sanguíneo: (a) que no exceda de 10 o 15 pg/mL; (b) en el rango de aproximadamente 0.5 pg/mL a aproximadamente 5 pg/mL; o (c) en el rango de aproximadamente 0.5 pg/mL a aproximadamente 2.5 pg/mL.
4. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la desmopresina se administra: (a) por vía transdérmica, intradérmica o transmucosa a través de la mucosa oral o nasal; (b) por vía transdérmica o intradérmica, opcionalmente a una rata de flujo que oscila entre: (i) aproximadamente 5 ng/hora a aproximadamente 35 ng/hora o (ii) aproximadamente 5 ng/hora a aproximadamente 15 ng/hora; (c) por vía intranasal; o (d) sublingualmente a través de la mucosa oral.
5. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor alfa-adrenérgico se selecciona de alfuzosina, amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, mesilatos ergoloides, fenspirida, idazoxano, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, silodosina, tamsulosina, terazosina, tolazolina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, atipamezol y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
6. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos se administra: (a) por vía oral, transdérmica, intradérmica o a través de la mucosa nasal u oral; (b) oralmente; o (c) dentro de 1 hora antes o después del inicio de la administración de desmopresina.
7. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto sufre nocturia, incontinencia, enuresis o diabetes insípida.
8. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la producción de orina en el sujeto humano se restablece dentro de aproximadamente dos horas después de que se haya terminado la administración de desmopresina.
9. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar al sujeto humano adulto un antagonista del receptor alfa-adrenérgico diariamente durante un período de al menos un mes y administrar desmopresina antes de que el sujeto se retire a dormir.
10. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar al sujeto humano adulto un antagonista de los receptores alfaadrenérgicos a un nivel de dosis inferior a la dosis mínima recomendada en la etiqueta del fármaco para el tratamiento de la BPH y administrar desmopresina antes de que el sujeto se retire a dormir.
11. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar al sujeto humano adulto antes de que el sujeto se retire a dormir, una mezcla de desmopresina y un antagonista del receptor alfa-adrenérgico a un nivel de dosis más bajo que la dosis recomendada más pequeña en la ficha técnica de dicho antagonista para el tratamiento de la BPH.
12. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además administrar un inhibidor de la 5-alfa reductasa.
13. La desmopresina y el antagonista de los receptores alfa-adrenérgicos para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el inhibidor de la 5-alfa reductasa es dutasterida, epristerida, finasterida, izonsterida, turosterida, AS-601811, FK143, TF-505, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
14. La desmopresina y el antagonista del receptor alfa-adrenérgico para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto humano adulto es un humano adulto varón.
15. Una composición farmacéutica que comprende desmopresina, un antagonista del receptor alfa-adrenérgico y un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en donde: (a) la composición farmacéutica está formulada para administración intranasal o sublingual a un sujeto humano; y/o (b) el antagonista del receptor alfa-adrenérgico es alfuzosina, amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, mesilatos ergoloides, fenspirida, idazoxano, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, silodosina, tamsulosina, terazosina, tolazolina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, atipamezol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la composición se formula para lograr una concentración en sangre de la desmopresina en el sujeto tras la administración que no supere los 2 ng/kg de peso corporal.
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